Механизм действия
Предполагается, что эффективность арипипразола при шизофрении и биполярном расстройстве I типа достигается за счет комбинации частичной агонистической активности на уровне D2-дофаминовых и 5HT1a-серотониновых рецепторов и антагонистической активностью на уровне 5HT2a-серотониновых рецепторов. В исследованиях арипипразол проявлял антагонизм в отношении дофаминергической гиперактивности и агонизм в отношении дофаминергической гипоактивности.
Арипипразол обладает высокой аффинностью in vitro к D2- и D3 дофаминовым рецепторам, 5-HT1a- и 5-HT2a серотониновым рецепторам и умеренной аффинностью к D4 дофаминовым, 5-HT2c- и 5-HT7 серотониновым, α1-адренорецепторам и H1 гистаминовым рецепторам. Арипипразол характеризуется также умеренной аффинностью к участкам обратного захвата серотонина и отсутствием заметной аффинности к мускариновым рецепторам. Некоторые другие клинические эффекты арипипразола можно объяснить взаимодействием препарата с рецепторами, отличными от подтипов дофамина и серотонина.
При назначении арипипразола здоровым испытуемым один раз в сутки в течение двух недель в дозировке от 0,5 до 30 мг, препарат дозо-зависимо снижал связывание 11С-раклоприда, являющегося лигандом D2/D3-дофаминовых рецепторов, в хвостатом ядре и скорлупе, что определялось методом позитронно-эмиссионной томографии.
Клиническая эффективность и безопасность
Взрослые
Шизофрения:
В трех коротких (от 4 до 6 недель) плацебо-контролируемых исследованиях, включавших 1228 взрослых пациентов с шизофренией с положительными и отрицательными симптомами, на фоне приема арипипразола отмечалось статистически значимое более выраженное улучшение психиатрических симптомов по сравнению с плацебо.
У взрослых пациентов, на которых терапия подействовала в начале лечения, арипипразол эффективен для поддержания клинического улучшения во время последующего лечения.
В контролируемом исследовании, где препаратом контроля выступал галоперидол, количество пациентов, ответивших на терапию и продолжающих реагировать на нее на 52 неделе, было сходно в обеих группах (77% в группе арипипразола и 73% в группе галоперидола). Общий показатель завершения исследования был значительно выше у пациентов, принимающих арипипразол (43%), по сравнению с пациентами на галоперидоле (30%). Фактические баллы по оценочным шкалам, включая PANSS (шкала оценки позитивных и негативных синдромов) и оценочную шкалу депрессии Монгомери – Асберга (MADRS), использовавшиеся в качества вторичных конечных точек, продемонстрировали значительное улучшение по сравнению с галоперидолом.
В 26-недельном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов со стабилизировавшейся хронической шизофренией арипипразол значительно больше снижал частоту рецидивов: 34% в группе арипипразола и 57% - в группе плацебо.
Увеличение массы тела:
В клинических исследованиях не было выявлено клинически значимого увеличения массы тела, вызванного приемом арипипразола. В 26-недельном контролируемом (препарат контроля - оланзапин), двойном-слепом, многонациональном исследовании шизофрении, которое включало 314 пациентов и использовало увеличение массы тела в качестве первичной конечной точки значительно меньше пациентов набрали не менее 7% от исходного веса (т.е. не менее 5,6 кг при средней исходной массе тела ~80,5 кг) при приеме арипипразола (N= 18, или 13% от поддающихся оценке пациентов) по сравнению с оланзапином (N= 45, или 33% от поддающихся оценке пациентов).
Липидные показатели:
В объединенном анализе липидных показателей, полученных в плацебо-контролируемых клинических исследованиях взрослых пациентов, не было выявлено клинически значимого изменения в концентрации общего холестерина, триглицеридов, липопротеинов высокой плотности и липопротеинов низкой плотности, индуцированного арипипразолом.
Пролактин:
Содержание пролактина определяли по ходу всех исследований всех доз арипипразола (n = 28,242). Частота гиперпролактинемии или повышенного урвня пролактина в сыворотке крови у пациентов, получавших арипипразол (0.3%) была сходной с частотой, наблюдавшейся в группе плацебо (0.2%). У пациентов, получавших арипипразол, среднее время до начала развития таких изменений составляло 42 дня, а их средняя продолжительность – 34 дня. Частота гипопролактинемии или пониженного уровня пролактина в сыворотке крови у пациентов, получавших арипипразол, составляла 0.4%, а у пациентов в группе плацебо (0.02%). У пациентов, получавших арипипразол, среднее время до начала развития таких изменений составляло 30 дней, а их средняя продолжительность – 194 дня.
Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве I типа:
В двух 3-недельных плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии с коррекцией дозы, которое включало пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами биполярного расстройства I типа, была продемонстрирована лучшая эффективность арипипразола по сравнению с плацебо. Эффективность определялась по уменьшению маниакальных симптомов за 3 недели лечения. В данные исследования включали пациентов при наличии и отсутствии психотических симптомов, а также при наличии и отсутствии быстроциклического течения.
В одном 3-недельном плацебо-контролируемом исследовании монотерапии с фиксированной дозой, которое включало пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами биполярного расстройства I типа, арипипразол не смог продемонстрировать лучшую эффективность по сравнению с плацебо.
В двух 12-недельных исследованиях монотерапии (одно исследование являлось плацебо-контролируемым, а другое - с активным контролем), включавших пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами биполярного расстройства I типа при наличии или отсутствии психотических симптомов, арипипразол продемонстрировал лучшую эффективность по сравнению с плацебо на третьей неделе, и сохранение эффекта, сопоставимое с литием или галоперидолом на 12 неделе. Количество пациентов с манией, у которых арипипразол вызвал ремиссию симптомов, было сопоставимо с количеством, полученным при приеме лития или галоперидола на 12 неделе.
В 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании, включавшем пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами биполярного расстройства I типа при наличии или отсутствии психотических симптомов, 2-недельная монотерапия литием или вальпроатом в терапевтических дозах частично не оказывала эффекта. Однако введение арипипразола в качестве дополнительной терапии привело к эффективному снижению маниакальных симптомов, по сравнению с монотерапией литием или вальпроатом..
В 26-недельном плацебо-контролируемом исследовании с 74-недельным продолжением участвовали пациенты с маниакальным расстройством, которые до рандомизации достигли ремиссии во время фазы стабилизации при приеме арипипразола. В данном исследовании арипипразол превзошел плацебо по частоте предотвращения рецидивов биполярного расстройств (в основном мании), но не смог превзойти плацебо по предотвращению рецидивов депрессии.
В 52-недельном плацебо-контролированном исследовании пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами при биполярном расстройстве типа I, находившихся в состоянии длительной ремиссии (общее количество баллов по шкале Янга (Y-MRS) и шкале Монтгомери-Асберга (MADRS) ≤ 12), добавление арипипразола (10 мг/сутки и 30 мг/сутки) к литию или вальпроату в течение 12 недель дало лучшие результаты, по сравнению с добавлением арипипразола к плацебо, с предотвращением риска рецидива биполярных эпизодов на 46% (относительный риск ОР - 0.54) и с понижением риска рецидива маниакальных эпизодов на 65% (ОР - 0.35). Однако эта комбинация не превосходила эффект плацебо по предотвращению рецидива депрессии. Добавление арипипразола превосходило плацебо по вторичной точке исследования – количеству баллов по шкале оценки общего клинического впечатления для тяжести заболевания при биполярном расстройстве (CGI-BP). Руководитель открытого исследования разбил пациентов в группы, получавшие монотерапию литием или вальпроатом, с целью выявления пациентов, частично не реагирующих на терапию. Пациентов стабилизировали в течение как минимум 12 последовательных недель, добавляя арипипразол к тем же стабилизаторам настроения. Стабилизированные пациенты были рандомизированы для продолжения терапии теми же стабилизаторами настроения с добавлением арипипразола или плацебо двойным-слепым методом. В фазе рандомизации участвовало 4 подгруппы:
арипипразол + литий; арипипразол + вальпроат; плацебо + литий; плацебо + вальпроат.
Частота рецидивов любого изменения настроения определялась по методу Каплана-Майера и составляла: 16% в группе арипипразол + литий и 18% в группе арипипразол + вальпроат, по сравнению с 45% в группе плацебо + литий и 19% в группе плацебо + вальпроат.
Дети и подростки
Шизофрения у подростков:
В 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 302 пациента подросткового возраста (13-17 лет) с шизофренией с положительными и отрицательными симптомами, на фоне приема арипипразола отмечалось статистически значимое более выраженное улучшение психиатрических симптомов по сравнению с плацебо.
В субанализе пациентов подросткового возраста (от 15 до 17 лет), составляющих 74% от общего количества включенной в исследование популяции, сохранение эффекта наблюдалось в течение 26-недельного открытого продолженного исследования.
В рандомизированном, двойном слепом исследовании с контролем плацебо продолжительностью от 60 до 89 недель у 146 подростков с шизофренией в возрасте от 13 до 17 лет наблюдалось статистически значимое различие в частоте рецидивов психотических симптомов в группе, получавшей арипипразол (19,39%), по сравнению с группой плацебо (37,50%). Во всей популяции точечная оценка соотношения рисков составляла 0,461 (95% доверительный интервал (ДИ): 0.242-0.879). При анализе подгрупп точечная оценка соотношения рисков была 0,495 у пациентов в возрасте 13-14 лет и 0,454 у пациентов в возрасте 15-17 лет. Однако следует отметить, что определение точечной оценки соотношения рисков в группе более молодых пациентов было неточным из-за небольшого количества участников в этой группе (арипипразол – 29 пациентов, плацебо – 12 пациентов), а ДИ для такой оценки (0.151 - 1.628) не позволяет сделать выводы о наличии терапевтического эффекта. Напротив, значение 95% ДИ для соотношения рисков у пациентов старшего возраста (арипипразол - 69 пациентов, плацебо – 36 пациентов) составило 0.242 - 0.879, на основании чего можно было сделать вывод об эффективности лечения в данной возрастной группе.
Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве типа I у детей и подростков:
Эффект арипипразола изучался в 30-недельном плацебо-контролированном исследовании 296 детей и подростков (10-17 лет) с маниакальными или смешанными эпизодами с наличием или отсутствием психотических симптомов в соответствии с критриями DSM-IV для биполярного расстройства типа I, с количеством баллов в исходном состоянии по шкале Янга (Y-MRS) ≥20. Среди пациентов, влюченных в первичный анализ эффективности, у 139 имелся коморбидный диагноз СДВГ (синдром дефицита внимания и гиперактивности).
По сравнению с исходным состоянием, арипипразол был более эффективен, чем плацебо на 4-й и 12-й неделях по общему количеству баллов шкале Y-MRS. В ретроспективном post-hoc анализе улучшение состояния пациентов, по сравнению с плацебо, было более выраженным у больных с коморбидным диагнозом СДВГ, по сравнению с группой без СДВГ, где результаты не отличались от плацебо. Не было выявлено эффекта предотвращения рецидивов.
У пациентов, получавших дозу 30 мг, наиболее частыми связанными с терапией побочными эффектами были: экстрапирамидные расстройства (28.3%), сонливость (27.3%), головная боль (23.2%) и тошнота (14.1%). Среднее увеличение массы тела в течение 30-недельного периода лечения составляло 2.9 кг, по сравнению с 0.98 кг у больных, получавших плацебо.
Раздражительность при аутизме у педиатрических пациентов (см. раздел 4.2):
Эффективность арипипразола изучалась у детей и подростков в возрасте 6-17 лет в двух 8-недельных, плацебо-контролируемых исследованиях [одно – с изменяемыми дозами (2-15 мг/сутки), другое – с фиксированнами дозами (5, 10 и 15 мг/сутки)], а также в 52-недельном открытом исследовании. Во всех исследованиях дозирование начинали с 2 мг/сутки, к концу первой недели повышали до 5 мг/сутки, затем каждую неделю повышали по 5 мг/сутки до достижения целевой дозы. Более 75% пациентов были младше 13 лет. Арипипразол был статистически значимо более эфективен, по сравнению с плацебо, по шкале аберрантного поведения (Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Однако, клиническая значимость этих результатов неизвестна. Побочные эффекты включали увеличение массы тела и изменения уровня пролактина. Исследование по долгосрочной безопасности лекарственного средства было ограничено 52 неделями. По результатам объединенных клинических исследований частота понижения уровня пролактина у девочек (<3 нг/мл) и у мальчиков (<2 нг/мл), получавших арипипразол, соответственно составляла 27/46 (58.7%) и 258/298 (86.6%). В плацебо-контролируемых исследованиях среднее увеличение массы тела составляло 0.4 кг для плацебо и 1.6 кг в группе, получавшей арипипразол.
Эффект арипипразола в качестве поддерживающей терапии изучался в плацебо-контролированном, длительном клиническом исследовании. После 13-26-недельной стабилизации с помощью арипипразола (2-15 мг/сутки) пациенты со стабильной реакцией на лечение в течение последующих 16 недель получали поддерживающую терапию арипипразолом или были переключены на плацебо. Частота рецидивов к концу 16 недели, определяемая методом Каплана-Майера, составляла 35% в группе, продолжавшей лечение арипипразолом и 52% в группе плацебо. Относительный риск рецидива (арипипразол/плацебо) на протяжении 16 недель был 0.57 (различие статистически не значимо). Среднее увеличение массы тела после периода стабилизации (до 26-й недели) у пациентов, получавших арипипразол, составляло 3.2 кг с последующим увеличением массы в период поддерживающей терапии (16 недель) еще на 2.2 кг для группы арипипразола, в сравнении с 0.6 кг в группе плацебо. Экстрапирамидные симптомы, обычно наблюдаемые в фазе стабилизации, развивались у 17% пациентов, а тремор – у 6.5%.
Тики при болезни Туретта у детей и подростков (см. раздел 4.2):
Эффективность арипипразола изучали в рандомизированном, двойном-слепом, плацебо-контролированном исследовании продолжительностью 8 недель у детей и подростков с болезнью Туретта (группа, получавшая арипипразол n = 99, группа плацебо n = 44). В исследовании использовались фиксированные дозы арипипразола. на основании массы тела ребенка, в дозном диапазоне от 5 до 20 мг/сутки, с начальной дозой 2 мг. У пациентов в возрасте 7-17 лет среднее число баллов по общей шкале тяжести тика (Total Tic Score on the Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS)) в исходном состоянии составляло 30 баллов. К 8-й неделе в группе, получавшей арипипразол в низких дозах (5 мг или 10 мг), улучшение по сравнению с исходным состоянием по шкале TTS-YGTSS составляло 13,35, а в группе, получавшей высокие дозы (10 мг или 20 мг) – 16,94, по сравнению с группой плацебо, где изменение составляло 7,09.
Эффективность арипипразола у детей и подростков в возрасте 6-18 лет с болезнью Туретта (арипипразол n = 32, плацебо n = 29) изучалась в 10-недельном, рандомизированном, двойном-слепом, плацебо-контролированном исследовании с изменяемыми дозами в интервале 2-20 мг/сутки, с начальной дозой 2 мг/сутки (Южная Корея). В исходном состоянии среднее количество баллов по шкале TTS-YGTSS составляло 29. К 10-й неделе в группе, получавшей арипипразол), улучшение по сравнению с исходным состоянием по шкале TTS-YGTSS составляло 14,97, а в группе плацебо - 9,62.
Ни в одном из этих краткосрочных исследований не было установлено клинической эффективности с точки зрения эффекта лечения в сравнении с выраженным эффектом плацебо, а также в связи с неоднозначностью психосоциальной функции. Данные долгосрочных исследований эффективности и безопасности арипипразола в лечении данного заболевания отсутствуют.
Европейская Комиссия по медицинским препаратам выдала разрешение об отсрочке представления данных клинических исследований оригинального лекарственного средства, содержащего арипипразол, у детей различных возрастных групп, страдающих шизофренией или биполярным расстройством.