Авастин концентрат 100 мг/4 мл

1 мл препарата содержит активное вещество - бевацизумаб 25 мг, вспомогательные вещества: α,α-трегалозы дигидрат, натрия дигидрофосфата моногидрат, натрия гидрофосфат, полисорбат 20, вода для инъекций Описание внешнего вида, запаха, вкуса Прозрачная или опалесцирующая жидкость, бесцветная или светло-коричневого цвета.

Бевацизумаб в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина показан для лечения взрослых пациентов с метастатическим колоректальным раком. Бевацизумаб в комбинации с паклитакселом показан в качестве терапии первой линии у взрослых пациентов с метастатическим раком молочной железы. Бевацизумаб в комбинации с капецитабином показан в качестве терапии первой линии у взрослых пациентов с метастатическим раком молочной железы, у которых лечение другими методами химиотерапии, включая таксаны или антрациклины, не считается уместным. Пациенты, которые в течение последних 12 месяцев получали схемы, содержащие таксаны и антрациклины в адъювантном режиме, должны быть исключены из курса лечения препаратом Авастин в комбинации с капецитабином. Бевацизумаб в дополнение к химиотерапии на основе препаратов платины показан в качестве терапии первой линии у взрослых пациентов с распространенным неоперабельным, метастатическим или рецидивирующим немелкоклеточным раком легкого неплоскоклеточного гистологического типа. Бевацизумаб в комбинации с эрлотинибом показан в качестве терапии первой линии у взрослых пациентов с распространенным неоперабельным, метастатическим или рецидивирующим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого с мутациями, активирующими рецептор эпидермального фактора роста (EGFR). Бевацизумаб в комбинации с интерфероном альфа-2а показан в качестве терапии первой линии у взрослых пациентов с распространенным и/или метастатическим почечно-клеточным раком. Бевацизумаб в комбинации с карбоплатином и паклитакселом показан в качестве терапии первой линии у взрослых пациентов с распространенным (стадии III B, III C и IV по классификации Международной федерации акушеров-гинекологов (FIGO)) эпителиальным раком яичников, маточной трубы или первичным раком брюшины. Бевацизумаб в комбинации с карбоплатином и гемцитабином или в комбинации с карбоплатином и паклитакселом показан для лечения взрослых пациентов с первичным рецидивирующим платиночувствительным эпителиальным раком яичников, маточной трубы или первичным раком брюшины, которые не получали ранее терапию бевацизумабом или другими ингибиторами VEGF или препаратами, направленными на рецепторы VEGF. Бевацизумаб в комбинации с паклитакселом, топотеканом или пегилированным липосомальным доксорубицином показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим, резистентным к препаратам платины эпителиальным раком яичников, маточной трубы или с первичным раком брюшины, которые ранее получали не более двух режимов химиотерапии и которые ранее не получали терапию бевацизумабом, другими ингибиторами VEGF или препаратами, направленными на рецепторы VEGF. Бевацизумаб в комбинации с паклитакселом и цисплатином или, в качестве альтернативы, паклитакселом и топотеканом показан для лечения взрослых пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки, которые не могут получать терапию препаратами платины.

Механизм действия Бевацизумаб связывается с фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), основным фактором васкулогенеза и ангиогенеза, тем самым ингибируя связывание VEGF с его рецепторами Flt-1 (рецептор VEGF -1) и KDR (рецептор VEGF -2) на поверхности эндотелиальных клеток. Нейтрализация биологической активности VEGF снижает васкуляризацию опухоли, нормализует сосудистую оболочку оставшейся опухоли и ингибирует образование новой сосудистой оболочки опухоли, тем самым ингибируя ее рост. Фармакодинамические эффекты Применение бевацизумаба или его исходного антитела мыши на моделях ксенотрансплантатов у бестимусных мышей привело к экстенсивной противоопухолевой активности при различных опухолях человека, в том числе при раке толстой кишки, молочной, поджелудочной и предстательной железы. Метастатическое прогрессирование заболевания было ингибировано, а микрососудистая проницаемость снижена. Клиническая эффективность Метастатический колоректальный рак (мКРР) В трех рандомизированных клинических исследованиях, с контролем по активному препарату, изучались эффективность и безопасность рекомендованной дозы бевацизумаба (5 мг/кг массы тела каждые 2 недели) в комбинации с химиотерапией первой линии на основе фторпиримидина при лечении метастатического колоректального рака. Препарат Авастин применялся в комбинации с двумя режимами химиотерапии: •AVF2107g: иринотекан/болюсно 5-фторуарцил/фолиновая кислота (IFL) один раз в неделю в течение 4 недель в общей сложности в каждом 6-недельном цикле лечения (режим Saltz). •AVF0780g: в комбинации с болюсом 5-фторуарцил/фолиновая кислота (5-ФУ/ФК) в течение 6 недель в общей сложности в каждом 8-недельном цикле лечения (режим Roswell Park). •AVF2192g: в комбинации с болюсом 5-ФУ/ФК в течение 6 недель в общей сложности в каждом 8-недельном цикле лечения (режим Roswell Park) у пациентов, которые не подходят для получения терапии первой линии иринотеканом. Дополнительно проведено три исследования с использованием бевацизумаба у пациентов с мКРР: в первой линии (N016966), во второй линии без предшествующего лечения бевацизумабом (E3200), и во второй линии с предшествующим лечением бевацизумабом после прогрессирования заболевания в первой линии (ML18147). В данных исследованиях бевацизумаб применялся в комбинации с FOLFOX-4 (5-фторуарцил/фолиновая кислота /оксалиплатин), XELOX (капецитабин/оксалиплатин), фторпиримидином/иринотеканом и фторпиримидином/оксалиплатином: •N016966: препарат Авастин 7.5 мг/кг массы тела каждые 3 недели в комбинации капецитабином для приема внутрь или оксалиплатином для внутривенного введения (XELOX), либо препарат Авастин 5 мг/кг массы тела каждые 2 недели в комбинации с лейковорином и болюсом 5-фторуарцила, затем инфузия 5-фторуарцила, и оксалиплатин для внутривенного введения (FOLFOX-4). •E3200: препарат Авастин 10 мг/кг массы тела каждые 2 недели в комбинации с лейковорином и болюсом 5-фторуарцила, затем инфузионно 5-фторуарцил и оксалиплатин для внутривенного введения (FOLFOX-4), для пациентов, не получавших бевацизумаб ранее. •ML18147: препарат Авастин 5.0 мг/кг массы тела каждые 2 недели, либо препарат Авастин 7.5 мг/кг массы тела каждые 3 недели в комбинации с фторпиримидином/иринотеканом или фторпиримидином/оксалиплатином у пациентов с прогрессированием заболевания после терапии первой линии бевацизумабом. Применение режимов с иринотеканом либо оксалиплатином было изменено в зависимости от применения иринотекана, либо оксалиплатина в первой линии. AVF2107g Это рандомизированное двойное слепое клиническое исследование III фазы с контролем по активному препарату, в котором изучалось применение препарата Авастин в комбинации с режимом IFL в качестве терапии первой линии для лечения метастатического колоректального рака. В общей сложности, 813 пациентов были рандомизированы для получения режима IFL и плацебо (группа 1) или режима IFL в комбинации с препаратом Авастин (5 мг/кг каждые 2 недели, группа 2). Третья группа, состоящая из 110 пациентов, получала препарат Авастин в комбинации с болюсом 5-фторуарцила/фолиновой кислотой (5-ФУ/ФК) (группа 3). Набор пациентов в группу 3 был прекращен после того, как профиль безопасности препарата Авастин в комбинации с режимом IFL был установлен и признан приемлемым. Лечение во всех группах проводилось до прогрессирования заболевания. Средний возраст пациентов, принимавших участие в ислледовании, составил 59.4 лет; у 56.6% пациентов функциональный статус был равен 0 по шкале ECOG, у 43% пациентов этот показатель составил 1, и у 0.4% пациентов – 2. 15.5% пациентов ранее получали лучевую терапию, а 28.4% пациентов ранее получали химиотерапию. Основным показателем эффективности в данном исследовании была общая выживаемость. Добавление препарата Авастин к режиму IFL привело к статистически значимому увеличению общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования заболевания и частоты объективного ответа (см. Таблицу 4). Улучшение клинических показателей, измеряемое по общей выживаемости, наблюдалось во всех предусмотренных протоколом подгруппах, в том числе по возрасту, полу, функциональному статусу, локализации первичной опухоли, количеству вовлеченных органов и продолжительности метастатического заболевания. В Таблице 4 представлены результаты эффективности препарата Авастин в комбинации с химиотерапией по схеме IFL. Таблица 4. Результаты эффективности в исследовании AVF2107g AVF2107g Группа 1 IFL + плацебо — Группа 2 IFL + Авастинa Количество пациентов — 411 — 402 Общая выживаемость Медиана (месяцы) — 15.6 — 20.3 95% ДИ — 14.29- 16.99 — 18.46-24.18 Отношение рисковb — 0.660 (p-значение=0.00004) Выживаемость без прогрессирования Медиана (месяцы) — 6.2 — 10.6 Отношение рисков — 0.54 (p-значение <0.0001) Частота объективного ответа Частота (%) — 34.8 — 44.8 (p-значение=0.0036) a 5 мг/кг каждые 2 недели b относительно контрольной группы У 110 пациентов, рандомизированных в группу 3 (5-ФУ/ФК+препарат Авастин) до прекращения набора в данную группу, медиана общей выживаемости составила 18.3 месяца, а медиана выживаемости без прогрессирования составила 8.8 месяца. AVF2192g Это рандомизированное двойное слепое клиническое исследование II фазы с контролем по активному препарату, в котором изучались эффективность и безопасность препарата Авастин в комбинации с режимом 5-ФУ/ФК в качестве терапии первой линии метастатического колоректального рака у пациентов, для которых не подходила терапия иринотеканом. После рандомизации 105 пациентов получали режим 5-ФУ/ФК с плацебо и 104 пациента получали режим 5-ФУ/ФК в комбинации с препаратом Авастин (5 мг/кг каждые 2 недели). Лечение в обеих группах продолжалось до прогрессирования заболевания. Добавление препарата Авастин (5 мг/кг каждые 2 недели) к режиму 5-ФУ/ФК привело к более высокой частоте объективного ответа, существенному увеличению выживаемости без прогрессирования и тенденции к более длительной выживаемости, чем при получении только одной химиотерапии по схеме 5-ФУ/ФК. AVF0780g Это рандомизированное открытое клиническое исследование II фазы с контролем по активному препарату, в котором изучалось применение препарата Авастин в комбинации с режимом 5-ФУ/ФК в качестве терапии первой линии метастатического колоректального рака. Медиана возраста пациентов, принимавших участие в ислледовании, составила 64 года. 19% пациентов ранее получали химиотерапию, и 14% ранее получали лучевую терапию. 71 пациентов были рандомизированы для получения болюса 5-ФУ/ФК или 5-ФУ/ФК в комбинации с препаратом Авастин (5.0 мг/кг каждые 2 недели). Третья группа, состоящая из 33 пациентов, получала болюс 5-ФУ/ФК в комбинации с препаратом Авастин (10 мг/кг каждые 2 недели). Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания. Первичными конечными точками исследования были частота объективного ответа и выживаемость без прогрессирования заболевания. Добавления препарата Авастин (5 мг/кг каждые 2 недели) к режиму 5-ФУ/ФК приводило к более высокой частоте объективного ответа, существенному увеличению выживаемости без прогрессирования и тенденции к более длительной выживаемости, чем при получении только одной химиотерапии по схеме 5-ФУ/ФК (см. Таблицу 5). Эти результаты эффективности согласуются с таковыми в исследовании AVF2107g. В Таблице 5 представлены результаты эффективности применения препарата Авастин в комбинации с химиотерапией по схеме 5-ФУ/ФК, полученные в исследованиях AVF0780g и AVF2192g. Таблица 5. Результаты эффективности в исследованиях AVF0780g и AVF2192g AVF0780g — AVF2192g 5-ФУ/ФК — 5-ФУ/ФК + Авастинa — 5-ФУ/ФК + Авастинb — 5-ФУ/ФК + плацебо — 5-ФУ/ФК + Авастин Количество пациентов — 36 — 35 — 33 — 105 — 104 Общая выживаемость Медиана (месяцы) — 13.6 — 17.7 — 15.2 — 12.9 — 16.6 95% ДИ — 10.35 - 16.95 — 13.63 - 19.32 Отношение рисковc — - — 0.52 — 1.01 — 0.79 p-значение — 0.073 — 0.978 — 0.16 Выживаемость без прогрессирования Медиана (месяцы) — 5.2 — 9.0 — 7.2 — 5.5 — 9.2 Отношение рисков — 0.44 — 0.69 — 0.5 p-значение — - — 0.0049 — 0.217 — 0.0002 Частота объективного ответа Частота (%) — 16.7 — 40.0 — 24.2 — 15.2 — 26 95% ДИ — 7.0-33.5 — 24.4 - 57.8 — 11.7-42.6 — 9.2-23.9 — 18.1 - 35.6 p-значение — 0.029 — 0.43 — 0.055 Продолжительность ответа Медиана (месяцы) — NR — 9.3 — 5.0 — 6.8 — 9.2 25-75 процентиль (месяцы) — 5.5-NR — 6.1 - NR — 3.8-7.8 — 5.59-9.17 — 5.88 - 13.01 a 5 мг/кг каждые 2 недели b 10 мг/кг каждые 2 недели c относительно контрольной группы NR=целевое значение не достигнуто NO16966 Это рандомизированное двойное слепое (для бевацизумаба) клиническое исследование III фазы, в котором изучалось применение препарата Авастин (7.5 мг/кг) в комбинации с капецитабином для приема внутрь и оксалиплатином для внутривенного введения (XELOX), вводимые по 3 недельной схеме; или препарата Авастин (5 мг/кг) в комбинации с лейковорином и болюсом 5-ФУ, затем инфузия 5-ФУ и оксалиплатина для внутривенного введения (FOLFOX-4), вводимые по 2 недельной схеме. Исследование состояло из двух частей: первоначальная демаскированная часть с двумя группами лечения (Часть I), в которой пациенты были рандомизированы в две разные группы лечения (XELOX и FOLFOX-4), и последующая часть по факториальной схеме 2х2 с 4 группами лечения (Часть II), во время которой пациенты были рандомизированы на 4 группы лечения (XELOX + плацебо, FOLFOX-4 + плацебо, XELOX + Авастин, FOLFOX-4 + Авастин). В Части II для распределения в группы лечения использовался двойной слепой метод относительно препарата Авастин. Приблизительно 350 пациентов было рандомизировано в каждую из 4 групп лечения во время исследования Части II. Таблица 6.Схемы лечения в исследовании NO16966 (мКРР) Препарат — Начальная доза — Схема лечения FOLFOX-4 или FOLFOX-4 + Авастин — Оксалиплатин Лейковорин 5-фторурацил — 85 мг/м2 внутривенно (в/в) 2 часа 200 мг/м2 в/в 2 часа 400 мг/м2 в/в болюс, 600 мг/м2 в/в 22 часа — Оксалиплатин в День 1 Лейковорин в Дни 1 и 2 5-фторуарцил в/в болюс/инфузия, в Дни 1 и 2 Плацебо или Авастин — 5 мг/кг в/в 30-90 минут — День 1, до FOLFOX-4, каждые 2 недели XELOX или XELOX + Авастин — Оксалиплатин Капецитабин — 130 мг/м2 в/в 2 часа 1000 мг/м2 внутрь — Оксалиплатин в День 1 Капецитабин внутрь 2 раза в день в течение 2 недель (затем 1 неделя без терапии) Плацебо или Авастин — 7.5 мг/кг в/в 30-90 минут — День 1, до XELOX, каждые 3 недели 5-фторурацил: в/в болюсная инъекция немедленно после лейковорина Первичной конечной точкой в исследовании была продолжительность выживаемости без прогрессирования заболевания. Исследование ставило перед собой две основные цели: продемонстрировать, что режим XELOX не уступает режиму FOLFOX-4, и что препарат Авастин в комбинации с режимами химиотерапии FOLFOX-4 или XELOX более эффективен, чем только химиотерапия. Обе цели были достигнуты: • Было продемонстрировано то, что режим XELOX не хуже режима FOLFOX-4 относительно выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости в популяции, соответствующей требованиям протокола. • Была продемонстрирована более высокая эффективность в группах, получавших препарат Авастин, чем только химиотерапию, относительно выживаемости без прогрессирования в популяции ITT (Таблица 7). Вторичные анализы выживаемости без прогрессирования, основанные на оценке ответов, на лечение, подтвердили значительный клинический эффект у пациентов, получавших препарат Авастин (см. Таблицу 7), в соответствии со статистически значимым преимуществом, наблюдаемым в объединенном анализе. Таблица 7. Результаты эффективности для анализа превосходства (ITT-популяция, исследование NO16966) Конечная точка (месяцы) — FOLFOX-4 или XELOX + плацебо (n=701) — FOLFOX-4 или XELOX + бевацизумаб (n=699) — p-значение Первичная конечная точка Медиана ВБП** — 8.0 — 9.4 — 0.0023 Отношение рисков (97.5% ДИ)a — 0.83 (0.72-0.95) Вторичные конечные точки Медиана ВБП (во время лечения)** — 7.9 — 10.4 — <0.0001 Отношение рисков (97.5% ДИ) — 0.63 (0.52-0.75) Частота объективного ответа (оценка исследователя)** — 49.2% — 46.5% Медиана общей выживаемости* — 19.9 — 21.2 — 0.0769 Отношение рисков (97.5% ДИ) — 0.89 (0.76-1.03) • Результаты анализа общей выживаемости (дата окончания сбора данных – 31.01.2007) ** Результаты первичного анализа (дата окончания сбора данных – 31.01.2006) a относительно контрольной группы В подгруппе лечения FOLFOX, медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 8.6 месяцев у пациентов, получавших плацебо, против 9.4 месяца у пациентов, получавших бевацизумаб (ОР=0.89, 97.5% ДИ=[0.73; 1.08]; p-значение=0.1871); соответствующие результаты в подгруппе XELOX составили 7.4 против 9.3 месяцев (ОР=0.77, 97.5% ДИ=[0.63; 0.94]; p-значение=0.0026). Медиана общей выживаемости составила 20.3 месяца у пациентов, получавших плацебо, против 21.2 месяца у пациентов, получавших бевацизумаб, в подгруппе FOLFOX (ОР=0.94, 97.5% ДИ=[0.75; 1.16]; p-значение=0.4937), соответствующие результаты в подгруппе XELOX составили 19.2 против 21.4 месяца (ОР=0.84, 97.5% ДИ=[0.68; 1.04]; p-значение=0.0698). ECOG E3200 Это рандомизированное открытое клиническое исследование III фазы, с контролем по активному препарату, в котором изучалось применение препарата Авастин (10 мг/кг) в комбинации с лейковорином и болюсом 5-фторуарцила, затем инфузия 5-фторуарцила и оксалиплатина для внутривенного введения (FOLFOX-4), вводимые по 2 недельной схеме у ранее пролеченных пациентов (вторая линия терапии) с распространенным колоректальным раком. В группах получения химиотерапии в режиме FOLFOX-4 применяли одни и те же дозы и режимы лечения, указанные в Таблице 6 для исследования NO16966. Первичной конечной точкой в данном исследовании была общая выживаемость, определяемая как период времени от момента рандомизации до смерти по любой причине. Было рандомизировано 829 пациентов (292 в группу с режимом FOLFOX-4, 293 в группу - препарат Авастин в комбинации с режимом FOLFOX-4 и 244 в группу монотерапии препаратом Авастин). Добавление препарата Авастин к режиму FOLFOX-4 привело к статистически значемому увеличению выживаемости. Также наблюдались статистически значимые улучшения показателей выживаемости без прогрессирования и частоты объективного ответа (см. Таблицу 8). Таблица 8. Результаты эффективности в исследовании E3200 E3200 FOLFOX-4 — FOLFOX-4 + Авастинa Количество пациентов — 292 — 293 Общая выживаемость Медиана (месяцы) — 10.8 — 13.0 95% ДИ — 10.12- 11.86 — 12.09- 14.03 Отношение рисковb — 0.751 (p-значение=0.0012) Выживаемость без прогрессирования Медиана (месяцы) — 4.5 — 7.5 Отношение рисков — 0.518 (p-значение <0.0001) Частота объективного ответа Частота — 8.6% — 22.2% (p-значение <0.0001) a 10 мг/кг каждые 2 недели b относительно контрольной группы Не наблюдалось существенных различий в продолжительности общей выживаемости между пациентами, получавшими монотерапию препаратом Авастин, и терапию в режиме FOLFOX-4. Показатели выживаемость без прогрессирования заболевания и частота объективного ответа в группе монотерапии препаратом Авастин были ниже, чем в группе, получавших лечение по схеме FOLFOX-4. MLI8147 Это рандомизированное контролируемое открытое клиническое исследование III фазы, в котором изучалось применение препарата Авастин (5.0 мг/кг каждые 2 недели или 7.5 мг/кг каждые 3 недели) в комбинации с химиотерапией на основе фторпиримидина по сравнению с химиотерапией на основе фторпиримидина у пациентов с метастатическим колоректальным раком с прогрессированием после терапии первой линии бевацизумабом. Пациенты с гистологически подтвержденным мКРР и прогрессированием заболевания были рандомизированы 1:1 в течение 3 месяцев после прекращения терапии первой линии бевацизумабом для получения химиотерапии на основе фторпиримидина/оксалиплатина или фторпиримидина/иринотекана (в зависимости от режима, использовавшегося для химиотерапии первой линии) в комбинации с бевацизумабом или без него. Лечение продолжали до прогрессирования заболевания или развития токсичности, не поддающейся лечению. Основным критерием оценки была общая выживаемость, определяемая как время от рандомизации до смерти по любой причине. В общей сложности, было рандомизировано 820 пациентов. Добавление бевацизумаба к химиотерапии на основе фторпиримидина привело к статистически значимому увеличению выживаемости пациентов с мКРР с прогрессированием после режима первой линии, содержащей бевацизумаб (ITT=819) (см. Таблицу 9). Таблица 9. Результаты эффективности в исследовании ML18147 (ITT-популяция) ML18147 Химиотерапия на основе Фторпиримидина /иринотекана или фторпиримидина/ оксалиплатина — Химиотерапия на основе фторпиримидина/ иринотекана или фторпиримидина/ оксалиплатина + Авастина Количество пациентов — 410 — 409 Общая выживаемость Медиана (месяцы) — 9.8 — 11.2 Отношение рисков (95% ДИ) — 0.81 (0.69, 0.94) (p-значение=0.0062) Выживаемость без прогрессирования Медиана (месяцы) — 4.1 — 5.7 Отношение рисков (95% ДИ) — 0.68 (0.59,0.78) (p-значение <0.0001) Частота объективного ответа (ЧОО) Пациенты, включенные в анализ — 406 — 404 Частота (%) — 3.9% — 5.4% (p-значение=0.3113) a 5.0 мг/кг каждые 2 недели или 7.5 мг/кг каждые 3 недели Также наблюдались статистически значимые улучшения выживаемости без прогрессирования. Частота объективного ответа в обеих группах лечения была низкой, а разница не была значимой. В исследовании E3200 использовалась эквивалентная доза бевацизумаба 5 мг/кг/неделю у пациентов, не получавших бевацизумаб ранее, тогда как в исследовании ML18147 использовалась эквивалентная доза бевацизумаба 2.5 мг/кг/неделю у пациентов, которые ранее получали терапию бевацизумабом. Возможность перекрестного сравнения результатов эффективности и безопасности ограничена ввиду различий между исследованиями, особенно с точки зрения популяций пациентов, предыдущего опыта применения бевацизумаба и режимов химиотерапии. Обе эквивалентные дозы бевацизумаба 5 мг/кг/неделю и 2.5 мг/кг/неделю позволяли добиться статистически значимого повышения общей выживаемости (ОВ) (ОР=0.751 в исследовании E3200; ОР=0.81 в исследовании ML 18147) и ВБП (ОР=0.518 в исследовании E3200; ОР=0.68 в исследовании ML18147). С точки зрения безопасности, в исследовании E3200 общая частота нежелательных явлений 3-5 степени была выше, чем в исследовании ML18147. Метастатический рак молочной железы (мРМЖ) Было проведено два масштабных исследования III фазы, целью которых являлось изучение терапевтического эффекта препарата Авастин в комбинации с двумя отдельными химиотерапевтическими препаратами; первичной конечной точкой эффективности являлся показатель выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП). В обоих исследованиях наблюдались клинически и статистически значимые улучшения показателя ВБП. Ниже приведены результаты ВБП для отдельных химиотерапевтических препаратов, включенных в показания: • Исследование E2100 (паклитаксел) • Увеличение медианы ВБП на 5.6 месяцев, ОР=0.421 (p <0.0001, 95% ДИ 0.343; 0.516) • Исследование AVF3694g (капецитабин) • Увеличение медианы ВБП на 2.9 месяцев, ОР=0.69 (p=0.0002, 95% ДИ 0.56; 0.84). Дополнительная информация о каждом исследовании и результатах приводится ниже. ECOG E2100 Это открытое многоцентровое рандомизированное клиническое исследование, с контролем по активному препарату, в котором изучалось применение препарата Авастин в комбинации с паклитакселом у пациентов с местно-рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших препараты химиотерапии по поводу местно-рецидивирующего или метастатического заболевания. Пациенты были рандомизированы для получения паклитаксела (90 мг/м2 внутривенно в течение 1 часа один раз в неделю на протяжении 3 из 4 недель), либо в комбинации с препаратом Авастин (10 мг/кг в виде в/в инфузии каждые 2 недели). Допускалась предварительная гормональная терапия метастатического заболевания. Адъювантная терапия таксанами допускалась только в том случае, если она была завершена не менее чем за 12 месяцев до начала исследования. Из 722 пациентов, участвовавших в исследовании, большинство имели HER2-отрицательное заболевание (90%), и лишь у незначительного числа пациентов статус HER2 был не установлен (8%) или являлся положительным (2%), эти пациенты ранее получали лечение трастузумабом или были признаны неподходящими для такой терапии. Кроме этого, 65% пациентов получали адъювантную химиотерапию, в том числе 19% с использованием таксанов и 49% - антрациклинов. Пациенты с метастатическим поражением ЦНС, включая пациентов с ранее леченными или подвергнутыми резекции метастазами в головной мозг, были исключены из исследования. В исследовании E2100 лечение проводилось до прогрессирования заболевания. В ситуациях, когда требовалось преждевременное прекращение химиотерапии, лечение препаратом Авастин в качестве монотерапии продолжалось до прогрессирования заболевания. Характеристики пациентов были схожи в двух группах исследования. Первичной конечной точкой исследования была ВБП, основанная на оценке исследователя. Кроме того, была проведена независимая оценка первичной конечной точки. Результаты данного исследования представлены в Таблице 10. Таблица 10. Результаты эффективности в исследовании ECOG E2100 Выживаемость без прогрессирования Оценка исследователя* — Независимая оценка Паклитаксел (n=354) — Паклитаксел/ Авастин (n=368) — Паклитаксел (n=354) — Паклитаксел/ Авастин (n=368) Медиана ВБП (месяцы) — 5.8 — 11.4 — 5.8 — 11.3 ОР (95% ДИ) — 0.421 (0.343; 0.516) — 0.483 (0.385; 0.607) p-значение — <0.0001 — <0.0001 Частота ответов (у пациентов с измеряемыми проявлениями заболевания) Оценка исследователя* — Независимая оценка Паклитаксел (n=273) — Паклитаксел/ Авастин (n=252) — Паклитаксел (n=243) — Паклитаксел/ Авастин (n=229) % пациентов с объективным ответом — 23.4 — 48.0 — 22.2 — 49.8 p-значение — <0.0001 — <0.0001 * первичный анализ Общая выживаемость Паклитаксел (n=354) — Паклитаксел/Авастин (n=368) Медиана ОВ (месяцы) — 24.8 — 26.5 ОР (95% ДИ) — 0.869 (0.722; 1.046) p-значение — 0.1374 Клиническая эффективность при использовании препарата Авастин, измеренная с помощью ВБП, наблюдалась во всех предусмотренных протоколом подгруппах (включая такие показатели, как период времени без признаков заболевания, количество метастатических очагов, предварительное получение адъювантной химиотерапии, статус эстрогенового рецептора (ЭР)). AVF36V4g Исследование AVF36V4g представляло собой многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование III фазы, предназначенное для оценки эффективности и безопасности препарата Авастин в комбинации с химиотерапией по сравнению с химиотерапией и плацебо в качестве первой линии лечения пациентов с HER2-отрицательным метастатическим или местно-рецидивирующим раком молочной железы. Режим химиотерапии был выбран по усмотрению исследователя до рандомизации в отношении 2:1 для приема химиотерапии в комбинации с препаратом Авастин, либо химиотерапии и плацебо. К возможным вариантам химиотерапевтических препаратов относились капецитабин, таксан (паклитаксел с белковой связью, доцетаксел) и препараты антрациклинового ряда (доксорубицин/циклофосфамид, эпирубицин/циклофосфамид, 5-фторурацил/доксорубицин/циклофосфамид, 5- фторурацил/эпирубицин/циклофосфамид), которые назначались каждые 3 недели. Препарат Авастин или плацебо вводили в дозе 15 мг/кг каждые 3 недели. Данное исследование включало в себя фазу лечения в слепом режиме, опциональную фазу открытого применения препарата после прогрессирования заболевания, и фазу последующего наблюдения для оценки выживаемости. Во время фазы лечения в слепом режиме пациенты получали химиотерапию и лекарственный препарат (Авастин или плацебо) каждые 3 недели, вплоть до прогрессирования заболевания, развития токсичности, приводящий к отмене или приостановке лечения, или смерти. После подтверждения прогрессирования заболевания, пациенты, участвовавшие в опциональной фазе открытого применения препарата, могли получать препарат Авастин в комбинации с различными режимами химиотерапии второй линии. Статистические анализы проводились независимо для 1) пациентов, получавших капецитабин в комбинации с препаратом Авастин или плацебо; 2) пациентов, получавших химиотерапию на основе таксана или антрациклина в комбинации с препаратом Авастин или плацебо. Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования (ВБП), по оценке исследователя. Кроме этого, первичная конечная точка также оценивалась независимым наблюдательным комитетом (ННК). Результаты этого исследования, полученные в результате анализов выживаемости без прогрессирования и частоты ответов для когорты пациентов, получавших капецитабин в исследовании AVF3694g, представлены в Таблице 11. Результаты анализа общей выживаемости, которые включают в себя дополнительные 7 месяцев наблюдения (умерло приблизительно 46% пациентов) также содержатся в указанной таблице. Доля пациентов, получивших препарат Авастин в рамках отрытой фазы исследования, составила 62.1% в группе капецитабин и плацебо, 49.9% - в группе капецитабин в комбинации с препаратом Авастин. Таблица 11. Результаты эффективности в исследовании AVF3694g Выживаемость без прогрессированияb Оценка исследователя — Независимая оценка Капецитабин + плацебо (n=206) — Капецитабин + Авастин (n=409) — Капецитабин + плацебо (n=206) — Капецитабин + Авастин (n=409) Медиана ВБП (месяцы) — 5.7 — 8.6 — 6.2 — 9.8 ОР отн. группы плацебо (95% ДИ) — 0.69 (0.56; 0.84) — 0.68 (0.54; 0.86) p-значение — 0.0002 — 0.0011 Частота ответов (у пациентов с измеряемыми проявлениями заболевания)b Капецитабин + плацебо (n=161) — Капецитабин + препарат Авастин (n=325) % пациентов с объективным ответом — 23.6 — 35.4 p-значение — 0.0097 Общая выживаемостьb ОР (95% ДИ) — 0.88 (0.69; 1.13) p-значение — 0.33 a 1000 мг/м2 перорально два раза в сутки в течение 14 дней циклами каждые 3 недели b Стратифицированный анализ включал все случаи прогрессирования и смерти, кроме ситуаций, когда до подтвержденного прогрессирования рака начинали проведение терапии, не предусмотренной протоколом; данные по таким пациенты были цензурированы на дату последнего обследования опухоли перед началом терапии, не предусмотренной протоколом. Был проведен нестратифицированный анализ ВБП (оцененный исследователем), в рамках которого не проводилось цензурирование терапии, не предусмотренной протоколом, до начала прогрессирования заболевания. Результаты этого анализа были схожи с результатами первичного анализа ВБП. Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) Первая линия терапии неплоскоклеточного НМРЛ в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины В исследованиях E4599 и BO17704 изучалась безопасность и эффективность препарата Авастин в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины в первой линии лечения пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ. Было продемонстрировано улучшение показателя общей выживаемости в исследовании E4599 с дозой бевацизумаба 15 мг/кг каждые 3 недели. В исследовании B017704 продемонстрировано, что обе дозы бевацизумаба 7.5 мг/кг каждые 3 недели и 15 мг/кг каждые 3 недели увеличивают выживаемость без прогрессирования и частоту ответов. E4599 Исследование E4599 представляло собой открытое рандомизированное многоцентровое клиническое исследование с контролем по активному препарату, в котором изучалось применение препарата Авастин в качестве первой линии лечения пациентов с местно-распространенным (стадия IIIb со злокачественным плевральным выпотом), метастатическим или рецидивирующим НМРЛ неплоскоклеточного гистологического типа. Пациенты были рандомизированы для получения химиотерапии на основе препаратов платины (паклитаксел 200 мг/м2) и карбоплатин AUC=6.0, оба в виде в/в инфузии (режим PC), в День 1 каждого 3-недельного цикла, максимум 6 циклов или для получения режима PC в комбинации с препаратом Авастин в расчете 15 мг/кг в виде в/в инфузии в День 1 каждого 3-недельного цикла. После завершения 6 циклов химиотерапии карбоплатин-паклитакселом или при преждевременном прекращении химиотерапии пациенты из группы препарат Авастин в комбинации с карбоплатин-паклитакселом продолжали получать монотерапию препаратом Авастин каждые 3 недели до прогрессирования заболевания. В общей сложности, рандомизацию на две группы лечения прошли 878 пациентов. В ходе исследования, из всех пациентов, получивших назначенное лечение, 32.2% (136/422) получили 7-12 доз препарата Авастин, и 21.1% (89/422) получили 13 и более доз препарата Авастин. Первичной конечной точкой исследования была продолжительность выживания. Результаты представлены в Таблице 12. Таблица 12. Результаты эффективности в исследовании E4599 Группа 1 Карбоплатин/Паклитаксел — Группа 2 Карбоплатин/Паклитаксел + Авастин 15 мг/кг каждые 3 недели Количество пациентов — 444 — 434 Общая выживаемость Медиана (месяцы) — 10.3 — 12.3 Отношение рисков — 0.80 (p=0.003) 95% ДИ (0.69; 0.93) Выживаемость без прогрессирования Медиана (месяцы) — 4.8 — 6.4 Отношение рисков — 0.65 (p <0.0001) 95% ДИ (0.56; 0.76) Частота объективного ответа Частота (%) — 12.9 — 29.0 (p <0.0001) Разведочный анализ показал, что степень положительного влияния препарата Авастин на общую выживаемость была менее выраженной в подгруппе пациентов, не имевших аденокарциномной гистологии. BO17704 Исследование BO17704 представляло собой рандомизированное двойное слепое клиническое исследование III фазы, в котором изучалось применение препарата Авастин в комбинации с цисплатином и гемцитабином в сравнении с плацебо, цисплатином и гемцитабином у пациентов с местно-распространенным (стадия IIIb с метастазами в надключичный лимфоузел или со злокачественным плевральным/перикардиальным выпотом), метастатическим или рецидивирующим неплоскоклеточным НМРЛ, которые ранее не получали химиотерапию. Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания; вторичной конечной точкой - продолжительность общей выживаемости. Пациенты были рандомизированы для получения химиотерапии на основе препаратов платины, цисплатин 80 мг/м2 в виде в/в инфузии в День 1 и гемцитабин 1250 мг/м2 в виде в/в инфузии в День 1 и День 8 каждого 3-недельного цикла до 6 циклов (режим CG) с плацебо или режима CG в комбинации с препаратом Авастин в дозе 7.5 или 15 мг/кг в виде в/в инфузии в День 1 каждого 3-недельного цикла. В группах лечения препаратом Авастин пациенты могли получать препарат в качестве монотерапии каждые 3 недели до прогрессирования заболевания или развития токсичности, поддающейся лечению. Результаты исследования показывают, что 94% (277/296) пациентов, подходивших для участия в исследовании, продолжили получать монотерапию бевацизумабом во 7-м цикле лечения. Большая доля пациентов (около 62%) продолжила получать различные виды противоопухолевого лечения, не предусмотренные в протоколе, что могло повлиять на результаты анализа общей выживаемости. Результаты эффективности представлены в Таблице 13. Таблица 13. Результаты эффективности в исследовании BO17704 Цисплатин/Гемцитабин + плацебо — Цисплатин/Гемцитабин + Авастин 7.5 мг/кг каждые 3 недели — Цисплатин/Гемцитабин + Авастин 15 мг/кг каждые 3 недели Количество пациентов — 347 — 345 — 351 Выживание без прогрессирования Медиана (месяцы) Отношение рисков — 6.1 — 6.7 (p=0.0026) 0.75 [0.62; 0.91] — 6.5 (p=0.0301) 0.82 [0.68; 0.98] Максимальная частота общего ответаa — 20.1% — 34.1% (p <0.0001) — 30.4% (p=0.0023) a пациенты с исходно измеряемыми проявлениями заболевания Общая выживаемость Медиана (месяцы) Отношение рисков — 13.1 — 13.6 (p=0.4203) 0.93 [0.78; 1.11] — 13.4 (p=0.7613) 1.03 [0.86, 1.23] Первая линия терапии неплоскоклеточного НМРЛ с активирующими мутациями в гене EGFR в комбинации с эрлотинибом J025567 Исследование J025567 представляло собой рандомизированное открытое многоцентровое клиническое исследование II фазы, проведенное в Японии для оценки эффективности и безопасности препарата Авастин в дополнение к эрлотинибу для лечения пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ с активирующими мутациями в гене EGFR (делеция в экзоне 19 или мутация L858R в экзоне 21), которые ранее не получали системную терапию по поводу рака стадии IIIB/IV или рецидивирующего заболевания. Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания, определяемая независимой оценкой. К вторичным конечным точкам относились общая выживаемость, частота ответов, частота контроля заболевания, продолжительность ответа и безопасность. Статус мутаций в гене EGFR определялся для каждого пациента перед скринингом. 154 пациента были рандомизированы для получения эрлотиниба в комбинации с препаратом Авастин (эрлотиниб 150 мг/сутки перорально + препарат Авастин 15 мг/кг внутривенно каждые 3 недели), либо монотерапии эрлотинибом (150 мг/сутки перорально) до прогрессирования заболевания или развития токсичности, не поддающейся лечению. При отсутствии прогрессирования лечения, прекращение приема одного компонента лечения в группе эрлотиниб + Авастин не приводило к прекращению приема другого компонента лечения, указанного в протоколе исследования. Результаты эффективности представлены в Таблице 14. Таблица 14. Результаты эффективности в исследовании JO25567 Эрлотиниб N=77# — Эрлотиниб + Авастин N=75# ВБП^ (месяцы) Медиана — 9.7 — 16.0 ОР (95% ДИ) p-значение — 0.54 (0.36; 0.79) 0.0015 Частота общего ответа Частота (n) — 63.6% (49) — 69.3% (52) p-значение — 0.4951 Общая выживаемость* (месяцы) Медиана — 47.4 — 47.0 ОР (95% ДИ) p-значение — 0.81 (0.53; 1.23) 0.3267 # В общей сложности 154 пациента были рандомизированы (функциональный статус ECOG 0 или 1). Однако двое из рандомизированных пациентов прекратили участие в исследовании, не получив ни одной дозы назначенной терапии ^ Слепая независимая оценка (предусмотренный протоколом первичный анализ ) * Разведочный анализ: окончательный анализ общей выживаемости по состоянию на 31.10.2017г.; умерло примерно 59% пациентов. ДИ, доверительный интервал; ОР, отношение рисков по результатам нестратифицированного анализа регрессии Кокса. Распространенный и /или метастатический почечно -клеточный рак (мПКР) BO17705 Это рандомизированное двойное слепое клиническое исследование II фазы, в котором изучалась эффективность и безопасность препарата Авастин в комбинации с интерфероном (ИФН) альфа-2а по сравнению с монотерапией ИФН альфа-2а в качестве терапии первой линии метастатического почечно-клеточного рака. 649 рандомизированных пациентов (из которых 641 получили лечение) имели значение индекса общего состояния по шкале Карновского (KPS) ≥70%, адекватные функции органов и не имели метастатических поражений в ЦНС. Пациентам была проведена нефрэктомия по поводу первичного почечно-клеточного рака. Препарат Авастин в дозе 10 мг/кг назначался каждые 2 недели до прогрессирования заболевания. ИФН альфа-2а назначался до 52 недель или до прогрессирования заболевания в рекомендованной начальной дозе 9 ММЕ три раза в неделю; допускалось снижение дозы до 3 ММЕ 3 раза в неделю, проводимое в два этапа. Пациенты были стратифицированы по стране проживания и индексу Мотцера; обе группы лечения были хорошо сбалансированы по прогностическим факторам. Первичной конечной точкой была общая выживаемость, а вторичной конечной точкой - выживаемость без прогрессирования заболевания. Добавление препарата Авастин к ИФН альфа-2а значительно увеличивало показатель ВБП и частоту объективного ответа опухоли. Эти результаты были подтверждены независимым рентгенологическим обследованием. Однако улучшение показателя общей выживаемости (первичная конечная точка исследования) на 2 месяца не являлось существенным (ОР=0.91). Высокая доля пациентов (приблизительно 63% в группе ИФН/плацебо и 55% в группе Авастин/ИФН) получила различное противоопухолевое лечение вне протокола, в том числе антинеопластические препараты, что могло повлиять на результаты анализа общей выживаемости. Результаты эффективности представлены в Таблице 15. Таблица 15. Результаты эффективности в исследовании BO17705 B017705 плацебо + ИФНa — Авастинb + ИФНa Количество пациентов — 322 — 327 Выживаемость без прогрессирования Медиана (месяцы) — 5.4 — 10.2 Отношение рисков 95% ДИ — 0.63 0.52, 0.75 (p-значение <0.0001) Частота объективного ответа (%) у пациентов с метастатическим раком N Частота ответа — 289 12.8% — 306 31.4% (p-значение <0.0001) a Интерферон альфа-2a 9 ММЕ 3 раза в неделю b Бевацизумаб 10 мг/кг каждые 2 недели Общая выживаемость Медиана (месяцы) — 21.3 — 23.3 Отношение рисков 95% ДИ — 0.91 0.76, 1.10 (p-значение 0.3360) Исследовательская многофакторная регрессионная модель Кокса продемонстрировала, что следующие прогностические факторы были в значительной степени связаны с выживаемостью, независимо от лечения: пол, уровень лейкоцитов, тромбоцитов в крови, потеря массы тела в течение 6 месяцев до начала исследования, количество метастатических очагов, сумма наибольшего диаметра целевых опухолевых очагов, индекс Мотцера. Статистическая корректировка данных для этих исходных факторов дала отношение рисков, равное 0.78 (95% ДИ [0.63; 0.96], p=0.0219), что указывает на то, что риск летального исхода в группе препарата Авастин в комбинации с ИФН альфа-2а был на 22% ниже, чем в группе ИФН альфа-2а. 97 пациентам в группе ИФН альфа-2а и 131 пациентам в группе препарат Авастин в комбинации с ИФН альфа-2а снижали дозу ИФН альфа-2а с 9 ММЕ до 6 или 3 ММЕ 3 раза в неделю, согласно протоколу исследования. Снижение дозы ИФН альфа-2а не оказало влияния на эффективность комбинации препарата Авастин и ИФН альфа-2а, о чем свидетельствует анализ подгрупп (изменение частоты бессобытийной ВБП со временем). У 131 пациента из группы препарат Авастин в комбинации ИФН альфа-2а, которым снижали и поддерживали дозу ИФН альфа-2а до 6 или 3 ММЕ, частота бессобытийной ВБП через 6, 12 и 18 месяцев составила, соответственно 73%, 52% и 21%, тогда как в общей популяции пациентов, получавших препарат Авастин в комбинации с ИФН альфа-2а эти показатели составили 61%, 43% и 17%, соответственно. AVF2938 Это рандомизированное двойное слепое клиническое исследование II фазы, в котором изучалось применение препарата Авастин (10 мг/кг) каждые 2 недели и той же дозы препарата Авастин в комбинации с эрлотинибом 150 мг/сутки у пациентов с метастатическим светлоклеточным почечно-клеточным раком (ПКР). В общей сложности, 104 пациента были рандомизированы: 53 - для лечения препаратом Авастин 10 мг/кг каждые 2 недели и плацебо, и 51 – для лечения препаратом Авастин 10 мг/кг каждые 2 недели в комбинации с эрлотинибом 150 мг/сутки. Анализ первичной конечной точки не выявил различий между двумя группами (медиана ВБП 8.5 месяцев по сравнению с 9.9 месяцев, соответственно). У 7 пациентов в каждой группе наблюдался объективный ответ. Добавление эрлотиниба к бевацизумабу не приводило к улучшению показателей ОВ (ОР=1.764; p=0.1789), продолжительности объективного ответа (6.7 месяцев против 9.1 месяцев) или времени до прогрессирования симптомов (ОР=1.172; p=0.5076). AVF0890 Это рандомизированное клиническое исследование II фазы, в котором изучалась эффективность и безопасность препарата Авастин и плацебо. В общей сложности, 116 пациентов были рандомизированы для получения бевацизумаба в расчете 3 мг/кг каждые 2 недели (n=39), 10 мг/кг каждые 2 недели (n=37), или плацебо (n=40). Промежуточный анализ показал значительное увеличение времени прогрессирования заболевания в группе бевацизумаба 10 мг/кг по сравнению с группой плацебо (ОР=2.55; p<0.001). Наблюдалась незначительная разница во времени до прогрессирования заболевания между группой бевацизумаба 3 мг/кг и группой плацебо (ОР=1.26; p=0.053). У 4 пациентов был получен объективный (частичный) ответ; все они относились к группе бевацизумаба 10 мг/кг; частота объективного ответа в этой группе составила 10%. Эпителиальный рак яичников, маточной трубы и первичный рак брюшины Первая линия терапии рака яичников Безопасность и эффективность препарата Авастин, используемого в качестве первой линии терапии эпителиального рака яичников, маточной трубы или первичного рака брюшины, были изучены в двух исследованиях III фазы (GOG-O218 и B017707), в которых оценивался эффект добавления препарата Авастин к карбоплатину и паклитакселу по сравнению только с химиотерапевтическим режимом. GOG-O218 Исследование GOG-O218 представляло собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое трехгрупповое клиническое исследование II фазы, в котором оценивался эффект добавления препарата Авастин к утвержденному режиму химиотерапии (карбоплатин и паклитаксел) у пациентов с распространенным (стадии IIIB, IIIC и IV по классификации FIGO) эпителиальным раком яичников, маточной трубы или первичным раком брюшины. Пациенты, которые ранее получали терапию бевацизумабом или системную противоопухолевую терапию рака яичников (например, химиотерапию, терапию моноклональными антителами, терапию ингибиторами тирозинкиназы или гормональную терапию), либо ранее проходили лучевую терапию брюшной полости или области таза, исключались из исследования. В общей сложности, 1873 пациента были в равных пропорциях рандомизированы на следующие три группы лечения: •Группа CPP: 5 циклов плацебо (начиная со 2-го цикла) в комбинации с карбоплатином (AUC 6) и паклитакселом (175 мг/м2) в течение 6 циклов, затем только плацебо, максимальная продолжительность терапии – 15 месяцев •Группа СРВ15: 5 циклов препарата Авастин (15 мг/кг каждые 3 недели, начиная со 2-го цикла) в комбинации с карбоплатином (AUC 6) и паклитакселом (175 мг/м2) в течение 6 циклов, затем только плацебо, максимальная продолжительность терапии – 15 месяцев •Группа СРВ15+: 5 циклов препарата Авастин (15 мг/кг каждые 3 недели, начиная со 2-го цикла) в комбинации с карбоплатином (AUC 6) и паклитакселом (175 мг/м2) в течение 6 циклов, затем монотерапия препаратом Авастин (15 мг/кг каждые 3 недели), максимальная продолжительность терапии – 15 месяцев. Большая часть пациентов, участвовавших в исследовании, относились к европеоидной расе (87% во всех трех группах); медиана возраста составила 60 лет в группах CPP и СРВ15, и 59 лет в группе СРВ15+; 29% пациентов в группах CPP и СРВ15, и 26% пациентов в группе CPB15+ были старше 65 лет. В целом, приблизительно 50% пациентов исходно имели функциональный статус (ФС) по классификации гинекологической онкологической группы (GOG), равный 0, 43% пациентов имели ФС по классификации GOG, равный 1, и 7% пациентов ФС по классификации GOG, равный 2. У большинства пациентов имелся эпителиальный рак яичников (ЭРЯ) (82% в группах CPP и СРВ15, 85% в группе СРВ15+), затем следовали первичный рак брюшины (ПРБ) (16% в группе CPP, 15% в группе СРВ15, 13% в группе СРВ15+) и рак маточной трубы (РМТ) (1% в группе CPP, 3% в группе СРВ15, 2% в группе СРВ15+). У большинства пациентов наблюдалась серозная аденокарциномная гистология (85% в группах CPP и СРВ15, 86% в группе СРВ15+). В целом, приблизительно у 34% пациентов была проведена оптимальная циторедуктивная операция по поводу опухоли стадии III по классификации FIGO с макроскопической остаточной болезнью, у 40% пациентов была проведена субоптимальная циторедуктивная операция по поводу опухоли стадии III, и 26% пациентов имели опухоль стадии IV. Первичной конечной точкой исследования являлся показатель ВБП, основанный на оценке исследователей на основании рентгеновских снимков, уровней CA-125 или ухудшению симптомов согласно протоколу. Кроме этого, был проведен предусмотренный протоколом анализ данных с цензурированием по прогрессированию уровней CA-125; оценка ВБП на основании рентгеновских снимков также проводилась независимыми экспертами. Удалось достичь основной цели исследования - улучшение ВБП. По сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию (карбоплатин и паклитаксел) в первой линии терапии, пациенты, которым назначался бевацизумаб в дозе 15 мг/кг каждые 3 недели в комбинации с химиотерапией, и пациенты, продолжившие получать бевацизумаб в виде монотерапии (группа СРВ15+), имели клинически и статистически значимые улучшения ВБП. У пациентов, получавших только бевацизумаб в комбинации с химиотерапией и не продолживших получать монотерапию бевацизумабом (группа СРВ15), не наблюдалось клинически значимого улучшения ВБП. Результаты данного исследования представлены в Таблице 16. Таблица 16. Результаты эффективности в исследовании GOG-O218 Выживаемость без прогрессирования1 Медиана ВБП (месяцы) Отношение рисков (95% ДИ)2 p-значение3,4 — CPP (n=625) 10.6 — СРВ15 (n=625) 11.6 0.89 (0.78, 1.02) 0.0437 — CPB15+ (n=623) 14.7 0.70 (0.61,0.81) <0.0001 Частота объективного ответа5 % пациентов с объективным ответом p-значение — CPP (n=396) 63.4 — СРВ15 (n=393) 66.2 0.2341 — CPB15+ (n=403) 66.0 0.2041 Общая выживаемость6 Медиана ОВ (месяцы) Отношение рисков (95% ДИ)2 p-значение3 — CPP (n=625) 40.6 — СРВ15 (n=625) 38.8 1.07 (0.91, 1.25) 0.2197 — CPB15+ (n=623) 43.8 0.88 (0.75, 1.04) 0.0641 • Предусмотренный протоколом анализ ВБП, проведенный исследователями (без цензурирования по прогрессированию CA-125 и проведению не предусмотренной протоколом терапии перед прогрессированием); дата окончания сбора данных для анализа – 25.02.2010г. • Относительно контрольной группы; стратифицированное отношение рисков. • Одностороннее логранговое p-значение • При условии, что граница p-значения 0.0116. • Пациенты с исходно измеряемыми проявлениями заболевания. • Окончательный анализ выживаемости проведен, когда 46.9% пациентов умерло. Были проведены предварительные анализы ВБП, которые завершились 29 сентября 2009 года. Ниже представлены результаты этих предварительных анализов: • Предусмотренный протоколом анализ ВБП, оцениваемой исследователем (без цензурирования по прогрессированию CA-125 и проведению не предусмотренной протоколом терапии перед прогрессированием), показал, что стратифицированное отношение рисков равно 0.71 (95% ДИ: 0.61-0.83, 1-стороннее логранговое p-значение <0.0001) при сравнении группы СРВ15+ с группой CPP; медиана ВБП составила 10.4 месяцев в группе CPP и 14.1 месяцев в группе СРВ 15+. • Первичный анализ ВБП, оцениваемой исследователем (с цензурированием по прогрессированию CA-125 и проведению не предусмотренной протоколом терапии) показал, что стратифицированное отношение рисков равно 0.62 (95% ДИ: 0.52-0.75, 1-стороннее логранговое p-значение <0.0001) при сравнении группы СРВ15+ с группой CPP; медиана ВБП составила 12.0 месяцев в группе CPP и 18.2 месяцев в группе СРВ 15+. • Анализ ВБП, проведенный независимым наблюдательным комитетом (цензурирование по проведению не предусмотренной протоколом терапии) показал, что стратифицированное отношение рисков равно 0.62 (95% ДИ: 0.50-0.77, 1-стороннее логранговое p-значение <0.0001) при сравнении группы СРВ15+ с группой CPP; медиана ВБП составила 13.1 месяцев в группе CPP и 19.1 месяцев в группе СРВ15+. Результаты подгруппового анализа ВБП по стадиям заболевания и статусу циторедуктивной операции представлены в Таблице 17. Эти результаты демонстрируют достоверность анализа ВБП, описанного в Таблице 16. Таблица 17. Результаты ВБП1 с разбивкой по стадиям заболевания и статуса циторедуктивной операции (GOG-0218) Рандомизированные пациенты, которым была проведена оптимальная циторедуктивная операция при III стадии2,3 заболевания Медиана ВБП (месяцы) Отношение рисков (95% ДИ)4 — CPP (n=219) 12.4 — СРВ15 (n=204) 14.3 0.81 (0.62, 1.05) — CPB15+ (n=216) 17.5 0.66 (0.50, 0.86) Рандомизированные пациенты, которым была проведена субоптимальная циторедуктивная операция при III стадии3 заболевания Медиана ВБП (месяцы) Отношение рисков (95% ДИ)4 — CPP (n=253) 10.1 — СРВ15 (n=256) 10.9 0.93 (0.77, 1.14) — CPB15+ (n=242) 13.9 0.78 (0.63, 0.96) Рандомизированные пациенты с IV стадией заболевания Медиана ВБП (месяцы) Отношение рисков (95% ДИ)4 — CPP (n=153) 9.5 — СРВ15 (n=625) 10.4 0.90 (0.70, 1.16) — CPB15+ (n=623) 12.8 0.64 (0.49, 0.82) • Предусмотренный протоколом анализ ВБП, проведенный исследователями (без цензурирования по прогрессированию CA-125 и проведению не предусмотренной протоколом терапии перед прогрессированием); дата окончания сбора данных для анализа – 25.02.2010г. • С остаточной болезнью 3.7% всех пациентов, прошедших рандомизацию, имели заболевание стадии IIIB. • Относительно контрольной группы. BO17707 (ICON7) Исследование BO17707 представляло собой многоцентровое рандомизированное контролируемое открытое клиническое исследование III фазы, в котором сравнивался эффект добавления препарата Авастин к карбоплатину в комбинации с паклитакселом у пациентов с I или IIA стадией по классификации FIGO (только 3 стадия или светлоклеточная гистология; n=142), или IIB-IV стадией по FIGO (все стадии и все гистологические типы, n=1386) эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или первичного рака брюшины после хирургического вмешательства (по классификации NCI-CTCAE, версия 3). В данном исследовании использовалась версия FIGO от 1988 г. Из исследования были исключены пациенты, которые ранее получали терапию бевацизумабом или системную противоопухолевую терапию рака яичников (например, химиотерапию, терапию моноклональными антителами, терапию ингибиторами тирозинкиназы или гормональную терапию), либо ранее проходили лучевую терапию брюшной полости или области таза. В общей сложности, 1528 пациентов в равной пропорции были рандомизированы на следующие две группы лечения: •Группа CP: карбоплатин (AUC 6) и паклитаксел (175 мг/м2) в течение 6 циклов продолжительностью 3 недели •Группа CPB7.5+: карбоплатин (AUC 6) и паклитаксел (175 мг/м2) в течение 6 циклов по 3 недели плюс препарат Авастин (7.5 мг/кг каждые 3 недели) в течение 12 месяцев (препарат Авастин назначали со 2-го цикла химиотерапии, если лечение начинали в течение 4 недель после проведения хирургического вмешательства, либо с 1-го цикла, если после операции проходило более 4 недель). Большая часть участвовавших в исследовании пациентов относились к европеоидной расе (96%); медиана возраста составила 57 лет в обеих группах, 25% пациентов в каждой группе были старше 65 лет; приблизительно 50% пациентов имели функциональный статус (ФС) по шкале ECOG, равный 1; 7% пациентов в каждой группе имели ФС по шкале ECOG, равный 2. Большинство пациентов имели эпителиальный рак яичников (87.7%), далее следовал первичный рак брюшины (6.9%) и рак маточной трубы (3.7%) или рак смешанного типа (1.7%). Большинство пациентов имели опухоль III стадии по классификации FIGO (68% в обеих группах), далее следовала IV стадия (13% и 14% пациентов соответственно), II стадия (10% и 11%), и I стадия (9% и 7%). У большинства пациентов в обеих группах (74% и 71%) исходно наблюдалась плохо дифференцированная первичная опухоль (степень 3). В обеих группах частота гистологических подтипов эпителиального рака яичников была одинаковой; у 69% пациентов в каждой из групп наблюдался серозный аденокарциномный гистологический тип. Первичной конечной точкой исследования являлся показатель выживаемость без прогрессирования (ВПБ), основанный на оценке исследователей с использованием критериев оценки ответа при солидных опухолях (критерии RECIST). Удалось достичь основной цели исследования - улучшение ВБП. По сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию (карбоплатин и паклитаксел) в качестве первой линии лечения, у пациентов, получавших бевацизумаб в дозе 7.5 мг/кг каждые 3 недели в комбинации с химиотерапией и пациенты, продолжившие получать бевацизумаб в виде монотерапии до 18 циклов, отмечались статистические значимые улучшения ВБП. Результаты данного исследования представлены в Таблице 18. Таблица 18. Результаты эффективности в исследовании BO17707 (ICON7) Выживаемость без прогрессирования Медиана ВБП (месяцы)2 — CP (n=764) 16.9 — СРВ7.5+ (n=764) 19.3 Отношение рисков (95% ДИ)2 — 0.86 [0.75;0.98] [p-значение=0.0185] Частота объективного ответа1 Частота ответа — CP (n=277) 54.9% — СРВ7.5+ (n=272) 64.7% [p-значение =0.0188] Общая выживаемость3 Медиана (месяцы) — CPP (n=764) 58.0 — СРВ15 (n=764) 57.4 Отношение рисков (95% ДИ) — 0.99 [0.85;1.15] [p-значение=0.8910] • Пациенты с исходно измеряемыми проявлениями заболевания. • Анализ ВБП (оценка исследователя); дата окончания сбора данных для анализа – 30.11.2010. • Окончательный анализ выживаемости проведен, когда 46.7% пациентов умерло; дата окончания сбора данных для анализа – 31.03.2013. Первичный анализ ВБП (оценка исследователя), для которого дата окончания сбора данных была 28 февраля 2010 года, показал, что нестратифицированное отношение рисков составило 0.79 (95% ДИ: 0.68-0.91, 2-стороннее логранговое p-значение 0.0010); медиана ВБП составила 16.0 месяцев в группе CP и 18.3 месяцев в группе CPB7.5+. Результаты подгруппового анализа ВБП по стадиям заболевания и статусу циторедуктивной операции представлены в Таблице 19. Эти результаты демонстрируют достоверность анализа ВБП, описанного в Таблице 18. Таблица 19. Результаты ВБП1 с разбивкой по стадиям заболевания и статуса циторедуктивной операции (BO17707 ICON7) Рандомизированные пациенты, которым была проведена оптимальная циторедуктивная операция при III стадии2,3 заболевания Медиана ВБП (месяцы) Отношение рисков (95% ДИ)4 — CP (n=368) 17.7 — СРВ7.5+ (n=383) 19.3 0.89 (0.74, 1.07) Рандомизированные пациенты, которым была проведена субоптимальная циторедуктивная операция при III стадии3 заболевания Медиана ВБП (месяцы) Отношение рисков (95% ДИ)4 — CP (n=154) 10.1 — СРВ7.5+ (n=140) 16.9 0.67 (0.52, 0.87) Рандомизированные пациенты с IV стадией заболевания Медиана ВБП (месяцы) Отношение рисков (95% ДИ)4 — CPP (n=97) 10.1 — СРВ15 (n=104) 13.5 0.74 (0.55, 1.01) • Анализ ВБП (оценка исследователя); дата окончания сбора данных для анализа – 30.11.2010. • С остаточной болезнью или без таковой

Режим дозирования Метастатический колоректальный рак (мКРР) Рекомендуемая доза препарата Авастин, вводимого в виде внутривенной инфузии, составляет 5 мг/кг или 10 мг/кг массы тела один раз в 2 недели, или 7.5 мг/кг или 15 мг/кг массы тела, вводимого один раз в 3 недели. Рекомендуется продолжать терапию до прогрессирования основного заболевания или до развития не поддающейся лечению токсичности. Метастатический рак молочной железы (мРМЖ) Рекомендуемая доза препарата Авастин составляет 10 мг/кг массы тела, вводимого один раз в 2 недели или 15 мг/кг массы тела, вводимого один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии. Рекомендуется продолжать терапию до прогрессирования основного заболевания или до развития не поддающейся лечению токсичности. Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) Первая линия терапии неплоскоклеточного НМРЛ в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины Препарат Авастин назначается в дополнении к химиотерапии на основе препаратов платины до 6 циклов лечения, затем применяют в качестве монотерапии до прогрессирования заболевания. Рекомендуемая доза препарата Авастин составляет 7.5 мг/кг или 15 мг/кг массы тела, вводимого один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии. Клиническая эффективность у пациентов с НМРЛ продемонстрирована для обеих доз 7.5 мг/кг и 15 мг/кг. Рекомендуется продолжать терапию до прогрессирования основного заболевания или до развития не поддающейся лечению токсичности. Первая линия терапии неплоскоклеточного НМРЛ с активирующими мутациями в EGFR в комбинации с эрлотинибом До начала терапии препаратом Авастин в комбинации с эрлотинибом должно быть проведено тестирование на наличие мутаций в EGFR. Во избежание получения ложноотрицательных или ложноположительных результатов важно использовать хорошо проверенные и надежные методы. Рекомендуемая доза препарата Авастин при использовании в дополнение к эрлотинибу составляет 15 мг/кг массы тела, вводимого один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии. Рекомендуется продолжать терапию препаратом Авастин в дополнение к эрлотинибу до прогрессирования заболевания. Режим дозирования и способ применения эрлотиниба см. в инструкции по применению препарата. Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак (мПКР) Рекомендуемая доза препарата Авастин составляет 10 мг/кг массы тела, вводимая один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии. Рекомендуется продолжать терапию до прогрессирования заболевания или до развития не поддающейся лечению токсичности. Эпителиальный рак яичников, маточной трубы и первичный рак брюшины Первая линия терапии: препарат Авастин назначается в дополнение к карбоплатину и паклитакселу до 6 циклов лечения, затем продолжают в качестве монотерапии до прогрессирования заболевания или в течение не более 15 месяцев или до развития не поддающейся лечению токсичности, в зависимости от того, что произойдет раньше. Рекомендуемая доза препарата Авастин составляет 15 мг/кг массы тела, вводимая один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии. Лечение рецидивирующего заболевания, чувствительного к препаратам платины: препарат Авастин назначается в комбинации с карбоплатином и гемцитабином от 6 до 10 циклов или в комбинации с карбоплатином и паклитакселом от 6 до 8 циклов, затем продолжают в качестве монотерапии до прогрессирования заболевания. Рекомендуемая доза препарата Авастин составляет 15 мг/кг массы тела, вводимая один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии. Лечение рецидивирующего заболевания, резистентного к препаратам платины: препарат Авастин назначается в комбинации с одним из следующих препаратов: паклитакселом, топотеканом (вводится еженедельно) или пегилированным липосомальным доксорубицином. Рекомендуемая доза препарата Авастин составляет 10 мг/кг массы тела, вводимая один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии. При назначении препарата Авастин в комбинации с топотеканом (который вводится с 1-ого по 5-ый день каждые 3 недели) рекомендуемая доза препарата Авастин составляет 15 мг/кг массы тела, вводимая один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии. Рекомендуется продолжать терапию до прогрессирования заболевания или до развития не поддающейся лечению токсичности. Рак шейки матки Препарат Авастин назначается в комбинации с одним из следующих режимов химиотерапии: паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и топотекан. Рекомендуемая доза препарата Авастин составляет 15 мг/кг массы тела, вводимая один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии. Рекомендуется продолжать терапию до прогрессирования заболевания или до развития не поддающейся лечению токсичности. Метод и путь введения С целью обеспечения стерильности подготовка препарата к введению должна проводиться медицинским работником в асептических условиях. При подготовке и введении препарата Авастин следует использовать стерильные иглу и шприц. Начальную дозу препарата необходимо вводить в течение 90 минут в виде внутривенной инфузии. Если первая инфузия хорошо переносится, то вторую инфузию можно проводить в течение 60 минут. Если инфузия в течение 60 минут хорошо переносится, то все последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут. Вводить препарат струйно или болюсно нельзя. Меры предосторожности, которые необходимо соблюдать перед введением лекарственного препарата Инфузии препарата Авастин нельзя вводить вместе или смешивать с растворами глюкозы. Инструкции по приготовлению раствора для инфузий Из флакона извлекают необходимое количество бевацизумаба и разводят 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций до объема 100 мл. Номинальная концентрация готового раствора бевацизумаба должна находиться в пределах 1.4-16.5 мг/мл. Растворы для парентерального введения перед использованием следует визуально проверять на наличие видимых частиц и изменение цвета. Несовместимости между препаратом Авастин и поливинилхлоридными или полиолефиновыми пакетами, или инфузионными системами не отмечено. Препарат Авастин предназначен только для одноразового использования, поскольку не содержит консервантов. Любое неиспользованное количество лекарственного препарата и отходы следует уничтожить в установленном порядке. Срок годности восстановленного раствора Химическая и физическая стабильность восстановленного раствора в процессе использования была продемонстрирована при хранении в течение 30 дней при температуре от 2 °C до 8 °C и дополнительно в течение 48 часов при температуре от 2 °C до 30 °C в 0.9% растворе натрия хлорида для инъекций. С микробиологической точки зрения, готовый раствор следует использовать незамедлительно. Если раствор не введен немедленно, хранение готового к применению препарата и обеспечение условий до введения, является обязанностью пользователя, в целом не должно превышать 24 часов при температуре от 2 °C до 8 °C, за исключением случаев, когда приготовление раствора производилось в контролируемых и валидируемых условиях асептики. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата При наличии вопросов по применению препарата, обратитесь к лечащему врачу.

• гиперчувствительность к бевацизумабу или к любому из вспомогательных веществ • гиперчувствительность к препаратам на основе клеток яичников китайского хомячка или к другим рекомбинантным человеческим или гуманизированным антителам • беременность

Нежелательные реакции перечисленны в разрезе по категориям частоты: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (нельзя установить на основании имеющихся данных). Очень часто • фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения • анорексия, гипомагниемия, гипонатриемия • периферическая сенсорная нейропатия, дизартрия, головная боль, дисгевзия • нарушение зрения, повышенное слезоотделение • гипертония, (венозная) тромбоэмболия • одышка, ринит, носовое кровотечение, кашель • ректальное кровотечение, стоматит, запор, диарея, тошнота, рвота, боль в животе • осложнения при заживлении ран, эксфолиативный дерматит, сухость кожи, изменение цвета кожи • артралгия, миалгия • протеинурия • недостаточность функции яичников • астения, повышенная утомляемость, повышение температуры тела, боль, воспаление слизистых оболочек • снижение веса Часто • сепсис, абсцесс, целлюлит, инфекции, инфекции мочевых путей • анемия, лимфопения • гиперчувствительность, инфузионные реакции • дегидратация • инсульт, обморок, сонливость • застойная сердечная недостаточность, суправентрикулярная тахикардия • (артериальная) тромбоэмболия, кровотечения, тромбоз глубоких вен • легочное кровотечение/кровохарканье, легочная эмболия, гипоксия, дисфония • перфорация ЖКТ, прободение кишечника, непроходимость кишечника, ректовагинальные свищи, расстройства ЖКТ, прокталгия • синдром ладонно-подошвенной эритродизэстезии • свищи, мышечная слабость, боль в спине • боль в области малого таза • летаргия Редко • некротизирующий фасциит • анафилактический шок • синдром задней обратимой энцефалопатии Очень редко • гипертоническая энцефалопатия Неизвестно • тромботическая микроангиопатия почек, аневризмы и расслоения артерий • легочная гипертензия, перфорация носовой перегородки • язвы в ЖКТ • перфорация желчного пузыря • остеонекроз челюсти, остеонекроз без поражения нижней челюсти • нарушения развития плода Нежелательные реакции тяжелой степени Очень часто • фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения • периферическая сенсорная нейропатия • гипертония • диарея, тошнота, рвота, боль в животе • астения, повышенная утомляемость Часто • сепсис, целлюлит, абсцесс, инфекции, инфекции мочевых путей • анемия, лимфопения • гиперчувствительность, инфузионные реакции a,b,c • дегидратация, гипонатраемия • инсульт, обморок, сонливость, головная боль • застойная сердечная недостаточность, суправентрикулярная тахикардия • артериальная тромбоэмболия, кровотечения, (венозная) тромбоэмболия тромбоз глубоких вен • легочное кровотечение/кровохарканье, легочная эмболия, носовое кровотечение, одышка, гипоксия • прободение кишечника, непроходимость кишечника, ректовагинальные свищи, расстройства ЖКТ, стоматит, прокталгия • осложнения при заживлении ран, синдром ладонно-подошвенной эритродизэстезии • свищи, миалгия, артралгия мышечная слабость, боль в спине • протеинурия • боль в области малого таза • боль, летаргия, воспаление слизистых оболочек Редко • анафилактический шок Неизвестно • некротизирующий фасциит • синдром задней обратимой энцефалопатии, гипертоническая энцефалопатия • тромботическая микроангиопатия почек, аневризмы и расслоения артерий • легочная гипертензия, перфорация носовой перегородки • перфорация ЖКТ, желудочно-кишечная язва, ректальное кровотечение • перфорация желчного пузыря • остеонекроз челюсти • недостаточность функции яичников • нарушения развития плода Нежелательные реакции, зарегестрированные в пострегистрационный период Часто • дисфония Редко • некротизирующий фасциит (как правило, на фоне осложнения заживления ран, перфорации желудочно-кишечного тракта или образования свищей) • синдром задней обратимой энцефалопатии Очень редко • гипертензивная энцефалопатия Неизвестно • реакции гиперчувствительности и инфузионные реакции • перфорация носовой перегородки • легочная гипертензия • гастроинтестинальная язва • перфорация желчного пузыря При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Максимальная доза препарата (20 мг/кг массы тела, внутривенно каждые 2 недели), исследованная у человека, у некоторых пациентов вызывала мигрень тяжелой степени.

Перфорации и свищи желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) Пациенты могут подвергаться повышенному риску развития перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и перфорации желчного пузыря при лечении препаратом Авастин. Желудочно-кишечно-влагалищные свищи Пациенты, получавшие лечение при персистирующем, рецидивирующем или метастатическом раке шейки матки с помощью препарата Авастин, подвергаются повышенному риску развития свищей между влагалищем и любым отделом ЖКТ (желудочно-кишечно-влагалищные свищи). Свищи других локализаций (кроме отделов ЖКТ) Пациенты могут подвергаться повышенному риску развития свищей при лечении препаратом Авастин. Осложнения при заживлении ран Препарат Авастин может отрицательно влиять на заживление ран. Сообщалось о серьезных осложнениях при заживлении ран, включая осложнения, связанные с анастомозом, с летальным исходом. Сообщалось о редких случаях некротизирующего фасциита, в том числе с летальным исходом, у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин. Артериальная гипертензия У пациентов, получавших препарат Авастин, наблюдалась повышенная частота развития артериальной гипертензии. Синдром задней обратимой энцефалопатии (СЗОЭ) Имеются редкие сообщения о развитии у пациентов, получавших препарат Авастин, признаков и симптомов, соответствующих СЗОЭ, редкому неврологическому расстройству, которое проявляется следующими симптомами: эпилептические припадки, головная боль, изменение психического состояния, нарушение зрения, корковая слепота, сопровождающаяся гипертензией, или без нее. Протеинурия Пациенты с артериальной гипертензией в анамнезе могут быть подвержены повышенному риску развития протеинурии при лечении препаратом Авастин. Артериальная тромбоэмболия В клинических исследованиях частота артериальных тромбоэмболических реакций, включая инсульт, транзиторные ишемические атаки и инфаркт миокарда, была выше у пациетов, получавших препарат Авастин в комбинации с химиотерапией по сравнению с теми, кто получал только химиотерапию. Пациенты, принимающие препарат Авастин в комбинации с химиотерапевтическими препаратами, с артериальной тромбоэмболией в анамнезе, сахарным диабетом или в возрасте старше 65 лет, имеют повышенный риск развития артериальных тромбоэмболических реакций во время терапии. Венозная тромбоэмболия Пациенты могут быть подвержены риску развития венозных тромбоэмболических реакций, включая легочную эмболию при лечении препаратом Авастин. Пациенты, получавшие препарат Авастин в комбинации с паклитакселом и цисплатином для лечения персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, могут быть подвержены повышенному риску развития венозных тромбоэмболических реакций. Кровотечение Пациенты, получающие препарат Авастин, имеют повышенный риск развития кровотечения, в особенности, связанного с опухолью. Легочное кровотечение/кровохарканье Пациенты с немелкоклеточным раком легкого, получающие препарат Авастин, могут подвергаться риску развития серьёзного легочного кровотечения/кровохарканья, в некоторых случаях с летальным исходом. Аневризмы и расслоения артерий Применение ингибиторов VEGF у пациентов с или без артериальной гипертензии может способствовать образованию аневризмов и/или расслоения артерий. Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) Сообщалось о реакциях, указывающих на ЗСН. Результаты варьировали от бессимптомного снижения фракции выброса левого желудочка до симптоматической ЗСН, требовавшей терапии или госпитализации. Нейтропения и инфекции У пациентов, получавших препарат Авастин в комбинации с некоторыми миелотоксическими схемами химиотерапии, наблюдалась повышенная частота развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с тяжелой нейтропенией, или без таковой (включая летальные исходы), по сравнению с примением только химиотерапии. Чаще всего такие случаи наблюдались на фоне лечения препаратом Авастин в комбинации с препаратами платины или таксанами при лечении немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) и метастатического рака молочной железы (мРМЖ) или же в комбинации с паклитакселом и топотеканом при персистирующем, рецидивирующем или метастатическом раке шейки матки. Реакции гиперчувствительности (включая анафилактический шок) /инфузионные реакции Пациенты могут быть подвержены риску развития инфузионных реакций/реакций гиперчувствительности (включая анафилактический шок) Остеонекроз челюсти (ОНЧ) Случаи ОНЧ отмечались у пациентов со злокачественным новообразованием при приеме препарата Авастин, большинство из которых получали предшествующее или сопутствующее лечение внутривенными бисфосфонатами, для которых риск развития ОНЧ является идентифицированным. Интравитреальное введение Препарат Авастин не предназначен для интравитреального применения. Нарушения со стороны органа зрения Отдельные случаи и серии серьезных нежелательных реакций со стороны органа зрения были зарегистрированы после несанкционированного интравитреального применения препарата Авастин из флаконов, предназначенных для внутривенного введения у пациентов с онкологическими заболеваниями. К данным реакциям относились инфекционный эндофтальмит и интраокулярные воспаления, такие как неинфекционный эндофтальмит, увеит и витрит, отслоение сетчатки, разрыв пигментного эпителия сетчатки, повышение внутриглазного давления, внутриглазные кровотечения, такие как кровоизлияние в стекловидное тело, сетчатку, под конъюнктиву. Некоторые из этих реакций привели к потере зрения различной степени, включая полную слепоту. Системные эффекты после интравитреального введения Сообщалось о системных нежелательных реакциях, включая кровоизлияния в ткани, не связанные с органом зрения и артериальные тромбоэмболические реакции после интравитреального введения ингибиторов VEGF. Подавление функции яичников/фертильность Препарат Авастин может отрицательно влиять на женскую репродуктивную функцию. Натрий Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть практически не содержит натрия. Специальные предупреждения Дети Безопасность и эффективность препарата Авастин у детей младше 18 лет не установлены. Пациенты пожилого возраста Коррекция дозы препарата Авастин у пациентов в возрасте ≥65 лет не требуется. Нарушение функции печени Безопасность и эффективность препарата у пациентов с нарушением функции печени не изучались. Нарушение функции почек Безопасность и эффективность препарата у пациентов с нарушением функции почек не изучались. Беременность и кормление грудью Применение препарата Авастин при беременности противопоказано. Необходимо прекратить грудное вскармливание во время терапии и как минимум в течение 6 месяцев после введения последней дозы препарата Авастин. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Авастин не влияет или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако при применении препарата Авастин были зарегистрированы сонливость и обмороки. При развитии у пациентов симптомов, влияющих на их зрение, концентрацию или реакцию, рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами до исчезновения симптомов.

В инструкции не указано.

Влияние противоопухолевых препаратов на фармакокинетику бевацизумаба Фармакокинетическое взаимодействие между сопутствующей химиотерапией и бевацизумабом не выявлено. Статистически или клинически значимой разницы в значениях клиренса бевацизумаба у пациентов, получавших монотерапию препаратом Авастин, по сравнению с пациентами, получавшими препарат Авастин в комбинации с интерфероном альфа-2а, эрлотинибом или химиотерапевтическими препаратами (ИФЛ, 5-ФУ/ЛВ, карбоплатин/паклитаксел, капецитабин, доксорубицин или цисплатин/гемцитабин), не выявлено. Влияние бевацизумаба на фармакокинетику других противоопухолевых препаратов Клинически значимого влияния бевацизумаба на фармакокинетику совместно вводимых препаратов: интерферона альфа-2а, эрлотиниба (и его активного метаболита OSI-420) или химиотерапевтических препаратов: иринотекана (и его активного метаболита SN38), капецитабина, оксалиплатина (определяемым измерением свободной и общей платины) и цисплатина не зарегистрировано. Сделать выводы относительно влияния бевацизумаба на фармакокинетику гемцитабина не представляется возможным. Комбинация бевацизумаба и сунитиниба малата У пациентов, принимавших бевацизумаб (10 мг/кг каждые 2 недели) в комбинации с сунитиниба малатом (50 мг/сутки), наблюдалось развитие микроангиопатической гемолитической анемии (МАГА). МАГА представляет собой гемолитическое расстройство, которое может сопровождаться фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. Кроме того, у некоторых из этих пациентов наблюдались артериальная гипертензия (включая гипертонический криз), повышение уровня креатинина и неврологические симптомы. Данные симптомы были обратимы после отмены бевацизумаба и сунитиниба малата. Комбинация с терапией на основе препаратов платины или таксанов Увеличение частоты развития тяжелых случаев нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекционных осложнений на фоне нейтропении или без нее (включая случаи с летальным исходом) наблюдалось в основном у пациентов, получавших терапию на основе препаратов платины или таксанов для лечения НМРЛ и мРМЖ. Лучевая терапия Безопасность и эффективность одновременного применения препарата Авастин и лучевой терапией не установлены. Моноклональные антитела, специфичные к рецепторам эпидермального фактора роста (EGFR) человека, в комбинации с химиотерапевтическими режимами, содержащими бевацизумаб Исследования лекарственного взаимодействия не проводились.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности. Условия хранения Хранить при температуре от 2 °С до 8 °С в оригинальной упаковке. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте!