Механизм действия
Амоксициллин - полусинтетический антибиотик (бета-лактамный антибиотик), ингибирующий один или несколько ферментов (часто называемых пенициллинсвязывающими белками, ПСБ) в процессе биосинтеза бактериального пептидогликана, являющегося неотъемлемым структурным компонентом клеточной стенки бактерий. Ингибирование синтеза пептидогликана приводит к ослаблению клеточной стенки, что обычно приводит к лизису и гибели клетки. В то же время амоксициллин подвержен разрушению бета-лактамазами, и поэтому спектр активности амоксициллина не распространяется на микроорганизмы, которые продуцируют эти ферменты.
Клавулановая кислота - ингибитор бета-лактамаз, структурно родственный пенициллинам, обладает способностью инактивировать широкий спектр бета-лактамаз, обнаруженных у микроорганизмов, устойчивых к пенициллинам и цефалоспоринам. Клавулановая кислота обладает достаточной эффективностью в отношении плазмидных бета-лактамаз, которые чаще всего обуславливают резистентность бактерий, и менее эффективна в отношении хромосомных бета-лактамаз 1 типа.
Присутствие клавулановой кислоты в препарате Авиментин защищает амоксициллин от разрушения ферментами - бета-лактамазами, что позволяет расширить антибактериальный спектр амоксициллина.
Фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь
Время выше минимальной ингибирующей концентрации (T> MIC) считается основным фактором, определяющим эффективность амоксициллина.
Механизмы сопротивления
Два основных механизма резистентности к амоксициллину/клавулановой кислоте:
• Инактивация теми бактериальными бета-лактамазами, которые сами по себе не ингибируются клавулановой кислотой, включая классы B, C и D.
• Изменение ПСБ, снижающих сродство антибактериального средства к мишени.
Непроницаемость бактерий или механизмы откачивающей помпы могут вызывать или способствовать бактериальной резистентности, особенно у грамотрицательных бактерий.
Контрольные точки
Пороговые значения МПК для амоксициллина/клавулановой кислоты соответствуют требованиям Европейского комитета по тестированию чувствительности организма к противомикробным препаратам (EUCAST) — Пороговые значения чувствительности (мкг/мл)
Восприимчивость — Резистентность
Haemophilus influenzae — ≤ 21 — > 21
Moraxella catarrhalis — ≤ 11 — > 11
Staphylococcus spp — ≤ 0.1252,3,4 — > 0.1252,3,4
Enterococcus — ≤ 41 — > 81
Streptococcus A, B, C, G — ≤ 0.252 — > 0.252
Streptococcus pneumoniae — ≤ 0.51,5 — > 11,5
Enterobacterales — ≤ 81,6 — > 86
Enterobacterales при неосложненных UTIs — ≤ 321,6 — > 326
Грамотрицательные анаэробы — ≤ 41 — > 81
Грамположительные анаэробы (кроме Clostridioides difficile) — ≤ 41 — > 81
Контрольные точки, не связанные с видами — ≤ 21 — > 81
1 Приведенные значения относятся к концентрациям амоксициллина. Для определения чувствительности концентрация клавулановой кислоты установлена на уровне 2 мг/л.
2 Значения пограничных значений в таблице основаны на пограничных значениях для бензилпенициллина.
3 Большинство стафилококков являются продуцентами пенициллиназы, что делает их устойчивыми к бензилпенициллину, феноксиметилпенициллину, ампициллину, амоксициллину, пиперациллину и тикарциллину. Когда стафилококки тестируются как чувствительные к бензилпенициллину и цефокситину, они могут быть зарегистрированы как чувствительные к вышеуказанным агентам. Однако эффективность пероральных препаратов, особенно феноксиметилпенициллина, неясна. Изоляты, которые тестируются как устойчивые к бензилпенициллину, но чувствительные к цефокситину, чувствительны к комбинациям ингибиторов β-лактамазы, изоксазолилпенициллинам (оксациллину, клоксациллину, диклоксациллину и флуклоксациллину), нафциллину и многим цефалоспоринам. За исключением цефтаролина и цефтобипрола, устойчивые к цефокситину изоляты устойчивы ко всем бета-лактамным препаратам.
4 Чувствительные к ампициллину S. saprophyticus являются mecA-негативными и чувствительными к ампициллину, амоксициллину и пиперациллину (без ингибитора бета-лактамазы или с ним).
5 Для исключения механизмов резистентности к бета-лактамам следует использовать дисковый скрининг-тест с оксациллином 1 единица. При отрицательном результате скрининга (зона ингибирования ≥20 мм) все бета-лактамные препараты, для которых доступны клинические пограничные значения, могут считаться чувствительными без дальнейшего тестирования.
6 Enterobacterales классифицируются, как чувствительные к аминопенициллинам. Некоторые страны предпочитают классифицировать изоляты E. coli и P. mirabilis как «чувствительные к воздействию». В этом случае используйте контрольную точку МПК S ≤ 0,5 мг/л и соответствующую контрольную точку диаметра зоны S ≥ 50 мм.
Распространенность резистентности может меняться географически и со временем для отдельных видов, и желательна местная информация о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций.
Классификация микроорганизмов в соответствии с их чувствительностью in vitro к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой.
Высокочувствительные возбудители
Грамположительные аэробы
Enterococcus faecalis
Gardnerella vaginalis
Staphylococcus aureus (чувствительные к метициллину) £
Коагулазонегативные стафилококки (чувствительные к метициллину)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae1
Streptococcus pyogenes и другие бета-гемолитические стрептококки
группа Streptococcus viridans
Грамотрицательные аэробы
Capnocytophaga spp.
Eikenella corrodens
Haemophilus influenza 2
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Анаэробные микроорганизмы
Bacteroides fragilis
Fusobacterium nucleatum
Prevotella spp.
Микроорганизмы с возможной приобретенной резистентностью
Грамположительные аэробы
Enterococcus faecium*
Грамотрицательные аэробы
Escherichia coli
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumonia
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Микроорганизмы с природной резистентностью
Грамотрицательные аэробы
Acinetobacter species
Citrobacter freundii
Enterobacter species
Legionella pneumophila
Morganella morganii
Providencia species
Pseudomonas species
Serratia species
Stenotrophomonas maltophilia
Прочие
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetti
Mycoplasma pneumoniae.
* Природная чувствительность при отсутствии приобретенной резистентности
£ Все метициллин-резистентные стафилококки устойчивы к амоксициллину/клавулановая кислота;
1 За исключением штаммов Streptococcus pneumoniae, резистентных к пенициллинам
2 Штаммы с пониженной восприимчивостью были зарегистрированы в некоторых странах ЕС с частотой более 10%.