Фармакодинамические эффекты
Интерфероны являются семейством природных белков, которые вырабатываются эукариотическими клетками в ответ на вирусную инфекцию и другие биологические индукторы. Интерфероны – это цитокины, опосредующие противовирусную, антипролиферативную и иммуномодулирующую активность. Были выделены три основные формы интерферонов: альфа, бета и гамма. Интерфероны альфа и бета классифицируются как интерфероны типа I, а интерферон гамма как интерферон типа II. Биологические эффекты интерферонов индивидуальны, хотя имеют общую направленность. Кроме того, они могут отличаться в зависимости от места их синтеза
Интерферон бета производится различными типами клеток, включая фибробласты и макрофаги. Естественный интерферон бета и препарат Авонекс (интерферон бета-1a) существуют в гликозилированном вид и имеют один N-связанный комплексный углеводный фрагмент. Известно, что гликозилирование других белков влияет на их стабильность, активность, биораспределение и период полувыведения. Однако, свойств интерферона бета, которые зависят от гликозилирования, не полностью определены.
Механизм действия
Препарат Авонекс оказывает биологическое действие, связываясь со специфическими рецепторами на поверхности клеток человеческого организма. Это связывание инициирует сложный каскад внутриклеточных реакций, приводящих к регуляции экспрессии многочисленных индуцированных интерфероном генных продуктов и маркеров. К ним относятся ГКГС (Главный комплекс гистосовместимости) класса I, белок Mx, 2'-5'-олигоаденилатсинтетаза, 2микроглобулин и неоптерин. Некоторые из данных соединений были измерены в сыворотке и клеточных фракциях крови, взятых у пациентов, принимавших препарат Авонекс. После однократного внутримышечного введения препарата Авонекс уровни этих соединений в сыворотке крови оставались повышенными в период от четырех дней до одной недели.
Неизвестно, связан ли механизм действия препарата Авонекс при лечении рассеянного склероза с запуском биологических взаимодействий, описанных выше, так как патофизиология РС еще недостаточно точно установлена.
Клиническая эффективность и безопасность
Воздействие лиофилизированного препарата Авонекс при лечении PC было продемонстрировано в плацебо-контролируемом исследовании, с участием 301 пациента (Авонекс n=158, плацебо n=143) с рецидивирующим PC, характеризующимся, как минимум, двумя обострениями на протяжении предшествующего трехлетнего периода или, как минимум, одним рецидивом в год до включения в исследования при общей продолжительности болезни не менее трех лет. В клиническое исследование были включены пациенты, получившие от 1,0 до 3,5 баллов по шкале EDSS на начала исследования. Согласно плану исследования, пациенты наблюдались в течение различных промежутков времени. Для 150 пациентов, принимавших препарат Авонекс, исследование длилось 1 год, а для 85 - два года. Данное исследование показало, что общее количество пациентов, у которых было отмечено прогрессирование инвалидизации (определенное по таблице времени жизни Каплана-Майера) к концу второго года исследования, составляло 35% в группе плацебо и 22% в группе, принимавшей препарат Авонекс. Прогрессирование инвалидизации определяли как повышение по шкале EDSS на 1,0 балл, которое сохранялось не менее шести месяцев. Также было показано, что ежегодная частота рецидивов снизилась на одну треть. Этот клинический эффект отмечался более чем через год после начала лечения.
Двойное слепое рандомизированное сравнительное исследование дозы по сравнению разных доз препарата с участием 802 пациентов с рецидивирующим РС (Авонекс 30 мкг n=402, Авонекс 60 мкг n=400) не выявило статистически значимых различий при применении препарата Авонекс в дозе 30 или 60 мкг в отношении клинических параметров и общих параметров МРТ.
Эффективность препарата Авонекс при лечении РС также была продемонстрирована в рандомизированном двойном слепом исследовании, проведенном с участием 383 пациентов (Авонекс n=193, плацебо n=190) с одним эпизодом димиелинизации, сопровождавшимся, по меньшей мере, двумя повреждениями головного мозга по данным МРТ. Снижение риска повторения второго эпизода было отмечено в группе лечения препаратом Авонекс. Также было отмечено влияние на показатели МРТ. Предполагаемый риск второго эпизода составил 50% в течение трех лет и 39% в течение двух лет в группе плацебо и 35% (три года) и 21% (два года) в группе Авонекс. По данным ретроспективного анализа у пациентов имеющих, как минимум, 1очаг, накапливающий гадолиний, или 9 Т-2 очагов, риск развития второго эпизода составил 56% в группе плацебо и 21% в группе Авонекс. Однако влияние раннего лечения препаратом Авонекс неизвестно даже в подобной подгруппе высокого риска, поскольку дизайн исследования предполагал оценку временного интервала до наступления второго эпизода, а не влияние на долгосрочный прогноз течения заболевания в целом. Кроме того, в настоящее время нет точного определения пациента с высокой степенью риска, хотя более консервативный подход состоит в том, что предполагает наличие, как минимум, девяти гиперинтенсивных очагов на Т2-взвешенных изображениях при первоначальном обследовании и, как минимум, одного нового очага на Т2 изображении, или одного нового очага, накапливающего контраст, как минимум, через три месяца после первого сканирования. В любом случае, необходимо рассматривать возможность лечения только для пациентов с высоким риском
Пациенты детского возраста
• Ограниченные данные в отношении эффективности/безопасности применения препарата Авонекс, 15 мкг внутримышечно один раз в неделю (n=8), по сравнению с группой пациентов, не получающей лечения (n=8) с последующим наблюдением в течение 4 лет показали результаты, соответствующие результатам, наблюдаемыми у взрослых пациентoв; хотя повышение по шкале EDDS в группе лечения на протяжении 4 лет наблюдения указывает на прогрессирование заболевания. Данные прямого сравнения с дозами, рекомендуемыми для взрослых, в настоящее время отсутствуют.
• Авонекс 30 мкг/0,5 мл, раствор для инъекций, изучали в качестве активного препарата сравнения в 2 контролируемых клинических исследованиях у детей в возрасте от 10 до 18 лет с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (см. раздел 4.2).
• В открытом рандомизированном активно-контролируемом исследовании 150 участников были рандомизированы в соотношении 1:1 для лечения диметилфумаратом, вводимым перорально в дозе 240 мг два раза в день, или препаратом Авонекс, вводимым в дозе 30 мкг один раз в неделю внутримышечно (в/м) в течение 96 недель.
• В популяции ITT (все рандомизированные пациенты, получившие не менее одной дозы исследуемого препарата) лечение диметилфумаратом привело к увеличению доли пациентов без новых или недавно увеличенных гиперинтенсивных поражений T2 на 96-й неделе относительно исходного уровня по сравнению с Авонекс [12,8% против 2,8% соответственно].
• В двойном слепом, двойном плацебо, активно-контролируемом исследовании 215 участников были случайным образом распределены для приема финголимода перорально (0,5 мг один раз в день или 0,25 мг один раз в день для пациентов с массой тела ≤40 кг) или препарата Авонекс 30 мкг в/м один раз в неделю для до 24 месяцев. Первичная конечная точка, скорректированная годовая частота рецидивов (ARR) на 96-й неделе, была значительно ниже у пациентов, получавших финголимод (0,122), по сравнению с пациентами, получавшими Авонекс (0,675), что выражается в относительном снижении ARR на 81,9% (p <0,001).
• В целом, профиль безопасности у пациентов, получавших Авонекс в двух клинических исследованиях, качественно соответствовал профилю безопасности, ранее наблюдаемому у взрослых пациентов.