Азацитидин Аккорд лиофилизат 100 мг

Каждый флакон содержит активное вещество – азацитидин 100,0 мг, вспомогательное вещество – маннитол 100,0 мг. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Лиофилизированный порошок или масса белого цвета Восстановленный препарат – однородная мутная суспензия белого цвета, без агломератов.

Препарат Азацитидин Аккорд применяется для лечения взрослых пациентов, которым не может быть выполнена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), имеющих: • миелодиспластический синдром (МДС) с высокой или промежуточной-2 степенью риска в соответствии со шкалой IPSS (Международная прогностическая система баллов); • хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) без признаков миелодиспластического синдрома и с содержанием бластов в костном мозге 10-29%; • острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) с содержанием бластов 20-30% и мультилинейной дисплазией в соответствии с классификацией Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ); • острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) с содержанием бластов в костном мозге свыше 30% в соответствии с классификацией ВОЗ.

Код ATХ L01BC07 Механизм действия Противоопухолевое действие азацитидина обусловлено разнообразными механизмами, включая цитотоксичность в отношении патологически измененных гематопоэтических клеток костного мозга и гипометилирование ДНК. Механизмы, участвующие в реализации цитотоксического действия азацитидина, включают ингибирование синтеза ДНК, РНК и белка, инкорпорацию препарата в ДНК и РНК, а также активацию путей повреждения ДНК. Непролиферирующие клетки сравнительно нечувствительны к азацитидину. Инкорпорация азацитидина в ДНК приводит к инактивации метилтрансферазы ДНК, в результате чего происходит гипометилирование ДНК. Гипометилирование ДНК в аберрантно метилированных генах, вовлеченное в регуляцию нормального клеточного цикла, включая клеточную дифференциацию и смерть клетки, может вызывать ре-экспрессию гена и восстановление функций подавления опухолевого роста в клетках злокачественных опухолей. Относительная клиническая значимость механизма гипометилирования ДНК в сравнении с цитотоксическим и другими эффектами азацитидина в настоящее время не установлена. Клиническая эффективность и безопасность Взрослые пациенты (МДC, ХММЛ и ОМЛ [20-30% бластов костного мозга]) Эффективность и безопасность азацитидина изучались в международном, многоцентровом, контролируемом, открытом, рандомизированном, сравнительном исследовании с параллельными группами фазы 3 (AZA PH GL 2003 CL 001) у взрослых пациентов со следующими диагнозами: МДС с промежуточной-2 и высокой степенью риска по Международной Прогностической Системе Оценки (IPSS), рефрактерной анемией с избытком бластов (РАИБ), рефрактерной анемией с избытком бластов в трансформации (РАИБ-Т) и модифицированным хроническим миеломоноцитарным лейкозом (мХММЛ) в соответствии с Французско-американско-британской (FAB) системой классификации. Пациенты с РАИБТ (21–30 % бластов) в настоящее время считаются пациентами с ОМЛ в соответствии с действующей системой классификации ВОЗ. Азацитидин в сочетании с наилучшей поддерживающей терапией (НПТ) (n = 179) сравнивали с стандартными схемами лечения (ССЛ). Стандартные схемы лечения: только НПТ (n = 105), низкие дозы цитарабина в сочетании с НПТ (n = 49) или стандартная индукционная химиотерапия в сочетании с НПТ (n = 25). Перед рандомизацией пациенты были предварительно отобраны их лечащим врачом в 1 из 3 групп со стандартными схемами лечения. Пациенты получали предварительно выбранную схему, если они не были рандомизированы в группу лечения азацитидином. В рамках критериев включения в исследование пациенты должны были иметь функциональный статус 0-2 по классификации Восточной Кооперативной Онкологической Группы (ECOG). Пациенты с вторичным МДС были исключены из исследования. Основным конечным критерием оценки исследования была общая выживаемость. Азацитидин вводили подкожно в дозе 75 мг/м2 ежедневно в течение 7 дней с последующим периодом отдыха 21 день (28-дневный цикл лечения) на протяжении 9 циклов (медианное значение) (диапазон = 1-39), в среднем 10,2 циклов. В популяции пациентов, включённых в испытание (ITT), средний возраст составлял 69 лет (диапазон от 38 до 88 лет). В ITT-анализе 358 пациентов (179 азацитидин и 179 ССЛ) лечение азацитидином было связано со средней выживаемостью 24,46 месяца по сравнению с 15,02 месяца у тех, кто получал терапию ССЛ, разница 9,4 месяца, со стратифицированным логарифмическим ранговым значением p. 0,0001. Отношение риска (ОР) для лечебного эффекта составило 0,58 (95% ДИ: 0,43, 0,77). Двухлетняя выживаемость составила 50,8 % у больных, получавших азацитидин, по сравнению с 26,2 % у больных, получавших ССЛ (p <0,0001). Преимущества азацитидина в отношении выживаемости были постоянными независимо от варианта лечения ССЛ (только НПТ, низкие дозы цитарабина в сочетании с НПТ или стандартная индукционная химиотерапия в сочетании с НПТ), примененного в контрольной группе. Когда были проанализированы цитогенетические подгруппы классифицированные по IPSS, аналогичные результаты с точки зрения средней общей выживаемости наблюдались во всех группах (хорошая, промежуточная, с плохой цитогенетикой, включая моносомию 7-ой хромосомы). При анализе возрастных подгрупп увеличение медианной общей выживаемости наблюдалось для всех групп (< 65 лет, ≥ 65 лет и ≥ 75 лет). Лечение азацитидином было связано со медианой времени до смерти или трансформации в ОМЛ, равной 13,0 месяцям по сравнению со значением данного показателя 7,6 месяца для тех, кто получал терапию ССЛ. Улучшение на 5,4 месяца со стратифицированным логарифмическим ранговым значением р 0,0025. Лечение азацитидином также было связано с уменьшением цитопении и связанных с ней симптомов. Лечение азацитидином привело к снижению потребности в переливании эритроцитов и тромбоцитов. Из пациентов в группе азацитидина, которые исходно зависели от переливания эритроцитов, 45,0 % этих пациентов стали независимыми от переливания эритроцитов в течение периода лечения по сравнению с 11,4 % пациентов в группе комбинированной ССЛ (статистически значимое (p < 0,0001) значение), разница - 33,6 % (95 % ДИ: 22,4, 44,6).У пациентов, которые зависели от переливания эритроцитов на исходном уровне и стали независимыми, медиана продолжительности независимости от переливания эритроцитов составила 13 месяцев в группе азацитидина. Эффект оценивался исследователем или Независимым контрольным комитетом (IRC). Общий ответ (полная ремиссия [ПР] + частичная ремиссия [ЧР]), по определению исследователя, составил 29 % в группе азацитидина и 12 % в группе комбинированной ССЛ (p = 0,0001). Общий ответ (ПР + ЧР), определенный IRC в исследовании AZA PH GL 2003 CL 001, составил 7 % (12/179) в группе азацитидина по сравнению с 1 % (2/179) в группе комбинированной ССЛ (p = 0,0113). Различия между оценками ответа от IRC и от исследователя были следствием критериев Международной рабочей группы (IWG), требующих улучшения показателей периферической крови и сохранения этих улучшений в течение как минимум 56 дней. Преимущество в выживаемости было также продемонстрировано у пациентов, у которых не был достигнут полный/частичный ответ на лечение азацитидином. Гематологическое улучшение (большое или незначительное), по определению IRC, было достигнуто у 49% пациентов, получавших азацитидин, по сравнению с 29 % пациентов, получавших комбинированную ССЛ (p <0,0001). У пациентов с одной или несколькими цитогенетическими аномалиями на исходном уровне процент пациентов с выраженным цитогенетическим ответом был одинаковым в группах азацитидина и комбинированной ССЛ. Малый цитогенетический ответ был статистически значимо (p = 0,0015) выше в группе азацитидина (34 %) по сравнению с группой с комбинированной ССЛ (10 %). Взрослые пациенты в возрасте 65 лет и старше с ОМЛ с> 30% бластов костного мозга Результаты, представленные ниже, представляют популяцию пациентов, включенных в испытание (ITT) в исследовании AZA-AML-001. Эффективность и безопасность азацитидина изучали в международном многоцентровом контролируемом открытом исследовании фазы 3 с параллельными группами у пациентов в возрасте 65 лет и старше с впервые диагностированным de novo или вторичным ОМЛ с >30% бластов костного мозга в соотвествии с классификацией ВОЗ. Пациенты не имели права на получение ТГСК (трансплантация гемопоэтических стволовых клеток). Азацитидин плюс BSC (n=241) сравнивали с CCR. Стандартные схемы лечения: только НПТ (n = 45), низкие дозы цитарабина в сочетании с НПТ (n = 158) или стандартная интенсивная химиотерапия с цитарабином и антрациклином в сочетании с НПТ (n = 44). Перед рандомизацией пациенты были предварительно отобраны их лечащим врачом в 1 из 3 групп со стандартными схемами лечения. Пациенты получали предварительно выбранную схему, если они не были рандомизированы в группу лечения азацитидином. В рамках критериев включения пациенты должны были иметь 0-2 функциональный статус по классификации Восточной Кооперативной Онкологической Группы (ECOG) и цитогенетические аномалии среднего или низкого риска. Основным конечным критерием оценки исследования была общая выживаемость. Азацитидин вводили подкожно в дозе 75 мг/м2/день в течение 7 дней с последующим периодом отдыха 21 день (28-дневный цикл лечения), на протяжении 6 циклов в среднем (диапазон: от 1 до 28). У пациентов, получавших только НПТ, продолжительность лечения была в среднем 3 цикла (диапазон: от 1 до 20), у пациентов с низкими дозами цитарабина в среднем 4 цикла (диапазон 1-25) и у пациентов со стандартной интенсивной химиотерапией в среднем 2 цикла (диапазон: 1-3, индукционный цикл и 1 или 2 цикла консолидации). Индивидуальные исходные параметры были сопоставимы между группами с азацитидином и ССЛ. Средний возраст испытуемых составлял 75,0 лет (от 64 до 91 года), 75,2% были представителями европеоидной расы и 59,0% мужчин. На исходном уровне 60,7% пациентов были классифицированы как больные ОМЛ без дополнительных уточнений, 32,4% пациентов – больные ОМЛ с изменениями, связанными с миелодисплазией, 4,1% пациентов – с миелоидными новообразованиями, связанными с терапией, и 2,9% пациентов – больные ОМЛ с рецидивирующими генетическими аномалиями в соответствии с классификацией ВОЗ. В ITT-анализе 488 пациентов (241 азацитидин и 247 CCR), лечение азацитидином было связано со средней выживаемостью 10,4 месяца по сравнению с 6,5 месяцами для тех, кто получал терапию ССЛ, разница 3,8 месяца со стратифицированным логарифмическим ранговым значением p 0,1009 (двусторонний). Отношение рисков для лечебного эффекта составило 0,85 (95% ДИ = 0,69, 1,03). Однолетняя выживаемость составила 46,5% у пациентов, получавших азацитидин, по сравнению с 34,3% у пациентов, получавших ССЛ. Модель Cox PH, скорректированная с учетом заранее определенных исходных прогностических факторов, определила ОР для азацитидина по сравнению с ССЛ, равным 0,80 (95% ДИ = 0,66, 0,99; p = 0,0355). • Кроме того, хотя в исследовании не было возможности продемонстрировать статистически значимую разницу при сравнении азацитидина с группами лечения, получавшими предварительно выбранные ССЛ, выживаемость пациентов, получавших азацитидин, была выше по сравнению с вариантами лечения ССЛ - только НПТ, низкие дозы цитарабина в сочетании НПТ и была аналогичной по сравнению со стандартной интенсивной химиотерапией в сочетании с ССЛ. • Во всех заранее определенных подгруппах [возраст (< 75 лет и ≥ 75 лет), пол, раса, функциональный статус по классификации ECOG (0 или 1 и 2), исходный цитогенетический риск (средний и низкий), географический регион, классификация ОМЛ по ВОЗ ( включая ОМЛ с изменениями, связанными с миелодисплазией), исходное количество лейкоцитов (≤ 5 x 109/л и > 5 x 109/л), исходное количество бластов в костном мозге (≤ 50% и > 50%) и МДС в анамнезе] была тенденция в преимуществе в общей выживаемости (ОВ) в пользу азацитидина. В нескольких предварительно определенных подгруппах отношение рисков в общей выживаемости достигло статистической значимости, включая пациентов с неблагоприятным цитогенетическим риском, пациентов с ОМЛ с изменениями, связанными с миелодисплазией, пациентов < 75 лет, пациентов женского пола и белых пациентов. • Гематологические и цитогенетические реакции оценивались исследователем и IRC с аналогичными результатами. Общий показатель ответа (полная ремиссия [ПР] + полная ремиссия с неполной нормализацией показателей крови [ПРн]), согласно IRC, составил 27,8% в группе азацитидина и 25,1% в группе комбинированных ССЛ (p = 0,5384). У пациентов, достигших ПР или ПРн, средняя продолжительность ремиссии составила 10,4 месяца (95% ДИ = 7,2, 15,2) для пациентов, получавших азацитидин, и 12,3 месяца (95% ДИ = 9,0, 17,0) для пациентов, получавших ССЛ. Преимущество в выживаемости также было продемонстрировано у пациентов, у которых не был достигнут полный ответ на азацитидин по сравнению с терапией ССЛ. • Лечение азацитидином улучшило показатели периферической крови и привело к снижению потребности в переливаниях эритроцитов и тромбоцитов. Пациент считался зависимым от переливания эритроцитов или тромбоцитов на исходном уровне, если субъекту было проведено одно или несколько переливаний эритроцитов или тромбоцитов в течение 56 дней (8 недель) до или до рандомизации соответственно. Пациент считался независимым от трансфузии эритроцитов или тромбоцитов в течение периода лечения, если пациент не получал трансфузий эритроцитов или тромбоцитов в течение каких-либо последовательных 56 дней в течение отчетного периода, соответственно. • Из пациентов в группе азацитидина, которые исходно зависели от переливания эритроцитов, 38,5% (95% ДИ = 31,1, 46,2) этих пациентов стали независимыми от переливания эритроцитов в течение периода лечения по сравнению с 27,6% (95% ДИ = 20,9, 35.1) пациенты в объединенных группах ССЛ. У пациентов, которые были зависимы от переливания эритроцитов в начале исследования и достигли независимости от переливания крови при лечении, средняя продолжительность независимости от переливания эритроцитов составила 13,9 месяца в группе азацитидина и не была достигнута в группе ССЛ. • Из пациентов в группе азацитидина, которые исходно зависели от переливания тромбоцитов, 40,6% (95% ДИ = 30,9, 50,8) этих пациентов стали независимыми от переливания тромбоцитов в течение периода лечения по сравнению с 29,3% (95% ДИ = 19,7, 40.4) данного показателя у пациентов в группах с комбинированной ССЛ. У пациентов, которые были зависимы от трансфузии тромбоцитов на исходном уровне и достигли независимости от трансфузии при лечении, средняя продолжительность независимости от трансфузии тромбоцитов составила 10,8 мес в группе азацитидина и 19,2 мес в группе ССЛ. Качество жизни, обусловленное здоровьем (HRQoL), оценивали с использованием основного опросника качества жизни Европейской организации по изучению и лечению рака (EORTC QLQ‑C30). Данные HRQoL могут быть проанализированы для подгруппы всей исследуемой популяции. Несмотря на ограничения в анализе, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что пациенты не испытывают значимого ухудшения качества жизни во время лечения азацитидином. Дети Исследование AZA-JMML-001 было международным многоцентровым открытым исследованием фазы 2 для оценки фармакокинетики, фармакодинамики, безопасности и активности азацитидина перед ТГСК у педиатрических пациентов с недавно диагностированным поздним МДС или ЮММЛ. Основная цель клинического исследования заключалась в оценке влияния азацитидина на частоту ответа в цикле 3, день 28. Пациенты (МДС, n = 10; ЮММЛ, n = 18, от 3 месяцев до 15 лет; 71% мужчины) получали азацитидин внутривенно в дозе 75 мг/м² ежедневно в дни с 1 по 7 28-дневного цикла в течение как минимум 3 циклов и максимум 6 циклов. Включение в группу исследования МДС было прекращено после 10 пациентов с МДС из-за недостаточной эффективности: у этих 10 пациентов не было зарегистрировано подтвержденных ответов. В группу исследования ЮММЛ было включено 18 пациентов (13 PTPN11, 3 NRAS, 1 соматическая мутация KRAS и 1 клинический диагноз нейрофиброматоза типа 1 [NF-1]). Шестнадцать пациентов прошли 3 курса терапии, 5 из них завершили 6 курсов. В общей сложности 11 пациентов с ЮММЛ имели клинический ответ в цикле 3, день 28, из этих 11 субъектов 9 (50%) пациентов имели подтвержденный клинический ответ (3 субъекта с cCR и 6 субъектов с cPR). Среди когорты пациентов с ЮММЛ, получавших азацитидин, 7 (43,8%) пациентов имели устойчивый тромбоцитарный ответ (количество ≥ 100 × 109/л) и 7 (43,8%) пациентов требовали переливания крови при ТГСК. 17 из 18 пациентов перенесли ТГСК. Из-за плана исследования (небольшое количество пациентов и различные мешающие факторы) из этого клинического исследования нельзя сделать вывод о том, улучшает ли азацитидин перед ТГСК исход выживаемости у пациентов с ЮММЛ. Исследование AZA-AML-004 было многоцентровым открытым исследованием фазы 2 для оценки безопасности, фармакодинамики и эффективности азацитидина по сравнению с отсутствием противоракового лечения у детей и молодых людей с ОМЛ при молекулярном рецидиве после CR1. Семь пациентов (средний возраст 6,7 лет [от 2 до 12 лет]; 71,4% мужчин) лечили азацитидином внутривенно в дозе 100 мг/м2 ежедневно в дни с 1 по 7 каждого 28-дневного цикла в течение максимум 3 циклов. У пяти пациентов была оценка минимальной остаточной болезни (МОБ) на 84-й день, у 4 пациентов была достигнута молекулярная стабилизация (n = 3) или молекулярное улучшение (n = 1), а у 1 пациента был клинический рецидив. Шесть из 7 пациентов (90% [95% ДИ = 0,4, 1,0]), получавших азацитидин, перенесли ТГСК. Из-за небольшого размера выборки эффективность азацитидина при ОМЛ у детей не может быть установлена. См. раздел 4.8 для информации по безопасности.

Лечение препаратом Азацитидин Аккорд следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Перед введением препарата Азацитидин Аккорд необходимо назначить противорвотные препараты. Режим дозирования Рекомендуемая начальная доза препарата Азацитидин Аккорд при проведении первого цикла терапии для всех пациентов, независимо от значений исходных гематологических показателей, составляет 75 мг/м2 поверхности тела. Препарат вводится подкожно, ежедневно в течение 7 дней с последующим перерывом в 21 день (28-дневный терапевтический цикл). Рекомендуется провести не менее 6 терапевтических циклов. Лечение продолжается до тех пор, пока сохраняется его эффективность или до появления симптомов прогрессирования заболевания. В ходе наблюдения за пациентами оценивают ответ со стороны показателей крови и возможные проявления токсичности, в частности, со стороны крови и почек, которые могут требовать отсрочки следующего курса лечения или снижения дозы препарата. Лабораторные тесты До начала терапии и перед началом очередного цикла лечения необходимо оценивать результаты исследований функциональной активности печени, концентрации креатинина и бикарбонатов в плазме крови. До начала терапии и, как минимум, перед каждым циклом лечения следует выполнять развернутый клинический анализ крови для контроля эффективности терапии и возможных токсических реакций. Изменение дозы при выявлении симптомов гематологической токсичности Гематологическая токсичность определяется по максимальному снижению количества клеток крови в течение данного цикла лечения (надир), если количество тромбоцитов снижается до ≤50,0 x 109/л и ниже и/или абсолютное число нейтрофилов (АЧН) снижается до 1 x 109/л и ниже. Восстановлением считается повышение количества клеток в клеточной(ых) линии(ях), в которых наблюдалась гематологическая токсичность, на, по меньшей мере, сумму надира и половины абсолютной разницы между исходным количеством клеток и надиром (т.е., количество клеток при восстановлении ≥ надир + (0,5 x [исходное количество – надир]). Пациенты без снижения исходных (до начала терапии препаратом Азацитидин Аккорд) показателей количества лейкоцитов ≥3,0 х 109/л, абсолютного числа нейтрофилов ≥1,5 x 109/л, количества тромбоцитов ≥75,0 x 109/л. Если на фоне лечения препаратом Азацитидин Аккорд у этих пациентов появляются симптомы гематологической токсичности, следующий цикл лечения препаратом откладывается до восстановления количества тромбоцитов и абсолютного числа нейтрофилов до исходных значений. Если продолжительность восстановительного периода не превышает 14 дней, изменения дозы препарата не требуется. Однако, если количество клеток крови не увеличилось до необходимого уровня в течение 14 дней, доза препарата должна быть снижена согласно рекомендациям, изложенным в таблице ниже. После изменения дозы продолжительность цикла терапии должна быть восстановлена до 28 дней. Цикл клеток крови (надир) — % от начальной дозы в следующем цикле, если восстановление* количества клеток крови потребовало больше 14 дней Абсолютное число нейтрофилов, АЧН (x 109/л) — Тромбоциты (x 109/л) ≤1,0 — ≤50,0 — 50% >1,0 — >50,0 — 100% * количество клеток при восстановлении = количество ≥ надир + (0,5 x [исходное количество – надир]) Пациенты со снижением исходных (до начала первой терапии препаратом Азацитидин Аккорд) показателей количества лейкоцитов <3,0 х 109/л, абсолютного числа нейтрофилов <1,5 x 109/л, количества тромбоцитов <75,0 x 109/л. Если перед очередным циклом лечения препаратом Азацитидин Аккорд наблюдается снижение количества лейкоцитов или абсолютного числа нейтрофилов или тромбоцитов менее или равное 50% от их исходных значений, или более 50%, но при наличии улучшения дифференциации любого клеточного ростка, схема введения препарата Азацитидин Аккорд и его доза не должны меняться. Пациентам, у которых количество клеток крови снизилось более чем на 50% от исходного значения при отсутствии признаков улучшения дифференциации клеточного ростка, очередной цикл лечения препаратом Азацитидин Аккорд должен быть отложен до восстановления абсолютного числа нейтрофилов и тромбоцитов. Если восстановление заняло не более 14 дней, корректировка дозы препарата Азацитидин Аккорд не требуется. Если восстановление не было достигнуто в течение 14 дней, необходимо оценить клеточную насыщенность костного мозга. При показателе клеточной насыщенности >50% изменение дозы препарата не требуется. Если клеточная насыщенность костного мозга ≤50%, лечение должно быть отложено, а доза снижена согласно рекомендациям, приведенным в таблице ниже: Клеточная насыщенность костного мозга — % от начальной дозы в следующем цикле, если восстановление* количества клеток крови потребовало больше 14 дней Восстановление*≤21 день — Восстановление*>21 день 15-50% — 100% — 50% <15% — 100% — 33% * количество клеток при восстановлении = количество ≥ надир + (0,5 x [исходное количество – надир]) После изменения дозы продолжительность следующего цикла терапии должна быть восстановлена до 28 дней. Расчет индивидуальной дозы Общая доза в зависимости от площади поверхности тела (ППТ) может быть рассчитана следующим образом: Общая доза (мг) = Доза (мг/м2) х ППТ (м2) Таблица ниже приведена только в качестве примера того, как следует вычислять индивидуальную дозу азацитидина на основании среднего значения ППТ, равного 1,8 м2. Доза мг/м2 (в % от рекомендованной начальной дозы) — Общая доза, на основании значения ППТ 1,8 м2 — Необходимое число флаконов — Необходимый общий объем разведенной суспензии 75 мг/м2 (100%) — 135 мг — 2 флакона — 5,4 мл 37,5 мг/м2 (50%) — 67,5 мг — 1 флакон — 2,7 мл 25 мг/м2 (33%) — 45 мг — 1 флакон — 1,8 мл Особые группы пациентов Дети Эффективность и безопасность применения препарата Азацитидин Аккорд у детей в возрасте до 18 лет в настоящее время не установлены. Пациенты пожилого возраста Пожилым пациентам не требуется специального режима дозирования. Поскольку у пожилых пациентов вероятность нарушения функции почек выше, рекомендуется мониторировать функцию почек во время лечения. Пациенты с печеночной недостаточностью Специальных исследований у пациентов с нарушениями функций печени не проводилось. Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью должны тщательно мониторироваться для своевременного выявления нежелательных явлений. Данной категории пациентов не требуется изменять начальную дозу препарата. Последующая модификация дозы будет зависеть от результатов исследования крови. Противопоказано применение препарата Азацитидин Аккорд у пациентов с распространенными злокачественными опухолями печени. Пациенты с почечной недостаточностью У пациентов с нарушениями функции почек стартовую дозу азацитидина изменять не требуется. При необъяснимом снижении концентрации бикарбонатов в сыворотке менее 20 ммоль/л доза препарата для следующего цикла терапии должна быть уменьшена на 50%. При необъяснимом повышении концентрации креатинина сыворотки крови или концентрации азота мочевины в крови в 2 раза или более от исходных значений или выше верхней границы нормы очередной цикл терапии должен быть отложен до восстановления этих параметров до нормальных или исходных значений, а доза препарата в следующем цикле должна быть снижена на 50%. Метод и путь введения Восстановленная суспензия препарата Азацитидин Аккорд вводится подкожно (вводят иглу под углом 45-90°) в область плеча, бедра или живота с помощью иглы 25 калибра. Дозы более 4 мл следует вводить в две разные области. Места инъекции должны чередоваться. Место для очередной инъекции должно находиться более чем на 2,5 см от предыдущего. Препарат не следует вводить в поврежденные, гиперемированные, уплотненные или болезненные участки кожи. Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке. После разведения суспензию не следует фильтровать. Рекомендации по приготовлению раствора и проведению инъекций Рекомендации по технике безопасности при обращении с препаратом Препарат Азацитидин Аккорд – цитотоксическое лекарственное средство, как и с другими токсическими веществами, при обращении и приготовлении суспензии азацитидина следует соблюдать осторожность. Необходимо соблюдать локальные правила для противоопухолевых препаратов по обращению и утилизации. При контакте восстановленного раствора азацитидина с кожей следует немедленно тщательно промыть ее с мылом и водой. При контакте со слизистыми оболочками – тщательно промыть их водой. Приготовление восстановленного раствора Препарат Азацитидин Аккорд следует разводить водой для инъекций. Срок хранения восстановленного препарата можно увеличить, если разводить его охлажденной (от 2 до 8 °C) водой для инъекций. Подробная информация о хранении восстановленного препарата представлена ниже. • Подготовить: флакон(ы) с азацитидином, флакон с водой для инъекций, нестерильные хирургические перчатки, спиртовые салфетки, шприц для инъекций на 5 мл с иглой. • Набрать в шприц 4 мл воды для инъекций, убедиться в отсутствии в нем пузырьков воздуха. • Проткнуть иглой шприца, содержащего 4 мл воды для инъекций, резиновую пробку флакона азацитидина и ввести воду для инъекций во флакон. • После удаления шприца и иглы энергично встряхнуть флакон до получения однородной мутной суспензии. После разведения каждый мл суспензии содержит 25 мг азацитидина (100 мг/4 мл). Восстановленный препарат должен представлять собой однородную мутную суспензию, не содержащую крупных частиц. Не использовать препарат, если он содержит крупные частицы или сгустки. Не фильтровать суспензию после восстановления, так как это может привести к удалению активного вещества. Следует учесть, что некоторые адаптеры, иглы и закрытые системы снабжены встроенными фильтрами. Такие системы не должны использоваться для введения восстановленного препарата. • Протереть резиновую пробку и вставить во флакон новый шприц с иглой. Затем перевернуть флакон вверх дном, убедившись, что кончик иглы находится ниже уровня жидкости. Аккуратно оттянуть назад поршень шприца и набрать в шприц количество препарата, необходимое для получения точной дозы, убедившись в отсутствии пузырьков воздуха в шприце. Вытащить из флакона шприц с иглой, иглу выбросить. • Плотно закрепить на шприце новую иглу для подкожных инъекций (рекомендуется игла 25 калибра). Иглу не следует прочищать перед инъекцией, чтобы снизить частоту развития местных реакций в области инъекции. • Если требуется введение более одного флакона, следует повторно выполнить все указанные выше этапы приготовления суспензии. В тех случаях, когда для получения необходимой дозы нужно более одного флакона с препаратом, доза должна быть разделена на две равные части (например, если доза 150 мг = 6 мл, то набирают 2 шприца по 3 мл в каждом). Из-за того, что на стенках флакона и в игле остается часть препарата, извлечь полностью весь объем суспензии из флакона не представляется возможным. Непосредственно перед введением необходимо повторно перевести содержимое шприца в состояние суспензии. Перед введением дайте шприцу достичь температуры 2025°C (но не более, чем в течение 30 минут). Если время до введения суспензии превысило 30 минут, приготовленная доза должна быть уничтожена. Следует приготовить новую дозу препарата. Чтобы ресуспендировать препарат, энергично катайте шприц между ладонями до образования однородной суспензии белого цвета. В случае присутствия в суспензии крупных частиц или сгустков восстановленный препарат следует уничтожить. Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением упомянутых в данном разделе. Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Если у Вас возникли дополнительные вопросы по применению этого препарата, проконсультируйтесь со своим лечащим врачом.

• гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав». • поражение печени распространенными злокачественными новообразованиями. • период беременности и кормления грудью. • детский и подростковый возраст до 18 лет.

Резюме профиля безопасности Взрослые пациенты с МДС, ХММЛ и ОМЛ (20-30% бластов в костном мозге) Нежелательные реакции, возможно или вероятно, связанные с применением препарата Азацитидин Аккорд, наблюдались у 97% пациентов. К наиболее частым серьезным нежелательным реакциям, зарегистрированным в регистрационном исследовании (AZA PH GL 2003 CL 001), относились фебрильная нейтропения (8,0%) и анемия (2,3%), также зарегистрированные в дополнительных исследованиях (CALGB 9221 и CALGB 8921). Другие серьезные нежелательные реакции в этих 3 исследованиях включали в себя сепсис на фоне нейтропении (0,8%), пневмонию (2,5%) (в некоторых случаях – с летальным исходом), тромбоцитопению (3,5%), реакции гиперчувствительности (0,25%) и кровотечения (например, кровоизлияние в мозг [0,5%], желудочно-кишечное кровотечение [0,8%] и внутричерепное кровотечение [0,5%])). Наиболее частыми нежелательными реакциями при лечении азацитидином являлись гематологические реакции (71,4%), включая тромбоцитопению, нейтропению и лейкопению (обычно 3-4 степени тяжести); желудочно-кишечные осложнения (60,6%), включая тошноту и рвоту (обычно 1-2 степени тяжести), или реакции в месте введения (77,1%, обычно 1-2 степени тяжести). Пациенты 65 лет и старше с ОМЛ и >30% бластов в костнов мозге К наиболее частым (≥10%) серьезным НЛР, зарегистрированным в рамках клинического исследования AZA-AML-001 в группе пациентов, получавших азацитидин, были отнесены фебрильная нейтропения (25%), пневмония (20,3%) и пирексия (10,6%). С меньшей частотой у этих пациентов встречались: сепсис (5,1%), анемия (4,2%), нейтропенический сепсис (3,0%), инфекции мочевыводящих путей (3,0%), тромбоцитопения (2,5%), нейтропения (2,1%), воспаление подкожной клетчатки (2,1%), головокружение (2,1%) и одышка (2,1%). Среди серьезных НЛР с частотой ≥30% в этой же группе пациентов были отмечены нарушения со стороны ЖКТ, включая запор (41,9%), тошноту (39,8%) и диарею (36,9%) (обычно 1-2 степени тяжести), общие нарушения и реакции в месте введения, включая пирексию (37,7 %, обычно 1-2 степени тяжести) и гематологические нарушения, включая фебрильную нейтропению (32,2%), и нейтропению (30,1%) (обычно 3-4 степени тяжести). Перечень нежелательных реакций Ниже представлены нежелательные реакции, связанные с терапией азацитидином, выявленные в основных клинических и постмаркетинговых исследованиях у пациентов с МДС и ОМЛ. НЛР, зарегистрированные у пациентов с МДС и острым миелоидным лейкозом на фоне лечения азацитидином (в ходе клинических исследований и в пострегистрационном периоде). Очень часто - пневмония* (включая бактериальную, вирусную и грибковую), назофарингит. - фебрильная нейтропения*, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия. - анорексия, снижение аппетита, гипокалиемия. - бессонница. - головокружение, головная боль. - одышка, носовое кровотечение. - диарея, рвота, запор, тошнота, боли в животе (включая чувство дискомфорта в эпигастральной области и в животе). - петехии, зуд (включая генерализованный), сыпь, экхимозы. - артралгия, костно-мышечная боль (включая боли в спине, костях и конечностях). - пирексия*, повышенная утомляемость, астения, боль в груди, покраснение в месте введения, боль в месте введения (не уточнены). Часто - сепсис* (включая бактериальный, вирусный и грибковый), сепсис на фоне нейтропении*, инфекции дыхательных путей (верхних отделов и бронхит), инфекции мочевыводящих путей, воспаление подкожной клетчатки, дивертикулит, грибковое поражение слизистой оболочки полости рта, синусит, фарингит, ринит, простой герпес, кожные инфекции. - панцитопения*, недостаточность костного мозга. - дегидратация. - спутанность сознания, тревожность. - внутричерепное кровотечение*, обморок, сонливость, летаргия. - внутриглазные кровотечения, кровоизлияния в конъюнктиву. - выпот в полость перикарда. - снижение артериального давления*, повышение артериального давления, ортостатическая гипотензия, гематомы. - плевральный выпот, одышка при физической нагрузке, боль в гортани и глотке. - желудочно-кишечное кровотечение* (включая кровотечения в полости рта), геморроидальное кровотечение, стоматит, кровоточивость десен, диспепсия. - пурпура, алопеция, крапивница, эритема, пятнистая сыпь. - мышечные спазмы, миалгия. - почечная недостаточность*, гематурия, повышение уровня креатинина. - кровоизлияние, гематома, уплотнение, сыпь, зуд, воспаление, изменение цвета кожных покровов, образование узелков и кровоточивость (в месте инъекции), недомогание, озноб, кровоточивость в месте установки катетера. - снижение массы тела. Нечасто - реакции гиперчувствительности. - перикардит. - печеночная недостаточность*, прогрессирующая печеночная кома. - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, гангренозная пиодермия. - почечный канальцевый ацидоз. Редко - синдром лизиса опухоли. - интерстициальное заболевание легких. - некроз в месте инъекции. Частота неизвестна - некротизирующий фасциит* - дифференцировочный синдром - кожный васкулит *- редко сопровождались летальным исходом. Описание отдельных побочных реакций Гематологические НЛР Наиболее частыми наблюдавшимися (≥10%) нежелательными гематологическими реакциями, связанными с применением азацитидина, являлись анемия, тромбоцитопения, нейтропения, фебрильная нейтропения и лейкопения и были обычно 3 или 4 степени тяжести. Наибольший риск развития этих реакций отмечается во время первых двух циклов терапии, после чего они возникают с меньшей частотой у пациентов с восстановившимися гематологическими показателями. Большинство гематологических реакций разрешается при регулярном мониторинге развернутого анализа крови, отсрочке очередного цикла лечения, профилактическом назначении антибиотиков и/или гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (ГКСФ) при нейтропении и гемотрансфузий при анемии или тромбоцитопении в случае необходимости. Инфекции Миелосупрессия может привести к нейтропении и повышению риска возникновения инфекции. У пациентов на фоне лечения азацитидином отмечались серьезные побочные реакции, такие как сепсис, в том числе на фоне нейтропении, и пневмония, в некоторых случаях – с летальным исходом. В случае развития инфекции требуется назначение антибактериальной терапии и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (ГКСФ) при нейтропении. Кровотечение У пациентов, получающих лечение азацитидином, могут развиваться кровотечения, в том числе, относящиеся к категории серьезных побочных реакций, такие как желудочно-кишечные и внутричерепные кровотечения. Необходимо контролировать признаки и симптомы, позволяющие диагностировать кровотечение, в особенности у пациентов с исходной или развившейся на фоне основного лечения тромбоцитопенией. Гиперчувствительность У пациентов, получавших лечение азацитидином, отмечались реакции гиперчувствительности, относящиеся к категории серьезных. В случае развития анафилактических реакций лечение азацитидином должно быть немедленно прекращено, и назначена симптоматическая терапия. Побочные реакции со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки Большинство побочных реакций со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки отмечались в месте инъекции. Эти реакции никогда не приводили к отмене или уменьшению дозы азацитидина в ходе клинических исследований. Большинство реакций возникало во время двух первых циклов лечения, при этом отмечалась тенденция к их уменьшению при продолжении лечения. Такие местные нежелательные реакции, как сыпь, воспаление, зуд, эритема и поражение кожи могут потребовать назначения сопутствующей терапии антигистаминными препаратами, кортикостероидами и нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Эти кожные реакции следует дифференцировать с инфекциями мягких тканей, развивающимися иногда в месте инъекций. Инфекции мягких тканей, включая флегмону и некротизирующий фасциит, в редких случаях приводящий к летальному исходу, были отмечены на фоне применения азацитидина в пострегистрационном периоде. Рекомендации по лечению инфекционных осложнений приведены выше, в разделе «Инфекции». Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта На фоне лечения азацитидином наиболее часто отмечались запор, диарея, тошнота и рвота. Эти НЛР купировались с помощью симптоматических средств: противорвотных – при тошноте и рвоте, антидиарейных – при диарее, и слабительных – при запоре. Нарушения функций почек У пациентов, получавших лечение азацитидином, были отмечены нарушения функции почек, включавшие различные состояния от повышения концентрации креатинина и гематурии до почечного канальцевого ацидоза и почечной недостаточности, в том числе с летальным исходом. Нарушения функций печени На фоне лечения азацитидином у пациентов с распространенными метастатическими поражениями печени отмечены случаи развития печеночной недостаточности и прогрессирующей печеночной комы с летальным исходом. Сердечно-сосудистые НЛР Данные, полученные в ходе клинических исследований у пациентов, имеющих в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания или заболевания легких, показали, что частота нежелательных сердечно-сосудистых явлений существенно выше у пациентов с впервые диагностированным ОМЛ, получавших лечение азацитидином. Пациенты пожилого возраста Для пожилых пациентов ≥85 лет данные о безопасности применения азацитидина ограничены (в исследовании AZA-AML-001 участвовало 14 пациентов ≥85 лет [5,9%]). При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Сообщалось об одном случае передозировки азацитидина в ходе клинического исследования. У пациента отмечалась диарея, тошнота и рвота после однократного внутривенного введения препарата в дозе 290 мг/м2, что почти в 4 раза превышало рекомендованную начальную дозу. При передозировке рекомендуется мониторировать соответствующие показатели крови и, при необходимости, проводить поддерживающую симптоматическую терапию. Специфического антидота к азацитидину при его передозировке не существует.

Специальные предупреждения Гематологическая токсичность Наиболее частыми побочными эффектами при лечении азацитидином, преимущественно в течение первых 2 циклов, являлись тромбоцитопения, нейтропения и анемия. При необходимости и по меньшей мере перед каждым циклом лечения следует выполнять развернутый клинический анализ крови для контроля эффективности терапии и возможных проявлений токсичности. После введения рекомендованной дозы первого цикла доза для следующего цикла может быть снижена или ее введение может быть отложено на основании оценки надира и гематологического ответа. Пациентам рекомендуют немедленно сообщать о повышении температуры тела (лихорадке). Медицинский персонал и пациент должны получить указания о необходимости контролировать признаки и симптомы, позволяющие диагностировать кровотечение. Печеночная недостаточность Специальных исследований с участием пациентов с нарушениями функции печени не проводилось. На фоне лечения азацитидином у пациентов с распространенными метастатическими поражениями печени отмечались случаи развития печеночной комы с летальным исходом, в особенности у пациентов с исходными уровнями сывороточного альбумина <30 г/л. Противопоказано применение азацитидина у пациентов с распространенными злокачественными опухолями печени. Почечная недостаточность У пациентов, получавших лечение азацитидином в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами, отмечались нарушения функции почек, включавшие различные состояния от повышения концентрации креатинина до развития почечной недостаточности, в том числе с летальным исходом. Кроме того, у 5 пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ), получавших лечение азацитидином и этопозидом, отмечалось развитие почечного клубочкового ацидоза с концентрацией бикарбонатов сыворотки до <20 ммоль/л в сочетании с ощелачиванием мочи и гипокалиемией (концентрация калия <3 ммоль/л). При необъяснимом снижении концентрации бикарбонатов в сыворотке (<20 ммоль/л) или повышении концентрации креатинина сыворотки крови или концентрации мочевины в крови доза препарата должна быть уменьшена или ее введение должно быть отложено. Пациента следует проинструктировать немедленно сообщать лечащему врачу о развитии олигоурии и анурии. Не отмечено клинически значимой разницы в частоте нежелательных явлений у пациентов с нормальной и нарушенной функцией почек. Тем не менее, состояние пациентов с почечной недостаточностью следует тщательно мониторировать для контроля нежелательных явлений, так как азацитидин и его метаболиты выводятся преимущественно почками. Лабораторные тесты До начала терапии и перед началом очередного цикла лечения необходимо оценивать результаты исследований функциональной активности печени, концентрации креатинина и бикарбонатов в плазме крови. До начала терапии и, как минимум, перед каждым циклом лечения следует выполнять развернутый клинический анализ крови для контроля эффективности терапии и возможных токсических реакций. Сердечно-сосудистые и легочные заболевания Пациенты, страдающие тяжелой застойной сердечной недостаточностью, клинически нестабильным заболеванием сердца или заболеваниями легких, не были включены в основные регистрационные исследования (AZA PH GL 2003 CL 001 and AZA-AML-001), поэтому безопасность и эффективность азацитидина для них не установлена. Данные, полученные в ходе недавних клинических исследований у пациентов, имеющих в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания или заболевания легких, показали, что частота нежелательных сердечно-сосудистых явлений существенно выше на фоне терапии азацитидином, поэтому данной категории пациентов препарат Азацитидин Аккорд следует назначать с осторожностью. До начала лечения и во время терапии препаратом Азацитидин Аккорд рекомендуется оценивать функциональное состояние сердечно-сосудистой и легочной системы. Некротизирующий фасциит Некротизирующий фасциит, в том числе с летальным исходом, регистрировался у пациентов на фоне применения препарата Азацитидин Аккорд. Пациентам, у которых диагностирован некротизирующий фасциит, следует прекратить терапию препаратом Азацитидин Аккорд и незамедлительно начать соответствующее лечение. Синдром лизиса опухоли Возможно развитие синдрома лизиса опухоли, особенно у пациентов, имеющих большую опухолевую массу. За этими пациентами должно быть организовано соответствующее наблюдение и применение общепринятых профилактических мер. Дифференцировочный синдром Сообщалось о случаях дифференцировочного синдрома (также известного как синдром ретиноевой кислоты) у пациентов, получавших инъекционный азацитидин. Последствия дифференцировочного синдрома могут быть фатальными, а симптомы и клинические признаки включают дыхательную недостаточность, легочные инфильтраты, лихорадку, сыпь, отек легких, периферические отеки, быстрое увеличение массы тела, плевральный выпот, перикардиальный выпот, гипотензию и почечную дисфункцию (см. раздел 4.8). При первом появлении симптомов или признаков, указывающих на дифференцировочный синдром следует рассмотреть лечение высокими дозами кортикостероидов, вводимых внутривенным путем, и мониторинг гемодинамики. Следует рассмотреть вопрос о временном прекращении применения инъекционного азацитидина до исчезновения симптомов, а в случае возобновления терапии следует соблюдать осторожность. Контрацепция Мужчины и женщины, способные к зачатию, должны использовать эффективные методы контрацепции как во время лечения, так и в течение 3 месяцев после его окончания. Беременность Вы не должны использовать Азацитидин Аккорд во время беременности, так как он может быть вреден для ребенка. Если вы женщина, которая может забеременеть, вам следует использовать эффективный метод контрацепции во время приема препарата Азацитидин Аккорд и в течение 6 месяцев после прекращения терапии Азацитидином Аккорд. Немедленно сообщите врачу, если вы забеременели во время лечения. Кормление грудью Неизвестно, проникает ли азацитидин/его метаболиты в грудное молоко. Учитывая возможные серьезные НЛР у детей, находящихся на грудном вскармливании, женщины, которым показано лечение азацитидином, должны прекратить кормление грудью. Фертильность Мужчинам следует избегать зачатия детей на фоне терапии препаратом Азацитидин Аккорд. Мужчины должны использовать эффективный метод контрацепции во время приема Азацитидина Аккорд и в течение 3 месяцев после прекращения терапии препаратом Азацитидин Аккорд. Перед началом лечения мужчинам следует проконсультироваться относительно возможности консервации спермы. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Азацитидин оказывает несущественное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Учитывая возможность развития слабости на фоне лечения азацитидином, следует соблюдать особую осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

В инструкции не указано.

Данные исследований in vitro свидетельствуют о том, что участие изоферментов системы цитохрома Р450, UDP-глюкуронилтрансферазы, сульфотрансферазы и глютатионтрансферазы в метаболизме азацитидина маловероятно. В связи с этим, взаимодействие in vivo с данными ферментами, участвующими в метаболизме, не представляется клинически значимым. Клинически значимое ингибирующее или индуцирующее действие азацитидина на ферменты цитохрома Р450 маловероятно. Клинических исследований для изучения взаимодействия азацитидина с другими лекарственными препаратами не проводилось.

Срок хранения 3 года. Не применять по истечении срока годности! После приготовления восстановленного раствора При разведении препарата Азацитидин неохлажденной водой для инъекций, разведенный лекарственный препарат остается химически и физически стабильным в течение 45 минут при температуре 25 °С и в течение 8 часов при температуре от 2 до 8 °С. Срок хранения разведенного препарата может быть продлен путем разведения его водой для инъекций, которая хранилась в холодильнике (с температурой от 2 до 8 °C). При разведении препарата Азацитидин предварительно охлажденной (от 2 до 8 °C) водой для инъекций разведенный лекарственный препарат остается химически и физически стабильным в течение 22 часов при температуре от 2 до 8 °C. С микробиологической точки зрения разведенный продукт следует использовать немедленно. Если препарат не используется сразу, ответственность за сроки и условия хранения возлагается на пользователя, но, в любом случае, препарат следует хранить не более 8 часов при температуре от 2 до 8 °C при разведении неохлажденной водой для инъекций или не более 22 часов при разведении охлажденной (от 2 до 8 °C) водой для инъекций. Условия хранения Хранить при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте!