АЗЕТГИЛ лиофилизат 100 мг

Один флакон содержит активное вещество – азацитидин 100,0 мг, вспомогательные вещества – маннитол 100,0 мг, ацетонитрил НР, вода для инъекций, газообразный азот Описание внешнего вида, запаха, вкуса Лиофилизированный порошок белого или почти белого цвета.

Препарат АЗЕТГИЛ применяется для лечения взрослых пациентов, которым не может быть выполнена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), имеющих: • миелодиспластический синдром (МДС) с высокой или промежуточной-2 степенью риска в соответствии со шкалой IPSS (Международная прогностическая система баллов); • хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) без признаков миелодиспластического синдрома и с содержанием бластов в костном мозге 10-29%; • острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) с содержанием бластов 20-30% и мультилинейной дисплазией в соответствии с классификацией Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ); • ОМЛ с содержанием бластов в костном мозге свыше 30% в соответствии с классификацией ВОЗ.

Код ATХ: L01BC07 Механизм действия Противоопухолевое действие азацитидина обусловлено разнообразными механизмами, включая цитотоксичность в отношении патологически измененных гематопоэтических клеток костного мозга и гипометилирование ДНК. Механизмы, участвующие в реализации цитотоксического действия азацитидина, включают ингибирование синтеза ДНК, РНК и белка, инкорпорацию препарата в ДНК и РНК, а также активацию путей повреждения ДНК. Непролиферирующие клетки сравнительно нечувствительны к азацитидину. Инкорпорация азацитидина в ДНК приводит к инактивации метилтрансферазы ДНК, в результате чего происходит гипометилирование ДНК. Гипометилирование ДНК в аберрантно метилированных генах, вовлеченное в регуляцию нормального клеточного цикла, включая клеточную дифференциацию и смерть клетки, может вызывать ре-экспрессию гена и восстановление функций подавления опухолевого роста в клетках злокачественных опухолей. Относительная клиническая значимость механизма гипометилирования ДНК в сравнении с цитотоксическим и другими эффектами азацитидина в настоящее время не установлена. Клиническая эффективность и безопасность Взрослое население (МДС, CMML и AML [2030 % бластов костного мозга]). Эффективность и безопасность азацитидина изучали в международном, многоцентровом, контролируемом, открытом, рандомизированном, параллельном групповом сравнительном исследовании фазы 3 (AZA PH GL 2003 CL 001) у взрослых пациентов с: промежуточным-2 и высоким риском. МДС по Международной прогностической системе оценки (IPSS), рефрактерная анемия с избытком бластов (RAEB), рефрактерная анемия с избытком бластов в трансформации (RAEB-T) и модифицированный хронический миеломоноцитарный лейкоз (mCMML) по французско-американско британской (FAB) системе классификации. Пациенты с РАИБ-Т (21–30 % бластов) теперь считаются пациентами с ОМЛ в соответствии с действующей системой классификацией ВОЗ. Азацитидин с поддерживающей терапией (BSC) (n = 179) сравнивали с традиционными схемами лечения (CCR). CCR состоял из одного BSC (n = 105), низких доз цитарабина плюс BSC (n = 49) или стандартной индукционной химиотерапией плюс BSC (n = 25). Перед рандомизацией пациенты были предварительно отобраны врачом для включения в 1 из 3 CCR. Пациенты получали заранее выбранный режим, если не были рандомизированы для приема азацитидина. В рамках критериев включения пациенты должны были иметь статус восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2. Пациенты с вторичным МДС были исключены из исследования. Первичной конечной точкой исследования была общая выживаемость. Азацитидин вводили подкожно в дозе 75 мг/м2 ежедневно в течение 7 дней с последующим периодом отдыха в течение 21 дня (28-дневный цикл лечения) в среднем 9 циклов (диапазон = 139) и в среднем 10,2 цикла. В популяции с намерением лечить (ITT) средний возраст составлял 69 лет (от 38 до 88 лет). В ITT-анализе 358 пациентов (179 азацитидин и 179 CCR) лечение азацитидином было связано со средней выживаемостью 24,46 месяца по сравнению с 15,02 месяца для тех, кто получал лечение CCR, разница в 9,4 месяца, со стратифицированным лог-ранговым p-значением. 0,0001. Отношение рисков (HR) для лечебного эффекта составляло 0,58 (95 % ДИ: 0,43, 0,77). Двухлетняя выживаемость составила 50,8 % у пациентов, получавших азацитидин, по сравнению с 26,2 % у пациентов, получавших CCR (p <0,0001). Выживаемость после приема азацитидина была постоянной независимо от варианта лечения CCR (только BSC, низкие дозы цитарабина плюс BSC или стандартная индукционная химиотерапия плюс BSC), использованных в контрольной группе. Когда были проанализированы цитогенетические подгруппы IPSS, аналогичные результаты с точки зрения средней общей выживаемости наблюдались во всех группах (хорошая, средняя, плохая цитогенетика, включая моносомию 7). При анализе возрастных подгрупп увеличение средней общей выживаемости наблюдалось для всех групп (< 65 лет, ≥ 65 лет и ≥ 75 лет). Лечение азацитидином было связано со средним временем до смерти или трансформации в ОМЛ 13,0 месяцев по сравнению с 7,6 месяцами для тех, кто получал лечение CCR, улучшение на 5,4 месяца со стратифицированным лог-ранговым pзначением 0,0025. Лечение азацитидином также было связано со снижением цитопений и связанных с ними симптомов. Лечение азацитидином привело к снижению потребности в переливании эритроцитов и тромбоцитов. Из пациентов в группе азацитидина, которые исходно зависели от трансфузии эритроцитов, 45,0 % этих пациентов стали независимыми от трансфузии эритроцитов в течение периода лечения, по сравнению с 11,4 % пациентов в комбинированных группах CCR (статистически значимо (p <0,0001). разница составила 33,6 % (95 % ДИ: 22,4, 44,6). У пациентов, которые исходно зависели от переливания эритроцитов и стали независимыми, средняя продолжительность независимости от переливания эритроцитов составила 13 месяцев в группе азацитидина. Ответ оценивался исследователем или Независимым контрольным комитетом (IRC). Общий ответ (полная ремиссия [CR] + частичная ремиссия [PR]), как определил исследователь, составил 29 % в группе азацитидина и 12 % в комбинированной группе CCR (p = 0,0001). Общий ответ (CR + PR), определенный IRC в AZA PH GL 2003 CL 001, составил 7 % (12/179) в группе азацитидина по сравнению с 1 % (2/179) в комбинированной группе CCR (p = 0,0113) . Различия между оценками ответа IRC и исследователем были следствием критериев Международной рабочей группы (IWG), требующих улучшения показателей периферической крови и поддержания этих улучшений в течение как минимум 56 дней. Улучшение выживаемости было также продемонстрировано у пациентов, которые не достигли полного/частичного ответа после лечения азацитидином. Гематологическое улучшение (большое или незначительное), определенное IRC, было достигнуто у 49 % пациентов, получавших азацитидин, по сравнению с 29 % пациентов, получавших комбинированный CCR (p <0,0001). У пациентов с одним или несколькими цитогенетическими аномалиями на исходном уровне процент с большим цитогенетическим ответом был одинаковым в группах азацитидина и комбинированной группы CCR. Незначительный цитогенетический ответ был статистически значим (p = 0,0015) выше в группе азацитидина (34 %) по сравнению с группой комбинированной CCR (10 %). Взрослое население в возрасте 65 лет и старше с ОМЛ с > 30 % бластов костного мозга Результаты, представленные ниже, представляют популяцию намеренных лечиться, изученную в AZA-AML-001 (утвержденные показания см. раздел 4.1). Эффективность и безопасность азацитидина изучали в международном многоцентровом контролируемом открытом исследовании фазы 3 в параллельных группах у пациентов 65 лет и старше с впервые диагностированным de novo или вторичным AML с> 30 % бластов костного мозга по данным ВОЗ. классификации, которые не соответствовали критериям ТГСК. Азацитидин плюс BSC (n = 241) сравнивали с CCR. CCR состоял из одного BSC (n = 45), низких доз цитарабина плюс BSC (n = 158) или стандартной интенсивной химиотерапии цитарабином и антрациклином плюс BSC (n = 44). Перед рандомизацией пациенты были предварительно отобраны их врачом для включения в 1 из 3 CCR. Пациенты получали заранее выбранный режим, если не были рандомизированы для приема азацитидина. В рамках критериев включения пациенты должны были иметь статус эффективности ECOG 02 и цитогенетические аномалии среднего или низкого риска. Первичной конечной точкой исследования была общая выживаемость. Азацитидин вводили подкожно в дозе 75 мг/м2/день в течение 7 дней с последующим периодом отдыха в течение 21 дня (28-дневный цикл лечения), в среднем 6 циклов (диапазон: от 1 до 28), пациентам, принимавшим только BSC. в среднем для 3 циклов (диапазон: от 1 до 20), пациенты с низкими дозами цитарабина в среднем в 4 цикла (диапазон от 1 до 25) и пациенты со стандартной интенсивной химиотерапией в среднем для 2 циклов (диапазон: от 1 до 3, индукция) цикл плюс 1 или 2 цикла консолидации). Индивидуальные исходные параметры были сопоставимы между группами азацитидина и CCR. Средний возраст субъектов составлял 75,0 лет (от 64 до 91 года), 75,2 % составляли европеоидной расы и 59,0 % - мужчины. Исходно 60,7 % были классифицированы как ОМЛ, если не указано иное, 32,4 % ОМЛ с изменениями, связанными с миелодисплазией, 4,1 % миелоидными новообразованиями, связанными с терапией, и 2,9 % ОМЛ с рецидивирующими генетическими аномалиями в соответствии с классификацией ВОЗ. В ITT-анализе 488 пациентов (241 азацитидин и 247 CCR) лечение азацитидином было связано со средней выживаемостью 10,4 месяца по сравнению с 6,5 месяцами для тех, кто получал лечение CCR, разница в 3,8 месяца, со стратифицированным лог-ранговым p-значением. 0,1009 (двусторонний). Отношение рисков для лечебного эффекта составило 0,85 (95 % ДИ = 0,69, 1,03). Годовая выживаемость составила 46,5 % у пациентов, получавших азацитидин, по сравнению с 34,3 % у пациентов, получавших CCR. Модель Cox PH, скорректированная с учетом предварительно определенных исходных прогностических факторов, определила HR для азацитидина по сравнению с CCR на уровне 0,80 (95 % ДИ = 0,66, 0,99; p = 0,0355). Кроме того, несмотря на то, что исследование не имело возможности продемонстрировать статистически значимую разницу при сравнении азацитидина с предварительно выбранными группами лечения CCR, выживаемость пациентов, получавших лечение азацитидином, была больше по сравнению с вариантами лечения CCR, только BSC, низкие дозы цитарабина плюс BSC и были аналогично по сравнению со стандартной интенсивной химиотерапией плюс BSC. Во всех заранее определенных подгруппах (возраст [< 75 лет и ≥ 75 лет], пол, раса, статус ECOG [0 или 1 и 2], исходный цитогенетический риск [средний и низкий], географический регион, классификация ВОЗ по AML [включая ОМЛ с изменениями, связанными с миелодисплазией], исходное количество лейкоцитов [≤ 5 x 109/л и> 5 x 109/л], исходное значение бластов костного мозга [≤ 50 % и> 50 %] и предшествующий анамнез МДС). тенденция в пользу ОС в пользу азацитидина. В нескольких заранее определенных подгруппах ОС HR достигла статистической значимости, включая пациентов с низким цитогенетическим риском, пациентов с ОМЛ с изменениями, связанными с миелодисплазией, пациентов моложе 75 лет, пациентов женского пола и белых пациентов. Гематологический и цитогенетический ответы были оценены исследователем и IRC с аналогичными результатами. Общая частота ответа (полная ремиссия [CR] + полная ремиссия с неполным восстановлением анализа крови [CRi]), как определено IRC, составила 27,8 % в группе азацитидина и 25,1 % в группе комбинированной CCR (p = 0,5384). У пациентов, достигших CR или CRi, средняя продолжительность ремиссии составила 10,4 месяца (95 % ДИ = 7,2, 15,2) для субъектов азацитидина и 12,3 месяца (95 % ДИ = 9,0, 17,0) для субъектов CCR. Улучшение выживаемости было также продемонстрировано у пациентов, которые не достигли полного ответа на азацитидин по сравнению с CCR. Лечение азацитидином улучшило показатели периферической крови и привело к снижению потребности в переливаниях эритроцитов и тромбоцитов. Пациента считали зависимым от переливания эритроцитов или тромбоцитов на исходном уровне, если субъект перенес одно или несколько переливаний эритроцитов или тромбоцитов в течение 56 дней (8 недель) до или после рандомизации, соответственно. Пациента считали независимым от переливания эритроцитов или тромбоцитов в течение периода лечения, если субъекту не делали переливания эритроцитов или тромбоцитов в течение любых последовательных 56 дней в течение отчетного периода, соответственно. Из пациентов в группе азацитидина, которые исходно зависели от переливания эритроцитов, 38,5 % (95 % ДИ = 31,1, 46,2) этих пациентов стали независимыми от переливания эритроцитов в течение периода лечения, по сравнению с 27,6 % (95 % ДИ = 20,9, 35.1) пациенты в комбинированных группах CCR. У пациентов, которые исходно зависели от переливания эритроцитов и достигли независимости от переливания при лечении, средняя продолжительность независимости от переливания эритроцитов составила 13,9 месяцев в группе азацитидина и не была достигнута в группе CCR. Из пациентов в группе азацитидина, у которых изначально была зависимость от переливания тромбоцитов, 40,6 % (95 % ДИ = 30,9, 50,8) этих пациентов стали независимыми от переливания тромбоцитов в течение периода лечения, по сравнению с 29,3 % (95 % ДИ = 19,7, 40.4) пациентов в комбинированных группах CCR. У пациентов, которые изначально зависели от переливания тромбоцитов и добились независимости от переливания при лечении, средняя продолжительность независимости от переливания тромбоцитов составляла 10,8 месяцев в группе азацитидина и 19,2 месяца в группе CCR. Качество жизни, связанное со здоровьем (HRQoL), оценивалось с использованием основного опросника качества жизни Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC QLQ-C30). Данные HRQoL могут быть проанализированы для подмножества всего исследуемого населения. Хотя у анализа есть ограничения, имеющиеся данные позволяют предположить, что пациенты не испытывают значимого ухудшения качества жизни во время лечения азацитидином. Детская популяция Исследование AZA-JMML-001 было международным многоцентровым открытым исследованием фазы 2 для оценки фармакокинетики, фармакодинамики, безопасности и активности азацитидина перед ТГСК у педиатрических пациентов с недавно диагностированным поздним МДС или JMML. Основная цель клинического исследования заключалась в оценке влияния азацитидина на частоту ответа в цикле 3, день 28. Пациенты (MDS, n = 10; JMML, n = 18, от 3 месяцев до 15 лет; 71 % мужского пола) лечились с внутривенным введением азацитидина 75 мг/м², ежедневно в дни с 1 по 7 28-дневного цикла в течение минимум 3 циклов и максимум 6 циклов. Включение в группу исследования МДС было прекращено после 10 пациентов с МДС из-за отсутствия эффективности: у этих 10 пациентов не было зарегистрировано подтвержденных ответов. В группу исследования JMML было включено 18 пациентов (13 PTPN11, 3 NRAS, 1 соматическая мутация KRAS и 1 клинический диагноз нейрофиброматоза типа 1 [NF-1]). Шестнадцать пациентов прошли 3 курса терапии, 5 из них завершили 6 курсов. В общей сложности 11 пациентов с JMML имели клинический ответ в цикле 3, день 28, из этих 11 субъектов 9 (50 %) пациентов имели подтвержденный клинический ответ (3 субъекта с cCR и 6 субъектов с cPR). Среди когорты пациентов с JMML, получавших азацитидин, 7 (43,8 %) пациентов имели устойчивый тромбоцитарный ответ (количество ≥ 100 × 109/л) и 7 (43,8 %) пациентов требовали переливания крови при HSCT. 17 из 18 пациентов перенесли ТГСК. Из-за дизайна исследования (небольшое количество пациентов и различные исключающие факторы) из этого клинического исследования нельзя сделать вывод о том, улучшает ли азацитидин перед ТГСК исход выживаемости у пациентов с JMML. Исследование AZA-AML-004 было многоцентровым открытым исследованием фазы 2 для оценки безопасности, фармакодинамики и эффективности азацитидина по сравнению с отсутствием противоракового лечения у детей и молодых людей с ОМЛ при молекулярном рецидиве после CR1. Семь пациентов (средний возраст 6,7 лет [диапазон от 2 до 12 лет]; 71,4 % мужского пола) лечили внутривенным введением азацитидина 100 мг/м2 ежедневно в дни с 1 по 7 каждого 28-дневного цикла в течение максимум 3 циклов. У пяти пациентов была оценка минимальной остаточной болезни (МОБ) на 84-й день, у 4 пациентов была достигнута молекулярная стабилизация (n = 3) или молекулярное улучшение (n = 1), а у 1 пациента был клинический рецидив. Шесть из 7 пациентов (90 % [95 % ДИ = 0,4, 1,0]), получавших азацитидин, перенесли ТГСК. Из-за небольшого размера выборки эффективность азацитидина при ОМЛ у детей не может быть установлена. Для информации по безопасности, см. раздел 4.8.

Лечение препаратом АЗЕТГИЛ следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Перед введением препарата необходимо назначить противорвотные препараты. Режим дозирования Рекомендуемая начальная доза препарата АЗЕТГИЛ при проведении первого цикла терапии для всех больных, независимо от значений исходных гематологических показателей, составляет 75 мг/м2 поверхности тела. Препарат вводится подкожно, ежедневно в течение 7 дней с последующим перерывом в 21 день (28-дневный терапевтический цикл). Рекомендуется провести не менее 6 терапевтических циклов. Лечение продолжается до тех пор, пока сохраняется его эффективность или до появления симптомов прогрессирования заболевания. В ходе наблюдения за больными оценивают ответ со стороны показателей крови и возможные проявления токсичности, в частности, со стороны крови и почек, которые могут требовать отсрочки следующего курса лечения или снижения дозы препарата. Препарат не должен использоваться взаимозаменяемо с азацитидином для перорального применения. Ввиду различий в экспозиции режим дозирования азацитидина для перорального применения и азацитидина для инъекций отличаются. Медицинским работникам рекомендуется проверить название лекарственного средства, дозу и способ введения. Лабораторные тесты До начала терапии и перед началом очередного цикла лечения необходимо оценивать результаты исследований функциональной активности печени, концентрации креатинина и бикарбонатов в плазме крови. До начала терапии и, как минимум, перед каждым циклом лечения следует выполнять развернутый клинический анализ крови для контроля эффективности терапии и возможных токсических реакций. Изменение дозы при выявлении симптомов гематологической токсичности Гематологическая токсичность определяется по максимальному снижению количества клеток крови в течение данного цикла лечения (надир), если количество тромбоцитов снижается до ≤50,0 x 109/л и ниже и/или абсолютное число нейтрофилов (АЧН) снижается до 1 x 109/л и ниже. Восстановлением считается повышение количества клеток в клеточной(ых) линии(ях), в которых наблюдалась гематологическая токсичность, на, по меньшей мере, сумму надира и половины разницы между исходным количеством клеток и надиром (т.е., количество клеток при восстановлении ≥ надир + (0,5 x [исходное количество – надир]). Пациенты без снижения исходных (до начала терапии азацитидином) показателей количества лейкоцитов ≥3,0 х 109/л, абсолютного числа нейтрофилов ≥1,5 x 109/л, количества тромбоцитов ≥75,0 x 109/л. Если на фоне лечения препаратом АЗЕТГИЛ у этих пациентов появляются симптомы гематологической токсичности, следующий цикл лечения препаратом откладывается до восстановления количества тромбоцитов и абсолютного числа нейтрофилов до исходных значений. Если продолжительность восстановительного периода не превышает 14 дней, изменения дозы препарата не требуется. Однако, если количество клеток крови не увеличилось до необходимого уровня в течение 14 дней, доза препарата должна быть снижена согласно рекомендациям, изложенным в таблице ниже. После изменения дозы продолжительность цикла терапии должна быть восстановлена до 28 дней. Количество клеток крови (надир) — % от начальной дозы в следующем цикле, если восстановление* количества клеток крови потребовало больше 14 дней Абсолютное число нейтрофилов, АЧН (x 109/л) — Тромбоциты (x 109/л) ≤1,0 — ≤50,0 — 50% >1,0 — >50,0 — 100% * количество клеток при восстановлении = количество ≥ надир + (0,5 x [исходное количество – надир]) Пациенты со снижением исходных (до начала первой терапии азацитидином) показателей количества лейкоцитов <3,0 х 109/л, абсолютного числа нейтрофилов <1,5 x 109/л, количества тромбоцитов <75,0 x 109/л. Если перед очередным циклом лечения азацитидином наблюдается снижение количества лейкоцитов или абсолютного числа нейтрофилов или тромбоцитов менее или равное 50% от их исходных значений, или более 50%, но при наличии улучшения дифференциации любого клеточного ростка, схема введения азацитидина и его доза не должны меняться. Больным, у которых количество клеток крови снизилось более чем на 50% от исходного значения при отсутствии признаков улучшения дифференциации клеточного ростка, очередной цикл лечения азацитидином должен быть отложен до восстановления абсолютного числа нейтрофилов и тромбоцитов. Если восстановление заняло не более 14 дней, корректировка дозы азацитидина не требуется. Если восстановление не было достигнуто в течение 14 дней, необходимо оценить клеточную насыщенность костного мозга. При показателе клеточной насыщенности >50% изменение дозы препарата не требуется. Если клеточная насыщенность костного мозга ≤50%, лечение должно быть отложено, а доза снижена согласно рекомендациям, приведенным в таблице ниже: Клеточная насыщенность костного мозга — % от начальной дозы в следующем цикле, если восстановление* количества клеток крови потребовало больше 14 дней Восстановление*≤21 день — Восстановление*>21 день 15-50% — 100% — 50% <15% — 100% — 33% * количество клеток при восстановлении = количество ≥ надир + (0,5 x [исходное количество – надир]) После изменения дозы продолжительность цикла терапии должна быть восстановлена до 28 дней. Расчет индивидуальной дозы Общая доза в зависимости от площади поверхности тела (ППТ) может быть рассчитана следующим образом: Общая доза (мг) = Доза (мг/м2) х ППТ (м2) Пример расчета индивидуальной дозы азацитидина представлен в таблице ниже: Поверхность тела (м2) — 100% рекомендованной начальной дозы (75 мг/м2) — 50% рекомендованной начальной дозы (37,5 мг/м2) — 33% рекомендованной начальной дозы (25 мг/м2) Суточная доза — Объем раствора — Суточная доза — Объем раствора — Суточная доза — Объем раcтвора 1,4 — 105 мг — 4,2 мл ** — 52,5 мг — 2,1 мл — 35 мг — 1,4 мл * 1,5 — 112,5 мг — 4,5 мл ** — 56,25 мг — 2,25 мл * — 37,5 мг — 1,5 мл * 1,6 — 120 мг — 4,8 мл ** — 60 мг — 2,4 мл * — 40 мг — 1,6 мл * 1,7 — 127,5 мг — 5,1 мл ** — 63,75 мг — 2,55 мл * — 42,5 мг — 1,7 мл * 1,8 — 135 мг — 5,4 мл ** — 67,5 мг — 2,7 мл * — 45 мг — 1,8 мл * 1,9 — 142,5 мг — 5,7 мл ** — 71,25 мг — 2,85 мл * — 47,5 мг — 1,9 мл * * 1 флакон, содержащий 100 мг азацитидина ** 2 флакона, содержащих 100 мг азацитидина Особые группы пациентов Дети Безопасность и эффективность азацитидина у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Рекомендаций по дозировке нет. Пациенты пожилого возраста Пожилым больным не требуется специального режима дозирования. Поскольку у пожилых пациентов вероятность нарушения функции почек выше, рекомендуется мониторировать функцию почек во время лечения. Пациенты с печеночной недостаточностью Специальных исследований у больных с нарушениями функций печени не проводилось. Больные с тяжелой печеночной недостаточностью должны тщательно мониторироваться для своевременного выявления нежелательных явлений. Данной категории больных не требуется изменять начальную дозу препарата. Последующая модификация дозы будет зависеть от результатов исследования крови. Противопоказано применение препарата АЗЕТГИЛ у пациентов с распространенными злокачественными опухолями печени. Пациенты с почечной недостаточностью У пациентов с нарушениями функции почек стартовую дозу азацитидина изменять не требуется. При необъяснимом снижении концентрации бикарбонатов в сыворотке менее 20 ммоль/л доза препарата для следующего цикла терапии должна быть уменьшена на 50%. При необъяснимом повышении концентрации креатинина сыворотки крови или концентрации азота мочевины в крови в 2 раза или более от исходных значений или выше верхней границы нормы очередной цикл терапии должен быть отложен до восстановления этих параметров до нормальных или исходных значений, а доза препарата в следующем цикле должна быть снижена на 50%. Способ применения Восстановленная суспензия препарата АЗЕТГИЛ вводится подкожно (вводят иглу под углом 45-90°) в область плеча, бедра или живота с помощью иглы 25 калибра. Дозы более 4 мл следует вводить в две разные области. Места инъекции должны чередоваться. Место для очередной инъекции должно находиться более чем на 2,5 см от предыдущего. Препарат не следует вводить в поврежденные, гиперемированные, уплотненные или болезненные участки кожи. Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке. После разведения суспензию не следует фильтровать. Рекомендации по приготовлению раствора и проведению инъекций Рекомендации по технике безопасности при обращении с препаратом Препарат АЗЕТГИЛ – цитотоксическое лекарственное средство, как и с другими токсическими веществами, при обращении и приготовлении суспензии азацитидина следует соблюдать осторожность. Необходимо соблюдать локальные правила для противоопухолевых препаратов по обращению и утилизации. При контакте восстановленного раствора азацитидина с кожей следует немедленно тщательно промыть ее с мылом и водой. При контакте со слизистыми оболочками – тщательно промыть их водой. Приготовление восстановленного раствора Препарат АЗЕТГИЛ следует разводить водой для инъекций. Срок хранения восстановленного препарата можно увеличить, если разводить его охлажденной (от 2 до 8 °C) водой для инъекций. Подробная информация о хранении восстановленного препарата представлена ниже. • Подготовить: флакон(ы) с азацитидином, флакон(ы) с водой для инъекций, нестерильные хирургические перчатки, спиртовые салфетки, шприц(ы) для инъекций на 5 мл с иглой(ами). • Набрать в шприц 4 мл воды для инъекций, убедиться в отсутствии в нем пузырьков воздуха. • Проткнуть иглой шприца, содержащего 4 мл воды для инъекций, резиновую пробку флакона азацитидина и ввести воду для инъекций во флакон. • После удаления шприца и иглы энергично встряхнуть флакон до получения однородной мутной суспензии. После разведения каждый мл суспензии содержит 25 мг азацитидина (100 мг/4 мл). Восстановленный препарат должен представлять собой однородную мутную суспензию, не содержащую крупных частиц. Не использовать препарат, если он содержит крупные частицы или сгустки. Не фильтровать суспензию после восстановления, так как это может привести к удалению активного вещества. Следует учесть, что некоторые адаптеры, иглы и закрытые системы снабжены встроенными фильтрами. Такие системы не должны использоваться для введения восстановленного препарата. • Протереть резиновую пробку и вставить во флакон новый шприц с иглой. Затем перевернуть флакон вверх дном, убедившись, что кончик иглы находится ниже уровня жидкости. Аккуратно оттянуть назад поршень шприца и набрать в шприц количество препарата, необходимое для получения точной дозы, убедившись в отсутствии пузырьков воздуха в шприце. Вытащить из флакона шприц с иглой, иглу выбросить. • Плотно закрепить на шприце новую иглу для подкожных инъекций (рекомендуется игла 25 калибра). Иглу не следует прочищать перед инъекцией, чтобы снизить частоту развития местных реакций в области инъекции. • Если требуется введение более одного флакона, следует повторно выполнить все указанные выше этапы приготовления суспензии. В тех случаях, когда для получения необходимой дозы нужно более одного флакона с препаратом, доза должна быть разделена на две равные части (например, если доза 150 мг = 6 мл, то набирают 2 шприца по 3 мл в каждом). Из-за того, что на стенках флакона и в игле остается часть препарата, извлечь полностью весь объем суспензии из флакона не представляется возможным. Непосредственно перед введением необходимо повторно перевести содержимое шприца в состояние суспензии. Перед введением дайте шприцу достичь температуры 2025°C (но не более, чем в течение 30 минут). Если время до введения суспензии превысило 30 минут, приготовленная доза должна быть уничтожена. Следует приготовить новую дозу препарата. Чтобы ресуспендировать препарат, энергично катайте шприц между ладонями до образования однородной суспензии белого цвета. В случае присутствия в суспензии крупных частиц или сгустков восстановленный препарат следует уничтожить. Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением упомянутых в данном разделе. Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке. После приготовления восстановленного раствора При разведении препарата АЗЕТГИЛ неохлажденной водой для инъекций, разведенный лекарственный препарат остается химически и физически стабильным в течение 45 минут при температуре 25 °С и в течение 8 часов при температуре от 2 до 8 °С. Срок хранения разведенного препарата может быть продлен путем разведения его водой для инъекций, которая хранилась в холодильнике (с температурой от 2 до 8 °C). При разведении препарата АЗЕТГИЛ предварительно охлажденной (от 2 до 8 °C) водой для инъекций разведенный лекарственный препарат остается химически и физически стабильным в течение 22 часов при температуре от 2 до 8 °C. С микробиологической точки зрения разведенный продукт следует использовать немедленно. Если препарат не используется сразу, ответственность за сроки и условия хранения возлагается на пользователя, но, в любом случае, препарат следует хранить не более 8 часов при температуре от 2 до 8 °C при разведении неохлажденной водой для инъекций или не более 22 часов при разведении охлажденной (от 2 до 8 °C) водой для инъекций. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Если у вас возникли дополнительные вопросы по способу применения препарата, обратитесь к медицинскому работнику.

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав». - поражение печени распространенными злокачественными новообразованиями. - период беременности и кормления грудью. - детский и подростковый возраст до 18 лет.

Взрослые пациенты с МДС, ХММЛ и ОМЛ (20-30% бластов в костном мозге) Нежелательные реакции, возможно или вероятно, связанные с применением азацитидина, наблюдались у 97% пациентов. К наиболее частым серьезным нежелательным реакциям, зарегистрированным в регистрационном исследовании (AZA PH GL 2003 CL 001), относились фебрильная нейтропения (8,0%) и анемия (2,3%), также зарегистрированные в дополнительных исследованиях (CALGB 9221 и CALGB 8921). Другие серьезные нежелательные реакции в этих 3 исследованиях включали в себя сепсис на фоне нейтропении (0,8%), пневмонию (2,5%) (в некоторых случаях – с летальным исходом), тромбоцитопению (3,5%), реакции гиперчувствительности (0,25%) и кровотечения (например, кровоизлияние в мозг [0,5%], желудочно-кишечное кровотечение [0,8%] и внутричерепное кровотечение [0,5%])). Наиболее частыми нежелательными реакциями при лечении азацитидином являлись гематологические реакции (71,4%), включая тромбоцитопению, нейтропению и лейкопению (обычно 3-4 степени тяжести); желудочно-кишечные осложнения (60,6%), включая тошноту и рвоту (обычно 1-2 степени тяжести), или реакции в месте введения (77,1%, обычно 1-2 степени тяжести). Пациенты 65 лет и старше с ОМЛ и >30% бластов в костнов мозге К наиболее частым (≥10%) серьезным НЛР, зарегистрированным в рамках клинического исследования AZA-AML-001 в группе пациентов, получавших азацитидин, были отнесены фебрильная нейтропения (25%), пневмония (20,3%) и пирексия (10,6%). С меньшей частотой у этих пациентов встречались: сепсис (5,1%), анемия (4,2%), нейтропенический сепсис (3,0%), инфекции мочевыводящих путей (3,0%), тромбоцитопения (2,5%), нейтропения (2,1%), воспаление подкожной клетчатки (2,1%), головокружение (2,1%) и одышка (2,1%). Среди серьезных НЛР с частотой ≥30% в этой же группе пациентов были отмечены нарушения со стороны ЖКТ, включая запор (41,9%), тошноту (39,8%) и диарею (36,9%) (обычно 1-2 степени тяжести), общие нарушения и реакции в месте введения, включая пирексию (37,7 %, обычно 1-2 степени тяжести) и гематологические нарушения, включая фебрильную нейтропению (32,2%), и нейтропению (30,1%) (обычно 3-4 степени тяжести). Частоту нежелательных реакций определяют так: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100); редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным). Очень часто - пневмония* (включая бактериальную, вирусную и грибковую), назофарингит. - фебрильная нейтропения*, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия. - анорексия, снижение аппетита, гипокалиемия. - бессонница. - головокружение, головная боль. - одышка, носовое кровотечение. - диарея, рвота, запор, тошнота, боли в животе (включая чувство дискомфорта в эпигастральной области и в животе). - петехии, зуд (включая генерализованный), сыпь, экхимозы. - артралгия, костно-мышечная боль (включая боли в спине, костях и конечностях). - пирексия*, повышенная утомляемость, астения, боль в груди, покраснение в месте введения, боль в месте введения (не уточнены). - уменьшение массы тела. Часто - сепсис* (включая бактериальный, вирусный и грибковый), сепсис на фоне нейтропении*, инфекции дыхательных путей (верхних отделов и бронхит), инфекции мочевыводящих путей, воспаление подкожной клетчатки, дивертикулит, грибковое поражение слизистой оболочки полости рта, синусит, фарингит, ринит, простой герпес, кожные инфекции. - панцитопения*, недостаточность костного мозга. - дегидратация. - спутанность сознания, тревожность. - внутричерепное кровотечение*, обморок, сонливость, летаргия. - внутриглазные кровотечения, кровоизлияния в конъюнктиву. - выпот в полость перикарда. - снижение артериального давления*, повышение артериального давления, ортостатическая гипотензия, гематомы. - плевральный выпот, одышка при физической нагрузке, боль в гортани и глотке. - желудочно-кишечное кровотечение* (включая кровотечения в полости рта), геморроидальное кровотечение, стоматит, кровоточивость десен, диспепсия. - пурпура, алопеция, крапивница, эритема, пятнистая сыпь. - мышечные спазмы, миалгия. - почечная недостаточность*, гематурия, повышение уровня креатинина. - кровоизлияние, гематома, уплотнение, сыпь, зуд, воспаление, изменение цвета кожных покровов, образование узелков и кровоточивость (в месте инъекции), недомогание, озноб, кровоточивость в месте установки катетера. - снижение массы тела. Нечасто - реакции гиперчувствительности. - перикардит. - печеночная недостаточность*, прогрессирующая печеночная кома. - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, гангренозная пиодермия. - почечный канальцевый ацидоз. Редко - синдром лизиса опухоли. - интерстициальное заболевание легких. - некроз в месте инъекции. Частота не установлена - некротизирующий фасциит*. - синдром дифференциации*а. * редко сообщалось о летальных случаях. а – смотри раздел Специальные предупреждения. Описание отдельных нежелательных реакций Гематологические нежелательные реакции Наиболее частыми наблюдавшимися (≥10 %) нежелательными гематологическими реакциями, связанными с применением азацитидина, являлись анемия, тромбоцитопения, нейтропения, фебрильная нейтропения и лейкопения и были обычно 3 или 4 степени тяжести. Наибольший риск развития этих реакций отмечается во время первых двух циклов терапии, после чего они возникают с меньшей частотой у пациентов с восстановившимися гематологическими показателями. Большинство гематологических реакций разрешается при регулярном мониторинге развернутого анализа крови, отсрочке очередного цикла лечения, профилактическом назначении антибиотиков и/или гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (ГКСФ) при нейтропении и гемотрансфузий при анемии или тромбоцитопении в случае необходимости. Инфекции Миелосупрессия может привести к нейтропении и повышению риска возникновения инфекции. У пациентов на фоне лечения азацитидином отмечались серьезные нежелательные реакции, такие как сепсис, в том числе на фоне нейтропении, и пневмония, в некоторых случаях – с летальным исходом. В случае развития инфекции требуется назначение антибактериальной терапии и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (ГКСФ) при нейтропении. Кровотечение У пациентов, получающих лечение азацитидином, могут развиваться кровотечения, в том числе, относящиеся к категории серьезных нежелательных реакций, такие как желудочно-кишечные и внутричерепные кровотечения. Необходимо контролировать признаки и симптомы, позволяющие диагностировать кровотечение, в особенности у пациентов с исходной или развившейся на фоне основного лечения тромбоцитопенией. Гиперчувствительность У пациентов, получавших лечение азацитидином, отмечались реакции гиперчувствительности, относящиеся к категории серьезных. В случае развития анафилактических реакций лечение азацитидином должно быть немедленно прекращено, и назначена симптоматическая терапия. Со стороны кожи и подкожной ткани Большинство нежелательных реакций со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки отмечались в месте инъекции. Эти реакции никогда не приводили к отмене или уменьшению дозы азацитидина в ходе клинических исследований. Большинство реакций возникало во время двух первых циклов лечения, при этом отмечалась тенденция к их уменьшению при продолжении лечения. Такие местные нежелательные реакции, как сыпь, воспаление, зуд, эритема и поражение кожи могут потребовать назначения сопутствующей терапии антигистаминными препаратами, кортикостероидами и нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Эти кожные реакции следует дифференцировать с инфекциями мягких тканей, развивающимися иногда в месте инъекций. Инфекции мягких тканей, включая флегмону и некротизирующий фасциит, в редких случаях приводящий к летальному исходу, были отмечены на фоне применения азацитидина в пострегистрационном периоде. Рекомендации по лечению инфекционных осложнений приведены выше. Со стороны желудочно-кишечного тракта На фоне лечения азацитидином наиболее часто отмечались запор, диарея, тошнота и рвота. Эти НЛР купировались с помощью симптоматических средств: противорвотных – при тошноте и рвоте, антидиарейных – при диарее, и слабительных – при запоре. Нарушения функций почек У пациентов, получавших лечение азацитидином, были отмечены нарушения функции почек, включавшие различные состояния от повышения концентрации креатинина и гематурии до почечного канальцевого ацидоза и почечной недостаточности, в том числе с летальным исходом. Нарушения функций печени На фоне лечения азацитидином у пациентов с распространенными метастатическими поражениями печени отмечены случаи развития печеночной недостаточности и прогрессирующей печеночной комы с летальным исходом. Сердечно-сосудистые НЛР Данные, полученные в ходе клинических исследований у пациентов, имеющих в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания или заболевания легких, показали, что частота нежелательных сердечно-сосудистых явлений существенно выше у пациентов с впервые диагностированным ОМЛ, получавших лечение азацитидином. Пациенты пожилого возраста Для пожилых пациентов ≥ 85 лет данные о безопасности применения азацитидина ограничены (в исследовании AZA-AML-001 участвовало 14 пациентов ≥ 85 лет [5,9 %]). Педиатрическая популяция В исследовании AZA-JMML-001 28 педиатрических пациентов (от 1 месяца до 18 лет) получали азацитидин от МДС (n = 10) или ювенильного миеломоноцитарного лейкоза (JMML) (n = 18). У всех 28 пациентов было по крайней мере 1 нежелательное явление, а у 17 (60,7 %) произошло по крайней мере 1 нежелательное явление, связанное с лечением. Наиболее частыми нежелательными явлениями в педиатрической популяции в целом были гипертермия, гематологические нарушения, включая анемию, тромбоцитопению и фебрильную нейтропению, и желудочно-кишечные растройства, включая запор и рвоту. У трех (3) субъектов, в связи с началом лечения, возникло нежелательное явление, которое привело к прекращению приема препарата (гипертермия, прогрессирование заболевания и боль в животе). В исследовании AZA-AML-004 7 педиатрических пациентов (в возрасте от 2 до 12 лет) получали азацитидин для лечения ОМЛ при молекулярном рецидиве после первой полной ремиссии [CR1]. У всех 7 пациентов наблюдалось как минимум 1 нежелательное явление, связанное с лечением. Наиболее частыми нежелательными явлениями были нейтропения, тошнота, лейкопения, тромбоцитопения, диарея и повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ). У двух пациентов произошло событие, связанное с лечением, которое привело к прерыванию курса (фебрильная нейтропения, нейтропения). Новых сигналов по безопасности (у ограниченного числа педиатрических пациентов) получавших азацитидин в ходе клинического исследования обнаружено не было. Общий профиль безопасности соответствовал профилю взрослого населения. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Сообщалось об одном случае передозировки азацитидина в ходе клинического исследования. У больного отмечалась диарея, тошнота и рвота после однократного внутривенного введения препарата в дозе 290 мг/м2, что почти в 4 раза превышало рекомендованную начальную дозу. При передозировке рекомендуется мониторировать соответствующие показатели крови и, при необходимости, проводить поддерживающую симптоматическую терапию. Специфического антидота к азацитидину при его передозировке не существует.

Специальные предупреждения Гематологическая токсичность Наиболее частыми побочными эффектами при лечении азацитидином, преимущественно в течение первых 2 циклов, являлись тромбоцитопения, нейтропения и лейкопения. При необходимости и по меньшей мере перед каждым циклом лечения следует выполнять развернутый клинический анализ крови для контроля эффективности терапии и возможных проявлений токсичности. После введения рекомендованной дозы первого цикла доза для следующего цикла может быть снижена или ее введение может быть отложено на основании оценки надира и гематологического ответа. Пациентам рекомендуют немедленно сообщать о повышении температуры тела (лихорадке). Медицинский персонал и пациент должны получить указания о необходимости контролировать признаки и симптомы, позволяющие диагностировать кровотечение. Печеночная недостаточность Специальных исследований с участием больных с нарушениями функции печени не проводилось. На фоне лечения азацитидином у пациентов с распространенными метастатическими поражениями печени отмечались случаи развития печеночной комы с летальным исходом, в особенности у пациентов с исходными уровнями сывороточного альбумина <30 г/л. Противопоказано применение азацитидина у пациентов с распространенными злокачественными опухолями печени. Почечная недостаточность У пациентов, получавших лечение азацитидином в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами, отмечались нарушения функции почек, включавшие различные состояния от повышения концентрации креатинина до развития почечной недостаточности, в том числе с летальным исходом. Кроме того, у 5 пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ), получавших лечение азацитидином и этопозидом, отмечалось развитие почечного клубочкового ацидоза с концентрацией бикарбонатов сыворотки до <20 ммоль/л в сочетании с ощелачиванием мочи и гипокалиемией (концентрация калия <3 ммоль/л). При необъяснимом снижении концентрации бикарбонатов в сыворотке (<20 ммоль/л) или повышении концентрации креатинина сыворотки крови или концентрации мочевины в крови доза препарата должна быть уменьшена или ее введение должно быть отложено. Пациента следует проинструктировать немедленно сообщать лечащему врачу о развитии олигоурии и анурии. Не отмечено клинически значимой разницы в частоте нежелательных явлений у пациентов с нормальной и нарушенной функцией почек. Тем не менее, состояние пациентов с почечной недостаточностью следует тщательно мониторировать для контроля нежелательных явлений, так как азацитидин и его метаболиты выводятся преимущественно почками. Лабораторные тесты До начала терапии и перед началом очередного цикла лечения необходимо оценивать результаты исследований функциональной активности печени, концентрации креатинина и бикарбонатов в плазме крови. До начала терапии и, как минимум, перед каждым циклом лечения следует выполнять развернутый клинический анализ крови для контроля эффективности терапии и возможных токсических реакций. Сердечно-сосудистые и легочные заболевания Пациенты, страдающие тяжелой застойной сердечной недостаточностью, клинически нестабильным заболеванием сердца или заболеваниями легких, не были включены в основные регистрационные исследования (AZA PH GL 2003 CL 001 and AZA-AML-001), поэтому безопасность и эффективность азацитидина для них не установлена. Данные, полученные в ходе недавних клинических исследований у пациентов, имеющих в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания или заболевания легких, показали, что частота нежелательных сердечно-сосудистых явлений существенно выше на фоне терапии азацитидином (см. раздел «Нежелательные реакции»), поэтому данной категории больных азацитидин следует назначать с осторожностью. До начала лечения и во время терапии азацитидином рекомендуется оценивать функциональное состояние сердечно-сосудистой и легочной системы. Некротизирующий фасциит Некротизирующий фасциит, в том числе с летальным исходом, регистрировался у пациентов на фоне применения азацитидина. Пациентам, у которых диагностирован некротизирующий фасциит, следует прекратить терапию азацитидином и незамедлительно начать соответствующее лечение. Синдром лизиса опухоли Возможно развитие синдрома лизиса опухоли, особенно у пациентов, имеющих большую опухолевую массу. За этими пациентами должно быть организовано соответствующее наблюдение и применение общепринятых профилактических мер. Cиндром дифференциации. Случаи синдрома дифференциации (также известного как синдром ретиноевой кислоты) были зарегистрированы у пациентов, получавших инъекционный азацитидин. Синдром дифференциации может привести к летальному исходу, а его симптомы и клинические проявления включают респираторный дистресс синдром, легочные инфильтраты, лихорадку, сыпь, отек легких, периферические отеки, быстрое увеличение массы тела, плевральный выпот, перикардиальный выпот, гипотензию и нарушение функции почек. Лечение высокими дозами кортикостероидов внутривенно и мониторинг гемодинамики следует рассматривать при первом появлении симптомов или признаков, указывающих на синдром дифференциации. Следует рассмотреть вопрос о временном прекращении инъекционного введения азацитидина до исчезновения симптомов, а в случае возобновления следует соблюдать осторожность. Применение в педиатрии Безопасность и эффективность азацитидина у детей в возрасте 017 лет не установлены. Контрацепция Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время и в течение как минимум 6 месяцев после окончания лечения азацитидином. Мужчинам следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение как минимум 3 месяцев после его окончания.Перед началом лечения мужчинам следует проконсультироваться относительно возможности консервации спермы. Беременность Не имеется достаточного объема данных о применении азацитидина у беременных женщин. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата. Потенциальный риск для человека не известен. Согласно результатам исследований на животных и в соответствии с механизмом действия препарата азацитидин не следует применять во время беременности, особенно во время первого триместра, кроме случаев крайней необходимости. Польза от лечения должна превышать возможный риск для плода в каждом отдельном случае. Кормление грудью Неизвестно, проникает ли азацитидин/его метаболиты в грудное молоко. Учитывая возможные серьезные НЛР у детей, находящихся на грудном вскармливании, женщины, которым показано лечение азацитидином, должны прекратить кормление грудью. Фертильность Не получено данных о влиянии азацитидина на фертильность человека. В исследованиях на животных показана способность азацитидина снижать репродуктивную функцию у самцов. Мужчинам следует рекомендовать избегать зачатия детей на фоне терапии азацитидином и применять надежные методы контрацепции как в период лечения, так и в течение 3 месяцев после его завершения. Перед началом лечения мужчинам следует проконсультироваться относительно возможности консервации спермы. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Азацитидин оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автомобилем и механизмами. Сообщалось об утомляемости и головокружении при приеме азацитидина. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при вождении или работе с механизмами.

В инструкции не указано.

Данные исследований in vitro свидетельствуют о том, что участие изоферментов системы цитохрома Р450, UDP-глюкуронилтрансферазы, сульфотрансферазы и глютатионтрансферазы в метаболизме азацитидина маловероятно. В связи с этим, взаимодействие in vivo с данными ферментами, участвующими в метаболизме, не представляется клинически значимым. Клинически значимое ингибирующее или индуцирующее действие азацитидина на ферменты цитохрома Р450 маловероятно. Клинических исследований для изучения взаимодействия азацитидина с другими лекарственными препаратами не проводилось.

Срок хранения 2 года. Не применять по истечении срока годности. Условия хранения Хранить при температуре не выше 25С. Готовую суспензию хранить при температуре 25°С не более 45 минут или при температуре от 2°С до 8°С не более 8 часов. Хранить в недоступном для детей месте!