Актемра® раствор 162 мг/0.9 мл

Один шприц-тюбик содержит активное вещество – тоцилизумаб, 162 мг, вспомогательные вещества: полисорбат 80, L-аргинин гидрохлорид, L-метионин, L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, вода для инъекций Описание внешнего вида, запаха, вкуса Прозрачная или сильно опалесцирующая жидкость от бесцветного до желтоватого цвета.

Препарат Актемра® в комбинации с метотрексатом (МТ) показан для лечения: • тяжелого, активного и прогрессирующего ревматоидного артрита у взрослых пациентов, ранее не получавших лечение МТ • РА средней или высокой степени активности у взрослых пациентов, с недостаточным клиническим ответом на предыдущую терапию болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами (БМАРП) или непереносимостью одного или более БМАРП или антагонистов фактора некроза опухоли (ФНО). У данных пациентов препарат Актемра® может назначаться в качестве монотерапии в случае непереносимости МТ или если продолжение лечения МТ является нецелесообразным. Согласно рентгенологическим данным было показано, что применение препарата Актемра® в комбинации с метотрексатом тормозит прогрессирования деструкции суставов и улучшает их функцию. Препарат Актемра® показан для лечения пациентов в возрасте 1 года и старше с активным системным ювенильным идиопатическим артритом с неадекватным ответом на предшествующую терапию нестероидными противовоспалительными препаратами и системными кортикостероидами. Препарат Актемра® может назначаться в качестве монотерапии (в случае непереносимости МТ или нецелесообразности лечения МТ) или в комбинации с МТ. Препарат Актемра® в комбинации с метотрексатом показан для лечения полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита (положительный или отрицательный ревматоидный фактор и распространенный олигоартрит) у пациентов в возрасте 2 лет и старше с неадекватным ответом на предшествующую терапию МТ. Препарат Актемра® может назначаться в качестве монотерапии в случае непереносимости МТ или если продолжение лечения МТ является нецелесообразным. Препарат Актемра® показан для лечения гигантоклеточного артериита у взрослых пациентов.

Механизм действия Тоцилизумаб селективно связывается как с растворимыми, так и с мембранными рецепторами ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). Было продемонстрировано, что тоцилизумаб оказывает ингибирующее действие на сигнальные пути, опосредованные sIL-6R и mIL-6R. ИЛ-6 является плейотропным провоспалительным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, в том числе Т- и В-клетками, моноцитами, фибробластами. ИЛ-6 участвует в различных физиологических процессах, таких как активация Т-клеток, индукция секреции иммуноглобулина, стимуляция синтеза белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в том числе воспалительных заболеваний, остеопороза и новообразований. Фармакодинамические эффекты В клинических исследованиях препарата Актемра наблюдалось резкое снижение уровня С-реактивного белка, скорости оседания эритроцитов (СОЭ), содержания сывороточного амилоида А (САА) и фибриногена. Аналогично влиянию на реактанты острой фазы, лечение препаратом Актемра было связано со снижением числа тромбоцитов в пределах нормальных значений. Отмечалось повышение уровня гемоглобина в результате ингибирования тоцилизумабом производства гепсидина, опосредованного ИЛ-6, и, соответственно, повышения доступности железа. У пациентов, получавших препарат Актемра, снижение уровня С-реактивного белка до нормальных значений наблюдалось уже на 2 неделе, после чего оно сохранялось на одном уровне на протяжении всего курса терапии. В клиническом исследовании WA28119 с применением препарата при ГКА наряду с небольшим повышением среднеклеточной концентрации гемоглобина наблюдалось аналогичное быстрое снижение уровня С-реактивного белка и СОЭ. У здоровых добровольцев, получавших препарат Актемра в дозах от 2 до 28 мг/кг внутривенно и от 81 до 162 мг подкожно, абсолютное число нейтрофилов снизилось до самого низкого уровня через 2-5 дней после приема. Восстановление уровня нейтрофилов к исходному уровню носило дозозависимый характер. У пациентов было продемонстрировано аналогичное (в сравнении со здоровыми добровольцами) снижение абсолютного числа нейтрофилов после введения препарата Актемра (см. раздел 4.8). Подкожное введение РА Клиническая эффективность Эффективность подкожных инъекций препарата Актемра в лечении признаков и симптомов РА, а также влияние на рентгенологический ответ, были оценены в двух рандомизированных двойных слепых контролируемых многоцентровых исследованиях. Для включения в исследование I (SC-I) пациенты должны были быть старше 18 лет, иметь умеренную и высокую степень активности РА, диагностированного по критериям Американской коллегии ревматологов (АКР), у которых в начале исследования было не менее 4-х болезненных и 4-х опухших суставов. Все пациенты получали фоновое лечение небиологическим(и) БМАРП. В исследование II (SC-II) были включены пациенты >18 лет с умеренной и высокой степенью активности РА, диагностированного по критериям АКР, у которых в начале исследования было не менее 8 болезненных и 6 опухших суставов. Переход с внутривенного введения из расчета 8 мг/кг один раз в 4 недели на подкожное введение в дозе 162 мг один раз в неделю приводит к изменению экспозиции. Степень изменения зависит от массы тела пациента (повышается у пациентов с небольшим весом и понижается у пациентов с большой массой тела), но клинический результат при использовании обоих способов введения в целом аналогичен. Клинический ответ В исследовании SC-I принимали участие пациенты с умеренной и высокой степенью активности РА с неадекватным клиническим ответом на существующую терапию РА, в том числе на один или несколько БМАРП, приблизительно у 20 % пациентов в анамнезе был неадекватный ответ хотя бы на один ингибитор ФНО. В исследовании SC-I 1262 пациента были рандомизированы 1:1 для приема препарата Актемра в дозе 162 мг подкожно каждую неделю или внутривенно в дозе 8 мг/кг каждые четыре недели в комбинации с небиологическими БМАРП. Первичной конечной точкой являлась разница в доле пациентов, достигших ответа АКР20 на 24 неделе исследования. Результаты исследования SC-I приведены в Таблице 2. Таблица 2. Ответы АКР в исследовании SC-I (% пациентов) на 24 неделе лечения SC-Iа Тоцилизумаб 162 мг п/к 1 раз в неделю + БМАРП N=558 — Тоцилизумаб 8 мг/кг в/в + БМАРП N=537 Ответ АКР20 на 24 неделе терапии — 69.4% — 73.4% Взвешенная разность (95% ДИ) — -4.0 (-9.2, 1.2) Ответ АКР50 на 24 неделе терапии — 47.0% — 48.6% Взвешенная разность (95% ДИ) — -1.8 (-7.5, 4.0) Ответ АКР70 на 24 неделе терапии — 24.0% — 27.9% Взвешенная разность (95% ДИ) — -3.8 (-9.0, 1.3) а =популяция в соответствии с протоколом В исследовании SC-I индекс активности заболевания (DAS28) у пациентов перед началом терапии составлял 6.6 и 6.7 в группах подкожной и внутривенной лекарственных форм препарата, соответственно. На 24 неделе наблюдалось значительное снижение индекса DAS28, по сравнению с исходным (среднее улучшение), на 3.5 в обеих группах, сопоставимая доля пациентов достигла клинической ремиссии DAS28 (DAS28 <2.6) в группах пациентов, получавших подкожную (38.4%) и внутривенную лекарственные формы (36.9%) препарата. Рентгенологический ответ Рентгенологический ответ на терапию препаратом Актемра для подкожного введения оценивали в двойном слепом контролируемом многоцентровом исследовании у пациентов с активным РА (SC-II). В исследовании SC-II принимали участие пациенты с умеренной и высокой степенью активности РА, с неадекватным клиническим ответом на стандартную терапию РА, в том числе на один или несколько БМАРП, примерно у 20 % пациентов в анамнезе был неадекватный ответ хотя бы на один ингибитор ФНО. Пациенты были в возрасте >18 лет, с активным РА, диагностированным по критериям АКР, перед началом терапии имелось было как минимум 8 болезненных и 6 опухших суставов. В исследовании SK-II 656 пациентов были рандомизированы 2:1 на получение инъекций препарата Актемра в дозе 162 мг каждые две недели или плацебо в комбинации с небиологическим(и) БМАРП. В исследовании SC-II проводилась рентгенологическая оценка торможения деструкции суставов, которая выражалась как изменение среднего суммарного счета Шарпа/ван дер Хейде (mTSS) по сравнению с исходным значением. На 24 неделе у пациентов, получавших препарат Актемра, наблюдалось ингибирование структурных повреждений с рентгенологически подтвержденным значительно менее выраженной прогрессией деструкции суставов, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (среднее значение mTSS 0.62 относительно 1.23, p=0.0149 (ван Элтерен). Эти результаты были аналогичны результатам у пациентов, получавших препарат Актемра внутривенно. В исследовании SC-II у пациентов из группы, получавшей подкожную лекарственную форму препарата Актемра на 24 неделе были получены следующие результаты: АКР20 составил 60.9%, АКР50 - 39.8% и АКР70 - 19.7%; в группе плацебо эти показатели составили: АКР20 31.5%, АКР50 - 12.3% и АКР70 - 5.0%. Исходные значения индекса DAS28 у пациентов в группах тоцилизумаба для подкожного введения и плацебо составляли 6.7 и 6.6, соответственно. К 24 неделе показатель DAS28 снизился по сравнению с исходным значением на 3.1 в группе тоцилизумаба для подкожного введения и на 1.7 в группе плацебо; клиническая ремиссия (DAS28 <2.6) наблюдалась у 32.0% пациентов из группы тоцилизумаба для подкожного введения и у 4.0% пациентов из группы плацебо. Показатели качества жизни, связанного со здоровьем В исследовании SC-I среднее снижение индекса HAQ-DI относительно исходного значения составило на 24 неделе 0.6 в обеих группах (подкожное и внутривенное введение). Доля пациентов, со клинически значимым улучшением индекса HAQ-DI на 24 неделе (изменение относительно исходного значения ≥0.3 разделов), была сравнимой в обеих группах (65.2% - в группе подкожного введения и 67.4% в группе внутривенного введения; взвешенная разность составляет -2.3% (95% ДИ -8.1, 3.4)). Оценка по опроснику SF-36 была разбита на два компонента: физическое и психическое здоровье. В обеих группах индексы психического здоровья были аналогичными, при этом среднее отклонение от исходного значения на 24 неделе составило 6.22 для группы подкожного введения и 6.54 для группы внутривенного введения. Показатели физического здоровья у двух групп также были сравнимыми: среднее отклонение от исходного значения на 24 неделе составило 9.49 для группы подкожного введения и 9.65 для группы внутривенного введения. В исследовании SC-II среднее снижение индекса HAQ-DI относительно исходного значения к 24 неделе было значительно выше в группе пациентов, получавших препарат Актемра подкожно 1 раз в 2 недели (0.4), по сравнению с группой плацебо (0.3). Доля пациентов, имевших на 24 неделе клинически значимые улучшения индекса HAQ-DI (изменение относительно исходного значения ≥0.3 единиц), была выше в группе подкожного введения препарата Актемра один раз в 2 недели (58%), по сравнению с группой плацебо (46.8%). Показатели психического и физического здоровья по опроснику SF-36 также были существенно выше в группе подкожного введения препарата Актемра (6.5 и 5.3), по сравнению с группой плацебо (3.8 и 2.9). сЮИА (подкожное введение) Клиническая эффективность В открытом многоцентровом исследовании по изучению фармакокинетики/фармакодинамики (ФК/ФД) и безопасности препарата продолжительностью 52 недели (WA21118) с участием пациентов с сЮИА в возрасте от 1 года до 17 лет проводился подбор соответствующей дозы подкожной инъекции препарата для достижения аналогичных ФК/ФД и профиля безопасности внутривенной лекарственной формы препарата Актемра. Удовлетворяющие критериям пациенты получали дозы препарата Актемра в соответствии с массой тела, пациенты с массой тела ≥30 кг (n=26) получали дозу 162 мг 1 раз в неделю, пациенты с массой тела менее 30 кг (n=25) получали дозу 162 мг каждые 10 дней (n=8) или 1 раз в 2 недели (n=17) в течение 52 недель. Из 51 пациента 26 (51%) пациентов ранее никогда не получали лечения препаратом Актемра, 25 (49%) пациентов получали препарат в лекарственной форме для внутривенного введения и к моменту начала исследования были переключены на получение подкожных инъекций препарата Актемра. Результаты эффективности показали, что применение препарата Актемра в виде подкожных инъекций привело к улучшению всех поисковых показателей эффективности, включая индекс активности ювенильного артрита (JADAS)-71 у пациентов, ранее не получавших тоцилизумаб, с сохранением всех поисковых показателей эффективности на протяжении всего исследования у пациентов, которые были переключены с внутривенной лекарственной формы препарата на подкожные инъекции, в обеих группах (пациенты с массой тела менее 30 кг и ≥30 кг). пЮИА (подкожное введение) В открытом многоцентровом исследовании по изучению ФК/ФД и безопасности препарата продолжительностью 52 недели с участием пациентов с пЮИА в возрасте от 1 года до 17 лет проводился подбор соответствующей дозы подкожной инъекции препарата для достижения аналогичных ФК/ФД и профиля безопасности внутривенной лекарственной формы препарата Актемра. Удовлетворяющие критериям пациенты получали дозы тоцилизумаба в соответствии с массой тела, пациенты с массой тела ≥30 кг (n=25) получали дозу 162 мг 1 раз в 2 недели, пациенты с массой тела менее 30 кг (n=27) получали дозу 162 мг каждые 3 недели в течение 52 недель. Из 52 пациентов 37 (71%) пациентов ранее никогда не получали лечения препаратом Актемра, и 15 пациентов (29%) получали препарат в лекарственной форме для внутривенного введения и к моменту начала исследования были переключены на получение подкожных инъекций препарата Актемра. Схемы лечения подкожной лекарственной формой препарата Актемра в дозе 162 мг 1 раз в 3 недели у пациентов с массой тела менее 30 кг и 162 мг 1 раз в 2 недели у пациентов с массой тела ≥30 кг, соответственно, обеспечивают фармакокинетическое воздействие и фармакодинамический ответ для поддержания достигаемых в результате эффективности и безопасности, сравнимыми с наблюдаемыми при использовании утвержденных схем лечения пЮИА с применением лекарственной формы препарата Актемра для внутривенного введения. Результаты исследования показали, что применение подкожной лекарственной формы препарата Актемра привело к улучшению всех поисковых показателей эффективности, включая индекс активности ювенильного артрита (JADAS)-71 у пациентов, ранее не получавших препарат Актемра, с сохранением всех поисковых показателей эффективности на протяжении всего исследования у пациентов, которые были переключены с внутривенной лекарственной формы препарата на подкожные инъекции, в обеих группах (пациенты с массой тела менее 30 кг и ≥30 кг). ГКА (подкожное введение) Клиническая эффективность Рандомизированное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы WA28119 по доказательству превосходства проводилось для оценки эффективности и безопасности препарата Актемра у пациентов с ГКА. Двести пятьдесят один пациент (251) с впервые развившимся или рецидивирующим ГКА был включен в исследование и определен в одну их 4-х групп лечения. Исследование состояло из 52-недельного слепого периода (Часть 1), за которым следовала открытая фаза длительностью в 104 недели (Часть 2). Цель Части 2 заключалась в описании долгосрочной безопасности и эффективности после 52 недель лечения препаратом Актемра, изучении частоты рецидивов и необходимости терапии препаратом Актемра по истечении 52 недель, а также установлении потенциального длительного стероид-сберегающего эффекта препарата Актемра. Две подкожные дозы препарата Актемра (162 мг каждую неделю и 162 мг один раз в две недели) сравнивали с двумя разными группами с контролем плацебо с рандомизацией в соотношении 2:1:1:1. Все пациенты получали фоновую терапию глюкокортикостероидами (преднизон). В каждой группе терапии препаратом Актемра и в одной из групп плацебо следовали предварительно заданному режиму приема преднизона в постепенно снижаемой дозе в течение 26 недель, а во второй группе плацебо применяли предварительно заданный режим приема преднизона в постепенно снижаемой дозе в течение 52 недель, что было запланировано с целью большего соответствия стандартной практике. Длительность терапии глюкокортикостероидами в ходе скрининга и до начала получения препарата Актемра (или плацебо) была аналогична во всех 4 группах (см. Таблицу 3). Таблица 3. Длительность терапии глюкокортикостероидами в ходе скрининга в исследовании WA28119 Плацебо + 26 недель преднизона в постепенно снижаемой дозе N=50 — Плацебо + 52 недели преднизона в постепенно снижаемой дозе N=51 — Актемра 162 мг один раз в неделю п/к + 26 недель преднизона в постепенно снижаемой дозе N=100 — Актемра 162 мг один раз в 2 недели п/к + 26 недель преднизона в постепенно снижаемой дозе N=49 Длительность (дни) Среднее (стандартное отклонение (SD)) — 35.7 (11.5) — 36.3 (12.5) — 35.6 (13.2) — 37.4 (14.4) Медиана — 42.0 — 41.0 — 41.0 — 42.0 Мин - Макс — 6 - 63 — 12 – 82 — 1 - 87 — 9 - 87 Первичная конечная точка эффективности, проанализированная на основании доли пациентов, достигающих устойчивой ремиссии без стероидов на 52 неделе при получении препарата Актемра + 26 недель приема преднизона в постепенно снижаемой дозе, в сравнении с плацебо + 26 недель преднизона в постепенно снижаемой дозе была достигнута (Таблица 4). Ключевая конечная вторичная точка эффективности, также основанная на доли пациентов, достигающих устойчивой ремиссии на 52 неделе, в сравнении с тоцилизумабом + 26 недель приема преднизона в постепенно снижаемой дозе с плацебо + 52 недели приема преднизона в постепенно снижаемой дозе также была достигнута (Таблица 4). Статистически значимый существенно превосходящий терапевтический эффект в пользу препарата Актемра по сравнению с плацебо наблюдался в отношении достижения устойчивой ремиссии без стероидов на 52 неделе при получении препарата Актемра + 26 недель приема преднизона в постепенно снижаемой дозе в сравнении с плацебо + 26 недель приема преднизона в постепенно снижаемой дозе с плацебо + 52 недели приема преднизона в постепенно снижаемой дозе. Процент пациентов, достигших устойчивой ремиссии на 52 неделе, показан в Таблице 4. Вторичные конечные точки Оценка времени до первого рецидива ГКА показала значительно более низкий риск обострения в группе подкожного введения препарата Актемра один раз в неделю в сравнении с группой приема плацебо + 26 недель приема преднизона и группой приема плацебо + 52 недели приема преднизона в постепенно снижаемой дозе, а также в группе подкожного введения препарата Актемра один раз в две недели в сравнении с группой приема плацебо + 26 недель приема преднизона (при сравнении при уровне значимости 0.01). Применение подкожной лекарственной формы препарата Актемра один раз в неделю также продемонстрировало клинически значимое снижение риска обострения в сравнении с группой приема плацебо + 26 недель приема преднизона среди пациентов, включенных в исследование с рецидивирующим ГКА, а также пациентов с впервые развившимся заболеванием (Таблица 4). Кумулятивная доза глюкокортикостероидов Общая доза преднизона на 52 неделе была значительно ниже в двух группах терапии препаратом Актемра в сравнении с двумя группами плацебо (Таблица 4). В отдельном анализе пациентов, получавших преднизон для лечения рецидива ГКА в течение первых 52 недель, кумулятивная доза преднизона различалась значительно. Медиана дозы преднизона для пациентов в группе препарата Актемра один раз в неделю и один раз в две недели, составляли 3129.75 мг и 3847 мг, соответственно. Обе дозы значительно ниже доз в группах плацебо + 26 недель и плацебо + 52 недели приема преднизона в постепенно снижаемой дозе, т. е. 4023.5 мг и 5389.5 мг, соответственно. Таблица 4. Результаты эффективности в исследовании WA28119 Плацебо + 26 недель преднизона в постепенно снижаемой дозе N=50 — Плацебо + 52 недели преднизона в постепенно снижаемой дозе N=51 — Актемра 162 мг один раз в неделю п/к + 26 недель преднизона в постепенно снижаемой дозе N=100 — Актемра 162 мг один раз в 2 недели п/к + 26 недель преднизона в постепенно снижаемой дозе N=49 Первичная конечная точка ****Устойчивая ремиссия (группы приема тоцилизумаба в сравнении с плацебо+26) Пациенты с ответом на 52 неделе, n (%) — 7 (14%) — 9 (17.6%) — 56 (56%) — 26 (53.1%) Нескорректированное различие в пропорциях (99.5% ДИ) — N/A — N/A — 42%* (18.00, 66.00) — 39.06%* (12.46 , 65.66) Ключевая вторичная конечная точка Устойчивая ремиссия (группы приема тоцилизумаба в сравнении с плацебо+52) Пациенты с ответом на 52 неделе, n (%) — 7 (14%) — 9 (17.6%) — 56 (56%) — 26 (53.1%) Нескорректированное различие в пропорциях (99.5% ДИ) — N/A — N/A — 38.35%* (17.89 , 58.81) — 35.41%** (10.41 ,60.41) Другие вторичные конечные точки Время до первого обострения ГКА¹ (группы приема тоцилизумаба в сравнении с плацебо+26) ОР (99% ДИ) — N/A — N/A — 0.23* (0.11, 0.46) — 0.28** (0.12, 0.66) Время до первого обострения ГКА¹ (группы приема тоцилизумаба в сравнении с плацебо+52) ОР (99% ДИ) — N/A — N/A — 0.39** (0.18, 0.82) — 0.48 (0.20, 1.16) Время до первого обострения ГКА¹ (пациенты с рецидивом; группы приема тоцилизумаба в сравнении с плацебо+26) ОР (99% ДИ) — N/A — N/A — 0.23*** (0.09,0.61) — 0.42 (0.14, 1.28) Время до первого обострения ГКА ¹ (пациенты с рецидивом; группы приема тоцилизумаба в сравнении с плацебо +52) ОР (99% ДИ) — N/A — N/A — 0.36 (0.13, 1.00) — 0.67 (0.21,2.10) Время до первого обострения ГКА¹ (пациенты с впервые развившимся заболеванием; группы приема тоцилизумаба в сравнении с плацебо+26) ОР (99% ДИ) — N/A — N/A — 0.25*** (0.09, 0.70) — 0.20*** (0.05, 0.76) Время до первого обострения ГКА¹ (пациенты с впервые развившимся заболеванием; группы приема тоцилизумаба в сравнении с плацебо +52) ОР (99% ДИ) — N/A — N/A — 0.44 (0.14, 1.32) — 0.35 (0.09, 1.42) Кумулятивная доза глюкокортикостероидов (мг) Медиана на 52 неделе (группы приема тоцилизумаба в сравнении с плацебо +262) Медиана на 52 неделе (группы приема тоцилизумаба в сравнении с плацебо +522) — 3296.00 N/A — N/A 3817.50 — 1862.00* 1862.00* — 1862.00* 1862.00* Эксплоративные конечные точки Среднегодовая частота рецидивов, 52 неделя§ Среднее (стандартное отклонение (SD)) — 1.74 (2.18) — 1.30 (1.84) — 0.41 (0.78) — 0.67 (1.10) * p <0.0001 ** p <0.005 (пороговое значение для значимости первичного и ключевого вторичного испытания превосходства) *** Описательное значение p <0.005 **** Обострение: повторное появление признаков или симптомов ГКА и/или СОЭ ≥30 мм/ч – требуется повышение дозы преднизона Ремиссия: отсутствие обострения и нормализация уровня С-реактивного белка (CRP) Устойчивая ремиссия: ремиссия с 12 недели до 52 недели – пациенты обязаны соблюдать режим приема указанной в протоколе дозы преднизона с постепенным снижением ¹ анализ времени (в днях) от клинической ремиссии до первого обострения заболевания 2 p-значения определяются с использованием анализа Ван Элтерена для непараметрических данных § статистический анализ не проводился N/A= неприменимо ОР = отношение рисков ДИ = доверительный интервал Показатели качества жизни В исследовании WA28119 результаты из опросника SF-36 были разделены на сводные результаты по физическому и психологическому компонентам (PCS и MCS, соответственно). Среднее изменение PCS от исходного уровня к 52 неделе было выше (демонстрируя большее улучшение) в группах препарата Актемра один раз в неделю и один раз в две недели [4.10, 2.76, соответственно], чем в двух группах плацебо [плацебо + 26 недель; -0.28, плацебо + 52 недель; -1.49], хотя только сравнение группы получения препарата Актемра один раз в неделю + 26 недель приема преднизона в постепенно снижаемой дозе и группы плацебо + 52 недели приема преднизона в постепенно снижаемой дозе (5.59, 99% ДИ: 8.6, 10.32) показало статистически значимое различие (p=0.0024). Для MCS среднее изменение от исходного уровня к 52 неделе в группах препарата Актемра один раз в неделю и один раз в две недели [7.28, 6.12, соответственно] было больше, чем в группе плацебо + 52 недели приема преднизона в постепенно снижаемой дозе [2.84] (хотя различия не были статистически значимыми [недельное значение p=0.0252 для режима 1 раз в неделю, p=0.1468 для режима 1 раз в две недели]), и аналогично группе плацебо + 26 недель приема преднизона в постепенно снижаемой дозе [6.67]. Общая оценка пациентом активности заболевания проводилась по визуальной аналоговой шкале (VAS) 0-100 мм. Среднее изменение значения общей оценки пациентом по шкале VAS от исходного уровня к 52 неделе было ниже (демонстрируя более значительное улучшение) в группах приема препарата Актемра один раз в неделю и один раз в две недели [-19.0, -25.3, соответственно], чем в обеих группах плацебо [плацебо + 26 недель -3.4, плацебо + 52 недели -7.2], хотя только в группе получения препарата Актемра один раз в две недели + 26 недель приема преднизона в постепенно снижаемой дозе было показано статистически значимое различие по сравнению с плацебо [плацебо + 26 недель в постепенно снижаемой дозе р=0.0059 и плацебо + 52 недели в постепенно снижаемой дозе р=0.0081] Изменения показателя утомляемости по Опроснику для функциональной оценки лечения хронического заболевания (FACIT) от исходного уровня к 52 неделе были рассчитаны для всех групп. Средние значения [SD – стандартное отклонение] изменений были следующими: препарат Актемра один раз в неделю + 26 недель - 5.61 [10.115], препарат Актемра один раз в две недели + 26 недель - 1.81 [8.836], плацебо + 26 недель - 0.26 [10.702] и плацебо + 52 недели - 1.63 [6.753]. Изменение показателей Европейского опросника качества жизни (EQ5D) от исходного уровня к 52 неделе были следующими: препарат Актемра один раз в неделю + 26 недель - 0.10 [0.198], препарат Актемра один раз в две недели + 26 недель - 0.05 [0.215], плацебо + 26 недель - 0.07 [0.293] и плацебо + 52 недели - 0.02 [0.159]. Более высокие показатели улучшения сигнала как по FACIT (утомляемость), так и по EQ5D. Внутривенное введение РА Клиническая эффективность Эффективность препарата Актемра в отношении уменьшения признаков и симптомов ревматоидного артрита оценивалась в 5 рандомизированных двойных слепых многоцентровых клинических исследованиях. В исследования I-V были включены пациенты в возрасте ≥18 лет с активным РА, диагностированным в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов (АКР), у которых до начала лечения было не менее 8 болезненных и 6 опухших сустава. В исследовании I препарат Актемра вводили внутривенно каждые четыре недели в качестве монотерапии. В исследованиях II, III, V препарат Актемра вводили внутривенно каждые четыре недели в комбинации с МТ в сравнении с комбинацией плацебо в комбинации с МТ. В исследовании IV препарат Актемра вводили внутривенно каждые четыре недели в комбинации с другими БМАРП в сравнении с комбинацией плацебо и другими БМАРП. Первичной конечной точкой во всех пяти исследованиях являлась доля пациентов с ответом АКР20 на 24 неделе исследования. В исследовании I оценивали 673 пациента, которые не получали МТ в течение 6 месяцев до рандомизации, и не прекращали предшествующую терапию МТ в связи с клинически значимыми токсическими эффектами или отсутствием ответа. Большинство пациентов (67%) ранее не получали терапию МТ. Препарат Актемра в монотерапии вводили в дозе 8 мг/кг каждые 4 недели. Группа сравнения получала МТ один раз в неделю (на протяжении 8-недельного периода дозу еженедельно титровали от 7.5 до максимальной в 20 мг). В 2-годичном исследовании II, с плановыми анализами на 24, 52 и 104 неделях, оценивали состояние 1196 пациентов с неадекватным клиническим ответом на лечение МТ. Препарат Актемра в дозе 4 или 8 мг/кг или плацебо назначали каждые четыре недели в качестве «слепой терапии» на протяжении 52 недель в комбинации с фиксированной дозой МТ (10-25 мг один раз в неделю). После 52 недели все пациенты могли получать открытое лечение препаратом Актемра в дозе 8 мг/кг. Из числа пациентов, завершивших исследование и изначально рандомизированных в группу плацебо + МТ, 86% получали открытое лечение тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг через 2 года. Первичной конечной точкой являлась доля пациентов с ответом АКР20 на 24 неделе. На 52 и 104 неделях дополнительными первичными точками являлись предотвращение деструкции суставов и улучшение функционального статуса. В исследовании III оценивали состояние 623 пациентов с неадекватным клиническим ответом на терапию МТ. Каждые четыре недели пациенты получали препарат Актемра в дозе 4 или 8 мг/кг или плацебо в комбинации с фиксированной дозой МТ (10-25 мг один раз в неделю). В исследовании IV оценивали состояние 1220 пациентов с неадекватным клиническим ответом на текущую противоревматическую терапию, включающую один или несколько БМАРП. Каждые четыре недели пациенты получали препарат Актемра в дозе 8 мг/кг или плацебо в комбинации с постоянными дозами БМАРП. В исследовании V оценивали состояние 499 пациентов с неадекватным клиническим ответом на терапию одним или более антагонистами ФНО либо с непереносимостью таковых. Перед рандомизацией терапию антагонистами ФНО отменяли. Каждые четыре недели пациенты получали тоцилизумаб в дозе 4 или 8 мг/кг или плацебо в комбинации с постоянными дозами МТ (10-25 мг 1 раз в неделю). Клинический ответ Во всех исследованиях на 6 месяце лечения у пациентов, получавших лечение препаратом Актемра в дозе 8 мг/кг, отмечалась статистически более высокая частота ответов АКР20, 50, 70, чем в контрольной группе (Таблица 5). В исследовании I было продемонстрировано преимущество дозы 8 мг/кг препарат Актемра над активным препаратом сравнения - МТ. Эффективность лечения была схожей и не зависела от наличия или отсутствия ревматоидного фактора, возраста, пола, расовой принадлежности, числа предшествующих курсов лечения или стадии заболевания. Ответ на терапию возникал быстро (уже на 2 неделе) и выраженность ответа продолжала расти с продолжением лечения. Стойкий ответ наблюдался в дальнейшем на протяжении более 3 лет в открытых расширенных исследованиях I-V. Во всех исследованиях у пациентов, получавших препарат Актемра в дозе 8 мг/кг, отмечались значительные улучшения всех отдельных компонентов показателя АКР: число болезненных и опухших суставов, общая оценка врачом и пациентом, индекс инвалидизации, оценка боли и уровень С-реактивного белка, в сравнении с таковыми у пациентов, получавших плацебо + МТ или другие БМАРП. У пациентов, участвовавших в исследованиях I-V, среднее значение исходного показателя индекса активности заболевания (DAS28) составлял 6.5-6.8. У пациентов, получавших лечение препаратом Актемра, наблюдалось значительное снижение DAS28 относительно исходного уровня (среднее значение улучшения) (3.1-3.4), по сравнению с пациентами из контрольной группы (1.3-2.1). На 24 неделе терапии доля пациентов, достигших клинической ремиссии по DAS28 (DAS28 <2.6) была значительно больше в группе препарата Актемра (28-34%), чем в контрольной группе (1-12%). В исследовании II 65% пациентов достигло показателя DAS28 <2.6 на 104 неделе терапии, по сравнению с 48% пациентов, достигших этого показателя на 52 неделе, и 33% пациентов - на 24 неделе. По данным сводного анализа исследований II, III и IV, доля пациентов, достигших ответа АКР 20, 50 и 70 была значительно больше (59% по сравнению с 50%, 37% по сравнению с 27%, 18% по сравнению с 11%, соответственно) в группе, получавшей тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг + БМАРП по сравнению с группой, получавшей препарат Актемра в дозе 4 мг/кг + БМАРП (p <0.03). Аналогичным образом, в группе, получавшей препарат Актемра в дозе 8 мг/кг + БМАРП, доля пациентов, достигших ремиссии по DAS28 (DAS28 <2.6) была значительно больше (31% по сравнению с 16%, соответственно), чем в группе, получавшей препарат Актемра в дозе 4 мг/кг + БМАРП (p <0.0001). Таблица 5. Ответы АКР в плацебо-/МТ-/БМАРП-контролируемых исследованиях (% пациентов) Исследование I AMBITION — Исследование II LITHE — Исследование III OPTION — Исследование IV TOWARD — Исследование V RADIATE Неделя — TCZ 8 мг/кг — МТ — TCZ 8 мг/кг + МТ — PBO + МТ — TCZ 8 мг/кг + МТ — PBO + МТ — TCZ 8 мг/кг + БМАРП — PBO + БМАРП — TCZ 8 мг/кг + МТ — PBO + МТ N = 286 — N = 284 — N = 398 — N = 393 — N = 205 — N = 204 — N = 803 — N = 413 — N = 170 — N = 158 АКР 20 24 — 70%** * — 52% — 56%** * — 27% — 59%** * — 26% — 61%*** — 24% — 50%** * — 10% 52 — 56%** * — 25% АКР 50 24 — 44%** — 33% — 32%** * — 10% — 44%** * — 11% — 38%*** — 9% — 29%** * — 4% 52 — 36%** * — 10% АКР 70 24 — 28%** — 15% — 13%** * — 2% — 22%** * — 2% — 21%*** — 3% — 12%** — 1% 52 — 20%*** — 4% TCZ- Тоцилизумаб МТ- Метотрексат PBO- Плацебо БМАРП- Болезнь-модифицирующий антиревматический препарат **- p <0.01, тоцилизумаб в сравнении с плацебо + МТ/БМАРП ***- p <0.0001, тоцилизумаб в сравнении с плацебо + МТ/БМАРП Хороший клинический ответ Через 2 года терапии препаратом Актемра + МТ 14% пациентов достигли хорошего клинического ответа (ответ АКР70 сохранялся на протяжении 24 недель или более). Рентгенологический ответ В исследовании II у пациентов с неадекватным ответом на лечение МТ проводилась рентгенологическая оценка торможения деструкции суставов, которая выражалась как изменение модифицированного индекса Шарпа и его компонентов, индекса эрозии суставов и индекса сужения суставной щели. По сравнению с пациентами из контрольной группы у пациентов, получавших препарат Актемра, наблюдалось торможение деструкции суставов со значительно меньшим рентгенологическим прогрессированием (Таблица 6). В открытом расширенном периоде исследования II у пациентов, получавших лечение препаратом Актемра в комбинации с МТ, торможение прогрессирования деструкции суставов сохранялось на втором году терапии. Среднее значение суммарного индекса Шарпа-Генанта на 104 неделе терапии, по сравнению с исходным значением, было значительно ниже в группе пациентов, получавших препарат Актемра в дозе 8 мг/кг + МТ (p <0.0001), по сравнению с пациентами, рандомизированными в группу плацебо + МТ. Таблица 6. Средние показатели рентгенологических изменений за 52 недели в исследовании II PBO + МТ (+ вариант с применением TCZ начиная с 24 недели) N=393 — TCZ 8 мг/кг + МТ N=398 Суммарный индекс Шарпа-Генанта — 1.13 — 0.29* Индекс эрозирования — 0.71 — 0.17* Индекс сужения суставной щели — 0.42 — 0.12** PBO- Плацебо МТ- Метотрексат TCZ- Тоцилизумаб *- p ≤0.0001, тоцилизумаб в сравнении с плацебо + МТ **- p <0.005, тоцилизумаб в сравнении с плацебо + МТ После 1 года лечения препаратом Актемра в комбинации с МТ у 85% пациентов (n=348), не было прогрессирования структурного повреждения суставов согласно изменению суммарного индекса Шарпа, равного нулю или менее, по сравнению с 67% пациентов (n=290), получавших плацебо + МТ (p ≤0.0001). Данный результат сохранялся на протяжении 2 лет терапии (83%; n=353). У девяноста трех процентов пациентов (93%; n=271) отсутствовало прогрессирование деструкции суставов между 52 и 104 неделями терапии. Показатели качества жизни, связанного со здоровьем По результатам анкетирования пациенты, получавшие терапию препаратом Актемра, сообщали об улучшении всех показателей (Опросник по оценке состояния здоровья – индекс инвалидизации [HAQ-DI]), краткий опросник-36 [SF-36] и Опросник функциональной оценки терапии хронического заболевания [FACIT]. У пациентов, получавших лечение препаратом Актемра, наблюдались статистически значимые улучшения по индексу HAQ-DI, по сравнению с пациентами, которым были назначены БМАРП. Во время открытого периода исследования II улучшение физического состояния сохранялось в течение 2 лет. На 52 неделе среднее изменение по индексу HAQ-DI составляет -0.58 в группе препарата Актемра в дозе 8 мг/кг + МТ, по сравнению с -0.39 в группе плацебо + МТ. На 104 неделе исследования среднее изменение по индексу HAQ-DI сохранялось в группе препарата Актемра в дозе 8 мг/кг + МТ (-0.61). Уровень гемоглобина Наблюдались статистически значимые улучшения уровня гемоглобина на 24 неделе терапии при применении препарата Актемра по сравнению с БМАРП (р <0.0001). Средние уровни гемоглобина повышались к 2 неделе и оставались в пределах нормы вплоть до 24 недели. Монотерапия препаратом Актемра по сравнению с монотерапией адалимумабом В 24-недельном двойном слепом исследовании VI (WA19924), в котором сравнивали монотерапию препаратом Актемра с монотерапией адалимумабом, оценивали состояние 326 пациентов с РА с непереносимостью МТ или, когда продолжение терапии МТ считалось нецелесообразным (включая пациентов с неадекватным ответом на лечение МТ). Пациенты в группе препарата Актемра получали дозу 8 мг/кг внутривенно один раз в четыре недели и подкожную инъекцию плацебо один раз в 2 недели. Пациенты в группе адалимумаба получали препарат подкожно (инъекция 40 мг) один раз в 2 недели + внутривенную инфузию плацебо один раз в 4 недели. Наблюдалось статистически значимое превосходство эффективности терапии в пользу препарата Актемра, по сравнению с группой адалимумаба, по контролю активности заболевания к 24 неделе терапии по сравнению с исходными показателями, выраженное в изменении показателя первичной конечной точки DAS28 и всех вторичных конечных точек (Таблица 7). Таблица 7. Результаты эффективности в исследовании VI (WA19924) Адалимумаб + Плацебо (в/в) N=162 — Тоцилизумаб + Плацебо (п/к) N=163 — p-значение(a) Первичная конечная точка – среднее изменение показателя относительно исходного значения к 24 неделе DAS28 (среднее скорректированное значение) — -1.8 — -3.3 Разность средних скорректированных значений (95% ДИ) — -1.5 (-1.8, -1.1) — <0.0001 Вторичные конечные точки - доля пациентов, ответивших на лечение к 24 неделе (b) DAS28 <2.6, n (%) — 17 (10.5) — 65 (39.9) — <0.0001 DAS28 ≤3.2, n (%) — 32 (19.8) — 84 (51.5) — <0.0001 Ответ АКР20, n (%) — 80 (49.4) — 106 (65.0) — 0.0038 Ответ АКР50, n (%) — 45 (27.8) — 77 (47.2) — 0.0002 Ответ АКР70, n (%) — 29 (17.9) — 53 (32.5) — 0.0023 a p-значение скорректировано по локализации и длительности РА для всех конечных точек и по дополнительной исходной оценке для всех постоянных конечных точек. b Для отсутствующих данных использовался условный учёт пациентов, не ответивших на лечение. Критерий множественных сравнений с поправкой Бонферрони-Хольма. В целом, у препарата Актемра и адалимумаба были схожие профили клинических нежелательных явлений. Доля пациентов с серьезными нежелательными явлениями в обеих группах лечения были сбалансированы (препарат Актемра 11.7% по сравнению с адалимумабом 9.9%). Типы нежелательных реакций в группе препарата Актемра были аналогичны известному профилю безопасности препарата Актемра, о нежелательных реакциях на препарат сообщалось со схожей частотой, указанной в Таблице 1. По сравнению с группой адалимумаба, в группе препарата Актемра наблюдалась более высокая частота возникновения инфекций и инвазий (42% и 48%, соответственно), при этом различий в частоте возникновения серьезных инфекций не было (3.1% в обеих группах). Оба исследуемых препарата вызывали схожий характер изменений лабораторных показателей (снижение числа нейтрофилов и тромбоцитов, повышение активности АСТ, АЛТ и уровня липидов), однако значимость изменений и частота отмеченных отклонений были выше в группе препарата Актемра по сравнению с адалимумабом. У четырех пациентов (2.5%) в группе препарата Актемра и у двух пациентов (1.2%) в группе адалимумаба имело место снижение числа нейтрофилов 3 или 4 степени по шкале критериев общей токсичности (СТС). У одиннадцати пациентов (6.8%) в группе препарата Актемра и у пяти пациентов (3.1%) в группе адалимумаба отмечено повышение активности АЛТ 2 степени и выше по шкале СТС. Повышение показателя ЛПНП по сравнению с исходным значением, в среднем, составляло 0.64 ммоль/л (25 мг/дл) у пациентов, получавших препарат Актемра, и 0.19 ммоль/л (7 мг/дл) у пациентов, получавших адалимумаб. Данные по безопасности в группе препарата Актемра соответствовали известному профилю безопасности препарата Актемра; новых или неожиданных нежелательных реакций на препарат не наблюдалось (см. Таблицу 1).

Режим дозирования Ревматоидный артрит Рекомендуемая доза препарата для подкожного введения составляет 162 мг один раз в неделю. Гигантоклеточный артериит Рекомендуемая доза препарата для подкожного введения составляет 162 мг один раз в неделю в комбинации с глюкокортикостероидами с постепенным снижением дозы последних. Системный ювенильный идиопатический артрит Рекомендуемая доза для пациентов старше 1 года с массой тела ≥30 кг составляет 162 мг 1 раз в неделю или 162 мг 1 раз в 2 недели подкожно для пациентов с массой тела менее 30 кг. Минимальная масса тела пациентов при подкожном введении препарата Актемра® должна составлять 10 кг. Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит Рекомендуемая доза для пациентов старше 2 лет с массой тела ≥30 кг составляет 162 мг 1 раз в 2 недели или 162 мг 1 раз в 3 недели подкожно для пациентов с массой тела менее 30 кг. Метод и путь введения Препарат Актемра® предназначен для подкожного введения. Пациенты могут самостоятельно вводить инъекцию препарата Актемра® только с разрешения врача после прохождения соответствующего обучения необходимой технике выполнения инъекций. Все содержимое (0.9 мл) шприц-тюбика следует ввести путем подкожной инъекции. Следует каждый раз менять рекомендуемые места инъекций (область живота, бедро и плечо), нельзя вводить препарат в родинки, шрамы, синяки или участки с нежной либо грубой кожей, покраснениями, уплотнениями или повреждениями. Шприц-тюбик нельзя встряхивать. Препарат Актемра поставляется в виде одноразового шприц-тюбика, оснащенного защитным устройством для иглы. После извлечения шприц-тюбика из холодильника, перед выполнением инъекции необходимо подождать 25-30 минут для того, чтобы раствор согрелся до комнатной температуры (18 °С – 25 °С). Шприц-тюбик не следует встряхивать. После снятия защитного колпачка с иглы, инъекцию необходимо выполнить в течение 5 минут; в противном случае раствор может высохнуть и заблокировать просвет иглы. В случае если шприц-тюбик не был использован в течение 5 минут после снятия колпачка, необходимо выбросить шприц в контейнер для утилизации острых инструментов, и вместо него следует использовать новый шприц-тюбик. Если после введения иглы не удается опустить поршень шприца, необходимо выбросить шприц в контейнер для утилизации острых инструментов и подготовить новый шприц-тюбик. Нельзя использовать шприц-тюбик в случае помутнения раствора или наличия в препарате посторонних видимых частиц, изменения цвета (раствор должен быть от бесцветного до светло-желтого цвета) или признаков повреждения любых частей шприц-тюбика. Утилизация Любое неиспользованное количество лекарственного препарата следует утилизировать. Длительность лечения Гигантоклеточный артериит Ввиду хронического характера течения гигантоклеточного артериита продолжение терапии после 52 недели должно проводиться с учетом активности заболевания по усмотрению врача, а также при согласии пациента. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Ревматоидный артрит и гигантоклеточный артериит Если пациент пропустил введение еженедельной подкожной инъекции препарата Актемра® в течение 7 дней после запланированной даты, следующая доза вводится по графику. Если пациент пропустил введение подкожной инъекции препарата Актемра® при режиме дозирования 1 раз в 2 недели, и при этом с момента пропущенной дозы прошло менее 7 дней, пациент должен ввести пропущенную дозу препарата немедленно, а следующую дозу – согласно графику. Системный ювенильный идиопатический артрит Если пациент пропустил введение еженедельной подкожной инъекции препарата Актемра® в течение 7 дней после запланированной даты, следующая доза вводится по графику. Если пациент пропустил введение подкожной инъекции препарата Актемра® при режиме дозирования 1 раз в 2 недели, и при этом с момента пропущенной дозы прошло менее 7 дней, пациент должен ввести пропущенную дозу препарата немедленно, а следующую дозу – согласно графику. Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит Если пациент пропустил введение подкожной инъекции препарата Актемра® в течение 7 дней после запланированной даты, он должен ввести пропущенную дозу как можно скорее, а следующую дозу – согласно графику. Если пациент пропустил введение подкожной инъекции и с момента пропуска дозы прошло более 7 дней, либо пациент не уверен в дате следующей инъекции, ему следует связаться с врачом или фармацевтом. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата При наличии вопросов по применению препарата, обратитесь к лечащему врачу.

• гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ • тяжелые инфекции в активной стадии.

Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000) или очень редко (<1/10000). Очень часто • реакции в месте введения • инфекции верхних дыхательных путей • гиперхолестеринемия Часто • лейкопения, нейтропения, гипофибриногенемия • конъюнктивит • боль в животе, язвенный стоматит, гастрит • периферический отек, реакции гиперчувствительности • воспаление подкожной клетчатки, пневмония, инфекции ротовой полости, вызванные Herpes simplex, Herpes zoster • повышение активности «печеночных» трансаминаз, увеличение массы тела, повышение уровня общего билирубина • головная боль, головокружение • кашель, одышка • сыпь, зуд, крапивница • артериальная гипертензия Нечасто • гипотиреоз • стоматит, язва желудка • дивертикулит • гипертриглицеридемия • нефролитиаз Редко • лекарственное поражение печени, гепатит, желтуха • реакции анафилаксии (с летальным исходом) • синдром Стивенса-Джонсона Очень редко • печеночная недостаточность При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Доступные данные о передозировке препаратом Актемра® ограничены. Сообщалось об одном случае непреднамеренной передозировки препаратом в однократной дозе 40 мг/кг внутривенно у пациента с множественной миеломой. Нежелательных реакций не наблюдалось. Не отмечалось также серьезных нежелательных реакций у здоровых добровольцев, которые получали препарат однократно в дозе до 28 мг/кг, однако наблюдалась нейтропения, требовавшая снижения дозы.

Препарат Актемра® в лекарственной форме для подкожного введения не предназначен для внутривенного введения. Препарат Актемра® в лекарственной форме для подкожного введения не предназначен для лечения детей с системным ювенильным идиопатическим артритом с массой тела менее 10 кг. Инфекции У пациентов, получавших иммунодепрессанты, в том числе препарат Актемра®, сообщалось о случаях развития серьезных инфекций, иногда с летальным исходом. Туберкулез Как и при назначении других биологических препаратов, перед началом терапии препаратом Актемра®, пациенты с РА, сЮИА или пЮИА, должны пройти обследование на латентную форму туберкулеза. Пациентам с латентным ТБ перед началом лечения препаратом Актемра следует провести стандартный курс антимикобактериальной терапии. Реактивация вирусных инфекций У пациентов с ревматоидным артритом, получавших терапию биологическими препаратами, сообщалось о случаях реактивации вирусной инфекции (например, вирусного гепатита В). Осложнения дивертикулита О случаях прободений дивертикула, как осложнений дивертикулита при применении препарата Актемра у пациентов с РА, сообщалось нечасто. Реакции гиперчувствительности На фоне применения препарата Актемра® сообщалось о случаях развития серьезных реакций гиперчувствительности, включая анафилаксию. Активное заболевание печени и нарушение функции печени Терапия препаратом Актемра®, особенно одновременно с метотрексатом, может быть ассоциирована с повышением активности «печеночных» трансаминаз, поэтому при назначении препарата пациентам с активным заболеванием печени или нарушением функции печени следует проявлять осторожность. Гепатотоксичность Во время лечения препаратом Актемра® сообщалось о транзиторном или интермиттирующем легком и умеренном повышении активности печеночных трансаминаз. При применении препарата Актемра® наблюдались случаи лекарственно-индуцированного поражения печени, включая острую печеночную недостаточность, гепатит и желтуху. Гематологические нарушения При применении тоцилизумаба в комбинации с метотрексатом было отмечено снижение числа нейтрофилов и тромбоцитов. У пациентов, ранее получавших терапию антагонистами фактора некроза опухоли, возможен повышенный риск развития нейтропении. Показатели липидного обмена У пациентов, получавших лечение препаратом Актемра® наблюдалось повышение показателей липидного обмена, в том числе общего холестерина, липопротеинов низкой плотности, липопротеинов высокой плотности и триглицеридов. Неврологические расстройства В настоящее время о способности препарата Актемра® вызывать демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы неизвестно. Злокачественные новообразования У пациентов с ревматоидным артритом повышен риск развития злокачественных новообразований. Иммуномодулирующие препараты могут повышать риск развития злокачественных новообразований. Вакцинация Не следует проводить иммунизацию живыми и живыми ослабленными вакцинами одновременно с терапией препаратом Актемра®, поскольку клиническая безопасность подобного сочетания не установлена. Риск сердечно-сосудистых осложнений У пациентов с ревматоидным артритом имеется повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Комбинация с антагонистами фактора некроза опухоли (ФНО) Опыт применения препарата Актемра® с антагонистами ФНО или другими биологическими препаратами для лечения ревматоидного артрита отсутствует. Гигантоклеточный артериит Не следует назначать препарат Актемра® в качестве монотерапии для лечения острых рецидивов, поскольку эффективность применения препарата в данном случае не установлена. Системный ювенильный идиопатический артрит (сЮИА) У пациентов с сЮИА возможен риск развития синдрома активации макрофагов, серьезного жизнеугрожающего состояния. Специальные предупреждения Применение в педиатрии Безопасность и эффективность препарата Актемра® в лекарственной форме для подкожного введения у новорожденных и детей младше 1 года не установлены. Данные отсутствуют. Изменение дозы препарата возможно исключительно в случае стойкого изменения массы тела пациента с течением времени. Пожилые пациенты Коррекция дозы у пожилых пациентов в возрасте >65 лет не требуется. Нарушение функции почек Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени тяжести не требуется. Применение препарата Актемра® у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не изучалось. У данных пациентов следует тщательно контролировать функцию почек. Нарушение функции печени Применение препарата Актемра® у пациентов с нарушением функции печени не изучалось. Женщины с репродуктивным потенциалом Женщины с репродуктивным потенциалом должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после окончания терапии. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Актемра® оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и потенциально опасными механизмами.

Не следует применять препарат Актемра® во время беременности при отсутствии обоснованной клинической необходимости. Неизвестно, выводится ли тоцилизумаб с грудным молоком у человека. При принятии решения о продолжении/прерывании кормления грудью или продолжении/отмене терапии препаратом Актемра® следует принимать во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для матери.

Одновременное однократное введение препарата Актемра® в дозе 10 мг/кг массы тела и метотрексата в дозе 10-25 мг один раз в неделю не оказывало клинически значимого влияния на экспозицию метотрексата. Влияния метотрексата, нестероидных противовоспалительных препаратов или глюкокортикостероидов на клиренс препарата Актемра® у пациентов с ревматоидным артритом не установлено. У пациентов с гигантоклеточным артериитом кумулятивные дозы глюкокортикостероидов не оказывали влияния на экспозицию препарата Актемра®. Экспрессия «печеночных» изоферментов системы CYP450 подавляется под действием цитокинов, таких как ИЛ-6, которые стимулируют хроническое воспаление. Таким образом, при проведении терапии средствами, ингибирующими действие цитокинов, например, препаратом Актемра®, экспрессия изоферментов CYP450 может быть нарушена. ИЛ-6 вызывает снижение экспрессии изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Применение препарата Актемра® нормализует экспрессию этих изоферментов. У пациентов с ревматоидным артритом концентрация симвастатина (субстрат СYP3A4) через 1 неделю после однократного введения тоцилизумаба снижается на 57%. В начале или при завершении курса терапии тоцилизумабом следует тщательно наблюдать за пациентами, получающими лекарственные средства в индивидуально подобранных дозах, и которые метаболизируются посредством изоферментов CYP450 3A4, 1A2 или 2C9 (например, метилпреднизолон, дексаметазон (с возможностью развития синдрома отмены глюкокортикостероидов, предназначенных для приема внутрь), аторвастатин, блокаторы кальциевых каналов, теофиллин, варфарин, фенпрокумон, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепины), поскольку для обеспечения терапевтического действия этих препаратов может потребоваться увеличение их дозы. Учитывая длительный период полувыведения тоцилизумаба, его действие на активность изоферментов CYP450 может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности. Условия хранения Хранить в холодильнике (2 °С – 8 °С). Не замораживать. После извлечения из холодильника шприц-тюбик может храниться до 2 недель при температуре не выше 30 °С. Хранить шприц-тюбик(и) в картонной пачке для защиты от света и влаги. Хранить в недоступном для детей месте!