Актемра® концентрат 80 мг/4мл

Один флакон содержит активное вещество – тоцилизумаб, 80 мг или 200 мг Вспомогательные вещества: сахароза, полисорбат 80, динатрия фосфата додекагидрат, натрия дигидрофосфата дигидрат, вода для инъекций. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Прозрачная или опалесцирующая жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета

Препарат Актемра® в комбинации с метотрексатом (МТ) показан для лечения: • активного прогрессирующего ревматоидного артрита (РА) высокой степени активности у взрослых пациентов, ранее не получавших терапию МТ, • ревматоидного артрита (РА) средней или высокой степени активности у взрослых пациентов, с недостаточным клиническим ответом на предыдущую терапию болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами (БМАРП) или непереносимостью одного или более БМАРП или антагонистов фактора некроза опухоли (ФНО). Препарат Актемра® может назначаться в качестве монотерапии в случае непереносимости метотрексата или в случаях, когда назначение метотрексата не показано. Доказана эффективность комбинированной терапии препаратом Актемра® и метотрексатом в предотвращении прогрессирования рентгенологически подтвержденной деструкции суставов и улучшении функционального статуса пациентов. Препарат Актемра® показан для лечения коронавирусной инфекции (COVID-19) у взрослых пациентов, получающих системные кортикостероиды, которым требуется поддерживающая терапия кислородом или искусственная вентиляция легких. Препарат Актемра® показан для лечения активной формы системного ювенильного идиопатического артрита (сЮИА) у пациентов в возрасте от 2 лет и старше с недостаточным клиническим ответом на предыдущую терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и системными кортикостероидами. Препарат Актемра® может назначаться в качестве монотерапии (в случае непереносимости или невозможности дальнейшего лечения МТ) или в комбинации с МТ. Препарат Актемра® в комбинации с метотрексатом (МТ) показан для лечения ювенильного идиопатического полиартрита (при положительном или отрицательном результате анализа на наличие ревматоидного фактора, а также при распространенном олигоартрите) (пЮИА) у пациентов в возрасте от 2 лет и старше, имевших недостаточный клинический ответ на предыдущую терапию метотрексатом. Препарат Актемра® может назначаться в качестве монотерапии при непереносимости или невозможности дальнейшего лечения МТ. Препарат Актемра® показан для лечения тяжелого или жизнеугрожающего синдрома высвобождения цитокинов (СВЦ), индуцированного T-клетками с химерными антигенными рецепторами (CAR-ХАР), у взрослых и детей в возрасте от 2 лет и старше.

Механизм действия Тоцилизумаб специфически связывается как с растворимыми, так и с мембранно-связанными рецепторами IL-6 (sIL-6R и mIL-6R). Было показано, что тоцилизумаб ингибирует sIL-6R и mIL-6R-опосредованную передачу сигналов. IL-6 представляет собой плейотропный провоспалительный цитокин, продуцируемый различными типами клеток, включая Т- и В-клетки, моноциты и фибробласты. IL-6 участвует в разнообразных физиологических процессах, таких как активация Т-клеток, индукция секреции иммуноглобулина, выработку ферментов острого воспаления печени и стимуляция гемопоэза. IL-6 участвует в патогенезе заболеваний, включая воспалительные заболевания, остеопороз и новообразования. Пациенты с РА Фармакодинамические эффекты В клинических исследованиях у пациентов с РА, получавших тоцилизумаб, наблюдалось резкое снижение уровней С-реактивного белка (СРБ), скорости оседания эритроцитов (СОЭ), сывороточного амилоида А (САА) и фибриногена. В соответствии с влиянием на реактанты острой фазы, лечение тоцилизумабом было связано со снижением количества тромбоцитов в пределах нормальных значений. Отмечалось повышение уровней гемоглобина в результате ингибирования тоцилизумабом производства гепсидина, опосредованного ИЛ-6, и, соответственно, повышения доступности железа. У пациентов, получавших тоцилизумаб, снижение уровня СРБ до нормального уровня наблюдалось уже на 2-й неделе, при этом оно сохранялось на одном уровне на протяжении всего курса терапии. У здоровых добровольцев, получавших тоцилизумаб в дозах от 2 до 28 мг/кг, абсолютное число нейтрофилов снижалось до минимального уровня через 3-5 дней после введения препарата. После этого, число нейтрофилов восстанавливалось к исходному уровню дозозависимым образом. У пациентов с РА, получавших тоцилизумаб, наблюдалась аналогичная клиническая картина абсолютного числа нейтрофилов после введения тоцилизумаба (см. раздел 4.8). У пациентов с COVID-19, получавших тоцилизумаб внутривенно в дозе 8 мг/кг однократно, снижение показателя СРБ до нормальных значений наблюдалось уже на 7 день. Клиническая эффективность и безопасность Эффективность тоцилизумаба в отношении купирования признаков и симптомов РА оценивалась в 5 рандомизированных двойных слепых многоцентровых клинических исследованиях. В исследования I-V были включены пациенты в возрасте ≥18 лет с активным РА в соответствии с критериями Американской Коллегии Ревматологов (ACR), у которых на момент начала исследования имелось по меньшей мере 8 болезненных и 6 отечных сустава. В исследовании I тоцилизумаб вводили внутривенно каждые 4 недели в качестве монотерапии. В исследованиях I, III и V тоцилизумаб вводили внутривенно каждые 4 недели I в комбинации с метотрексатом или пациенты получали плацебо и метотрексат. В исследовании IV тоцилизумаб вводили внутривенно каждые 4 недели с другими базисными противоревматическими препаратами (БМАРП) с контролем по плацебо и другим БМАРП. Первичной конечной точкой во всех пяти исследованиях являлось процентное соотношение пациентов c ответом на терапию ACR20 (согласно классификации Американской Коллегии Ревматологов, 20%-й уровень снижения симптомов РА) на 24-й неделе. В исследовании I участвовало 673 пациента, которые не получали метотрексат в течение 6 месяцев до рандомизации, не прекращали предыдущую терапию метотрексатом вследствие клинически значимых токсических реакций или отсутствия терапевтического ответа. Большинство пациентов (67%) не получали терапию метотрексатом ранее. Тоцилизумаб вводили в дозе 8 мг/кг каждые 4 недели в качестве монотерапии. В группе сравнения были пациенты, получавшие метотрексат один раз в неделю (доза повышалась от 7.5 до 20 мг (максимально) в неделю в течение 8-недельного периода). В исследовании II, 2-х летнем исследовании с запланированными анализом на 24-й, 52-й и 104-й неделях, участвовали 1196 пациентов, с неполным клиническим ответом на терапию метотрексатом. Каждые четыре недели пациенты получали тоцилизумаб в дозе 4 или 8 мг/кг или плацебо в слепом режиме на протяжении 52 недель в комбинации с фиксированной дозой метотрексата (10-25 мг 1 раз в неделю). После 52-й недели все пациенты могли получать лечение тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг в открытом режиме. 86% завершивших исследование пациентов, изначально рандомизированных в группу плацебо+метотрексат, получали тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в течение 2-го года исследования. Первичной конечной точкой на 24-й неделе являлось процентное соотношение пациентов с ответом ACR20. На 52-й и 104-й неделях дополнительными первичными точками являлись предотвращение повреждения суставов и улучшение функционального статуса пациента. В исследовании III оценивали 623 пациента с неполным клиническим ответом на терапию метотрексатом. Каждые четыре недели пациенты получали тоцилизумаб в дозе 4 или 8 мг/кг или плацебо в комбинации с фиксированной дозой метотрексата (10-25 мг 1 раз в неделю). В исследовании IV оценивали 1220 пациентов с неполным клиническим ответом на получаемую ими противоревматическую терапию, включавшую один или несколько БМАРП. Каждые четыре недели пациенты получали тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг или плацебо в комбинации с фиксированной дозой БМАРП. В исследовании V оценивали 499 пациентов с неполным клиническим ответом или непереносимостью одного или нескольких анти-ФНО препаратов. Перед рандомизацией терапия анти-ФНО препаратами прекращалась. Каждые четыре недели пациенты получали тоцилизумаб в дозе 4 или 8 мг/кг или плацебо в комбинации с фиксированной дозой метотрексата (10-25 мг 1 раз в неделю). Клинический ответ Во всех исследованиях пациенты, получавшие тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, имели статистически значимый выраженный ответ ACR20, 50 или 70 через 6 месяцев по сравнению с контрольной группой (Таблица 4). В исследовании I была продемонстрирована более высокая эффективность тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг по сравнению с активным препаратом сравнения - метотрексатом. Эффективность лечения была сравнимой среди пациентов и не зависела от уровня ревматоидного фактора, возраста, пола, расовой принадлежности, числа предшествующих курсов лечения или стадии заболевания. Ответ на терапию развивался быстро (уже на 2-й неделе) и выраженность ответа во время лечения продолжала улучшаться. В открытых исследованиях продления терапии I-V продолжительный долговременный ответ сохранялся на протяжении более 3 лет. Во всех исследованиях у пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, отмечались значительные улучшения всех отдельных компонентов показателя ACR, включая количество болезненных и отечных суставов, оценку общего состояния здоровья врачом и пациентом, индекс инвалидизации, оценку боли, уровень СРБ по сравнению с пациентами, получавшими плацебо+МТ или БМАРП. У пациентов, участвовавших в исследованиях I-V, исходный показатель индекса активности заболевания DAS28 составлял 6.5-6.8. У пациентов, получавших тоцилизумаб наблюдалось значительно снижение показателя DAS28 (среднее улучшение) относительно исходного уровня (3.1-3.4) по сравнению с пациентами из контрольной группы (1.3-2.1). Процентное отношение пациентов, достигших клинической ремиссии по классификации DAS28 через 24 недели (DAS28 <2.6), в группе тоцилизумаба было значительно выше (28-34%), чем в контрольной группе (1-12%). В исследовании II, 65% пациентов достигли показателя DAS28 <2.6 на 104-й неделе по сравнению с 48% на 52-й неделе и 33% - на 24-й неделе. По данным сводного анализа исследований II, III и IV, процентное отношение пациентов с ответами ACR20, 50 и 70 было значительно выше в группе тоцилизумаб 8 мг/кг + БМАРП, чем в группе тоцилизумаб 4 мг/кг + БМАРП (59% vs. 50%, 37% vs. 27%, 18% vs. 11%, соответственно) (p <0.03). Аналогично, доля пациентов, достигших ремиссии DAS28 (DAS28 <2.6) была значительно выше (31% vs. 16% соответственно), чем у пациентов, получавших тоцилизумаб 8 мг/кг + БМАРП, чем у пациентов, получавших тоцилизумаб 4 мг/кг + БМАРП (p <0.0001). Таблица 4. Ответы ACR в контролируемых исследованиях (контроль по плацебо/МТ/БМАРП), (% пациентов) Исследование I AMBITION — Исследование II LITHE — Исследование III OPTION — Исследование IV TOWARD — Исследование V RADIATE Неделя — ТЦЗ 8 мг/кг — МТ — ТЦЗ 8 мг/кг + МТ — ПБО + МТ — ТЦЗ 8 мг/кг + МТ — ПБО + МТ — ТЦЗ 8 мг/кг + БМАРП — ПБО+ БМАРП — ТЦЗ 8 мг/кг + МТ — ПБ+ МТ N=286 — N=284 — N=398 — N=393 — N=205 — N=204 — N=803 — N=413 — N=170 — N=158 ACR 20 24 — 70%*** — 52% — 56%*** — 27% — 59%*** — 26% — 61%*** — 24% — 50%*** — 10% 52 — 56%*** — 25% ACR 50 24 — 44%** — 33% — 32%*** — 10% — 44%*** — 11% — 38%*** — 9% — 29%*** — 4% 52 — 36%*** — 10% ACR 70 24 — 28%** — 15% — 13%*** — 2% — 22%*** — 2% — 21%*** — 3% — 12%** — 1% 52 — 20%*** — 4% ТЦЗ- Тоцилизумаб МТ- Метотрексат ПБО- Плацебо БМАРП- Болезнь-модифицирующий антиревматический препарат **- p <0.01, ТЦЗ vs ПБО + MT/БМАРП ***- p <0.0001, ТЦЗ vs ПБО + MT/БМАРП Хороший клинический ответ Через 2 года терапии тоцилизумаб+метотрексат у 14% пациентов наблюдался значительный клинический ответ (ACR70 сохранялся на протяжении 24 недель и более). Рентгенологический ответ В исследовании II у пациентов с неполным ответом на лечение метотрексатом, проводилась рентгенологическая оценка торможения деструкции суставов, которая выражалась как изменение модифицированного индекса Шарпа и его компонентов, индекса эрозии суставов и индекса сужения суставной щели. Рентгенологическая оценка показала значительно более низкий уровень прогрессирования деструкции суставов у пациентов, получавших тоцилизумаб, по сравнению с пациентами из контрольной группы (Таблица 5). Во время открытой фазы исследования продления терапии II ингибирование прогрессирования деструкции суставов у пациентов, получавших тоцилизумаб+метотрексат, сохранялось в течение второго года терапии. Среднее изменение суммарного индекса Шарпа-Гено по сравнению с исходным значением на 104-й неделе было значительно ниже в группе пациентов, получавших тоцилизумаб 8 мг/кг+МТ (p <0.0001), чем в группе плацебо+МТ. Таблица 5. Средние значения рентгенологических изменений на 52-й неделе исследования II ПБО + MT (+ ТЦЗ начиная с 24-й недели) N = 393 — ТЦЗ 8 мг/кг + MT N = 398 Суммарный индекс Шарпа-Гено — 1.13 — 0.29* Индекс эрозии — 0.71 — 0.17* Индекс сужения суставной щели (JSN) — 0.42 — 0.12** ПБО- Плацебо MT- Метотрексат ТЦЗ- Тоцилизумаб *- p ≤0.0001, ТЦЗ vs. ПБO + MT **- p <0.005, ТЦЗ vs. ПБO + MTX У 85% пациентов (n=348), получавших терапию тоцилизумабом в комбинации с метотрексатом в течение года, не зарегистрировано прогрессирования деструкции суставов (изменение суммарного индекса Шарпа равно нулю или менее) по сравнению с 67% пациентов, получавших плацебо+метотрексат (n=290) (p ≤0.0001). Данный результат сохранялся на протяжении 2 лет терапии (83%; n=353). У 93% пациентов (n=271) отсутствовало прогрессирование деструкции суставов между 52 и 104 неделями терапии. Показатели качества жизни и состояния здоровья Пациенты, получавшие тоцилизумаб, сообщали об улучшениях при заполнении всех опросников, используемых для оценки качества жизни и состояния здоровья (Опросник оценки состояния здоровья – индекс инвалидизации [HAQ-DI], краткий опросник-36 [SF-36], Опросник функциональной оценки терапии хронического заболевания [FACIT]). У пациентов, получавших препарат Актемра, наблюдались статистически значимые улучшения показателей индекса HAQ-DI по сравнению с пациентами, которым назначались БМАРП. Во время открытой фазы исследования II улучшение функционального статуса сохранялось вплоть до 2 лет. На 52-й неделе среднее изменение индекса HAQ-DI составило -0.58 в группе тоцилизумаб 8 мг/кг+МТ по сравнению с -0.39 в группе плацебо+МТ. В первой группе изменение индекса HAQ-DI сохранялось и на 104-й неделе исследования (-0.61). Уровни гемоглобина Терапия тоцилизумабом статистически значимо приводила к повышению уровня гемоглобина к 24-й неделе по сравнению с терапией БМАРП (р <0.0001). Среднее значение показателя уровня гемоглобина увеличивалось ко 2-й неделе лечения и оставалось в пределах нормы в течение всех 24 недель терапии. Сравнение монотерапии тоцилизумабом и адалимумабом В исследовании VI (WA19924), 24-недельном двойном слепом исследовании сравнения режимов монотерапии тоцилизумабом и адалимумабом, участвовали 326 пациентов с РА с непереносимостью метотрексата, а также пациенты, для которых терапия метотрексатом была признана неприемлемой с клинической точки зрения (включая пациентов с недостаточным ответом на метотрексат). Пациенты в группе тоцилизумаба получали препарат внутривенно в дозе 8 мг/кг один раз в четыре недели и подкожную инъекцию плацебо один раз в 2 недели. Пациенты в группе адалимумаба получали 40 мг препарата подкожно один раз в 2 недели и внутривенную инфузию плацебо 1 раз в 4 недели. Статистически значимый превосходящий эффект лечения был отмечен в пользу тоцилизумаба по сравнению с адалимумабом в контроле активности заболевания от исходного уровня на 24-й неделе для первичной конечной точки изменения DAS28 и для всех вторичных конечных точек (Таблица 6). Таблица 6: Показатели эффективности в исследовании WA19924 АДЛ + РВО (в/в) — ТЦЗ + РВО (п/к) — p-значение(a) N = 162 — N = 163 Первичная конечная точка – среднее изменение относительно исходного значения на 24-й неделе DAS28 (среднее скорректированное значение) — -1.8 — -3.3 Разность средних скорректированных значений (95% ДИ) — -1.5 (-1.8, -1.1) — <0.0001 Вторичные конечные точки - % пациентов с ответом на 24-й неделе (b) DAS28 <2.6, n (%) — 17 (10.5) — 65 (39.9) — <0.0001 DAS28 ≤3.2, n (%) — 32 (19.8) — 84 (51.5) — <0.0001 ответ ACR20, n (%) — 80 (49.4) — 106 (65.0) — 0.0038 ответ ACR50, n (%) — 45 (27.8) — 77 (47.2) — 0.0002 ответ ACR70, n (%) — 29 (17.9) — 53 (32.5) — 0.0023 a p-значение корректируется по локализации и продолжительности РА для всех конечных точек и исходного значения для всех последующих конечных точек. b В случае отсутствия данных ответ считается не достигнутым. Множественность контролируется с помощью процедуры Бонферрони-Холма Общий клинический профиль НР был сходным для тоцилизумаба и адалимумаба. Процентное соотношение пациентов с серьезными нежелательными явлениями в обеих терапевтических группах было аналогичным (тоцилизумаб 11.7% и адалимумаб 9.9%). Типы НР в группе тоцилизумаба совпадали с известным профилем безопасности препарата, а частота возникновения реакций соответствовала значениям, указанным в Таблице 1. Более высокая частота инфекций и паразитарных заболеваний была зарегистрирована в группе тоцилизумаба (48%) по сравнению с группой адалимумаба (42%), тогда как различий в частоте возникновения серьезных инфекций не было (3.1% в обеих группах). Оба препарата вызывали схожий характер изменения лабораторных показателей (снижение уровней нейтрофилов и тромбоцитов, увеличение уровней АСТ, АЛТ и липидов), однако величина изменения и частота выраженных отклонений были выше в группе тоцилизумаба. У четырех (2.5%) пациентов в группе тоцилизумаба и у двух (1.2%) пациентов в группе адалимумаба отмечалось снижение числа нейтрофилов 3 или 4 степени по СТС (Common Toxicity Criteria - Общие Критерии Токсичности). У 11 (6.8%) пациентов в группе тоцилизумаба и 5 (3.1%) пациентов в группе адалимумаба наблюдалось повышение уровня АЛТ 2 степени и выше (СТС). Среднее повышение уровня ЛПНП по сравнению с исходным значением составило 0.64 ммоль/л (25 мг/дл) у пациентов, получавших тоцилизумаб, и 0.19 ммоль/л (7 мг/дл) у пациентов, получавших адалимумаб. Профиль безопасности, наблюдавшийся в группе тоцилизумаба, совпадал с известным профилем безопасности препарата; новых или неожиданных НР на препарат выявлено не было (см. Таблицу 1). MT-наивные пациенты, ранний РА В исследовании VII (WA19926), 2-летнем исследовании с запланированным первичным анализом на 52-ой неделе, оценивали 1162 взрослых пациентов с активным ранним РА от умеренной до тяжелой степени тяжести заболевания (средняя продолжительность заболевания ≤6 месяцев), ранее не получавших MT. Приблизительно 20% пациентов ранее получали лечение БМАРП, за исключением МТ. В этом исследовании оценивалась эффективность внутривенного введения тоцилизумаба в дозе 4 или 8 мг/кг каждые 4 недели в комбинации с МТ; внутривенной монотерапии тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг и монотерапии МТ в купировании признаков и симптомов, а также скорости прогрессирования повреждения суставов в течение 104-х недель. Первичной конечной точкой была доля пациентов, достигших ремиссии DAS28 (DAS28 <2.6) на 24-й неделе терапии. Значительно более высокая доля пациентов в группах терапии тоцилизумаб 8 мг/кг+MT и монотерапии тоцилизумабом достигла первичной конечной точки по сравнению в группе терапии только MT. Группа тоцилизумаб 8 мг/кг+МТ также показала статистически значимые результаты по ключевым вторичным конечным точкам. Более высокий в численном отношении ответ на терапию по сравнению с монотерапией MT наблюдался в группе монотерапии тоцилизумабом 8 мг/кг во всех вторичных конечных точках, включая рентгенологические конечные точки. В этом исследовании ремиссия ACR/EULAR (Boolean & Index) также анализировалась как предварительно определенные конечные точки исследования, с более высоким ответом на терапию, наблюдаемым в группах тоцилизумаба. Результаты исследования VII приведены в Таблице 7. Таблица 7: Результаты эффективности для исследования VII (WA19926): MT- наивные пациенты, ранний РА ТЦЗ 8 мг/кг + МТ — ТЦЗ 8 мг/кг + ПБО — ТЦЗ 4 мг/кг + МТ — ПБО + МТ N=290 — N=292 — N=288 — N=287 Первичная конечная точка Ремиссия DAS28 Неделя 24 — n (%) — 130 (44.8)*** — 113 (38.7)*** — 92 (31.9) — 43 (15.0) Основные вторичные конечные точки Ремиссия DAS28 Неделя 52 — n (%) — 142 (49.0)*** — 115 (39.4) — 98 (34.0) — 56 (19.5) ACR Неделя 24 — ACR20, n (%) — 216 (74.5)* — 205 (70.2) — 212 (73.6) — 187 (65.2) ACR50, n (%) — 165 (56.9)** — 139 (47.6) — 138 (47.9) — 124 (43.2) ACR70, n (%) — 112 (38.6)** — 88 (30.1) — 100 (34.7) — 73 (25.4) Неделя 52 — ACR20, n (%) — 195 (67.2)* — 184 (63.0) — 181 (62.8) — 164 (57.1) ACR50, n (%) — 162 (55.9)** — 144 (49.3) — 151 (52.4) — 117 (40.8) ACR70, n (%) — 125 (43.1)** — 105 (36.0) — 107 (37.2) — 83 (28.9) HAQ-DI (скорректированное среднее изменение относительно исходных значений) Неделя 52 — -0.81* — -0.67 — -0.75 — -0.64 Рентгенологические конечные точки (среднее изменение от исходных данных) Неделя 52 — mTSS — 0.08*** — 0.26 — 0.42 — 1.14 Оценка эрозии — 0.05** — 0.15 — 0.25 — 0.63 JSN — 0.03 — 0.11 — 0.17 — 0.51 Рентгенологически подтвержденное отсутствие прогрессии n (%) (изменение от исходных данных по mTSS ≤0) — 226 (83)‡ — 226 (82) ‡ — 211 (79) — 194 (73) Эскплоративные конечные точки Неделя 24: — Ремиссия по ACR/EULAR определение ремиссии по критериям Boolean, n (%) — 47 (18.4)‡ — 38 (14.2) — 43 (16.7)‡ — 25 (10.0) Ремиссия по ACR/критерий оценки по определению EULAR, n (%) — 73 (28.5)‡ — 60 (22.6) — 58 (22.6) — 41 (16.4) Неделя 52: — Ремиссия по ACR/EULAR определение ремиссии по критериям Boolean, n (%) — 59 (25.7)‡ — 43 (18.7) — 48 (21.1) — 34 (15.5) Ремиссия по ACR/критерий оценки по определению EULAR, n (%) — 83 (36.1)‡ — 69 (30.0) — 66 (29.3) — 49 (22.4) mTSS- модифицированная общая оценка Шарпа EULAR - Европейская лига по борьбе с ревматизмом JSN- Индекс сужения суставной щели ПБО - Плацебо Все сравнения эффективности vs. плацебо+MT. ***p ≤0.0001; **p <0.001; *p <0.05; ‡ p-значение <0.05 vs. плацебо+MT, но конечная точка была эскплоративной (не включена в иерархию статистического тестирования и поэтому не контролировалась на множественность) COVID-19 Клиническая эффективность RECOVERY (рандомизированная оценка терапии COVID-19): совместное групповое исследование с участием госпитализированных взрослых пациентов с COVID-19 Исследование RECOVERY - крупномасштабное рандомизированное контролируемое открытое многоцентровое исследование, которое проводили в Великобритании для оценки эффективности и безопасности потенциальных вариантов терапии госпитализированных взрослых пациентов с тяжелым течением COVID-19. Все пациенты, которые соответствовали критериям включения в исследование, получали стандартное лечение и прошли начальную (основную) рандомизацию. Пациенты, которые соответствовали критериям включения в исследование, имели клинические признаки или лабораторно подтвержденное наличие инфекции SARS-CoV-2, и не имели медицинских противопоказаний к терапии. Пациенты с клиническими проявлениями прогрессирующей инфекции COVID-19 (уровень сатурации кислорода <92% или получение кислородной терапии, а также уровень CРБ ≥75 мг/л) были вторично рандомизированы в группы для получения либо тоцилизумаба внутривенно, либо только стандартной терапии. Анализы эффективности были проведены в популяции получавшей лечение (intent-to-treat, популяция ITT), которая включала в себя 4116 рандомизированных пациентов: 2022 пациента были рандомизированы в группу тоцилизумаба в комбинации со стандартной терапией, 2094 пациента – в группу только стандартной терапии. Исходные демографические характеристики и характеристики заболевания в популяции ITT между группами лечения были надлежащим образом сбалансированы. Средний возраст исследуемых составлял 63.6 года (стандартное отклонение [СО] 13.6 года). Большинство пациентов были мужчинами (67%) и относились к европеоидной расе (76%). Медиана (диапазон) значений уровня СРБ составила 143 мг/л (75–982). На исходном уровне 0.2% (n=9) пациентов не получали кислородной поддержки, 45% пациентов требовалась низкопоточная кислородная терапия, 41% пациентов требовалась неинвазивная вентиляция легких или высокопоточная кислородная терапия, 14% пациентов требовалась инвазивная искусственная вентиляция легких; 82% пациентов получали системные кортикостероиды (лечение системными кортикостероидами было начато до или во время рандомизации). Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями были сахарный диабет (28.4%), патологии сердца (22.6%) и хронические заболевания легких (23.3%). Основной конечной точкой эффективности было время до момента смерти в период до дня 28. Отношение рисков, демонстрирующее сравнение группы, получавшей тоцилизумаб в комбинации со стандартной терапией, с группой, получавшей только стандартную терапию, составило 0.85 (95% ДИ: 0.76–0.94), статистически значимый результат (p=0.0028). Расчетные показатели вероятности смерти ко дню 28 составили 30.7% и 34.9% в группах, получавших тоцилизумаб и только стандартную терапию, соответственно. Расчетная разность рисков составила -4.1% (95% ДИ: от -7.0 до -1.3%), что согласуется с результатами первичного анализа. Отношение рисков в заранее определенной подгруппе пациентов, получавших системные кортикостероиды на исходном уровне, составляло 0.79 (95% ДИ: от 0.70 до 0.89), а в заранее определенной подгруппе пациентов, не получавших системные кокортикостероиды на исходном уровне, отношение рисков составило 1.16 (95% ДИ: от 0.91 до 1.48). Медиана времени до выписки из стационара составляла 19 дней в группе, получавшей тоцилизумаб в комбинации со стандартной терапией, и >28 дней в группе, получавшей только стандартную терапию (отношение рисков [95% ДИ] =1.22 [от 1.12 до 1.33]). Среди пациентов, которым не требовалась инвазивная искусственная вентиляция легких на исходном уровне, доля пациентов, у которых появилась потребность в искусственной вентиляции легких или наступила смерть ко дню 28, составляла 35% (619/1754) в группе, получавшей тоцилизумаб в комбинации со стандартной терапией, и 42% (754/1800) в группе, получавшей только стандартную терапию (отношение рисков [95% ДИ] =0.84 [от 0.77 до 0.92], p<0.0001). Дети Пациенты с сЮИА Клиническая эффективность Эффективность тоцилизумаба для лечения активного сЮИА оценивалась в 12-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в двух параллельных группах. Общую длительность заболевания пациентов, включенных в исследование, составляла, по меньшей мере, 6 месяцев в активной фазе, но без обострения, требующего применения кортикостероидов в дозах, превышающих 0.5 мг/кг преднизолона или эквивалентного препарата. Эффективность терапии в отношении синдрома активации макрофагов не исследовалась. Пациенты (как получавшие МТ, так и не получавшие МТ) были рандомизированы в две группы (тоцилизумаб : плацебо = 2 : 1): 75 пациентов получали инфузии тоцилизумаба один раз в две недели в дозе 8 мг/кг (дети с массой тела ≥30 кг) или 12 мг/кг (дети с массой тела <30 кг) и 37 пациентам назначались инфузии плацебо (1 раз в две недели). У пациентов с ответом ЮИА ACR70, допускалось снижение дозы кортикостероидов, начиная с 6-й недели. Через 12 недель или после прекращения приема препарата в результате усугубления течения заболевания, пациенты получали лечение в открытой фазе исследования в дозе, рассчитанной на основании веса. Клинический ответ Первичной конечной точкой исследования являлось процентное соотношение пациентов, имевших как минимум 30% улучшение базового показателя ЮИА ACR (ЮИА ACR30 ответ) на 12-й неделе при отсутствии лихорадки (отсутствие температуры ≥37.5°C в предшествующие 7 дней). 85% (64/75) пациентов из группы тоцилизумаба и 24.3% (9/37) пациентов из группы плацебо достигли конечной точки. Разница была статистически значимой (p <0.0001). В Таблице 8 показано количество пациентов (%) с ответами ЮИА ACR30, 50, 70 и 90 Таблица 8. Уровни ЮИА ACR ответов на 12-й неделе (% пациентов) Частота ответа — Тоцилизумаб N = 75 — Плацебо N = 37 ЮИА ACR 30 — 90.7%1 — 24.3% ЮИА ACR 50 — 85.3%1 — 10.8% ЮИА ACR 70 — 70.7%1 — 8.1% ЮИА ACR 90 — 37.3%1 — 5.4% 1 p <0.0001, тоцилизумаб vs. плацебо Системные эффекты У 85% пациентов с лихорадкой вследствие ЮИА на начальном этапе лечения через 12 недель терапии тоцилизумабом лихорадка не наблюдалась (отсутствие температуры ≥37.5 °C в предшествующие 14 дней) по сравнению с 21% пациентов, получавших плацебо (p <0.0001). Скорректированное среднее изменение оценки боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) после 12 недель терапии тоцилизумабом снизилось до 41 пункта (от 0 до 100 пунктов) по сравнению со снижением на 1 пункт у пациентов, получавших плацебо (p <0.0001). Снижение дозы кортикостероидов У пациентов с ответом ЮИА ACR70, допускалось снижение дозы кортикостероидов. У семнадцати (24%) пациентов, получавших тоцилизумаб, по сравнению с 1 (3%) пациентом, получавшим плацебо, удалось снизить дозу кортикостероидов как минимум на 20%, без последующего обострения ЮИА ACR30 или появления системных симптомов на 12-й неделе (р=0.028). Снижение дозы кортикостероидов продолжалось: 44 пациента прекратили прием пероральных кортикостероидов на 44 неделе, сохраняя при этом ответы ЮИА ACR. Показатели качества жизни и состояния здоровья На 12-ой неделе терапии доля пациентов в группе тоцилизумаба, показала минимальное клинически значимое улучшение в вопроснике по оценке состояния здоровья детей и индекса инвалидизации CHAQ-DI (Childhood Health Assessment Questionnaire – Disability Index), определяемое как индивидуальное снижение общего балла на ≥0.13, была значительно выше, чем доля пациентов в группе плацебо, 77% против 19% (р <0.0001). Лабораторные показатели В начале исследования у 50 из 75 (67%) пациентов из группы тоцилизумаба исходный уровень гемоглобина был ниже нижней границы нормы (ННГ). У 40 (80%) из этих пациентов на 12-ой неделе терапии наблюдалось повышение уровня гемоглобина до нормальных значений по сравнению с 7% (2/29) пациентов в группе плацебо (p <0.0001). Пациенты с пЮИА Клиническая эффективность Эффективность тоцилизумаба была оценена в исследовании WA19977, состоящем из трех частей, в том числе в открытой фазе продления терапии у детей с активным пЮИА. Часть I состояла из 16-недельного подготовительного периода активной терапии тоцилизумабом (n=188); за ней следовала Часть II, 24-недельный рандомизированный двойной слепой плацебо-контролируемый период отмены (n=163); за которой следовала Часть III, 64-недельный открытый период исследования. В Части I, пациенты с массой тела ≥30 кг получали тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг внутривенно каждые 4 недели, всего 4 дозы. Пациенты с массой тела <30 кг были рандомизированы в 1: 1 группы для приема тоцилизумаба 8 мг/кг или 10 мг/кг внутривенно каждые 4 недели для 4 доз. Пациенты, прошедшие первый этап исследования и имевшие к 16-й неделе как минимум ответ на лечение ACR30 (по сравнению с исходным значением), были включены в «слепой» период исследования (Часть II, период ожидания, т.е. без приема препарата). В части II исследования, пациенты были рандомизированы на получение тоцилизумаба (в той же дозе, что и в Части I) или плацебо в соотношении 1:1; в обеих группах пациенты были стратифицированы на параллельное получение метотрексата или кортикостероидов. Каждый пациент продолжал участие во второй части исследования до 40-й недели или до тех пор, пока состояние пациента не соответствовало критериям обострения ЮИА ACR30 (относительно 16-й недели) и пациент не имел возможности возобновления терапии тоцилизумабом (в той же дозе, которая была получена в Части I). Клинический ответ Первичной конечной точкой исследования являлось процентное соотношение пациентов с обострением ЮИА ACR30 на 40-й неделе по сравнению с состоянием пациентов на 16-й неделе. У 48.1% (39/81) пациентов из группы плацебо и у 25.6% (21/82) пациентов, получавших тоцилизумаб, наблюдалось обострение заболевания. Эта разница была значительной со статистической точки зрения (p=0.0024). По завершении Части I исследования ответы ACR 30/50/70/90 составили 89.4%, 83.0%, 62.2%, и 26.1%, соответственно. В Таблице 9 приведена информация о доле пациентов (%), у которых наблюдались ответы ACR 30, 50, и 70 на 40-й неделе исследования (Часть II – период ожидания) относительно исходных значений. В данном статистическом анализе пациенты с обострением и не перешедшие на прием тоцилизумаба во второй части, а также пациенты, выбывшие из исследования, классифицировались в качестве субъектов без ответа на терапию. Дополнительные анализы ответов ЮИА ACR, в которых учитывались данные, полученные на 40-й неделе независимо от наличия обострения заболевания, показали, что к 40-й неделе 95.1% пациентов, получавших непрерывную терапию тоцилизумабом, имели ответ ACR30 или выше. Таблица 9. Ответы ЮИА ACR на 40-й неделе относительно исходных значений (% пациентов) Частота ответа — Тоцилизумаб N=82 — Плацебо N=81 ACR 30 — 74.4%* — 54.3%* ACR 50 — 73.2%* — 51.9%* ACR 70 — 64.6%* — 42.0%* * p <0.01, тоцилизумаб vs плацебо По сравнению с группой плацебо, у пациентов, получавших тоцилизумаб, значительно сократилось число пораженных суставов относительно исходного значения (скорректированные средние значения изменений -14.3 против -11.4, p=0.0435). Общая оценка врача активности заболевания по шкале от 0 до 100 мм у пациентов, получавших тоцилизумаб, снизилась более значимо, чем у тех, кто получал плацебо (скорректированные средние значения изменений -45.2 мм против -35.2 мм, p=0.0031). Скорректированное среднее изменение оценки боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) после 40 недель терапии тоцилизумабом соответствовало 32.4 мм по шкале от 0 до 100 мм у пациентов, получавших тоцилизумаб, и 22.3 мм у пациентов из группы плацебо (высокая статистическая значимость; p=0.0076). Частота ответа ACR была численно ниже у пациентов с предшествующей терапией биологическим препаратами, как показано в Таблице 10 ниже. Таблица 10. Количество и доля (%) пациентов с обострениями ACR30 ЮИА и доля (%) пациентов с ответами ACR30/50/70/90 ЮИА на 40-й неделе, с учетом предыдущего использования биологических препаратов (ITT-популяция – Часть II исследования) Плацебо — Тоцилизумаб (все группы) Терапия биологическими препаратами — Да (N = 23) — Нет (N = 58) — Да (N = 27) — Нет (N = 55) Обострение ЮИА ACR30 — 18 (78.3) — 21 (36.2) — 12 (44.4) — 9 (16.4) Ответ ЮИА ACR30 — 6 (26.1) — 38 (65.5) — 15 (55.6) — 46 (83.6) Ответ ЮИА ACR50 — 5 (21.7) — 37 (63.8) — 14 (51.9) — 46 (83.6) Ответ ЮИА ACR70 — 2 (8.7) — 32 (55.2) — 13 (48.1) — 40 (72.7) Ответ ЮИА ACR90 — 2 (8.7) — 17 (29.3) — 5 (18.5) — 32 (58.2) *ITT-популяция - Intention to Treat, группа пациентов, включенных в исследование и начавших проходить лечение У пациентов, которым был назначен тоцилизумаб, отмечалось меньшее количество обострений ACR30 и более высокая общая частота ответов ACR по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, независимо от того, применялась ли ранее терапия биологическими препаратами. Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ) Эффективность препарата Актемра для лечения СВЦ была оценена в ретроспективном анализе данных клинических исследований Т-клеточной терапии рецепторами химерного антигена (CAR, тизагенлеклеусел и аксикабтаген цилолеуцел) для терапии гемобластозов. Пациенты получали лечение тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг (12 мг/кг для пациентов с массой тела <30 кг) в комбинации или без дополнительного введения высоких доз кортикостероидов при тяжелой или угрожающей жизни СВЦ; оценивали включали только первый эпизод СВЦ. Популяция для оценки эффективности в когорте тизагенлеклеусела включала 28 мужчин и 23 женщины (всего 51 пациент), средний возраст пациентов - 17 лет (диапазон 3–68 лет). Медиана времени от начала развития СВЦ до введения первой дозы тоцилизумаба составила 3 дня (диапазон 0–18 дней). Регрессия СВЦ определялась как отсутствие лихорадки и отмена вазопрессоров в течение по крайней мере 24 часов. Пациентов считали ответившими на лечение, если СВЦ разрешился в течение 14 дней после введения первой дозы тоцилизумаба и если потребовалось не более 2 доз препарата Актемра, а также для лечения не использовались никакие препараты, кроме препарата Актемра и глюкокортикостероидов. Тридцать девять пациентов (76.5%; 95% ДИ: 62.5–87.2%) достигли ответа. В независимой когорте из 15 пациентов в возрасте от 9 до 75 лет с СВЦ, индуцированным аксикабтаген цилолеуцелом, 53% ответили на терапию. Европейское агентство по лекарственным средствам отложило на неопределенное время обязательство представлять результаты исследований с применением препарата Актемра во всех подгруппах педиатрической популяции при лечении синдрома высвобождения цитокинов, связанного с терапией Т-клетками с химерными антигенными рецепторами (ХАР). COVID-19 Европейское агентство по лекарственным средствам временно отменило требование по обязательному предоставлению результатов исследований применения препарата Актемра для лечения COVID-19 в одной или более подгруппах пациентов детского возраста.

Режим дозирования Пациенты с РА Рекомендуемая доза составляет 8 мг/кг массы тела один раз в четыре недели. Пациентам с массой тела более 100 кг применение дозе выше 800 мг на одну инфузию не рекомендуется. Пациенты с COVID-19 Рекомендуемая доза для лечения COVID-19 составляет 8 мг/кг в виде однократной 60-минутной внутривенной инфузии у пациентов, получающих системные кортикостериоды, которым требуется поддерживающая терапия кислородом или искусственная вентиляция легких. Если после введения первой дозы наблюдается ухудшение клинических признаков или симптомов либо отсутствие улучшения, можно ввести дополнительную инфузию препарата Актемра® в дозе 8 мг/кг. Интервал между двумя инфузиями должен составлять не менее 8 часов. Для пациентов с массой тела более 100 кг назначение доз выше 800 мг на одну инфузию не рекомендуется. Применение препарата Актемра® не рекомендуется у пациентов с COVID-19, у которых наблюдается любое из следующих отклонений в лабораторных показателях: Тип лабораторного исследования — Значение лабораторного показателя — Меры «Печеночный» фермент — ≥10×ВГН — Применение препарата Актемра® не рекомендуется Абсолютное число нейтрофилов — <1×109/л Число тромбоцитов — <50×103/мкл Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ) (взрослые и дети) Рекомендуемая для лечения СВЦ доза препарата, вводимая в виде внутривенной инфузии продолжительностью 60 минут, составляет 8 мг/кг у пациентов с массой тела ≥30 кг или 12 мг/кг у пациентов с массой тела менее 30 кг. Препарат Актемра® может назначаться в монотерапии или в комбинации с кортикостероидами. При отсутствии клинического улучшения после введения первой дозы возможно введение до 3-х дополнительных доз препарата Актемра®. Интервал между последовательными введениями доз должен составлять не менее 8 часов. Введение доз, превышающих 800 мг на инфузию, пациентам с СВЦ не рекомендуется. У пациентов с тяжелым или представляющим угрозу для жизни СВЦ, ввиду основного злокачественного новообразования, предшествующей лимфодеплецирующей химиотерапии или СВЦ, часто наблюдается цитопения или повышение активности АЛТ или АСТ. Особые группы пациентов Дети Пациенты с сЮИА Рекомендованная доза для пациентов в возрасте старше 2 лет с массой тела от 30 кг и выше составляет 8 мг/кг один раз в 2 недели, а для пациентов с массой тела менее 30 кг – 12 мг/кг один раз в 2 недели. Дозу следует рассчитывать перед каждым введением препарата исходя из массы тела пациента. Изменение дозы должно быть основано только на соответствующем изменении массы тела пациента с течением времени. Безопасность и эффективность внутривенного введения препарата Актемра® у детей в возрасте до 2-х лет не установлены. Пациенты с пЮИА Рекомендованная доза для пациентов старше 2 лет с массой тела от 30 кг и выше составляет 8 мг/кг один раз в 4 недели, а для пациентов с массой тела менее 30 кг – 10 мг/кг один раз в 4 недели. Дозу следует рассчитывать перед каждым введением препарата исходя из массы тела пациента. Изменение дозы должно быть основано только на соответствующем изменении массы тела пациента с течением времени. Безопасность и эффективность внутривенного введения препарата Актемра® у детей в возрасте до 2-х лет не установлены. Пожилые пациенты Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) не требуется. Нарушение функции почек Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести не требуется. Нарушение функции печени Безопасность и эффективность препарата Актемра® у пациентов с нарушением функции печени не изучались. Метод и путь введения После разведения препарат Актемра пациентам с РА, сЮИА, пЮИА, СВЦ и COVID-19 вводят в виде внутривенной инфузии в течение 60 минут. Пациенты с РА, сЮИА, пЮИА, СВЦ и COVID-19 с массой тела ≥30 кг Препарат Актемра® следует развести до объема 100 мл стерильным апирогенным раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0.9%) для инъекций с соблюдением мер асептики. Пациенты с сЮИА, пЮИА и СВЦ с массой тела <30 кг Препарат Актемра® следует развести до объема 50 мл стерильным апирогенным раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0.9%) для инъекций с соблюдением мер асептики.

• повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ • активные, тяжелые инфекционные процессы, за исключением COVID-19

Очень часто • инфекции верхних дыхательных путей • гиперхолестеринемия Часто • воспаление подкожной клетчатки, пневмония, инфекции ротовой полости, вызванные Herpes simplex, Herpes zoster • боль в животе, язвенный стоматит, гастрит • сыпь, зуд, крапивница • головная боль, головокружение • повышение активности «печеночных» трансаминаз, увеличение массы тела, повышение уровня общего билирубина • артериальная гипертензия • лейкопения, нейтропения, гипофибриногенемия • периферический отек, реакции гиперчувствительности • конъюнктивит • кашель, одышка Нечасто • дивертикулит • стоматит, язва желудка • гипертриглицеридемия • нефролитиаз • гипотиреоз Редко • синдром Стивенса-Джонсона • анафилаксия (с летальным исходом) • лекарственное поражение печени, гепатит, желтуха Очень редко • печеночная недостаточность При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов ТОО «Рош Казахстан» 050051, Республика Казахстан, г. Алматы, проспект Достык, д. 210 Тел.: +7 (727) 321 24 24 e-mail: kz.safety@roche.com РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Доступные данные о передозировке препаратом Актемра® ограничены. В одном случае непреднамеренной передозировки препарата в дозе 40 мг/кг у пациента с множественной миеломой нежелательных реакций не наблюдалось.

Пациенты с РА, пЮИА и сЮИА Инфекции У пациентов, получающих иммуносупрессанты (в том числе препарат Актемра®) отмечались серьезные случаи развития инфекций, в некоторых случаях с летальным исходом. Не следует начинать лечение препаратом Актемра® при активном инфекционном процессе. При развитии серьезного инфекционного процесса лечение препаратом Актемра® следует прекратить до момента взятия инфекции под контроль. Важно немедленно обратиться к врачу при любых симптомах инфекции с целью обеспечения быстрой оценки состояния и назначения соответствующего лечения. Туберкулез Как и при назначении других биологических препаратов, перед началом терапии препаратом Актемра®, пациенты с РА, сЮИА или пЮИА, должны пройти обследование на латентную форму туберкулеза. При выявлении латентной формы туберкулеза перед началом лечения препаратом Актемра® следует провести стандартный курс антимикобактериальной терапии. В случае появления во время или после терапии препаратом Актемра® признаков/симптомов, указывающих на туберкулезную инфекцию (например, непрекращающийся кашель, истощение/потеря веса, субфебрильная лихорадка) необходимо обратиться к врачу. Реактивация вирусных инфекций У пациентов с РА, получавших терапию биологическими препаратами, наблюдались случаи реактивации вирусной инфекции (например, вирусного гепатита В). Осложнения дивертикулита О случаях прободений дивертикула, как осложнений дивертикулита при применении препарата Актемра® у пациентов с РА, сообщалось нечасто. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Актемра® у пациентов с язвенным поражением кишечника или дивертикулитом в анамнезе. Пациенты с симптомами, возможно указывающими на осложнения дивертикулита, такими как боль в животе, кровотечение и/или необъяснимые изменения в частоте и характере стула, сопровождающиеся повышением температуры тела, должны быть немедленно обследованы с целью раннего выявления дивертикулита, который может быть связан с перфорацией ЖКТ. Реакции гиперчувствительности Во время инфузии препарата Актемра® наблюдались серьезные реакции гиперчувствительности. Такие реакции могут быть более тяжелыми и потенциально летальными у пациентов, у которых наблюдались реакции гиперчувствительности во время предшествующих инфузий, даже если они получали премедикацию стероидами и антигистаминными препаратами. При возникновении анафилактической реакции или другой серьезной реакции гиперчувствительности/серьезной инфузионной реакции, введение препарата Актемра® следует немедленно прекратить, при этом терапия препаратом Актемра® должна быть отменена. Активное заболевание печени и печеночная недостаточность Терапия препаратом Актемра®, особенно одновременно с МТ, может быть ассоциирована с повышением активности «печеночных» трансаминаз. Гепатотоксичность Во время лечения препаратом Актемра® часто наблюдалось преходящее или периодическое легкое и умеренное повышение активности «печеночных» трансаминаз. Частота возникновения таких повышений возрастала при применении препарата Актемра® совместно с препаратами, обладающими потенциально гепатотоксическим действием (например, МТ). При применении препарата Актемра® наблюдалось серьезное лекарственное поражение печени, включая острую печеночную недостаточность, гепатит и желтуху. Серьезные поражения печени отмечались в интервале от 2 недель до более 5 лет после начала терапии препаратом Актемра®. Сообщалось о случаях развития печеночной недостаточности, которые привели к трансплантации печени. Следует немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении признаков и симптомов поражения печени. Гематологические нарушения После лечения тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг в комбинации с МТ наблюдалось снижение числа нейтрофилов и тромбоцитов. Может быть повышен риск развития нейтропении у пациентов, которые ранее получали лечение антагонистом ФНО. Показатели липидного обмена У пациентов, получавших тоцилизумаб, наблюдалось повышение показателей липидного обмена, включая общий холестерин, липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины высокой плотности (ЛПВП), триглицериды. Неврологические расстройства Следует проявлять бдительность в отношении симптомов, потенциально указывающих на возможное развитие демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы. В настоящее время влияние препарата Актемра® на развитие демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы неизвестно. Злокачественные новообразования У пациентов с РА повышен риск развития злокачественных новообразований. Иммуномодулирующие лекарственные препараты могут повышать риск развития злокачественного новообразования. Вакцинация Не следует проводить иммунизацию живыми и живыми ослабленными вакцинами одновременно с терапией препаратом Актемра®, поскольку безопасность подобного сочетания не установлена. Всем пациентам, особенно пациентам с сЮИА и пЮИА, рекомендуется пройти вакцинацию в соответствии с национальным календарем прививок до начала лечения препаратом Актемра®. Следует соблюдать интервал (в соответствии с действующими национальным календарем прививок) у пациентов, получающих терапию иммуносупрессивными препаратами, между иммунизацией живыми вакцинами и началом терапии препаратом Актемра®. Риск сердечно-сосудистых заболеваний У пациентов с РА имеется повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Комбинация с антагонистами ФНО Опыт применения препарата Актемра® с антагонистами ФНО или другими биологическими препаратами для лечения пациентов с РА, сЮИА или пЮИА отсутствует. Не рекомендуется применять препарат Актемра® с другими биологическими препаратами. Натрий Данный препарат содержит 1.17 ммоль (или 26.55 мг) натрия в пересчете на максимальную дозу 1200 мг. Необходимо учитывать пациентам, находящимся на диете с ограничением поступления натрия. Дозы препарата Актемра® менее 1025 мг содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), т. е. практически «не содержит натрий». Пациенты с COVID-19 • Эффективность препарата Актемра® ​​при применении у пациентов с COVID-19, у которых не был повышен уровень СРБ, не установлена. • Препарат Актемра® не следует назначать пациентам с COVID-19, которые не получают системные кортикостероиды, поскольку в этой подгруппе нельзя исключить увеличение уровня смертности. Инфекции Пациентам с COVID-19 не следует назначать препарат Актемра®, если у них имеется какая-либо другая сопутствующая тяжелая активная инфекция. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Актемра® пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе, а также при сопутствующих заболеваниях (например, при дивертикулите, сахарном диабете и интерстициальной болезни легких), предрасполагающих к развитию инфекций. Гепатотоксичность У госпитализированных пациентов с COVID-19 может быть повышена активность АЛТ или АСТ. Полиорганная недостаточность с поражением печени признана осложнением тяжелой формы COVID-19. При принятии решения о применении тоцилизумаба следует сбалансировать потенциальную пользу, получаемую от лечения COVID-19, с потенциальным риском неотложной терапии тоцилизумабом. У пациентов с COVID-19 с повышением активности АЛТ или АСТ, превышающей ВГН более чем в 10 раз, применение препарата Актемра® не рекомендуется. У пациентов с COVID-19 следует мониторировать активность АЛТ/АСТ. Отклонения показателей в анализе крови У пациентов с COVID-19 с АЧН <1 × 109/л или числом тромбоцитов <50 × 103/мкл лечение не рекомендуется. Показатели нейтрофилов и тромбоцитов следует мониторировать. Применение у детей Пациенты с сЮИА Синдром активации макрофагов (САМ) является серьезным жизнеугрожающим состоянием, которое может развиться у пациентов с сЮИА. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Актемра® оказывает незначительное влияние на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами.

Женщины с репродуктивным потенциалом Женщины с репродуктивным потенциалом должны использовать эффективные средства контрацепции во время терапии препаратом Актемра® и в течение 3-х месяцев после завершения лечения. Беременность Безопасность и эффективность применения тоцилизумаба при беременности изучены недостаточно. О потенциальном риске для людей неизвестно. Не следует применять препарат Актемра® во время беременности, за исключением тех случаев, когда имеется обоснованная клиническая необходимость. Кормление грудью Неизвестно, выводится ли тоцилизумаб с грудным молоком у человека. При принятии решения о продолжении/прерывании кормления грудью или продолжении/отмене терапии тоцилизумабом следует принимать во внимание пользу от грудного вскармливания для ребенка и пользу от продолжения терапии для матери.

Одновременное однократное введение тоцилизумаба в дозе 10 мг/кг и МТ в дозе 10-25 мг 1 (один) раз в неделю не оказывало клинически значимого влияния на экспозицию МТ. Экспрессия «печеночных» ферментов системы CYP450 подавляется под действием цитокинов, таких как интерлейкин-6 (ИЛ-6), которые стимулируют хроническое воспаление. Таким образом, при проведении терапии средствами, ингибирующими действие цитокинов (например, тоцилизумабом), экспрессия изоферментов CYP450 может быть нарушена. ИЛ-6 вызывает снижение экспрессии ферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Применение тоцилизумаба нормализует экспрессию этих ферментов. У пациентов с РА концентрация симвастатина (CYP3A4) через 1 неделю после однократного введения тоцилизумаба снижалась на 57% до уровня, аналогичного или незначительно выше такового у здоровых людей. В начале или при завершении курса терапии тоцилизумабом следует наблюдать за пациентами, получающими лекарственные средства в индивидуально подобранных дозах, и которые метаболизируются посредством ферментов CYP450 3A4, 1A2 или 2C9 (например, метилпреднизолон, дексаметазон (с возможностью развития синдрома отмены глюкокортикостероидов, предназначенных для приема внутрь), аторвастатин, блокаторы кальциевых каналов, теофиллин, варфарин, фенпрокумон, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепины), поскольку для поддержания терапевтического эффекта может потребоваться увеличение их дозы. Учитывая длительный период полувыведения (Т1/2) тоцилизумаба, его действие на активность изоферментов CYP450 может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии.

Срок хранения Невскрытый флакон: 3 года. Разведенный препарат: после разведения приготовленный раствор для инфузии физически и химически стабилен в 9 мг/мл (0.9 %) раствора натрия хлорида для инъекций. Он может храниться в течение 24 часов при температуре 30°C и до 2 недель в холодильнике при температуре от 2°C до 8°C. С микробиологической точки зрения приготовленный раствор для инфузий следует использовать сразу. Если раствор не используется сразу, пользователь несет ответственность за соблюдение сроков и условий хранения приготовленного препарата, обычно не более 24 часов при 2–8 °С, за исключением тех случаев, когда препарат разводится в контролируемых и валидированных асептических условиях. Не применять по истечении срока годности. Условия хранения Хранить флаконы в холодильнике (2 °С – 8 °С). Не замораживать. Хранить флакон(ы) в картонной пачке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте!