Альдуразим® концентрат 100 ЕД/мл

5 мл концентрата содержат активное вещество - ларонидаза 500 ЕД, вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия дигидрофосфата моногидрат, натрия гидрофосфата гептагидрат, полисорбат 80, вода для инъекций. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Прозрачная или слегка опалесцирующая, бесцветная или светло-желтого цвета жидкость.

- долгосрочная ферментозаместительная терапия у пациентов с подтвержденным диагнозом мукополисахаридоза I типа (МПС-I, недостаточности альфа-L-идуронидазы) для лечения не неврологических проявлений этого заболевания.

Код ATХ A16AB05 МПС-I Болезни накопления мукаполисахаридов вызваны дефицитом определенных лизосомальных ферментов, требуемых для катаболизма гликозаминогликанов (ГАГ). МПС-I - гетерогенное и мультисистемное заболевание, характеризующееся дефицитом, альфа-L-идуронидазы, лизосомальной гидролазы, катализирующей гидролиз терминальных альфа-L-идуроновых остатков: дерматан-сульфата и гепаран-сульфата. Снижение или отсутствие активности альфа-L-идуронидазы вызывает накопление ГАГ, дерматан-сульфата и гепаран-сульфата во многих типах клеток и тканях. Механизм действия Принцип ферментозаместительной терапии – восстановление уровня ферментативной активности, достаточной для гидролиза накопленного субстрата и предотвращение дальнейшего накопления. После внутривенной инфузии ларонидаза быстро выводится из кровотока и захватывается клетками с доставкой в лизосомы, наиболее вероятно через маннозо-6-фосфатные рецепторы. Очищенная ларонидаза – гликопротеин с молекулярным весом приблизительно 83 кДа. Ларонидаза состоит из 628 аминокислот после отщепления N-терминального остатка. Молекула содержит 6 N-связанных участков олигосахаридных модификаций. Клиническая эффективность и безопасность Три клинических исследованияания были проведены с применением препарата Альдуразим, чтобы оценить его эффективность и безопасность. Одно клиническое исследование фокусировалось главным образом на оценке эффекта препарата на системные проявления МПС-I, таких как сниженная выносливать организма, рестриктивная болезнь легких, обструкция верхних дыхательных путей, ограниченная подвижность суставов, гепатомегалия и нарушение зрения. Другое исследование, главным образом, оценивало безопасность и фармакокинетику препарата у пациентов младше 5 лет, но также включало некоторые показатели эффективности. Третье исследование оценивало фармакодинамику и безопасность различных режимов дозирования препарата. До настоящего времени нет никаких клинических данных, которые демонстрируют благоприятный эффект на неврологическую симптоматику заболевания. Безопасность и эффективность препарата были оценены в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании Фазы 3 с участием 45 пациентов в возрасте от 6 до 43 лет. Хотя в исследовании были включены пациенты с разными степенями тяжести заболевания, у большинства пациентов тяжесть проявления заболевания была средней степени и только у одного - тяжелой степени. Критериями включения пациентов в исследование являются форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) менее 80 % от ожидаемого значения, а также способность стоять в течение 6 минут и пройти 5 метров. Пациенты получали или 100 ЕД/кг препарата или плацебо каждую неделю в течение в общей сложности 26 недель. Первичными целями в оценке эффективности были изменения в проценте от ожидаемого нормального значения ФЖЕЛ, и изменение расстояния в тесте шестиминутной ходьбы (Т6МХ). Все пациенты впоследствии были включены в группу открытого (не слепого) исследования, которая получала 100 ЕД/кг препарата еженедельно неделю в течение дополнительных 3,5 лет (182 недели). После 26 недель терапии препаратом у пациентов улучшилась дыхательная функция и способность ходить по сравнению с плацебо (см. ниже) Фаза 3, 26 недель лечения в сравнении с плацебо Значение р — Доверительный интервал (95%) Процент от ожидаемой ФЖЕЛ — Среднее значение — 5.6 — - Медиана — 3.0 — 0.009 — 0.9- 8.6 Тест шестиминутной ходьбы (в метрах) — Среднее значение — 38.1 — - Медиана — 38.5 — 0.066 — -2.0- 79.0 Открытое расширенное исследование показало улучшение и/или стабилизацию этих эффектов в группе Альдуразим/Альдуразим до 208 недель терапии и до 182 недель терапии в группе Плацебо/Альдуразим (см. ниже). Изменение среднего значения показателей по сравнению с долечебным периодом — Альдуразим/ Альдуразим — Плацебо/ Альдуразим в 208 недель — в 182 недели Процент от ожидаемой ФЖЕЛ (%)1 — - 1.2 — - 3.3 Тест шестиминутной ходьбы (метры) — + 39.2 — + 19.4 Индекс Апноэ/Гипопноэ (ИАГ) — - 4.0 — - 4.8 Объем движений в плечевом суставе (градусы) — + 13.1 — + 18.3 Индекс инвалидности ПТОЗ/ТОЗ2 — - 0.43 — - 0.26 1 Уменьшение процента от ожидаемой ФЖЕЛ за этот период не является клинически значительным; абсолютные дыхательные объемы легких продолжали увеличиваться соразмерно изменениям в росте в педиатрической группе пациентов. 2 Обе группы превысили минимальную клинически значимую разницу (-0.24). Из 26 пациентов с патологическими изменениями объема печени до начала лечения у 22 пациентов (85 %) размеры печени нормализовались к концу исследования. Наблюдалось быстрое снижение уровня экскреции ГАГ в моче (мкг/мг креатинина) в течение первых 4-х недель и его стабилизация до конца исследования. Уровень ГАГ в моче уменьшился на 77% и 66% в группах Плацебо/Альдуразим и Альдуразим/Альдуразим соответственно; в конце исследования одна треть пациентов (15 из 45) достигла нормального уровня ГАГ в моче. Чтобы принять во внимание уровень манифестации болезни, использовался сложно оценочный показатель, который суммировал клинически значимые изменения пяти переменных (процент от ожидаемой нормальной ФЖЕЛ, Т6МХ (в метрах), объем движений в плечевом суставе, ИAГ и острота зрения). Общий результат: улучшение состояния у 26 пациентов (58 %), никаких изменений у 10 пациентов (22 %), и ухудшение состояния у 9 пациентов (20 %). В открытых 12-месячных исследованиях Фазы 2 главным образом оценивались безопасность и фармакокинетика препарата у 20 пациентов младше 5 лет (16 пациентов с тяжелым проявлением заболевания и 4 со средней степенью тяжести проявления заболевания). Планировалось применять препарат 100 ЕД/кг еженедельно инфузионно в течение 52-х недель. Четырем пациентам увеличили дозу до 200 ЕД/кг в течение последних 26 недель исследований из-за повышенного уровня ГАГ на 22-й неделе. Восемнадцать пациентов полностью прошли исследование. Препарат Альдуразим хорошо переносился в обеих дозировках. Средний уровень ГАГ в моче уменьшился на 50 % на 13-й неделе и на 61% к концу исследования. После завершения исследования у всех пациентов уменьшился объем печени, и у 50 % (9 из 18) нормализовался. Доля пациентов с умеренной левожелудочковой гипертрофией сократилась с 53 % (10 из 19) до 17 % (3 из 18), и средняя левожелудочковая масса (учитывая площадь поверхности тела) уменьшилась на 0.9 Z-значений (n=17). У нескольких пациентов увеличился рост (n=7) и масса тела (n=3) по возрастным Z-значениям. У более молодых пациентов (<2.5 года) с тяжелым проявлением заболевания и у 4-х пациентов со средней степенью тяжести динамика показателей умственного развития была в норме, тогда как у старших пациентов с тяжелым проявлением заболевания показатели не изменились, или изменились незначительно. Фаза 4 исследования проводилась для оценки фармакодинамических эффектов на уровень ГАГ в моче, объем печени, и Т6МХ различных режимов дозирования препарата. В открытом 26-недельном исследовании 33 пациента с МПС-I получили 1 из 4-х режимов дозирования препарата: 100 ЕД/кг в/в каждую неделю (рекомендуемый режим дозирования), 200 ЕД/кг в/в каждую неделю, 200 ЕД/кг в/в каждые 2 недели и 300 ЕД/кг в/в каждые 2 недели. Никаких преимуществ режимы дозирования выше рекомендуемого не показали. 200 ЕД/кг в/в каждые 2 недели может быть приемлемой альтернативой для пациентов, не имеющих возможности проводить инфузии еженедельно; однако нет никаких данных об эквивалентности долговременной клинической эффективности этих двух режимов дозировки.

Лечение препаратом Альдуразим® должно проходить под контролем врача, имеющего опыт лечения пациентов с МПС-I или другими наследственными болезнями с нарушением обмена веществ. Лечение препаратом необходимо проводить в клинических условиях, где есть необходимое оборудование и персонал для проведения реанимационных мероприятий. Режим дозирования Рекомендуемая дозировка препарата – 100 ЕД/кг массы тела пациента в виде одной внутривенной инфузии в неделю. Особые группы пациентов Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью Безопасность и эффективность препарата у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью не установлена, и в настоящее время отсутствуют рекомендации по режиму дозирования у данных пациентов. Пациенты пожилого возраста Безопасность и эффективность препарата у лиц старше 65 лет не установлена, и в настоящее время отсутствуют рекомендации по режиму дозирования у данных пациентов. Дети Коррекция дозы у детей не требуется. Способ применения Препарат Альдуразим® предназначен для внутривенной инфузии. Начальная скорость введения препарата – 2 ЕД/кг/час с возможным увеличением скорости каждые пятнадцать минут, при хорошей переносимости скорость можно увеличить максимум до 43 ЕД/кг/час. Приблизительное время проведения всей инфузии 3–4 часа. Каждый флакон препарата Альдуразим® предназначен для однократного использования. Концентрат для приготовления раствора следует асептически разбавить 0,9% раствором натрия хлорида (9 мг/мл) для инфузий. Рекомендуется вводить готовый раствор препарата Альдуразим® с применением инфузионных систем со встроенными фильтрами с размером ячеек 0,2 мкм. Препарат Альдуразим®, восстановленный в 0,9% растворе натрия хлорида, имеет осмоляльность 415–505 мОсм/кг и рН 5,2–5,9. Асептическое приготовление раствора препарата Альдуразим® • Определите необходимое количество флаконов, которые будут разведены, основываясь на индивидуальной массе тела пациента. Достаньте флаконы из холодильника приблизительно за 20 минут до разведения для достижения комнатной температуры (ниже 30°С). • Перед разведением осмотрите визуально каждый флакон на предмет наличия частиц и изменения цвета. Нормальное состояние – прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или светло-желтый раствор, не содержащий видимых частиц. Не используйте флаконы с частицами или с измененным цветом. • Определите общий объем инфузии, основываясь на индивидуальном массе тела пациента: разведите 100 мл (если масса тела меньше или равна 20 кг) или 250 мл (если масса тела больше 20 кг) 0,9% раствора натрия хлорида (9 мг/мл) для инфузий. • Извлеките и удалите объем 0,9% раствора натрия хлорида (9 мг/мл) из инфузионного мешка, равного общему объему препарата, который нужно добавить в инфузионный мешок. • Наберите требуемое количество концентрата из флакона с препаратом и введите в растворитель • Аккуратно перемешайте инфузионный раствор. • До использования визуально осмотрите раствор на наличие частиц. Можно использовать только прозрачные и бесцветные готовые растворы. Разведенный раствор препарата должен быть использован сразу же после приготовления. Если препарат не был использован сразу после приготовления, то раствор может храниться не более 24 часов при температуре 2 - 8°C. Неиспользованный препарат и прочие отходы подлежат утилизации в соответствии с нормами национального законодательства.

- гиперчувствительность (например, анафилактическая реакция) к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Очень часто • головная боль • приливы крови • тошнота, боль в брюшной полости • сыпь • артропатия, артралгия, боль в спине, боль в конечностях • пирексия, реакция в месте введения препарата* Часто • анафилактические реакции • беспокойное состояние • парестезия, головокружение • тахикардия • снижение артериального давления, бледность кожных покровов, чувство «холода» в конечностях • респираторный дистресс-синдром, одышка, кашель • рвота, диарея • ангионевротический отек, отек лица, крапивница, зуд, холодный пот, облысение, гипергидроз • костно-мышечная боль • озноб, чувство жара и холода, усталость, гриппоподобное состояние, боли в месте инъекции • повышение температуры тела, снижение насыщения крови кислородом. Частота неизвестна • гиперчувствительность • брадикардия • гипертензия • цианоз, гипоксия, тахипноэ, бронхоспазм, остановка дыхания, отек гортани, дыхательная недостаточность, отек глотки, стридор, обструктивное заболевание дыхательных путей • отек губ, отек языка • эритема, отек лица • экстравазация, периферические отеки • появление антител, специфичных к препарату, появление нейтрализующих антител, повышение артериального давления * реакции в месте введения, в частности, включали: припухлость, эритему, отек, дискомфорт, крапивницу, бледность, пятна и ощущение тепла. Описание отдельных нежелательных реакций Большинство нежелательных реакций относились к реакциям, связанным с инфузией (РСИ). Некоторые из них были тяжелыми. Самыми частыми нежелательными реакциями были головная боль, тошнота, боль в животе, сыпь, артралгия, боль в спине, боли в конечностях, приливы крови, пирексия, реакции в месте введения препарата, повышение артериального давления, снижение насыщения крови кислородом, тахикардия и озноб. Постмаркетинговый сбор данных о РСИ показал наличие таких нежелательных реакций как цианоз, гипоксия, остановка дыхания, пирексия, рвота, озноб и эритема, некоторые из которых были тяжелыми. У детей все побочные реакции были легкой и средней степени тяжести. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Неправильное введение ларонидазы (передозировка и/или скорость инфузии выше рекомендуемой) может привести к развитию побочных реакций. Чрезмерно быстрое введение ларонидазы может вызвать тошноту, боль в животе, головную боль, головокружение и одышку. В таких ситуациях и в зависимости от клинического состояния пациента инфузию следует немедленно прекратить или снизить скорость инфузии. При наличии медицинских показаний должно быть начато соответствующее лечение.

Отслеживаемость Чтобы улучшить отслеживаемость биологических лекарственных препаратов, необходимо указывать название и номер партии введенного препарата. Реакции гиперчувствительности (включая анафилаксию) Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая анафилаксию, у пациентов, получавших препарат Альдуразим®. Некоторые из этих реакций были опасны для жизни и включали дыхательную недостаточность/респираторный дистресс-синдром, стридор, обструктивное заболевание дыхательных путей, гипоксию, гипотензию, брадикардию и крапивницу. Введение препарата Альдуразим® пациентам должно проводиться в соответствующей клинической обстановке, при наличии оснащения, необходимого для оказания экстренной медицинской помощи, включая оборудование для сердечно-легочной реанимации, В случае возникновения анафилаксии или других тяжелых реакций гиперчувствительности следует немедленно прекратить введение препарата Альдуразим®. Следует соблюдать осторожность в случае применения адреналина у пациентов с МПС-I из-за повышенной распространенности ишемической болезни сердца у этих пациентов. У пациентов с тяжелой гиперчувствительностью может быть рассмотрена процедура десенсибилизации к препарату Альдуразим®. Если принято решение о повторном введении препарата, следует проявлять крайнюю осторожность и проводить соответствующие реанимационные мероприятия. При возникновении легкой или умеренной реакции гиперчувствительности скорость инфузии можно снизить или временно прекратить введение препарата. Если симптомы реакций гиперчувствительности исчезли возможно возобновление инфузии с рекомендованной дозой. Реакции, связанные с инфузией (РСИ) При лечении препаратом Альдуразим® у пациентов могут развиться РСИ, которые определяются как любые, связанные с применением препарата нежелательные реакции, возникшие во время инфузии или в день ее выполнения. У пациентов с обострением основных заболеваний имеется повышенный риск возникновения РСИ во время применения препарата Альдуразим®. Необходимо тщательно оценивать клиническое состояние пациента перед применением препарата. В начале лечения препаратом или при повторном введении после перерыва в лечении рекомендуется перед началом лечения примерно за 60 минут до начала инфузии, проведение премедикации антигистаминными и/или жаропонижающими/противовоспалительными препаратами с целью минимизации риска возникновения РСИ. При наличии медицинских показаний, возможно проведение медикаментозной премедикации с последующими инфузиями препарата Альдуразим®. В связи с малым опытом возобновления лечения после длительного перерыва, в таких случаях следует соблюдать осторожность в связи с повышенным риском развития реакций гиперчувствительности. Сообщалось о тяжелых РСИ у пациентов с наличием в анамнезе тяжелых заболеваний верхних дыхательных путей. Поэтому состояние таких пациентов следует продолжать тщательно контролировать и вводить препарат Альдуразим® только в соответствующих клинических условиях, при наличии реанимационного оборудования, необходимого для оказания экстренной медицинской помощи. В случае развития тяжелой РСИ в первый раз, инфузию следует приостановить до исчезновения симптомов и рассмотреть возможность симптоматического лечения, например, антигистаминными и жаропонижающими/противовоспалительными препаратами. Следует учитывать пользу и риск повторного введения препарата Альдуразим® после тяжелых РСИ. Инфузию можно возобновить, уменьшив скорость инфузии до 1/2–1/4 скорости инфузии, при которой возникла реакция. В случае повторных РСИ средней степени тяжести или при повторном назначении препарата после первой тяжелой РСИ следует рассмотреть возможность проведения премедикации антигистаминными, жаропонижающими/противовоспалительными препаратами или кортикостероидами) и снизить скорость инфузии до 1/2–1/4 скорости инфузии, при которой возникла эта реакция в прошлый раз. При возникновении РСИ легкой или умеренной степени тяжести следует рассмотреть возможность премедикации (например, антигистаминными и жаропонижающими/противовоспалительными препаратами) и/или снизить скорость инфузии до половины скорости инфузии, при которой возникла реакция. Если симптомы реакций гиперчувствительности исчезли, возможно возобновление инфузии с рекомендованной дозой. Иммуногенность По данным рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования Фазы 3 почти у всех пациентов образовывались антитела IgG к ларонидазе, в основном в течение 3 месяцев после начала лечения. Как и при применении других белковых препаратов для внутривенного введения, при назначении данного препарата возможно развитие тяжелых реакций гиперчувствительности аллергического типа. РСИ и реакции гиперчувствительности могут возникать независимо от выработки антител к препарату. Пациентам, у которых развились антитела или симптомы РСИ, лечение препаратом Альдуразим® должно проводиться с осторожностью. Пациенты, получающие препарат Альдуразим®, должны находиться под тщательным наблюдением. Необходимо сообщать обо всех случаях инфузионных реакций, отсроченных реакций и возможных иммунологических реакций. Следует регулярно определять наличие антител, включая IgG, IgE, нейтрализующие антитела для ферментативной активности или обратного захвата фермента, и сообщать о результатах этих исследований. Реакции, связанные с инфузией, которые наблюдались при проведении клинических исследований, обычно удавалось контролировать путем уменьшения скорости инфузии, а также с помощью премедикации антигистаминными и/или жаропонижающими препаратами (парацетамол или ибупрофен), после чего пациенты могли продолжать лечение. Вспомогательные вещества Препарат содержит 30 мг натрия во флаконе, что эквивалентно 1,5% рекомендованной суточной дозе по ВОЗ в 2 г натрия у взрослых, и вводится в виде внутривенной инфузии после разведения 0,9% раствором натрия хлорида. Специальные предупреждения Фертильность Данные о влиянии ларонидазы на фертильность отсутствуют. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами • Не проводилось исследований для оценки потенциального влияния на способность к вождению транспорта и управлению механизмами.

• Потенциальный риск у беременных женщин неизвестен, поэтому препарат Альдуразим® не должен применяться у беременных женщин, кроме случаев явной необходимости. Ларонидаза может выделяться с грудным молоком, поэтому во время лечения препаратом Альдуразим® матерям следует прекратить кормление грудью.

Данные о взаимодействии с другими лекарственными препаратами отсутствуют. Исходя из метаболизма ларонидазы, маловероятно ее влияние на цитохром Р450, который является посредником для взаимодействия лекарств между собой. Препарат Альдуразим® не следует использовать одновременно с хлорохином или прокаином вследствие потенциального риска интерференции с переносом ларонидазы в клетки. В связи с отсутствием исследований на совместимость этот лекарственный препарат не должен смешиваться с другими лекарственными средствами в одной инфузии.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения • В холодильнике при температуре от 2° до 8 °С. • Хранить в недоступном для детей месте!