Код ATX L02BG03
Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Анастрозол является высокоселективным нестероидным ингибитором ароматазы - фермента, с помощью которого у женщин в постменопаузе андростендион в периферических тканях превращается в эстрон и далее в эстрадиол. Доказано, что снижение уровня циркулирующего эстрадиола оказывает положительный терапевтический эффект у женщин с раком молочной железы. У женщин в постменопаузе анастрозол в суточной дозе 1 мг вызывает снижение уровня эстрадиола на 80%.
Анастрозол не обладает прогестагенной, андрогенной и эстрогенной активностью.
Анастрозол в суточных дозах до 10 мг не оказывает влияния на секрецию кортизола и альдостерона, измеренную до или после выполнения стандартного нагрузочного теста с использованием адренокортикотропного гормона (АКТГ), следовательно, при применении анастрозола не требуется заместительного введения кортикостероидов.
Клиническая эффективность и безопасность
Распространенный рак молочной железы
Первая линия терапии у женщин в постменопаузе с распространенным гормоноположительным раком молочной железы.
Два двойных слепых контролируемых клинических исследования аналогичного дизайна (исследование 1033IL/0030 и исследование 1033IL/0027) были проведены для оценки эффективности анастрозола в сравнении с тамоксифеном в качестве терапии первой линии для лечения гормон-рецептор-положительного и гормон-рецептор неизвестного местнораспространенного или метастатического рака молочной железы у женщин в период постменопаузы. В общей сложности 1 021 пациент был рандомизирован для получения 1 мг анастрозола один раз в сутки или 20 мг тамоксифена один раз в сутки. Первичными конечными точками обоих исследований были время до прогрессирования опухоли, частота объективного ответа опухоли и безопасность.
В отношении первичных конечных точек, исследование 1033IL/0030 показало, что анастрозол имел статистически значимое преимущество перед тамоксифеном в отношении времени до прогрессирования опухоли (отношение рисков (ОР) 1.42, 95 % доверительный интервал (ДИ) (1.11, 1.82). Медиана времени до прогрессирования составила 11.1 и 5.6 месяца для анастрозола и тамоксифена соответственно, p = 0.006); Частота объективного ответа опухоли для анастрозола и тамоксифена была аналогичной. Исследование 1033IL/0027 показало, что при применении препаратов анастрозола и тамоксифена отмечались аналогичная частота объективного ответа опухоли и время до прогрессирования опухоли. Результаты по эффективности для вторичных конечных точек подтвердили результаты для первичных конечных точек. Для того, чтобы сделать выводы о различиях общей выживаемости, было зарегистрировано слишком мало смертей в обоих клинических исследованиях.
Терапия второй линии у женщин в период постменопаузы с распространенным раком молочной железы
Анастрозол изучали в двух контролируемых клинических исследованиях (исследование 0004 и исследование 0005) у женщин в период постменопаузы с распространенным раком молочной железы на поздних или ранних стадиях, у которых после терапии тамоксифеном наблюдалось прогрессирование рака молочной железы. В общей сложности 764 пациента были рандомизированы для получения однократной суточной дозы анастрозола 1 мг или 10 мг или мегестрола ацетата в дозе 40 мг четыре раза в сутки. Основными показателями эффективности были время до прогрессирования и частота объективных ответов. Также рассчитывали частоту длительного (в течение более 24 недель) стабильного заболевания, частоту прогрессирования и выживаемость. В обоих исследованиях не было отмечено значимых различий между группами лечения в отношении любого из показателей эффективности.
Адъювантная терапия раннего инвазивного рака молочной железы для гормон-рецептор- положительных пациентов
В большом исследовании III фазы, проведенном с участием 9 366 женщин в период постменопаузы с операбельным раком молочной железы, получавших лечение в течение 5 лет (см. ниже), было показано статистически значимое превосходство анастрозола по сравнению с тамоксифеном в отношении безрецидивной выживаемости. Отмечалась наибольшая величина пользы анастрозола по сравнению с тамоксифеном в отношении безрецидивной выживаемости для проспективно определенной гормон-рецептор- положительной популяции.
Таблица 3. Резюме по конечным точкам исследования ATAC: анализ завершения 5-летней терапии
Конечные точки эффективности — Количество явлений (частота)
Популяция в зависимости от назначенного лечения — Гормон-рецептор- положительный статус опухоли
Анастрозол (N = 3 125) — Тамоксифен (N = 3 116) — Анастрозол (N = 2 618) — Тамоксифен (N = 2 598)
Безрецидивная выживаемость a — 575 (18.4) — 651 (20.9) — 424 (16.2) — 497 (19.1)
Отношение рисков — 0.87 — 0.83
двусторонний 95 % ДИ — 0.78-0.97 — 0.73-0.94
Значение р — 0.0127 — 0.0049
Отдаленная безрецидивная выживаемость b — 500 (16.0) — 530 (17.0) — 370 (14.1) — 394 (15.2)
Отношение рисков — 0.94 — 0.93
двусторонний 95 % ДИ — 0.83-1.06 — 0.80-1.07
Значение р — 0.2850 — 0.2838
Время до рецидива c — 402 (12.9) — 498 (16.0) — 282 (10.8) — 370 (14.2)
Отношение рисков — 0.79 — 0.74
двусторонний 95 % ДИ — 0.70-0.90 — 0.64-0.87
Значение р — 0.0005 — 0.0002
Время до системного рецидива d — 324 (10.4) — 375 (12.0) — 226 (8.6) — 265 (10.2)
Отношение рисков — 0.86 — 0.84
двусторонний 95 % ДИ — 0.74-0.99 — 0.70-1.00
Значение р — 0.0427 — 0.0559
Первичный контралатеральный рак молочной железы — 35 (1.1) — 59 (1.9) — 26 (1.0) — 54 (2.1)
Oтношение шансов — 0.59 — 0.47
двусторонний 95 % ДИ — 0.39-0.89 — 0.30-0.76
Значение р — 0.0131 — 0.0018
Общая выживаемость e — 411 (13.2) — 420 (13.5) — 296 (11.3) — 301 (11.6)
Отношение рисков — 0.97 — 0.97
двусторонний 95 % ДИ — 0.85-1.12 — 0.83-1.14
Значение р — 0.7142 — 0.7339
aБезрецидивная выживаемость включает все явления рецидивов и определяется как первое возникновение локально-регионального рецидива, нового контралатерального рака молочной железы, отдаленного рецидива или смерти (по любой причине).
bОтдаленная безрецидивная выживаемость определяется как первый случай отдаленного рецидива или смерти (по любой причине).
cВремя до рецидива определяется как первое возникновение локально-регионального рецидива, нового контралатерального рака молочной железы, отдаленного рецидива или смерти по причине рака молочной железы.
dВремя до отдаленного рецидива определяется как первое возникновение отдаленного рецидива или смерти по причине рака молочной железы.
eКоличество (%) умерших пациентов.
Использование комбинации анастрозола и тамоксифена не подтвердило каких-либо преимуществ в отношении эффективности по сравнению с использованием тамоксифена у всех пациентов, а также в гормон-рецептор-положительной популяции. Эта группа лечения была исключена из исследования.
При обновленном последующем наблюдении с медианой продолжительности 10 лет было показано, что долгосрочное сравнение эффектов терапии анастрозолом и тамоксифеном согласуется с предыдущими исследованиями.
Адъювантная терапия раннего инвазивного рака молочной железы для гормон-рецептор-положительных пациентов, получающих адъювантную терапию тамоксифеном
В исследовании III фазы (Австрийская группа по исследованию рака молочной железы и колоректального рака (ABCSG) 8), проведенном с участием 2 579 женщин в период постменопаузы с гормон-рецептор-положительным раком молочной железы, перенесших операцию с лучевой терапией или без нее и без химиотерапии (см. ниже), переход на прием анастрозола через 2 года адъювантной терапии тамоксифеном показал статистически значимое повышение уровня безрецидивной выживаемости по сравнению с продолжением лечения тамоксифеном при медиане продолжительности последующего наблюдения 24 месяца.
Таблица 4. Конечная точка исследования ABCSG 8 и резюме результатов
Конечные точки эффективности — Количество явлений (частота)
Анастрозол N = 1 297 — Тамоксифен N = 1 282
Безрецидивная выживаемость — 65 (5.0) — 93 (7.3)
Отношение рисков — 0.67
двусторонний 95 % ДИ — 0.49-0.92
Значение р — 0.014
Время до любого рецидива — 36 (2.8) — 66 (5.1)
Отношение рисков — 0.53
двусторонний 95 % ДИ — 0.35-0.79
Значение р — 0.002
Время до отдаленного рецидива — 22 (1.7) — 41 (3.2)
Отношение рисков — 0.52
двусторонний 95 % ДИ — 0.31-0.88
Значение р — 0.015
Новый случай контралатерального рака молочной железы — 7 (0.5) — 15 (1.2)
Oтношение шансов — 0.46
двусторонний 95 % ДИ — 0.19-1.13
Значение р — 0.090
Общая выживаемость — 43 (3.3) — 45 (3.5)
Отношение рисков — 0.96
двусторонний 95 % ДИ — 0.63-1.46
Значение р — 0.840
Два последующих аналогичных исследования (GABG/ARNO 95 и ITA), в одном из которых пациенты подверглись хирургическому вмешательству и химиотерапии, а также объединенный анализ исследований ABCSG 8 и GABG/ARNO 95 подтвердили эти результаты.
Профиль безопасности анастрозола в этих 3 исследованиях соответствовал известному профилю безопасности, установленному у женщин в период постменопаузы с гормон-рецептор-положительным раком молочной железы на ранней стадии.
Минеральная плотность костей (МПК)
В исследовании III/IV фазы (исследование применения анастрозола с бисфосфонатом ризедронатом (SABER)), где 234 женщины в период постменопаузы с гормон-рецептор-положительным раком молочной железы ранней стадии, получавшие лечение анастрозолом в дозе 1 мг/сутки, были разделены на группы низкого, среднего и высокого риска в соответствии с существующим риском возникновения перелома в связи с остеопорозом. Первичным показателем эффективности являлся анализ плотности костной массы поясничного отдела позвоночника с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA-сканирования). Все пациенты получали лечение витамином D и кальцием. Пациенты из группы низкого риска получали только анастрозол (N = 42), пациенты из группы средней степени риска были рандомизированы в группы, получавшие препараты анастрозол и ризедронат в дозе 35 мг один раз в неделю (N = 77) или анастрозол и плацебо (N = 77), а пациенты из группы высокого риска получали анастрозол и ризедронат в дозе 35 мг 1 раз в неделю (N = 38). Первичной конечной точкой являлось изменение плотности костной массы поясничного отдела позвоночника через 12 месяцев по сравнению с исходным уровнем.
Результаты основного исследования в течение 12 месяцев показали, что у пациентов, уже находящихся в группе умеренного или высокого риска возникновения переломов в связи с остеопорозом, не отмечалось снижения плотности костной массы (оцениваемой по минеральной плотности костей поясничного отдела позвоночника с помощью DEXA-сканирования) при лечении с использованием комбинации анастрозола в дозе 1 мг/сутки и ризедроната в дозе 35 мг 1 раз в неделю. Кроме того, снижение МПК, которое не было статистически значимым, наблюдалось в группе низкого риска, где пациенты получали только анастрозол в дозе 1 мг/сутки. Эти результаты были отражены во вторичном показателе эффективности изменения общей МПК бедра по сравнению с исходным уровнем через 12 месяцев.
Данное исследование предоставляет доказательства того, что использование бисфосфонатов может быть рассмотрено для лечения возможной потери минеральных веществ костной ткани у женщин в периоде постменопаузы с ранним раком молочной железы, которым назначено лечение анастрозолом.
Дети
Препарат Анастрозол не показан для применения у детей и подростков. Его эффективность не была установлена в изученных педиатрических популяциях. Число детей получавших терапии анастрозолом было слишком ограниченным, чтобы делать какие-либо надежные выводы о безопасности. Данные о потенциальных долгосрочных эффектах лечения детей и подростков анастрозолом отсутствуют.
Европейское агентство по лекарственным средствам освободило разработчика от обязательства представлять результаты исследований анастрозола в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции с низким ростом, обусловленным дефицитом гормона роста (GHD), тестотоксикозом, гинекомастией и синдромом МакКьюна-Олбрайта.
Низкий рост, обусловленный дефицитом гормона роста
В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании участвовали 52 пациента мужского пола пубертатного возраста (в возрасте от 11 до 16 лет включительно) с GHD, получавшие лечение анастрозолом в дозе 1 мг/сутки в течение от 12 до 36 месяцев или плацебо в сочетании с гормоном роста. Только 14 пациентов, принимавших анастрозол, завершили исследование в 36 месяцев.
Не было отмечено статистически значимых отличий от показателей плацебо, связанных с ростом, таких как прогнозируемый рост взрослого человека, рост, отклонение от стандарта роста SDS (шкала стандартного отклонения) и скорость роста. Окончательные данные о росте не были получены. Хотя количество детей, получавших лечение, было слишком ограниченным, чтобы сделать какие-либо надежные выводы о безопасности, в группе анастрозола наблюдалась повышенная частота переломов и тенденция к снижению минеральной плотности костной ткани по сравнению с плацебо.
Тестотоксикоз
В многоцентровом открытом несравнительном исследовании оценивали 14 пациентов мужского пола (в возрасте от 2 до 9 лет) с семейной формой преждевременного полового развития, также известным как тестотоксикоз, которых лечили комбинацией анастрозола и бикалутамида. Основная цель заключалась в оценке эффективности и безопасности этого комбинированного режима терапии в течение 12 месяцев. Тринадцать из 14 пациентов, включенных в исследование, завершили его после 12 месяцев комбинированного лечения (один пациент был потерян для последующего наблюдения). По результатам исследования не было отмечено существенной разницы в скорости роста через 12 месяцев лечения по сравнению со скоростью роста в течение 6 месяцев до включения в исследование.
Исследования гинекомастии
Исследование 0006 являлось многоцентровым рандомизированным двойным слепым исследованием продолжительностью более 12 месяцев, где 82 пациента мужского пола пубертатного возраста (в возрасте 11–18 лет включительно) с гинекомастией, получали анастрозол в дозе 1 мг/сутки или плацебо 1 раз в сутки на протяжении 6 месяцев. Между группой, получавшей 1 мг анастрозола, и группой плацебо, не наблюдалось значительной разницы в количестве пациентов, у которых через 6 месяцев лечения наблюдалось уменьшение общего объема груди на 50 % или более.
Исследование 0001 являлось открытым фармакокинетическим исследованием продолжительностью менее 12 месяцев по изучению применения многократных доз анастрозола в дозе 1 мг/сутки у 36 пациентов пубертатного возраста с гинекомастией. Вторичные цели заключались в оценке доли пациентов с уменьшением рассчитанного объема гинекомастии обеих молочных желез в совокупности не менее чем на 50 % по сравнению с исходным уровнем в период между днем 1 и через 6 месяцев лечения исследуемым препаратом, а также переносимости и безопасности для пациентов. Уменьшение общего объема груди на 50 % или более было отмечено у 56 % (20/36) пациентов через 6 месяцев терапии.
Исследование синдрома МакКьюна-Олбрайта
Исследование 0046 являлось открытым международным многоцентровым эксплоративным исследованием анастрозола с участием 28 пациентов женского пола (в возрасте от 2 до ≤ 10 лет) с синдромом МакКьюна-Олбрайта (MAS). Основная цель заключалась в оценке безопасности и эффективности анастрозола при использовании в дозе 1 мг/сутки у пациентов с МАS. Эффективность исследуемого лечения основывалась на доле пациентов, удовлетворяющих определенным критериям, касающимся вагинального кровотечения, костного возраста и скорости роста.
Статистически значимого изменения частоты вагинальных кровотечений на фоне лечения не наблюдалось. Не отмечалось клинически значимых изменений в стадиях Таннера, среднем объеме яичников или среднем объеме матки. Не наблюдалось статистически значимого изменения скорости увеличения костного возраста при лечении по сравнению с исходной скоростью. Скорость роста (см/год) была значительно снижена (p < 0.05) по сравнению с уровнем до начала лечения в интервале от месяца 0 до месяца 12 и по сравнению с уровнем до начала лечения до вторых 6 месяцев (от месяца 7 до месяца 12).