Апварди™ таблетки 50 мг/100 мг

Одна таблетка содержит активное вещество – даникопан 50 мг (для дозировки 50 мг) Одна таблетка содержит активное вещество – даникопан 100 мг (для дозировки 100 мг) вспомогательные вещества: ядро таблетки: гипромеллозы ацетата сукцинат, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат Оболочка таблетки (Opadry II белый 85F18422): спирт поливиниловый, титана диоксид (Е171), макрогол 4000, тальк Описание внешнего вида, запаха, вкуса Круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с гравировкой «DCN» над «50» с одной стороны и гладкие с другой стороны (для дозировки 50 мг). Круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с гравировкой «DCN» над «100» с одной стороны и гладкие с другой стороны (для дозировки 100 мг).

Препарат Апвардитм показан в качестве дополнительной терапии к равулизумабу или экулизумабу для лечения взрослых пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ) при сохраняющейся гемолитической анемии.

Механизм действия Даникопан обратимо связывается с фактором комплемента D (FD) и действует в качестве селективного ингибитора функции FD. Ингибируя FD, даникопан избирательно блокирует альтернативный путь активации системы комплемента, что приводит к предотвращению продукции множественных эффекторов, включающих фрагменты компонента комплемента С3 после активации альтернативного пути активации комплемента. Два других пути активации комплемента (классический и лектиновый) остаются активными. Ингибирующее действие даникопана на активацию альтеранивного пути препятствует отложению фрагментов С3 на эритроцитах при ПНГ; что является основной причиной экстраваскулярного гемолиза (ЭВГ), который может быть клинически значимым у небольшой группы пациентов с ПНГ при лечении ингибиторами С5. Поддержание ингибирования С5 обеспечивает контроль опасных для жизни патофизиологических последствий активации терминального компонента комплемента, которая является причиной ПНГ. Фармакодинамические эффекты В клиническом исследовании у пациентов с ПНГ с клинически выраженным ЭВГ, получавших даникопан в качестве дополнительной терапии к равулизумабу или экулизумабу, даникопан продемонстрировал ожидаемое ингибирование альтернативного пути активации комплемента, снижение уровня фрагмента Bb в плазме (продукт расщепления фактора комплемента B под действием фактора D), а также снижение отложения фрагментов C3 компонента комплемента на эритроцитах при ПНГ в системном кровотоке. Электрофизиологические показатели сердца Прием однократной дозы даникопана 400 мг, 800 мг или 1200 мг внутрь не приводил к удлинению интервала QTc. Не было зарегистрировано никаких тревожных сигналов относительно интервалов электрокардиограммы или аномалий формы волны. Клиническая эффективность и безопасность Эффективность и безопасность даникопана у взрослых пациентов с ПНГ с клинически выраженным ЭВГ оценивали в рамках многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования III фазы (ALXN2040-PNH-301). В исследование были включены 86 пациентов с ПНГ, которые получали лечение стабильными дозами равулизумаба или экулизумаба в течение как минимум 6 предшествующих месяцев, с анемией (гемоглобин [Hgb] ≤95 г/л [5.9 ммоль/л]) и абсолютным количеством ретикулоцитов ≥120×109/л, независимо от проведения гемотрансфузии. Даникопан применяли в соответствии с рекомендациями по дозированию, изложенными в разделе 4.2 (150 мг три раза в сутки, максимальная доза не более 200 мг три раза в сутки, в зависимости от клинического ответа). Пациентов оценивали на предмет вакцинации в анамнезе; они должны были быть вакцинированы против менингококковой инфекции до начала или на момент начала лечения даникопаном, если статус вакцинации за последние 3 года было невозможно подтвердить. Пациенты были рандомизированы в группы для получения даникопана или плацебо три раза в сутки в соотношении 2:1 в течение 12 недель в дополнение к базовой терапии равулизумабом или экулизумабом в обеих группах. Через 12 недель все пациенты получали даникопан в качестве дополнительной терапии в сочетании с базовой терапией равулизумабом или экулизумабом до недели 24 исследования. В конце периода лечения (неделя 24) пациентам предлагали принять участие в исследовании эффективности при длительном наблюдении (LTE), в котором пациенты получали даникопан в сочетании с базовой терапией равулизумабом или экулизумабом. Демографические или исходные характеристики в общей сложности были сбалансированы между группами лечения. Анамнез ПНГ у пациентов в группе даникопана и в контрольной группе плацебо был схожим. Средний возраст пациентов составлял 52.8 лет, большинство пациентов были женского пола (62.8%). Средний исходный уровень гемоглобина составлял 77.5 г/л [4.81 ммоль/л], среднее количество ретикулоцитов составляло 239.40×109/л. В течение 24 недель до начала приема первой дозы препарата 76 пациентам (88.4%) потребовалось переливание эритроцитарной массы/цельной крови, среднее число трансфузий составило 2.6. Средний уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) составил 298.13 Ед/л, средний показатель по шкале утомляемости опросника функциональной оценки терапии хронического заболевания (FACIT-Fatigue) был равен 33.24. В исследование был включен 51 пациент (59.3%), получавший лечение равулизумабом, и 35 пациентов (40.7%), получавших лечение экулизумабом. Первичной конечной точкой являлось изменение уровня гемоглобина на неделе 12 относительно исходного уровня. Вторичными конечными точками являлись: доля пациентов с повышением уровня гемоглобина ≥20 г/л [1.2 ммоль/л] на неделе 12 в отсутствии гемотрансфузии; доля пациентов, которым не потребовалась гемотрансфузия в течение 12 недель (возможность избежать гемотрансфузии); изменение показателя относительно исходного уровня по шкале утомляемости опросника функциональной оценки терапии хронического заболевания (FACIT-Fatigue) и изменение абсолютного количества ретикулоцитов на неделе 12 относительно исходного уровня. Возможность избежать гемотрансфузии считалось достигнутым только у пациентов, которые не получали гемотрансфузии и не соответствовали указанным в протоколе рекомендациям по гемотрансфузиям на момент включения в исследование до окончания периода лечения 1 в течение 12 недель. Первичные доказательства эффективности основаны на данных предварительного анализа, когда первые 63 рандомизированных пациента достигли окончания (завершили или прекратили лечение) 12-недельного периода лечения 1. Даникопан в качестве дополнения к равулизумабу или экулизумабу превосходил плацебо в качестве дополнения к равулизумабу или экулизумабу в первичной конечной точке и приводил к статистически значимому повышению уровня гемоглобина на неделе 12 относительно исходного уровня. Среднее значение изменения уровня гемоглобина от исходного уровня, рассчитанное по методу наименьших квадратов (НК) составило 29.4 г/л [1.82 ммоль/л] в группе даникопана по сравнению с 5.0 г/л [0.31 ммоль/л] в группе плацебо. Разница между группами лечения составила 24.4 г/л [1.51 ммоль/л] (95% ДИ: 1.69 [1.05], 3.20 [1.99]; p<0.0001). В группе даникопана также наблюдалось статистически значимое улучшение по сравнению с группой плацебо по всем четырем вторичным конечным точкам: доля пациентов, достигших повышения уровня гемоглобина ≥20 г/л [1.2 ммоль/л] без гемотрансфузии (59.5% по сравнению с 0%, различие между группами лечения: 46.9 [95% ДИ: 29.2, 64.7]; p<0.0001); доля пациентов с возможностью избежать гемотрансфузии (83.3% по сравнению с 38.1%, различие между группами лечения: 41.7 [95% ДИ: 22.7, 60.8]; p=0.0004); изменение показателя по шкале FACIT-Fatigue (7.97 по сравнению с 1.85, различие между группами лечения: 6.12 [95% ДИ: 2.33, 9.91]; p=0.0021) и изменение абсолютного количества ретикулоцитов (-83.8 по сравнению с 3.5, различие между группами лечения: -87.2 [95% ДИ: -117.7, -56.7]; p<0.0001). Дополнительные результаты на неделе 12, основанные на данных всех рандомизированных пациентов (n=86), согласуются с результатами первичного анализа эффективности (n=63). Даникопан в качестве дополнения к равулизумабу или экулизумабу превосходил плацебо в качестве дополнения к равулизумабу или экулизумабу в первичной конечной точке и приводил к статистически значимому повышению уровня гемоглобина на неделе 12 относительно исходного уровня (см. таблицу 2 и рисунок 1). В группе даникопана также наблюдалось статистически значимое улучшение по сравнению с группой плацебо по всем четырем вторичным конечным точкам (см. таблицу 2). В течение 12-недельного периода лечения 1, у 14 из 57 (24.6%) пациентов в группе даникопана в качестве дополненительной терапии, была повышена доза со 150 мг до 200 мг три раза в сутки. Четыре пациента (2 пациента рандомизированы в группу даникопана и 2 - в группу плацебо) прекратили лечение в течение периода лечения 1. Случаи отмены лечения в связи с гемолизом отсутствовали. Таблица 2. Анализ первичных и вторичных конечных точек на неделе 12 (данные всех рандомизированных пациентов) Даникопан (дополнительная терапия к равулизумабу или экулизумабу) N=57 — Плацебо (дополнительная терапия к равулизумабу или экулизумабу) N = 29 Изменение уровня гемоглобина (первичная конечная точка) Среднее изменение от исходного уровня до недели 12 (г/л [ммоль/л]) — 28.1 [1.74] — 4.6 [0.29] Различие между группами лечения* (95% ДИ) — 23.5 [1.46] (16.3 [1.01], 30.6 [1.90]) Доля пациентов с повышением уровня гемоглобина ≥20 г/л [1.2 ммоль/л] без гемотрансфузии На неделе 12 (%) — 54.4 — 0 Различие между группами лечения** (95% ДИ) — 47.5 (32.6, 62.4) Доля пациентов с возможностью избежать гемотрансфузии На протяжении 12-недельного периода лечения (%) — 78.9 — 27.6 Различие между группами лечения** (95% ДИ) — 48.4 (31.8, 64.9) Изменение показателя по шкале утомляемости опросника FACIT-Fatigue Среднее изменение от исходного уровня до недели 12 — 8.10 — 2.38 Различие между группами лечения* (95% ДИ) — 5.72 (2.62, 8.83) Изменение абсолютного количества ретикулоцитов Среднее изменение от исходного уровня до недели 12 (109/л) — -92.5 — -0.8 Различие между группами лечения* (95% ДИ) — -91.7 (-120.1, -63.4) *На основании анализа с использованием модели со смешанными эффектами для повторных измерений. **Разницу в показателях и соответствующий 95% ДИ рассчитывают с использованием метода Миеттинен-Нурминен с поправкой на факторы стратификации. • Сокращения: ДИ − доверительный интервал; FACIT − опросник функциональной оценки терапии хронического заболевания Рисунок 1. Среднее изменение уровня гемоглобина на неделе 12 относительно исходного уровня (данные всех рандомизированных пациентов) Среднее значение, рассчитанное по методу наименьших квадратов, +- Стандартная ошибка (SE) для изменения уровня гемоглобина относительно исходного уровня (г/л)Среднее значение, рассчитанное по методу наименьших квадратов, +- Стандартная ошибка (SE) для изменения уровня гемоглобина относительно исходного уровня (г/л)403020100403020100Визит (недели)Визит (недели)ПлацебоПлацебоДаникопанДаникопан Результаты, полученные на неделе 24, соответствовали результатам, полученным на неделе 12, и подтверждали устойчивость эффекта терапии. У 55 пациентов с ПНГ, получавших даникопан в течение 24 недель, среднее значение изменения уровня гемоглобина (рассчитанное по методу наименьших квадратов) от исходного уровня до недели 24 составило 29.5 г/л [1.83 ммоль/л] (95% ДИ: 24.2 [1.50], 34.8 [2.16]); у 69.1% пациентов не потребовалась гемотрансфузия в течение 24 недель и у 41.8% пациентов наблюдалось повышение уровня гемоглобина ≥20 г/л [1.2 ммоль/л] на неделе 24 в отсутствии гемотрансфузии. У данных пациентов также наблюдалось устойчивое улучшение показателей по шкале утомляемости FACIT-Fatigue на протяжении 24 недель, среднее изменение от исходного уровня составило 6.19 (95% ДИ: 4.10, 8.29). Все 80 пациентов, включенные в LTE, принимали даникопан на протяжении исследования. Результаты эффективности, полученные на неделе 72, согласуются с результатами, полученными на 12 и 24 неделях исследования. У пациентов, получавших даникопан в течение 72 недель (n=38), среднее изменение уровня гемоглобина от исходного уровня до недели 72 составило 2.81 г/л [1.74 ммоль/л]. Дети • Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство по представлению результатов исследований препарата Апварди в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции для лечения ПНГ (см. раздел 4.2 для получения информации о применении у детей).

Лечение должен назначать врач, имеющий опыт лечения пациентов с гематологическими заболеваниями. Режим дозирования Рекомендованная начальная доза составляет 150 мг три раза в сутки внутрь, с интервалом около 8 часов (± 2 часа). В зависимости от клинического ответа доза может быть увеличена до 200 мг три раза в сутки как минимум после 4 недель терапии. Метод и путь введения Для приема внутрь. Таблетки следует принимать во время еды (приема пищи или перекуса). Прекращение терапии В связи с возможным повышением активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) после прекращения лечения, при отмене терапии дозу препарата следует постепенно снижать в течение 6 дней до полного прекращения лечения следующим образом: • при режиме дозирования 100 мг: 100 мг два раза в сутки в течение 3 дней, затем 100 мг один раз в сутки в течение 3 дней. • при режиме дозирования 150 мг: 100 мг три раза в сутки в течение 3 дней, затем 50 мг три раза в сутки в течение 3 дней. • при режиме дозирования 200 мг: 100 мг три раза в сутки в течение 3 дней, затем 100 мг два раза в сутки в течение 3 дней. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется. Однако, опыт применения даникопана у пациентов в возрасте ≥65 лет ограничен. Пациенты с нарушением функции почек Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] от ≥60 до <90 мл/мин/1.73 м2) или умеренной (рСКФ от ≥30 до <60 мл/мин/1.73 м2) степенями не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м2) рекомендованная начальная доза составляет 100 мг три раза в сутки внутрь, с интервалом около 8 часов (± 2 часа). В зависимости от клинического ответа доза может быть увеличена до 150 мг три раза в сутки как минимум после 4 недель терапии. Пациенты с нарушением функции печени Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) и умеренной (класс В по классификации Чайлд-Пью) степенями не требуется. Исследования препарата у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью) не проводились. Таким образом применение даникопана у данной популяции пациентов не рекомендуется. Дети Безопасность и эффективность препарата Апвардитм у детей в возрасте младше 18 лет не установлены. Данные отсутствуют. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата В случае пропуска дозы пациентам следует как можно скорее принять пропущенную дозу, если только не наступило время принимать следующую дозу; в этом случае пациентам не следует принимать пропущенную дозу и необходимо продолжить прием препарата в соответствии с назначенным режимом дозирования. Пациентам не следует одновременно принимать 2 дозы препарата и более. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата В случаях появления каких-либо вопросов касательно способа применения препарата Апвардитм, пациенту рекомендуется обратиться за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения данного лекарственного препарата.

• гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ препарата • инфекции, вызванные Neisseria meningitidis, не разрешившиеся к моменту начала терапии • отсутствие вакцинации против Neisseria meningitidis на момент начала терапии, за исключением пациентов, которые получают профилактическое лечение соответствующими антибиотиками в течение 2 недель после вакцинации • наследственная непереносимость галактозы, дефицит фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбция глюкозы-галактозы

Очень часто • головная боль • повышение активности печеночных ферментов (включает следующие предпочтительные термины: повышение активности аланинаминотрансферазы, нарушение функции печени, повышение активности печеночных ферментов, повышение активности трансаминаз) • пирексия (лихорадка или высокая температура) Часто • артериальная гипертензия (высокое артериальное давление) • рвота • боль в конечностях (боль в руках и ногах) При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

В случае приема бóльшего количества препарата Апвардитм, следует немедленно обратиться к врачу.

• Следует сообщить лечащему врачу о приеме каких-либо лекарственных препаратов в настоящее время или ранее. • Также следует сообщить лечащему врачу о приеме каких-либо из нижеперечисленных лекарственных препаратов для принятия решения о необходимости коррекции лечения: • дабигатран и эдоксабан (препараты для предотвращения образования тромбов) • дигоксин (препарат для лечения нарушений сердечного ритма) • фексофенадин (препарат для устранения симптомов аллергии) • такролимус (препарат для подавления иммунной системы) • розувастатин (препарат для снижения уровня холестерина в крови) • сульфасалазин (препарат для лечения воспалительных заболеваний кишечника или ревматоидного артрита). Перед началом применения препарата Апвардитм следует сообщить лечащему врачу о наличии каких-либо инфекций: Менингококковая инфекция Это тяжелые инфекции с поражением оболочки головного мозга, которые могут вызвать воспаление мозга (энцефалит) и способны распространиться по крови и организму (сепсис). Ниже перечислены симптомы менингококковой инфекции. При развитии любого из следующих симптомов следует немедленно сообщить об этом лечащему врачу: • головная боль с тошнотой (чувством тошноты) или рвотой • головная боль и лихорадка • головная боль со скованностью в области шеи или спины • лихорадка • лихорадка и сыпь • спутанность сознания • мышечные боли с гриппоподобными симптомами • повышенная чувствительность глаз к свету Другие серьезные инфекции Лечащий врач может назначить проведение дополнительных мер для профилактики развития других инфекций в соответствии с национальными рекомендациями. Специальные предупреждения Препарат Апвардитм следует назначать только в качестве дополнительной терапии к равулизумабу или экулизумабу. Серьезные инфекции Менингококковая инфекция Пациенты, получающие терапию ингибиторами комплемента, могут иметь повышенную восприимчивость к менингококковым инфекциям (Neisseria meningitidis). Пациенты должны быть вакцинированы против менингококковой инфекции в соответствии с действующими национальными рекомендациями до получения первой дозы даникопана. Пациенты, которые начинают лечение менее, чем через 2 недели после вакцинации против менингококковой инфекции, должны получать профилактическое лечение соответствующими антибиотиками, до тех пор, пока с момента вакцинации не пройдет 2 недели. Для профилактики развития менингококковой инфекций, вызванной наиболее распространенными патогенными серологическими группами, пациентов следует вакцинировать против серологических групп А, С, Y и W135. Также рекомендуется применение вакцины против серологической группы B, если она доступна. Следует учитывать официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных лекарственных средств. Все пациенты, получающие даникопан, должны находиться под наблюдением лечащего врача на предмет развития ранних признаков менингококковой инфекции и сепсиса; при подозрении на развитие инфекции лечащему врачу следует немедленно оценить состояние пациента и начать лечение соответствующими антибиотиками. Пациенты должны быть проинформированны об этих признаках и симптомах, а также действиях, которые следует предпринять, чтобы незамедлительно обратиться за медицинской помощью. Данная информация представлена в разделе «Необходимые меры предосторожности при применении». Другие серьезные инфекции Даникопан следует назначать с осторожностью у пациентов с активными генерализованными инфекциями. Даникопан избирательно блокирует альтернативный путь активации системы комплемента; соответственно у пациентов может быть повышена восприимчивость к серьезным инфекциям (помимо Neisseria meningitidis). Перед началом терапии даникопаном в качестве дополнительной терапии к равулизумабу или экулизумабу пациентам рекомендуется провести иммунизацию в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации. Нарушение функции почек тяжелой степени Пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени, у которых доза препарата увеличена до 150 мг три раза в сутки, должны находиться под наблюдением лечащего врача на предмет развития нежелательных явлений во время лечения даникопаном из-за более высокой экспозиции, ожидаемой у данных пациентов. Пациенты с низкой массой тела Пациенты с массой тела <60 кг должны находиться под наблюдением лечащего врача на предмет развития нежелательных явлений во время лечения даникопаном из-за более высокой экспозиции, ожидаемой у данных пациентов. Повышение активности печеночных ферментов Наблюдались случаи повышения активности аланинаминотрансферазы (АЛТ). Перед началом лечения рекомендуется провести печеночные пробы. После начала лечения рекомендуется проводить регулярный биохимический лабораторный контроль в соответствии со стандартом лечения ПНГ. Следует рассмотреть необходимость временного прекращения или отмены лечения, если повышение является клинически значимым или если у пациентов появляются симптомы. Даникопан не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени. Прекращение терапии У здоровых добровольцев, принимавших дозы превышающие 200 мг три раза в сутки, наблюдалось увеличение активности АЛТ после прекращения лечения без постепенного снижения дозы. При отмене терапии дозу препарата следует постепенно снижать в течение 6 дней. Вспомогательные вещества с известным действием Лактоза Данный лекарственный препарат содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редкими наследственными нарушениями в виде непереносимости галактозы, общей лактазной недостаточности или мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует принимать данный лекарственный препарат. Натрий Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на одну таблетку, покрытую пленочной оболочкой, то есть, по сути, не содержит натрия. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Апвардитм не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Беременность Данные о применении даникопана у беременных женщин отсутствуют. В качестве меры предосторожности предпочтительно избегать приема препарата Апвардитм во время беременности. Кормление грудью Препарат Апвардитм не следует принимать в период грудного вскармливания, а грудное вскармливание следует начинать не ранее, чем через 3 дня после прекращения приема препарата. Фертильность Данные о влиянии даникопана на фертильность у людей отсутствуют.

Субстраты P-gp Следует проявлять осторожность при совместном применении лекарственных препаратов, которые, как известно, являются субстратами P-gp (например, дабигатран, дигоксин, эдоксабан, фексофенадин, такролимус). Субстраты BCRP Следует проявлять осторожность при совместном применении лекарственных препаратов, которые, как известно, являются субстратами BCRP (например, розувастатин и сульфасалазин).

Срок хранения 30 месяцев, после первого вскрытия флакона 48 дней. Не применять по истечении срока годности. Условия хранения Хранить при температуре ниже 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте!