Ассубекс таблетки 2.5 мг

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит активное вещество - ривароксабан 15 мг, 20 мг вспомогательные вещества: ядро таблетки: натрия лаурилсульфат, лактоза, полоксамер 188, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный. оболочка: гипромеллоза, титана диоксид (E171), макрогол 3350, железа оксид красный (Е172). Описание внешнего вида, запаха, вкуса Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой красного цвета с гравировкой «15» на одной стороне и гладкие на другой (для дозировки 15 мг). Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой красно-коричневого цвета с гравировкой «20» на одной стороне и гладкие на другой (для дозировки 20 мг).

Взрослые - профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения при наличии одного или нескольких факторов риска, таких как хроническая застойная сердечная недостаточность, гипертензия, возраст ≥75 лет, сахарный диабет, предшествующий инсульт или транзиторная ишемическая атака. - лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых (см. данные о гемодинамически нестабильных пациентах с ТЭЛА в разделе «Специальные предупреждения»). Дети и подростки Ассубекс таблетки, покрытые пленочной оболочкой 15 мг: Лечение венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактика рецидива ВТЭ у детей и подростков младше 18 лет с массой тела от 30 кг до 50 кг после как минимум 5 дней начального лечения парентеральным антикоагулянтом. Ассубекс таблетки, покрытые пленочной оболочкой 20 мг: Лечение венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактика рецидива ВТЭ у детей и подростков младше 18 лет с массой тела более 50 кг после как минимум 5 дней начального лечения парентеральным антикоагулянтом.

Фармакотерапевтичеcкая группа: Антитромботические препараты. Прямые ингибиторы фактора Ха. Ривароксабан. Код АТХ В01AF01 Механизм действия Ривароксобан — это высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий биодоступностью при пероральном применении. Активация фактора Xа прерывает внутренний и внешний путь каскада свертывания крови, подавляя образование тромбина и развитие тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный фактор II), случаев воздействия на тромбоциты не выявлено. Фармакодинамические эффекты В исследованиях у человека наблюдали наличие дозозависимого ингибирования активности фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и тесно коррелирует с концентрациями в плазме крови (значение r составляет 0,98), если для анализа используется набор Неопластин. Другие реактивы будут показывать другие результаты. ПВ следует измерять в секундах, поскольку MHO откалибровано и валидировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, получавших ривароксабан для лечения ТГВ и ТЭЛА и профилактики рецидивов, 5/95 процентилей для ПВ (Неопластин) через 2−4 часа после приема таблетки (т.е. во время максимального эффекта) при приеме ривароксабана 15 мг два раза в сутки варьировали от 17 до 32 с и при приеме ривароксабана 20 мг один раз в сутки — от 15 до 30 с. При минимальном уровне препарата (через 8−16 часов после приема таблетки) 5/95 процентилей при приеме 15 мг два раза в сутки варьировали от 14 до 24 с, а при приеме 20 мг один раз в сутки (через 18−30 часов после приема таблетки) — от 13 до 20 с. У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, получающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной эмболии, 5/95 процентилей для ПТ (Неопластин) через 1−4 часа после приема таблеток (т.е. во время максимального эффекта) у пациентов, получавших 20 мг один раз в сутки, колебался от 14 до 40 с, а у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, которые получали15 мг ривароксабана один раз в сутки, варьировало от 10 до 50 с. При минимальном уровне препарата (через 16−36 часов после приема таблетки) 5/95 процентилей у пациентов, принимавших 20 мг один раз в сутки, варьировало от 12 до 26 с, а у пациентов с умеренной почечной недостаточностью при приеме 15 мг один раз в сутки — от 12 до 26 с. В клинико-фармакологическом исследовании оценивали обратимость фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n = 22) и действие однократных доз (50 МЕ/кг) двух разных типов концентратов протромбинового комплекса (КПК), 3-факторного КПК (факторы II, IX и X) и 4-факторного КПК (факторы II, VII, IX и X). 3-факторный КПК приводил к снижению средних значений ПВ Неопластина приблизительно на 1,0 с в течение 30 мин, по сравнению со снижением приблизительно на 3,5 с, которое наблюдали в случае 4-факторного КПК. Напротив, 3-факторный КПК оказывал более значительное и более быстрое общее влияние на обращение изменений образования эндогенного тромбина, чем 4-факторный КПК (см. раздел 4.9). Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest также дозозависимо увеличены; впрочем, эти параметры не рекомендуется использовать для оценивания фармакодинамических эффектов ривароксабана. Во время лечения ривароксабаном нет необходимости в контроле параметров свертывания крови в клинической практике. Однако при наличии клинических показаний уровни ривароксабана можно измерять с помощью калиброванных количественных тестов на анти-фактор Ха (см. раздел 5.2). Дети и подростки Значения протромбинового времени (реагент неопластин), АЧТВ и и анти-Ха тест (с откалиброванным количественным тестом) указывают на тесную корреляцию с концентрациями ривароксабана в плазме крови у детей. Наблюдается линейная корреляция между активностью анти-Ха и концентрацией ривароксабана в плазме крови с наклоном прямой близким к 1. Наблюдались индивидуальные различия с более высокой или низкой активностью анти-Ха в сравнении с соответствующими концентрациями ривароксабана в плазме крови. В период лечения ривароксабаном проводить рутинный мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако если для этого есть клиническое обоснование, концентрация ривароксабана может быть измерена при помощи откалиброванного количественного анти-Ха теста в мкг/л (см. Таблицу 13 в разделе 5.2 об известных интервала концентрации ривароксабана в плазме крови у детей). Следует подумать о выборе более низком пороге, когда анти-Ха тест используется для количественного определения концентрации ривароксабана в плазме крови у детей. Не установлено пороговое значение концентрации ривароксабана с точки зрения эффективности и безопасности. Клиническая эффективность и безопасность Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий Клиническая программа ривароксабана была разработана для демонстрации эффективности ривароксабана в профилактике инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. В базовом двойном слепом исследовании ROCKET AF 14 264 пациентам был назначен ривароксабан по 20 мг один раз в сутки (15 мг один раз в сутки у пациентов с клиренсом креатинина 30–49 мл/мин) или варфарином с подбором дозы до достижения целевого значения МНО 2,5 (терапевтический диапазон от 2,0 до 3,0). Средняя длительность лечения составляла 19 месяцев, а общая продолжительность лечения — до 41 месяца. 34,9 % пациентам проводили лечение ацетилсалициловой кислотой, а 11,4 % — противоаритмическими препаратами III класса, включая амиодарон. Ривароксабан не уступал варфарину в отношении основного комбинированного критерия оценки — инсульта и системной эмболии без вовлечения ЦНС. В протокольной популяции, в которой проводили лечение, инсульт или системную эмболию регистрировали у 188 пациентов, принимавших ривароксабан (1,71 % в год) и у 241 пациента, принимавшего варфарин (2,16 % в год) (ОР 0,79; 95 % ДИ, 0,66−0,96; P<0,001 для отсутствия превосходства). Среди всех рандомизированных пациентов, которых проанализировали в зависимости от назначенного вмешательства, первичные события произошли у 269 на фоне приема ривароксабана (2,12 % в год) и 306 на фоне приема варфарина (2,42 % в год) (ОР 0,88; 95 % ДИ, 0,74−1,03; P<0,001 для отсутствия превосходства; Р = 0,117 для наличия превосходства). Результаты для второстепенных критериев оценки, полученные в исследованиях в иерархическом порядке в рамках анализа популяции «с назначенным лечением», показаны в таблице 4. Среди пациентов в группе варфарина значения МНО были в терапевтическом диапазоне (от 2,0 до 3,0) в среднем в 55 % случаев (медиана 58 %; межквартильный размах от 43 до 71). Влияние ривароксабана не различалось на уровне центрального ПТД (период в терапевтическом диапазоне МНО от 2,0 до 3,0) в квартилях одинакового размера (P = 0,74 для взаимодействия). В пределах самого высокого квартиля относительно центра отношение рисков (ОР) для ривароксабана по сравнению с варфарином составляло 0,74 (95 % ДИ, 0,49−1,12). Показатели заболеваемости для основного исхода безопасности (массивные и немассивные клинически значимые кровотечения) были одинаковыми для обеих групп лечения (см. таблицу 5). Таблица 4. Результаты в отношении эффективности в исследовании III фазы ROCKET AF Исследуемая популяция — Анализы эффективности в популяции «с назначенным лечением» у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий Терапевтическая доза — Ривароксабан 20 мг один раз в сутки (15 мг однократно у пациентов с умеренной почечной недостаточностью) Частота событий (100 пациенто-лет) — Варфарин титруется до целевого МНО 2,5 (терапевтический диапазон от 2,0 до 3,0) Частота событий (100 пациенто-лет) — ОР (95 % ДИ) Значение р, тест для определения превосходства Инсульт и системная эмболия без вовлечения ЦНС — 269 (2,12) — 306 (2,42) — 0,88 (0,74−1,03) 0,117 Инсульт, си-стемная эмболия без вовлечения ЦНС и смерть по причине сосудистых нарушений — 572 (4,51) — 609 (4,81) — 0,94 (0,84−1,05) 0,265 Инсульт, си-стемная эмболия без вовлечения ЦНС, смерть от сосудистых причин и инфаркт миокарда — 659 (5,24) — 709 (5,65) — 0,93 (0,83−1,03) 0,158 Инсульт — 253 (1,99) — 281 (2,22) — 0,90 (0,76−1,07) 0,221 Системная эмбо-лия без вовлечения ЦНС — 20 (0,16) — 27 (0,21) — 0,74 (0,42−1,32) 0,308 Инфаркт миокарда — 130 (1,02) — 142 (1,11) — 0,91 (0,72−1,16) 0,464 Таблица 5. Результаты в отношении безопасности в исследовании III фазы ROCKET AF Исследуемая популяция — Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердийa) Терапевтическая доза — Ривароксабан 20 мг один раз в сутки (15 мг один раз в сутки у пациентов с умеренной почечной недостаточностью) Частота событий (100 пациенто-лет) — Варфарин титруется до целевого МНО 2,5 (терапевти-ческий диапазон от 2,0 до 3,0) Частота событий (100 пациенто-лет) — ОР (95 % ДИ) Значение р Массивные и немассивные клинически значимые кровотечения — 1475 (14,91) — 1449 (14,52) — 1,03 (0,96−1,11) 0,442 Случаи массивного кровотечения — 395 (3,60) — 386 (3,45) — 1,04 (0,90−1,20) 0,576 Смерть вследствие кровотечения* — 27 (0,24) — 55 (0,48) — 0,50 (0,31−0,79) 0,003 Кровотечение в критический орган* — 91 (0,82) — 133 (1,18) — 0,69 (0,53−0,91) 0,007 Внутричерепное кровоизлияние* — 55 (0,49) — 84 (0,74) — 0,67 (0,47−0,93) 0,019 Снижение уровня гемолобина* — 305 (2,77) — 254 (2,26) — 1,22 (1,03−1,44) 0,019 Переливание 2 или более единиц эритроцитарной массы или цельной крови* — 183 (1,65) — 149 (1,32) — 1,25 (1,01−1,55) 0,044 Немассивные клинически значимые кровотечения — 1185 (11,80) — 1151 (11,37) — 1,04 (0,96−1,13) 0,345 Смерть по любой причине — 208 (1,87) — 250 (2,21) — 0,85 (0,70−1,02) 0,073 a)Популяция для оценки безопасности, в которой проводят лечение • Номинальная значимость В дополнение к исследованию III фазы ROCKET AF, было проведено проспективное одногрупповое пострегистрационное неинтервенционное открытое когортное исследование (XANTUS) с оценкой основного исхода, включая тромбоэмболические явления и массивное кровотечение. В исследование вошли 6704 пациента с неклапанной фибрилляцией предсердий для профилактики инсульта и системной эмболии без вовлечения центральной нервной системы (ЦНС). В исследовании XANTUS среднее значение CHADS2 было 1,9 и HAS-BLED 2,0 , по сравнению со средними показателями CHADS2 и HAS-BLED 3,5 и 2,8 соответственно в исследовании ROCKET AF. Массивное кровотечение развилось у 2,1 на 100 пациенто-лет. Кровотечение со смертельным исходом зарегистрировано у 0,2 на 100 пациенто-лет, а внутричерепное кровоизлияние — у 0,4 на 100 пациенто-лет. Инсульт или системную эмболию без вовлечения ЦНС зарегистрировали у 0,8 на 100 пациенто-лет. Данные наблюдения реальной клинической практики соответствуют установленному профилю безопасности для этого показания. В пострегистрационном неинтервенционном исследовании более 162 000 пациентов из четырех стран с неклапанной фибрилляцией предсердий получали ривароксабан с целью профилактики инсульта и системной эмболии. Частота ишемического инсульта составила 0,70 (95% ДИ 0,44–1,13) на 100 пациенто-лет. Кровотечения, приведшие к госпитализации, возникали со следующей частотой на 100 пациенто-лет: 0,43 (95% ДИ 0,31–0,59) для внутричерепных кровотечений, 1,04 (95% ДИ 0,65-1,66) для желудочно-кишечных кровотечений, 0,41 (95% ДИ 0,31-0,53)) для урогенитальных кровотечений и 0,40 (95% ДИ 0,25-0,65) для других кровотечений. Пациенты, перенесшие кардиоверсию Проспективное рандомизированное открытое многоцентровое поисковое исследование с маскированием оценки критериев (X-VERT) было проведено у 1504 пациентов (с наличием или отсутствием в анамнезе предварительного лечения пероральным антикоагулянтом) с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым предстоит проведение кардиоверсии, для сравнения ривароксабана с АВК с индивидуальным подбором дозы (рандомизированные в соотношении 2:1), для профилактики сердечно-сосудистых событий. Применялись стратегии с применением чреспищеводной эхокардиографии (1–5 дней предшествующего лечения) или традиционной кардиоверсии (не менее 3 недель предшествующей терапии). События, соответствующие основному критерию оценки эффективности (любое из событий: инсульты, транзиторная ишемическая атака, системная эмболия без вовлечения ЦНС, инфаркт миокарда (ИМ) и сердечно-сосудистая смерть), возникали у 5 (0,5 %) пациентов в группе ривароксабана (n = 978) и 5 (1,0 %) пациентов в группе АВК (n = 492; ОР 0,50; 95 % ДИ 0,15−1,73; модифицированная популяция «с назначенным лечением»). Основной исход безопасности (массивное кровотечение) регистрировали у 6 (0,6 %) и 4 (0,8 %) пациентов в группах ривароксабана (n = 988) и АВК (n = 499) соответственно (ОР 0,76; 95 % ДИ 0,21−2,67; популяция оценки безопасности). Это поисковое исследование показало сопоставимую эффективность и безопасность между группами лечения ривароксабаном и АВК в условиях необходимости проведения кардиоверсии. Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесшие ЧКВ с установкой стента Рандомизированное открытое многоцентровое исследование (PIONEER AF-PCI) проводилось у 2124 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым провели ЧКВ с установкой стента вследствие первичного атеросклеротического заболевания, для сравнения безопасности двух схем лечения ривароксабаном и одной схемы лечения АВК. Пациенты были случайным образом распределены по схеме 1:1:1 для получения 12-месячной терапии. Пациентов с наличием в анамнезе инсульта или ТИА исключили. Группа 1 получала ривароксабан 15 мг один раз в сутки (10 мг один раз в сутки у пациентов с клиренсом креатинина 30−49 мл/мин) плюс ингибитор P2Y12. Группа 2 получала ривароксабан2,5 мг два раза в сутки плюс ДАТ (двойная антитромбоцитарная терапия, т.е. клопидогрел 75 мг [или альтернативный ингибитор P2Y12] плюс низкие дозы ацетилсалициловой кислоты [АСК]) в течение 1, 6 или 12 месяцев с последующим приемом ривароксабана 15 мг (или 10 мг для пациентов с клиренсом креатинина 30−49 мл/мин) один раз в сутки плюс АСК в низкой дозе. Группа 3 получала АВК с индивидуальным подбором дозы плюс ДАТ в течение 1, 6 или 12 месяцев, затем АВК с индивидуальным подбором дозы плюс АСК в низкой дозе. Появление событий, соответствующих первичной точке оценки безопасности — клинически значимых кровотечений, — отмечали у 109 (15,7 %), 117 (16,6 %) и 167 (24,0 %) пациентов в группе 1, 2 и 3 соответственно (ОР 0,59; 95 % ДИ 0,47−0,76; р<0,001 и ОР 0,63; 95 % ДИ 0,50−0,80; р<0,001 соответственно). Появление событий, соответствующих вторичной точке оценки (комбинированный критерий: смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда или инсульт), отмечали у 41 (5,9 %), 36 (5,1 %) и 36 (5,2 %) субъектов в группе 1, группе 2 и группе 3 соответственно. Каждая из схем лечения ривароксабаном показала значительное снижение частоты клинически значимых кровотечений, по сравнению с режимом АВК, у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которые перенесли ЧКВ с установкой стента. Основной целью исследования PIONEER AF-PCI была оценка безопасности. Данные относительно эффективности (в т.ч. тромбоэмболические события) в данной популяции были ограничены. Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА Клиническая программа исследований ривароксабана была разработана с целью продемонстрировать эффективность ривароксабана при начальном и продленном лечении острого ТГВ и ТЭЛА, а также профилактике рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Свыше 12 800 пациентов приняли участие в четырех рандомизированных контролированных клинических исследованиях III фазы (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension и Einstein Choice) и дополнительно был проведен предварительно определенный объединенный анализ исследований Einstein DVT и Einstein PE. Общая длительность комбинированной терапии во всех исследованиях составляла до 21 месяца. В исследовании Einstein DVT изучали лечение ТГВ и профилактику повторных ТГВ и ТЭЛА у 3449 пациентов с острым ТГВ (пациенты с симптоматической ТЭЛА были исключены из этого исследования). Продолжительность лечения составляла от 6 до 12 месяцев, в зависимости от клинической оценки исследователя. В течение первых 3 недель лечения острого ТГВ пациентам вводили ривароксабан 15 мг два раза в сутки. После этого ривароксабан назначался в дозе 20 мг один раз в сутки. В исследовании Einstein PE изучали лечение ТЭЛА и профилактику повторных ТГВ и ТЭЛА у 4832 пациентов с острой ТЭЛА. Продолжительность лечения составляла от 6 до 12 месяцев, в зависимости от клинической оценки исследователя. На начальной стадии лечения острого ТЭЛА ривароксабан назначался в дозе 15 мг два раза в сутки в течение трех недель. После этого ривароксабан назначался в дозе 20 мг один раз в сутки. В обоих исследованиях Einstein DVТ и Einstein PE схема лечения состояла из эноксапарина, вводимого в течение не менее 5 дней, в сочетании с лечением антагонистом витамина К, пока ПВ/МНО не достигнет терапевтического диапазона (≥2,0). Лечение продолжили антагонистом витамина К с подбором дозы для поддержания показателей ПВ/МНО в пределах терапевтического коридора от 2,0 до 3,0. В исследовании Einstein Extension исследовали 1197 пациентов с ТГВ или ТЭЛА в целях профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА. В зависимости от клинической оценки исследователя, продолжительность лечения составляла дополнительные 6 или 12 месяцев у пациентов, которые завершили терапию венозной тромбоэмболии длительностью от 6 до 12 месяцев. Лечение Ривароксабаном 20 мг один раз в сутки сравнивали с плацебо. В исследованиях Einstein DVT, PE и Extension использовали одни и те же предварительно определенные первичные и вторичные точки оценки эффективности. Основным критерием оценки эффективности стал симптоматический рецидив ВТЭ, определяемый как комбинированный критерий оценки в виде рецидива ТГВ или летальной или нелетальной ТЭЛА. Второстепенный критерий эффективности был определен как совокупность рецидива ТГВ, нелетальной ТЭЛА и смертности по любой причине. В исследовании Einstein Choice 3396 пациентов с подтвержденным симптоматическим ТГВ и/или ТЭЛА с предшествующим лечением антикоагулянтами длительностью 6−12 месяцев изучали на предмет профилактики летальной ТЭЛА или рецидива нелетального симптоматического ТГВ или ТЭЛА. Пациенты с показанием к продолжению терапевтической дозированной антикоагуляции были исключены из исследования. Лечение продолжалось до 12 месяцев в зависимости от индивидуальной даты рандомизации (медиана: 351 день). Ривароксабан 20 мг один раз в сутки и ривароксабан 10 мг один раз в сутки сравнивали со 100 мг ацетилсалициловой кислоты один раз в сутки. Первичной конечной точкой оценки эффективности стал симптоматический рецидив ВТЭ, определяемый как комбинированный критерий оценки в виде рецидива ТГВ или летальной или нелетальной ТЭЛА. В исследовании Einstein DVT (см. таблицу 6) было продемонстрировано, что ривароксабан не уступает эноксапарину/АВК по первичной конечной точкой оценки эффективности (p <0,0001 [исследование не меньшей эффективности]; ОР: 0,680 [0,443−1,042], р = 0,076 [исследование превосходства]). Предварительно указанная чистая клиническая польза (первичный результат эффективности плюс случаи сильного кровотечения) была зафиксирована с ОР 0,67 ([95 % ДИ: 0,47−0,95], номинальное значение р = 0,027) в пользу ривароксабана. Показатели МНО были в пределах терапевтического диапазона и составляли в среднем 60,3 % времени для средней продолжительности лечения 189 дней и 55,4 %, 60,1 % и 62,8 % времени при продолжительности лечения 3, 6 и 12 месяцев по группам соответственно. В группе эноксапарин/АВК четкой связи между уровнем среднего центра ПТД (время в целевом интервале МНО от 2,0 до 3,0) в тертилях одинакового размера и частотой рецидивирующего ВТЭ (P = 0,932 для взаимодействия) не было. В пределах самого высокого тертиля относительно центра ОР для ривароксабана, по сравнению с варфарином, составило 0,69 (95 % ДИ: 0,35–1,35). Показатели заболеваемости для первичной конечной точкой оценки безопасности (случаи массивных или клинически значимых немассивных кровотечений), а также вторичной конечной точки оценки безопасности (случаи массивных кровотечений) были одинаковыми для обеих групп лечения. Таблица 6. Результаты эффективности и безопасности из исследования III фазы Einstein DVT Исследуемая популяция — 3449 пациентов с симптоматической острой венозной тромбоэмболиией Дозировка и продолжительность лечения — Ривароксабанa) 3, 6 или 12 месяцев N = 1731 — Эноксапарин/АВК b) 3, 6 или 12 месяцев N = 1718 Симптоматический рецидив ВТЭ* — 36 (2,1 %) — 51 (3,0 %) Симптоматический рецидив ТЭЛА — 20 (1,2 %) — 18 (1,0 %) Симптоматический рецидив ТГВ — 14 (0,8 %) — 28 (1,6 %) Симптоматические ТЭЛА и ТГВ — 1 (0,1 %) — 0 Летальная ТЭЛА/смерть, при которой ТЭЛА нельзя исключить — 4 (0,2 %) — 6 (0,3 %) Массивные или клинически значимые немассивные кровотечения — 139 (8,1 %) — 138 (8,1 %) Случаи массивного кровотечения — 14 (0,8 %) — 20 (1,2 %) • Ривароксабан 15 мг два раза в сутки в течение 3 недель, а затем 20 мг один раз в сутки • Эноксапарин в течение минимум 5 дней с наложением терапии и дальнейшим переходом на АВК *р < 0,0001 (не ниже предварительно заданного ОР 2,0); ОР: 0,680 (0,443−1,042), р = 0,076 (превосходство) Исследование Einstein PE (см. таблицу 7) показало, что ривароксабан не уступает эноксапарину/АВК по первичному результату эффективности (р = 0,0026 [исследование отсутствия меньшей эффективности]; ОР — 1,123 [0,749−1,668]). Предварительно указанная чистая клиническая польза (первичный результат эффективности плюс случаи сильного кровотечения) была зафиксирована с ОР 0,849 ((95 % ДИ: 0,633−1,139), номинальное значение р = 0,275). Показатели МНО были в пределах терапевтического диапазона и составляли в среднем 63 % времени для средней продолжительности лечения 215 дней и 57 %, 62 % и 65 % времени в течение 3, 6 и 12 месяцев лечения по группам соответственно. В группе эноксапарина /АВК четкой связи между уровнем среднего центра ПТД (время в целевом интервале МНО от 2,0 до 3,0) в тертилях одинакового размера и частотой рецидивирующего ВТЭ (р = 0,082 для взаимодействия) не было. В пределах самого высокого тертиля относительно центра ОР для ривароксабана, по сравнению с варфарином, составило 0,642 (95 % ДИ: 0,277−1,484). Показатели заболеваемости для первичной конечной точки оценки безопасности (случаи массивных или клинически значимых незначительных кровотечений) были несколько ниже в группе лечения ривароксабаном (10,3 % [249/2412]), чем в группе лечения эноксапарином/АВК (11,4 % [274 /) 2405]). Показатели заболеваемости для первичной точки оценки безопасности (случаи массивных кровотечений) были несколько ниже в группе лечения ривароксабаном (1,1 % [26/2412]), чем в группе лечения эноксапарином/АВК (2,2 % [52/2405]) с ОР 0,493 (95 % ДИ: 0,308−0,789). Таблица 7. Результаты эффективности и безопасности из исследования III фазы Einstein РЕ Исследуемая популяция — 4832 пациента с острой симптоматической ТЭЛА Дозировка и продолжительность лечения — Ривароксабанa) 3, 6 или 12 месяцев N = 2419 — Эноксапарин/АВК b) 3, 6 или 12 месяцев N = 2413 Симптоматический рецидив ВТЭ* — 50 (2,1 %) — 44 (1,8 %) Симптоматический рецидив ТЭЛА — 23 (1,0 %) — 20 (0,8 %) Симптоматический рецидив ТГВ — 18 (0,7 %) — 17 (0,7 %) Симптоматические ТЭЛА и ТГВ — 0 — 2 (<0,1 %) Летальная ТЭЛА/смерть, при которой ТЭЛА нельзя исключить — 11 (0,5 %) — 7 (0,3 %) Массивные или клинически значимые немассивные кровотечения — 249 (10,3 %) — 274 (11,4 %) Случаи массивного кровотечения — 26 (1,1 %) — 52 (2,2 %) • Ривароксабан 15 мг два раза в сутки в течение 3 недель, а затем 20 мг один раз в сутки • Эноксапарин в течение минимум 5 дней с наложением терапии и дальнейшим переходом на АВК *р<0,0026 (не ниже предварительно заданного ОР 2,0); ОР: 1,123 (0,749−1,684) Провели предварительно заданный объединенный анализ результатов исследований Einstein DVT и PE (см. таблицу 8). Таблица 8. Результаты эффективности и безопасности, полученные из объединенного анализа исследований ІІІ фазы Einstein DVT и Einstein PE Исследуемая популяция — 8281 пациент с острой симптоматической ТГВ или ТЭЛА Дозировка и продолжительность лечения — Ривароксабанa) 3, 6 или 12 месяцев N = 4150 — Эноксапарин/АВКb) 3, 6 или 12 месяцев N = 4131 Симптоматический рецидив ВТЭ* — 86 (2,1 %) — 95 (2,3 %) Симптоматический рецидив ТЭЛА — 43 (1,0 %) — 38 (0,9 %) Симптоматический рецидив ТГВ — 32 (0,8 %) — 45 (1,1 %) Симптоматические ТЭЛА и ТГВ — 1 (<0,1 %) — 2 (<0,1 %) Летальная ТЭЛА/смерть, при которой ТЭЛА нельзя исключить — 15 (0,4 %) — 13 (0,3 %) Массивные или клинически значимые немассивные кровотечения — 388 (9,4 %) — 412 (10,0 %) Случаи массивного кровотечения — 40 (1,0 %) — 72 (1,7 %) • Ривароксабан 15 мг два раза в сутки в течение 3 недель, а затем 20 мг один раз в сутки • Эноксапарин в течение минимум 5 дней с наложением терапии и дальнейшим переходом на АВК *p<0,0001 (не ниже предварительно заданного ОР 1,75); ОР: 0,886 (0,661–1,186) Предварительно указанная чистая клиническая польза (первичный результат эффективности плюс случаи сильного кровотечения) была зафиксирована с ОР 0,771 ([95% ДИ: 0,614−0,967], номинальное значение р = 0,0244). В исследовании Einstein Extension (см. таблицу 9) ривароксабан превосходил по своей эффективности плацебо в отношении первичной и вторичной точек оценки эффективности. Что касается основного критерия оценки безопасности (случаи массивных кровотечений), у пациентов, получавших ривароксабан 20 мг один раз в сутки, был незначительно более высокий уровень заболеваемости, по сравнению с плацебо. Вторичная точка оценки безопасности (случаи массивных или клинически значимых немассивных кровотечений) продемонстрировал более высокие показатели для пациентов, получавших ривароксабан 20 мг один раз в сутки, по сравнению с плацебо. Таблица 9. Результаты эффективности и безопасности, полученные в ходе исследования III фазы Einstein Extension Исследуемая популяция — 1197 пациентов продолжали лечение и профилактику повторной венозной тромбоэмболии Дозировка и продолжительность лечения — Ривароксабанa) 6 или 12 месяцев N = 602 — Плацебо 6 или 12 месяцев N = 594 Симптоматический рецидив ВТЭ* — 8 (1,3 %) — 42 (7,1 %) Симптоматический рецидив ТЭЛА — 2 (0,3 %) — 13 (2,2 %) Симптоматический рецидив ТГВ — 5 (0,8 %) — 31 (5,2 %) Фатальная ТЭЛА/смерть, когда ТЭЛА нельзя исключить — 1 (0,2 %) — 1 (0,2 %) Случаи массивного кровотечения — 4 (0,7 %) — 0 (0,0 %) Немассивное клинически значимое кровотечение — 32 (5,4 %) — 7 (1,2 %) a)Ривароксабан 20 мг один раз в сутки *p < 0,0001 (превосходство), ОР: 0,185 (0,087−0,393) В исследовании Einstein Choice (см.таблицу 10) ривароксабан в дозах 20 и 10 мг превосходил ацетилсалициловую кислоту 100 мг по первичной точке эффективности. Частота наступления первичной точки оценки безопасности (случаи массивных кровотечений) была аналогичной в группах приема ривароксабана 20 мг и 10 мг один раз в сутки, по сравнению с группой приема ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Таблица 10. Результаты эффективности и безопасности, полученные в ходе исследования III фазы Einstein Choice Исследуемая популяция — 3396 пациентов продолжали лечение и профилактику повторной венозной тромбоэмболии Терапевтическая доза — Ривароксабан 20 мг один раз в сутки N = 1107 — Ривароксабан 10 мг один раз в сутки N = 1127 — АСК 100 мг один раз в сутки N = 1131 Продолжительность лечения [межквартильный размах] — 349 [189−362] дней — 353 [190−362] дней — 350 [186−362] дней Симптоматический рецидив ВТЭ — 17 (1,5 %)* — 13 (1,2 %)** — 50 (4,4 %) Симптоматический рецидив ТЭЛА — 6 (0,5 %) — 6 (0,5 %) — 19 (1,7 %) Симптоматический рецидив ТГВ — 9 (0,8 %) — 8 (0,7 %) — 30 (2,7 %) Летальная ТЭЛА/смерть, при которой ТЭЛА нельзя исключить — 2 (0,2 %) — 0 (0,0 %) — 2 (0,2 %) Симптоматические рециди-вы ВТЭ, ИМ, инсульта или системной эмболии, не затрагивающей ЦНС — 19 (1,7 %) — 18 (1,6 %) — 56 (5,0 %) Случаи массивного кровоте-чения — 6 (0,5 %) — 5 (0,4 %) — 3 (0,3 %) Клинически значимое немас-сивное кровотечение — 30 (2,7 %) — 22 (2,0 %) — 20 (1,8 %) Симптоматический рецидив ВТЭ или массивное крово-течение (чистая клиническая польза) — 23 (2,1 %)+ — 17 (1,5 %)++ — 53 (4,7 %) *p < 0,001(превосходство) ривароксабан 20 мг один раз в сутки, по сравнению с ацетилсалициловой кислотой 100 мг один раз в сутки; ОР = 0,34 (0,20–0,59) **p < 0,001 (превосходство) ривароксабан 10 мг один раз в сутки, по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; ОР = 0,26 (0,14–0,47) +Ривароксабан 20 мг один раз в сутки, по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; ОР = 0,44 (0,27–0,71), p = 0,0009 (номинально) ++Ривароксабан 10 мг один раз в сутки, по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; ОР = 0,32 (0,18–0,55), p < 0,0001 (номинально) В дополнение к исследованиям III фазы EINSTEIN было проведено проспективное неинтервенционное открытое когортное исследование (XALIA) с централизованной оценкой результатов, включая рецидив ВТЭ, массивные кровотечения и смерть. В исследование были включены 5142 пациента с острым ТГВ с целью изучения долгосрочной безопасности ривароксабана в сравнении со стандартной антикоагулянтной терапией в клинической практике. При применении ривароксабана частота массивных кровотечений, рецидивов ВТЭ и смертности по любой причине составила 0,7 %, 1,4 % и 0,5 % соответственно. В исходных характеристиках пациентов были различия, в том числе возраст, наличие в анамнезе ракового заболевания и почечной недостаточности. Для корректирования измеренных на исходном уровне различий использовался предварительно указанный стратифицированный анализ коэффициента предрасположенности, однако, несмотря на это, на результаты может влиять остаточное искажение. Скорректированное отношение рисков массивных кровотечений, рецидивов ВТЭ и смертности по любой причине при сравнении ривароксабана и стандарта клинической практики составило 0,77 (95 % ДИ 0,40−1,50), 0,91 (95 % ДИ 0,54−1,54) и 0,51 (95 % ДИ 0,24−1,07), соответственно. Эти результаты в реальной клинической практике соответствуют установленному профилю безопасности в отношении этого показания. В пострегистрационном неинтервенционном исследовании в четырех странах ривароксабан принимали более 40 000 пациентов с отрицательным анамнезом онкологических заболеваний; ривароксабан назначался для лечения или профилактики ТГВ и ТЭЛА. Частота клинически выраженных ВТЭ и тромбоэмболических событий на 100 пациенто-лет, которые приводили к госпитализации, варьировала от 0,64 (95% ДИ 0,40–0,97; данные по Великобритании) до 2,30 (95% ДИ 2,11–2,51; данные по Германии). Кровотечение, потребовавшее госпитализации, наблюдалось со следующей частотой на 100 пациенто-лет: 0,31 (95% ДИ 0,23–0,42) - внутричерепное кровотечение; 0,89 (95% ДИ 0,67-1,17) - желудочно-кишечное кровотечение; 0,44 (95% ДИ 0,26-0,74) - мочеполовые кровотечения и 0,41 (95% ДИ 0,31-0,54) - другие кровотечения. Дети и подростки Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у детей 727 детей с подтвержденной острой ВТЭ, 528 из которых получали ривароксабан, участвовали в 6 открытых многоцентровых педиатрических клинических исследованиях. В результате дозирования ривароксабана на основании массы тела у детей в возрасте от 0 (с рождения) до 18 лет системное воздействие ривароксабана не отличалось от его экспозиции у взрослых пациентов с ТГВ, получавших ривароксабан в дозе 20 мг один раз в сутки как было подтверждено в исследовании III фазы (см. раздел 5.2). Исследование 3 фазы EINSTEIN Junior являлось рандомизированным, открытым многоцентровым клиническим исследованием с активным контролем с участием 500 пациентов детского возраста (от новорождённых до < 18 лет) с подтвержденным дагнозом острой ВТЭ. В исследование было включено 276 детей в возрасте от 12 до < 18 лет, 101 в возрасте от 6 до < 12 лет, 69 детей в возрасте от 2 до <6 лет и 54 в возрасте < 2 лет. Первый индексный эпизод ВТЭ был классифицирован как ВТЭ, связанное с центральным венозным катетером (CVC-VTE у 90 из 335 пациентов в группе ривароксабана, у 37 из 165 пациентов в группе сравнения), тромбозом церебральных венозных синусов (CVST - у 74 из 335 пациентов в группе ривароксабана, у 43 из 165 пациентов в группе сравнения) и все остальные, включая ТГВ и ТЭЛА (не связанная с центральным венозным катетером (не-CVC-VTE) у 171 из 335 пациентов в группе ривароксабана, 85 из 165 пациентов в группе сравнения). Наиболее частым первым индексным эпизодом тромбоза у детей в возрасте от 12 до <18 лет была не связанная с центральным венозным катетером (не-CVC) ВТЭ у 211 пациентов (76,4%); у детей от 6 до <12 лет и от 2 до <6 лет тромбоз церебральных венозных синусов (CVST) наблюдался у 48 (47,5%) и 35 (50,7%) соответственно; а у детей в возрасте <2 лет CVC-ВТЭ наблюдалась у 37 (68,5%). В группе ривароксабана не было детей младше 6 месяцев с тромбозом церебральных венозных синусов (CVST). У 22 пациентов с CVST была выявлена инфекция центральной нервной системы (ЦНС) (13 пациентов в группе ривароксабана и 9 пациентов в группе сравнения). ВТЭ была спровоцирована стойкими, преходящими или одновременно стойкими и преходящими факторами риска у 438 (87,6%) детей. Пациенты получали стартовое лечение терапевтическими дозами НФГ (нефракционный гепарин), НМГ(низкомолекулярный гепарин) или фондапаринукса в течение не менее 5 дней и были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения доз ривароксабана из расчёта на массу тела или в группы сравнения (гепарины, антагонист витамина К (АВК) в течение 3-месячного основного периода лечения в рамках исследования (1 месяц для детей < 2 лет с CVC-VTE). В конце основного периода лечения в рамках иccледования визуализационную диагностику, проведенную на исходном уровне, повторили при условии, если это клинически осуществимо. На этом этапе изучаемую терапию можно было либо прекратить, либо, по усмотрению исследователя, продолжить до 12 месяцев (для детей младше 2 лет с CVC-VTE до 3 месяцев) в целом. Первичной конечной точкой эффективности была рецидивирующая ВТЭ, проявляющаяся клинически. Первичный исход безопасности был композитным: массивное кровотечение и клинически значимое не массивное кровотечение (CRNMB). Все исходы эффективности и безопасности централизованно оценивались независимой комиссией, не знающей о назначенном лечении. Результаты оценки эффективности и безопасности представлены в таблицах 11 и 12 ниже. Рецидивирующая ВТЭ встречалась в группе лечения ривароксабаном у 4 из 335 пациентов и в группе сравнения у 5 из 165 пациентов. О компоненте массивное кровотечение и CRNMB (клинически значимое не массивное кровотечение) сообщалось у 10 из 329 пациентов (3%), получающих ривароксабан у 3 из 162 пациентов (1,9%) в группе, получающих препарат сравнения. Чистая клиническая польза (симптоматически рецидивирующая ВТЭ плюс массивное кровотечение) отмечалась в группе ривароксабана у 4 из 335 пациентов и в группе сравнения у 7 из 165 пациентов. Нормализация тромботического поражения при повторной визуализации была выявлена у 128 из 335 пациентов, проходящих лечение ривароксабаном, и у 43 из 165 пациентов в группе лечения с препаратом сравнения. Эти результаты в целом были одинаковыми среди возрастных групп. В группе лечения с ривароксабаном было 119 (36,2%) детей с кровотечением, потенциально связанным с проводимым лечением, и 45 (27,8%) детей в группе лечения с препаратом сравнения. Таблица 11: Результаты эффективности в конце основного периода лечения Событие — Ривароксабан N = 335* — Препарат сравнения N = 165* Рецидивирующая ВТЭ (первичный исход эффективности) — 4 (1,2%, 95% ДИ 0,4% –3,0%) — 5 (3,0%, 95% ДИ 1,2%–6,6%) Композит: клинически выраженная рецидивирующая ВТЭ + бессимптомное ухудшение при повторной визуализации — 5 (1,5%, 95% ДИ 0,6% –3,4%) — 6 (3,6%, 95% ДИ 1,6%–7,6%) Композит: клинически выраженная рецидивирующая ВТЭ + бессимптомное ухудшение при повторной визуализации + без изменений при повторной визуализации — 21 (6,3%, 95% ДИ 4,0% –9,2%) — 19 (11,5%, 95% ДИ 7,3%–17,4%) Нормализация при повторной визуализации — 128 (38,2%, 95% ДИ 33,0%–43,5%) — 43 (26,1%, 95% ДИ 19,8%–33,0%) Композит: рецидивирующая ВТЭ + массивное кровотечение (чистая клиническая польза) — 4 (1,2%, 95% ДИ 0,4%–3,0%) — 7 (4,2%, 95% ДИ 2,0%–8,4%) Фатальная или нефатальная лёгочная тромбоэмболия — 1 (0,3%, 95% ДИ 0,0% –1,6%) — 1 (0,6%, 95% ДИ 0,0% – 3,1%) * FAS = (full analysis set) полная выборка для анализа, каждый ребёнок, подлежащий рандомизации. Таблица 12: Результаты безопасности в конце основного периода лечения Ривароксабан N = 329* — Препарат сравнения N = 162* Композит: массивное кровотечение + CRNMB (первичный исход безопасности) — 10 (3.0%, 95% ДИ 1.6%–5.5%) — 3 (1.9%, 95% ДИ 0.5%–5.3%) Массивное кровотечение — 0 (0.0%, 95% ДИ 0.0%–1.1%) — 2 (1.2%, 95% ДИ 0.2%–4.3%) Любое кровотечение, возникшее во время лечения — 119 (36.2%) — 45 (27.8%) * SAF = (safety analysis set) выборка для анализа безопасности, каждый ребёнок, подлежащий рандомизации и получивший хотя бы 1 дозу испытуемого лекарственного препарата. Профиль эффективности и безопасности ривароксабана был в значительной степени схожим между пациентами детского возраста с ВТЭ и взрослыми пациентами с ТГВ (тромбоз глубоких вен и ТЭЛА (тромбоэмболия лёгочной артерии), однако доля субъектов с любым кровотечением была выше среди пациентов детского возраста с ВТЭ по сравнению со взрослой популяцией с ТГВ/ ТЭЛА. Пациенты с высоким риском антифосфолипидного синдрома с тройной серопозитивностью В спонсируемом исследователем рандомизированном открытом многоцентровом исследовании со слепой оценкой критериев эффективности ривароксабан сравнивали с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе, с диагнозом «антифосфолипидный синдром» и с высоким риском тромбоэмболических осложнений (с наличием всех трех антифосфолипидных антител: волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела, антитела к бета-2-гликопротеину I). Испытание было прекращено преждевременно после включения 120 пациентов по причине избыточного количества событий среди пациентов группы ривароксабана. Средняя продолжительность последующего наблюдения составила 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу получения ривароксабана 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина (КК) <50 мл/мин) и 61 — в группу получения варфарина (МНО 2,0−3,0). Тромбоэмболические осложнения наблюдали у 12 % пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (4 случая ишемического инсульта и 3 случая инфаркта миокарда). У пациентов, рандомизированных в группу варфарина, осложнения не зарегистрированы. Случаи массивного кровотечения наблюдались у 4 пациентов (7 %) в группе ривароксабана и 2 пациентов (3 %) в группе варфарина. Пациенты детского возраста Европейское агентство по контролю за лекарственными средствами отменило обязательство на предоставление результатов исследований профилактики тромбоэмболических событий лекарственными средствами, содержащими ривароксабан, у всех групп пациентов детского возраста (см. раздел 4.2 для получения информации о применении у пациентов детского возраста).

Режим дозирования Профилактика инсульта и системной эмболии Рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в сутки ежедневно; Терапия с использованием препарата Ассубекс должна продолжаться в течение длительного времени при условии, что польза от профилактики инсульта и системной эмболии превышает риск кровотечения. В случае пропуска дозы пациенту следует принять Ассубекс немедленно, и на следующий день продолжить лечение по одной таблетке в сутки, как и до пропуска дозы. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы. Лечение ТГВ и ТЭЛА, а также профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА Рекомендованная доза для начального лечения острых ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг два раза в сутки в течение первых трех недель, затем 20 мг один раз в сутки для продолжения лечения и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Кратковременную терапию (минимум 3 месяца) следует рассматривать у пациентов с ТГВ и ТЭЛА, спровоцированными основными факторами риска (такими как недавние обширные оперативные вмешательства или травма). Более длительную терапию следует рассматривать у пациентов со спровоцированными ТГВ или ТЭЛА, не связанными с основными факторами риска, с неспровоцированными ТГВ или ТЭЛА или наличием в анамнезе рецидива ТГВ или ТЭЛА. При наличии показаний к длительной профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА (после лечения ТГВ или ТЭЛА в течение минимум 6 месяцев) рекомендованная доза составляет 10 мг один раз в сутки. Пациенты, у которых риск рецидива ТГВ или ТЭЛА считается высоким, например, с осложненными сопутствующими заболеваниями или рецидивом ТГВ или ТЭЛА на фоне продленной терапии препаратом Ассубекс в профилактической дозе 10 мг один раз в сутки, следует рассмотреть прием дозы препарата Ассубекс 20 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения и дозу следует подбирать индивидуально, после тщательной оценки пользы лечения по отношению к риску кровотечения Период времени — Схема применения препарата — Общая суточная доза Лечение и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА — 1–21 день — 15 мг дважды в сутки — 30 мг После 22 дня — 20 мг раз в сутки — 20 мг Профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА — После как минимум 6 месяцев лечения ТГВ или ТЭЛА — 10 мг один раз в сутки или 20 мг один раз в сутки — 10 мг или 20 мг Действия при пропуске приема дозы Если прием очередной дозы пропущен на этапе приема дозы 15 мг два раза в сутки (1–21 день), пациент должен немедленно принять Ассубекс, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 30 мг препарата Ассубекс. В этом случае можно принять одновременно две таблетки 15 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 15 мг два раза в сутки в соответствии с рекомендациями. В случае пропуска дозы на этапе приема препарата один раз в сутки пациент должен немедленно принять Ассубекс и на следующий день продолжить прием один раз в сутки в соответствии с рекомендациями. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы. Лечение ТГВ и профилактика рецидивов ТГВ у детей и подростков Лечение препаратом Ассубекс ТГВ и профилактику рецидива ТГВ у детей и подростков младше 18 лет можно начать после как минимум 5 дней начального лечения парентеральным антикоагулянтом. Доза для детей и подростков определяется на основании массы тела: - масса тела от 30 кг до 50 кг: рекомендуемая доза ривароксабана 15 мг/сутки, что является максимальной дозой. - масса тела более 50 кг: рекомендуемая доза ривароксабана 20 мг/сутки, что является максимальной дозой. - масса тела менее 30 кг: следует ознакомиться с инструкцией препарата, содержащего ривароксабан в форме гранул для приготовления суспензии для приема внутрь. Следует мониторировать массу тела ребенка и соответственно изменять дозу ривароксабана. Это позволит поддерживать необходимую терапевтическую дозу. Дозу можно изменять только исходя из изменений массы тела. У детей и подростков лечение следует продолжать как минимум в течение 3 месяцев. При клинической необходимости лечение можно продлить до 12 месяцев. Отсутствуют данные о возможности снижения дозу у детей после 6 месяцев лечения. Соотношение пользы/риска при продолжительном лечении после первых 3 месяцев следует оценивать индивидуально, учитывая риск рецидива тромбоза и возможный риск кровотечения. В случае пропуска дозы пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, но только в тот же день. Если это невозможно, пациент должен пропустить пропущенную дозу и на следующий день продолжить прием препарата в соответствии с рекомендациями. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы. Переход с антагонистов витамина K (АВК) на препарат Ассубекс Для пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП), проходящих лечение в целях профилактики инсульта и системной эмболии, лечение с применением антагонистов витамина К следует прекратить и начать терапию препаратом Ассубекс, когда международное нормализованное отношение (МНО) составляет ≤3,0. Пациенты, получающие терапию с целью лечения ТГВ, ТЭЛА и профилактики рецидивов, прием АВК следует прекратить, и при снижении МНО до ≤2,5 следует начать прием Ассубекс. При переходе пациентов с АВК на Ассубекс после приема Ассубекс значения МНО будут ошибочно завышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности препарата Ассубекс и поэтому не должно использоваться с этой целью. Переход с препарата Ассубекс на антагонисты витамина К (АВК) При переходе с препарата Ассубекс на АВК существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта. Непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект должен быть обеспечен при любом переходе на альтернативный антикоагулянт. Следует отметить, что Ассубекс может способствовать повышению МНО. При переходе с Ассубекс на АВК следует принимать АВК одновременно до тех пор, пока МНО не достигнет показателя ≥2,0. В течение первых двух дней периода перехода следует применять стандартную начальную дозу АВК с последующим назначением дозы АВК на основании исследований МНО. Во время одновременного приема Ассубекс и АВК МНО следует определять не ранее чем через 24 часа после приема предыдущей дозы, но перед приемом следующей дозы Ассубекс. После прекращения приема Ассубекс достоверное определение МНО можно проводить минимум через 24 часа после приема последней дозы. Дети и подростки У детей при переходе с препарата Ассубекс на АВК Ассубекс следует принимать еще в течение 48 часов после первой дозы АВК. Спустя 2 дня совместного применения обоих препаратов следует определить МНО перед приемом следующей дозы препарата Ассубекс. Рекомендуется продолжать совместное применение препарата Ассубекс и АВК пока МНО не достигнет значения ≥ 2.0. После отмены препарата Ассубекс достоверное определение МНО можно провести через 24 часа после приема последней дозы. Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ассубекс Для пациентов, которые в настоящее время получают парентеральный антикоагулянт, последний следует отменить и начать принимать Ассубекс за 0−2 часа до момента следующего планового введения парентерального средства (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального средства (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина). Переход с препарата Ассубекс на парентеральные антикоагулянты Необходимо отменить прием препарата Ассубекс и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в момент, когда должна была быть принята следующая доза Ассубекс. Особые группы пациентов Пациенты с почечной недостаточностью Ограниченные клинические данные для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) демонстрируют, что концентрации ривароксабана в плазме крови таких пациентов значительно повышены. Следовательно, у этих пациентов необходимо применять Ассубекс с осторожностью. Пациентам с клиренсом креатинина <15 мл/мин применение Ассубекс не рекомендовано. У пациентов с почечной недостаточностью средней (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) или тяжелой степени (клиренс креатинина 15−29 мл/мин) следует придерживаться следующих рекомендаций по дозировке: • Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий рекомендованная доза составляет 15 мг один раз в сутки. • Для лечения ТГВ, ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА: пациентам следует назначать 15 мг два раза в сутки в течение первых 3 недель. Затем рекомендуемая доза составляет 20 мг один раз в сутки, следует рассматривать снижение дозы с 20 мг один раз в сутки до 15 мг один раз в сутки, когда оцениваемый риск кровотечения у пациента преобладает над риском повторного ТГВ и ТЭЛА. Рекомендация использования 15 мг один раз в сутки основана на фармакокинетическом моделировании и не была изучена в данных клинических условиях. При рекомендованной ежедневной дозе препарата 10 мг один раз в сутки коррекция дозы не требуется. Коррекция дозы не требуется у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина 50–80 мл/мин). Дети и подростки: -Дети и подростки с нарушением функции почек легкой степени тяжести (СКФ 50–80 мл/мин/1.73 m2: на основании данных, полученных у взрослых пациентов и ограниченных данных о педиатрических пациентов, изменение дозы не требуется. -Дети и подростки со средним и тяжелым нарушением функции почек (СКФ <50 мл/мин/1.73 m2): за отсутствием клинических данных препарат Ассубекс не рекомендуется. Пациенты с печеночной недостаточностью Применение препарата Ассубекс противопоказано у пациентов с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая цирроз печени класса B и C по классификации Чайлда-Пью. У детей с нарушением функции печени клинические данные отсутствуют. Пожилые пациенты Коррекция дозы не требуется. Масса тела Коррекция дозы не требуется. Пол Коррекция дозы не требуется. Пациенты, перенесшие кардиоверсию Прием препарата Ассубекс можно начинать или продолжать у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия. Для кардиоверсии под контролем чреспищеводной эхокардиографии (TEE) у пациентов, ранее не получавших антикоагулянты, лечение препаратом Ассубекс следует начинать не менее чем за 4 часа до кардиоверсии, чтобы обеспечить адекватную антикоагуляцию. Для всех пациентов необходимо до проведения кардиоверсии получить подтверждение того, что пациент принял Ассубекс в соответствии с предписаниями. Решения о начале и продолжительности лечения должно приниматься с учетом установленных руководств по антикоагулянтной терапии у пациентов, перенесших кардиоверсию. Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесшие ЧКВ (чрескожное коронарное вмешательство) с установкой стента Существует ограниченный опыт применения сниженной дозы 15 мг ривароксабана один раз в сутки (или 10 мг ривароксабана один раз в сутки для пациентов с умеренной почечной недостаточностью [клиренс креатинина 30−49 мл/мин]) в дополнение к ингибитору P2Y12 в течение максимум 12 месяцев у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым необходима терапия пероральными антикоагулянтами и которым планируется ЧКВ с размещением стента. Дети Безопасность и эффективность ривароксабана у детей от 0 до 18 лет не установлена. Данные отсутствуют. Поэтому препарат Ассубекс не рекомендован к применению детям до 18 лет. Метод и путь введения Таблетки Ассубекс 15 мг и 20 мг следует принимать с пищей. Измельчение таблеток Для пациентов, которые не могут проглотить таблетки целиком, Ассубекс можно размельчить и смешать с водой или яблочным пюре непосредственно перед приемом и принимать перорально. После приема измельченных таблеток Ассубекс, 15 мг или 20 мг, следует немедленно принять пищу. Размельченную таблетку Ассубекс можно вводить через желудочный зонд Дети и подростки с массой тела от 30 до 50 кг Препарат Ассубекс 15 мг для приема внутрь. Рекомендуется принимать таблетку, запивая жидкостью. Таблетки следует принимать с пищей. Дети и подростки с массой тела более 50 кг Препарат Ассубекс 20 мг для приема внутрь. Рекомендуется принимать таблетку, запивая жидкостью. Таблетки следует принимать с пищей. Таблетки 15 мг и 20 мг следует принимать с интервалом примерно в 24 часа. Если пациент сразу выплюнул таблетку или была рвота в течение 30 минут после приема таблетки, следует принять другую таблетку. Однако, если рвота была более, чем через 30 минут после приема таблетки, не следует повторно принимать другую таблетку; следующую дозу следует принять в обычном режиме. Таблетку не следует разламывать с целью получения меньшей, чем в таблетке, дозы. Измельчение таблеток Пациентам, не способным проглотить таблетку целиком, следует применять гранулы, содержащие ривароксабан, для приготовления суспензии для приема внутрь. Если суспензия для приема внутрь недоступна при назначении доз 15 мг или 20 мг, таблетки 15 мг или 20 мг можно измельчить и смешать с водой или яблочным пюре непосредственно перед приемом внутрь. Измельченные таблетки можно вводить через назогастральный или желудочный зонд. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Если у Вас возникнут дополнительные вопросы об использовании данного препарата, обратитесь к Вашему врачу или фармацевту.

• гиперчувствительность к активному веществу или же любому из вспомогательных веществ • активное клинически значимое кровотечение • нарушение или состояние, считающееся значимым фактором риска массивного кровотечения. Таковыми могут быть имеющаяся или недавно имевшая место язва желудка, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавняя травма головного или спинного мозга, недавнее хирургическое вмешательство на головном, спинном мозге или офтальмологическая операция, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированный или предполагаемый варикоз вен пищевода, артериовенозные аномалии развития, сосудистые аневризмы или патология крупных сосудов спинного или головного мозга • сопутствующая терапия любыми другими антикоагулянтами, такими как нефракционированный гепарин (НГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далтепарин и т.д.), производные гепарина (фондапаринукс и т.д.), пероральные антикоагулянты (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т.д.), за исключением особых случаев перехода на другую антикоагулянтную терапию или когда НГ вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера • заболевание печени, сопровождающееся коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлда-Пью • беременность и грудное вскармливание

Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, принимающих ривароксабан, были кровотечения. Самыми частыми кровотечениями были носовое и желудочно-кишечное кровотечение. Резюме побочных реакций Часто (≥ от 1/100 до <1/10), - анемия (в том числе соответствующие лабораторные показатели) - головокружение, головная боль - кровоизлияние в ткани глаза (в том числе конъюнктивальные кровоизлияния) - гипотензия, гематома - носовое кровотечение, кровохарканье - кровотечение из десен, желудочно-кишечное кровотечение (в том числе ректальное кровотечение), боли в животе и боли, связанные с желудком и кишечником, диспепсия, тошнота, запорА, диарея, рвотаА - повышение уровня трансаминаз - зуд (в том числе нечастые случаи генерализованного зуда), cыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния - боли в конечностяхА - кровотечения, связанные с мочеполовыми путями (в том числе гематурия и меноррагияB), почечная недостаточность (в том числе повышение уровня креатинина, мочевины в крови) - лихорадкаA, периферические отеки, снижение физической силы и вялость (включая общую слабость и астению) - постпроцедурное кровотечение (в том числе послеоперационная анемия и кровотечение из раны), ушиб, раневая секрецияА Нечасто (≥ от 1/1000 до <1/100), - тромбоцитоз (включая повышение количества тромбоцитов)А, тромбоцитопения - аллергические реакции, аллергический дерматит, ангионевротический и аллергический отек - внутричерепное кровоизлияние и кровоизлияние в мозг, синкопальное состояние - тахикардия - сухость во рту - печеночная недостаточность, повышенный уровень билирубина, повышенный уровень щелочной фосфатазы кровиA, повышенная активность гамма-ГТА - крапивница - гемартроз - плохое самочувствие (включая недомогание) - повышение уровня ЛДГА, повышение уровня липазыА, повышение уровня амилазыА Редко (≥ 1/10000 до <1/1000), - желтуха, повышенный коньюгированный билирубин (с или без сопутстсвующего повышения АЛТ), холестаз, гепатит (в т.ч. гепотоцеллюлярное поражение) - мышечное кровоизлияние - местные отекиA - сосудистая псевдо-аневризмаC Очень редко (<1/10000), - анафилактические реакции, включая анафилактический шок - синдром Стивенса- Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром - эозинофильная пневмония Неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных) - синдром сдавливания на фоне кровотечения - почечная недостаточность/острая почечная недостаточность на фоне кровотечения, достаточного, чтобы вызвать гипоперфузию - антикоагулянт-ассоциированная нефропатия A:наблюдались у взрослых пациентов в случае проведения профилактики ВТЭ после эндопротезирования коленного или тазобедренного сустава B:наблюдались как очень частые при лечении тромбоза глубоких вен и ТЭЛА, а также профилактике их рецидива у женщин в возрасте <55 лет. C:наблюдались как нечастые в рамках профилактики осложнений при ОКС (после чрескожных коронарных вмешательств) • Применялся предварительно заданный выборочный подход к сбору данных по нежелательным реакциям. Частота возникновения нежелательных реакций не увеличилась после анализа исследований. Описание некоторых нежелательных реакций Учитывая фармакологический механизм действия, применение ривароксабана может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) варьируют в зависимости от локализации и степени тяжести или массивности кровотечения и/или анемии. В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, желудочно-кишечное, из десен, а также из урогенитальных органов, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия чаще наблюдались во время долгосрочного лечения ривароксабаном, по сравнению с лечением АВК. Следовательно, помимо надлежащего клинического наблюдения, если это будет сочтено целесообразным, может быть полезным определение уровня гемоглобина/гематокрита для выявления скрытого кровотечения. Риск развития кровотечения может быть повышен у некоторых групп пациентов, например, у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или получающих сопутствующее лечение препаратами, влияющими на гемостаз. Менструальные кровотечения могут быть более интенсивными и/или более длительными. Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, необъяснимой отечностью, одышкой или необъяснимым шоком. В некоторых случаях вследствие анемии наблюдались симптомы ишемии миокарда, такие как боль в груди или стенокардия. В случае применения ривароксабана вследствие тяжелого кровотечения известны и такие осложнения как синдром сдавливания и почечная недостаточность или антикоагулянт-ассоциированная нефропатия в результате гипоперфузии. Поэтому при оценивании состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует рассматривать возможность кровоизлияния. Дети и подростки Лечение и профилактика ВТЭ Оценка безопасности ривароксабана у детей и подростков в возрасте от 0 (с момента рождения) до 18 лет проводилась на основании результатов открытых контролированных клинических исследований II и III фазы. В различных возрастных группах безопасность в группах, получавших ривароксабан или препарат сравнения, обычно была сходной. В целом профиль безопасности у 412 детей и подростков, получавших ривороксабан, был одинаков во всех возрастных группах и был сопоставим с таковым, наблюдавшимся у взрослых, однако, следует учесть, что оценка профиля безопасности ограничивалась небольшим количеством пациентов. У детей и подростков следующие нежелательные реакции наблюдались чаще, чем у взрослых: головная боль (очень часто, 16,7%), лихорадка (очень часто, 11,7%), носовое кровотечение (очень часто, 11,2%), рвота (очень часто, 10,7%), тахикардия (часто, 1,5%), повышение концентрации билирубина (часто, 1,5%) и повышение концентрации конъюгированного билирубина (нечасто, 0,7%). Также, как у взрослых, у девушек-подростков, достигших менархе, в пострегистрационном периоде наблюдалась меноррагия с частотой 6,6% (часто). Тромбоцитопения, наблюдавшаяся в пострегистрационном периоде у взрослых, встречалась и у детей, участвовавших в клинических исследованиях (4,6%, часто). Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у детей, были, в основном, легкой или умеренной степени тяжести. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Симптомы: у взрослых были зарегистрированы редкие случаи передозировки до 1960 мг ривароксабана. При передозировке пациенту необходимо тщательное наблюдение с целью выявления осложнений в виде кровотечений или других нежелательных реакций (см. подраздел Контроль кровотечения). У детей имеются лишь ограниченные данные. Вследствие ограниченной абсорбции эффект насыщения без дальнейшего увеличения среднего содержания вещества в плазме крови ожидается при супратерапевтических дозах ривароксабана 50 мг или выше у взрослых, однако отсутствуют данные о применении супратерапевтических доз у детей. Лечение: существует специфическое нейтрализующее средство (андексанет альфа), которое блокирует фармакодинамическое действие ривароксабана (см. Краткую характеристику лекарственного средства андексанет альфа). В случае передозировки ривароксабаном можно рассмотреть возможность использования активированного угля для снижения абсорбции в случае передозировки ривароксабана. Контроль кровотечения Если у пациента, получающего ривароксабан, возникает геморрагическое осложнение, следующее введение ривароксабана нужно отложить или прекратить лечение, в зависимости от конкретного случая. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5–13 часов. На основании результатов популяционного фармакокинетического моделирования период полувыведения ривароксабана у детей более короткий. Лечение должно быть индивидуальным, в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. В случае необходимости применяется симптоматическое лечение, например, механическое сжатие (например, при тяжелом носовом кровотечении), хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, препараты крови (эритроцитарная масса или свежезамороженная плазма, в зависимости от сопутствующей анемии или коагулопатии) либо тромбоциты. Если перечисленные выше меры не приводят к остановке кровотечения, может быть назначен либо прием нейтрализующего средства ингибитора фактора Xa (андексанет альфа), противодействующего фармакодинамическому эффекту ривароксабана, либо специфические прокоагулянтные препараты обратного действия, такие как концентрат протромбинового комплекса (КПК), концентрат активированного протромбинового комплекса (КАПК) или рекомбинантный фактор VIIa (r-FVIIa). Однако в настоящее время опыт применения этих препаратов у пациентов, получающих ривароксабан, крайне ограничен. Рекомендация также основана на ограниченных доклинических данных. Повторное введение рекомбинантного фактора VIIa следует рассматривать и титровать в зависимости от положительной динамики кровотечения. В зависимости от наличия местных ресурсов, в случае массивного кровотечения следует рассмотреть вопрос о консультации специалиста-коагулопатолога. Предполагается, что протамина сульфат и витамин К не влияют на антикоагулянтную активность ривароксабана. Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у лиц, получающих ривароксабан. У лиц, получающих ривароксабан, отсутствуют научные обоснования опыта применения системного гемостатического десмопрессина. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не выводится диализом.

С осторожностью следует применять препарат: • При лечении пациентов с повышенным риском кровотечения (в том числе при врожденной или приобретенной склонности к кровотечениям, неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензии (АГ), при наличии злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения (особенно при новообразованиях желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или мочеполового тракта), при заболеваниях ЖКТ без активного изъязвления, которые потенциально могут привести к осложнениям в виде кровотечений (например, воспалительное заболевание кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь), при сосудистой ретинопатии, бронхоэктазах или легочном кровотечении в анамнезе); • При лечении пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КК 30–49 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»); • При лечении пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КК 15-29 мл/мин) (см. раздел «Специальные предупреждения»); У детей и подростков со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек (СКФ <50 мл/мин/1,73 м2) (клинические данные отсутствуют); • У пациентов, получающих одновременно лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ацетилсалициловая кислота (АСК), ингибиторы агрегации тромбоцитов, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН); • У пациентов, получающих сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеаз (например, ритонавиром) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Специальные предупреждения»). Специальные предупреждения В течение всего периода лечения рекомендовано проводить клиническое наблюдение в рамках назначенной антикоагулянтной терапии. Риск кровотечения Как и в случае применения других антикоагулянтов, пациентов, принимающих Ассубекс, необходимо тщательно наблюдать для выявления признаков кровотечения. При лечении пациентов с повышенным риском кровотечения Ассубекс рекомендовано использовать с осторожностью. При развитии тяжелого кровотечения прием Ассубекс должен быть отменен. В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, желудочно-кишечное, из десен, а также из урогенитальных органов, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия чаще наблюдались во время долгосрочного лечения ривароксабаном, по сравнению с лечением АВК. Следовательно, помимо надлежащего клинического наблюдения, если это будет сочтено целесообразным, может быть полезным определение уровня гемоглобина/гематокрита для выявления скрытого кровотечения. У нескольких подгрупп пациентов, описанных ниже, отмечают повышенный риск кровотечения. Эти пациенты с начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков и симптомов кровотечения и анемии. При необъяснимом снижении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения. Лечение ривароксабаном не требует мониторинга системного воздействия, однако, в исключительных ситуациях определение уровня ривароксабана с помощью калиброванного количественного теста ингибирования Xa фактора может оказаться полезным, когда данные о воздействии ривароксабана могут повлиять на решения, выносимые на клиническом уровне, например, при передозировке и экстренной операции. Дети и подростки Имеются ограниченные данные о пациентах детского возраста с инфекциями ЦНС с тромбозом мозговых вен и синусов. Перед началом и во время лечения ривароксабаном следует оценивать риск кровотечения. Нарушение функции почек У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) уровни ривароксабана в плазме крови могут быть значительно увеличены (в среднем в 1,6 раза), что может привести к увеличению риска кровотечения. Ассубекс следует применять с осторожностью у пациентов с клиренсом креатинина 15–29 мл/мин. Применение препарата Ассубекс не рекомендовано пациентам с клиренсом креатинина <15 мл/мин. Ассубекс следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью, одновременно получающих другие лекарственные средства, которые способны увеличивать концентрации ривароксабана в плазме крови. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Ривароксабан оказывает минимальное влияние на способность управлять автотранспортом и механическими устройствами. Сообщалось о случаях обморочного состояния (частота: нечасто) или головокружения (частота: часто). Пациентам, у которых наблюдались подобные реакции, следует воздержаться от управления автотранспортом или механическими устройствами.

Беременность Безопасность и эффективность ривароксабана для беременных женщин не установлены. Экспериментальные данные выявили репродуктивную токсичность. Вследствие потенциальной репродуктивной токсичности, внутреннего риска кровотечений и доказательств того, что Ассубекс проникает через плаценту, ривароксабан противопоказан во время беременности. Женщинам с репродуктивного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции и избегать наступления беременности в период лечения ривароксабаном. Грудное вскармливание Безопасность и эффективность ривароксабана не были установлены у кормящих женщин. Экспериментальные данные, показывают, что ривароксабан выделяется в молоко. С учетом этих данных Ассубекс противопоказан во время кормления грудью. Необходимо принять решение о том, следует ли прекратить грудное вскармливание или прекратить/воздержаться от терапии.

Ингибиторы цитохрома CYP3A4 и гликопротеина Р Совместное введение ривароксабана с кетоконазолом (400 мг один раз в сутки) или ритонавиром (600 мг два раза в сутки) приводило к увеличению средних концентраций AUC ривароксабана в 2,6/2,5 раза и к увеличению средних показателей Cmax ривароксабана в 1.7/1,6 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамических эффектов, способных повлечь за собой увеличение риска кровотечений. Поэтому применение препарата Ассубекс не рекомендовано для пациентов, получающих системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти вещества являются сильными ингибиторами как CYP3A4, так и гликопротеина Р. Действующие вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана, опосредованных или CYP3A4 или гликопротеином Р, в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови. Например, кларитромицин (500 мг два раза в сутки), который считается сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором гликопротеина Р, вызывал увеличение средней AUC в 1,5 раза и Сmax ривароксабана в 1,4 раза. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, однако может быть потенциально значимым для пациентов с высоким риском. Эритромицин (500 мг три раза в сутки), умеренно подавляющий CYP3A4 и гликопротеин Р, приводил к увеличению средней AUC и Сmax ривароксабана в 1,3 раза. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, однако может быть существенным для пациентов, находящихся в группе высокого риска. У субъектов с легкой почечной недостаточностью эритромицин (500 мг три раза в сутки) приводил к однократному повышению средней AUC ривароксабана и увеличению Сmax в 1,6 раза, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью прием эритромицина вызывал повышение средней AUC в 2,0 раза и Сmax в 1,6 раза, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Влияние эритромицина усиливается при нарушении функции почек. Применение флуконазола (400 мг один раз в сутки), который считается ингибитором CYP3A4 средней интенсивности, приводило к 1,4-кратному увеличению средних значений AUC и 1,3-кратному увеличению средней Cmax ривароксабана. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, однако может быть потенциально значимым для пациентов с высоким риском. Поскольку клинические данные по применению дронедарона ограничены, его одновременного применения с ривароксабаном следует избегать. Антикоагулянты После комбинированного применения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдался аддитивный эффект на антифактор Ха при отсутствии дополнительных изменений показателей свертываемости крови (протромбиновое времы (ПВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана. В связи с повышенным риском кровотечений пациентам следует соблюдать осторожность в случае применения совместно с другими антикоагулянтами. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)/ингибиторы агрегации тромбоцитов После совместного назначения ривароксабана (15 мг) и напроксена (500 мг) клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Однако у некоторых пациентов возможен более выраженный фармакодинамический ответ. При совместном применении ривароксабана и ацетилсалициловой кислоты (500 мг) клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось. Клопидогрел (ударная доза 300 мг с последующей поддерживающей дозой 75 мг) не показал фармакокинетического взаимодействия с ривароксабаном (15 мг), однако у некоторых пациентов наблюдалось значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов или количеством рецепторов к Р-селектину и GPIIb/IIIa. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, поскольку эти препараты, как правило, повышают риск кровотечения. СИОЗС/ИОЗСН Как и с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения в случае сочетанного применения с СИОЗС или ИОЗСН из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном использовании в клинической программе ривароксабана во всех группах лечения отмечена более высокая частота массивных или немассивных клинически значимых кровотечений. Варфарин Переход пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО 2,0−3,0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНО 2,0−3,0) сопровождался увеличением протромбинового времени/МНО (Неопластин) более выраженным, чем при простом суммировании (отдельные значения МНО могут достигать 12,0), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Ха и эндогенного потенциала тромбина (ЭПТ) было аддитивным. Если требуется проведение исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время такого переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые варфарин не влияет, можно использовать активность антифактора Ха, протромбиназо-индуцированное время свертывания (PiCT) и HepTest. На четвертый день после приема последней дозы варфарина все исследования (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование фактора Ха и ЭПТ) отражают только воздействие ривароксабана. В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода можно использовать определение МНО на фоне остаточной концентрации ривароксабана в плазме крови (через 24 часа после приема предыдущей дозы ривароксабана), поскольку в этот момент ривароксабан оказывает на это исследование минимальное влияние. Фармакокинетических взаимодействий между варфарином и ривароксабаном не отмечено. Индукторы CYP3A4 Совместный прием ривароксабана и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина приводил к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50 % и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем обыкновенным (зверобоем пронзеннолистным)) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Поэтому следует избегать совместного приема с сильными индукторами CYP3A4 до тех пор, пока пациент тщательно не осмотрен на предмет признаков и симптомов тромбоза. Другие лекарственные препараты сопутствующей терапии Клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат гликопротеина Р), аторвастатином (субстрат CYP3A4 и гликопротеина Р) или омепразолом (ингибитор протонной помпы) не отмечалось. Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует основные изоформы CYP, такие как CYP3A4. Лабораторные показатели Ожидается, что благодаря своему механизму действия ривароксабан влияет на показатели свертываемости крови (т.е. ПВ, АЧТВ, HepTest). Взаимодействие с другими лекарственными препаратами Применение препарата Ассубекс не рекомендовано пациентам, получающим системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами (такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти вещества являются сильными ингибиторами как CYP3A4, так и гликопротеина Р, поэтому могут вызывать клинически значимое повышение концентрации ривароксабана в плазме крови (в среднем в 2,6 раза), что может привести к повышению риска кровотечения. Нужно соблюдать осторожность при одновременном назначении препаратов, негативно влияющих на гомеостаз, таких как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ацетилсалициловая кислота (АСК), ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), а также ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН). Для пациентов с риском язвенных заболеваний пищеварительного тракта может быть рассмотрено соответствующее профилактическое лечение. Другие факторы риска кровотечения Также как и другие антитромботические препараты, ривароксабан не рекомендован пациентам с повышенным риском кровотечения, такие как: • врожденная или приобретенная склонность к кровотечениям • неконтролируемая тяжелая артериальная гипертония • другие заболевания желудочно-кишечного тракта без активного изъязвления, которые потенциально могут привести к геморрагическим осложнениям (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальный рефлюкс) • сосудистая ретинопатия • бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе Пациенты со злокачественными новообразованиями У пациентов со злокачественными новообразованиями может одновременно повышаться риск кровотечения и тромбоза. У пациентов с активным раковым заболеванием в индивидуальном порядке следует оценить пользу антитромботической терапии и риск кровотечения в зависимости от локализации опухоли, проводимой антинеопластической терапии и стадии заболевания. При новообразованиях ЖКТ или мочеполового тракта повышается риск кровотечения во время лечения ривароксабаном. У пациентов со злокачественными новообразованиями с повышенным риском кровотечения применение ривароксабана противопоказано. Пациенты с искусственными клапанами сердца Ривароксабан не следует применять для профилактики тромбозов у пациентов, недавно перенесших транскатетерное протезирование аортального клапана (ТПАК). Безопасность и эффективность применения ривароксабана у пациентов с искусственным клапаном сердца не изучалась; следовательно, данные об адекватном антикоагулянтном действии ривароксабана у такой популяции пациентов отсутствуют. Лечение препаратом Ассубекс у таких пациентов не рекомендуется. Пациенты с антифосфолипидным синдромом Для пациентов с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром, прямые пероральные антикоагулянты (ППОАК), включая ривароксабан, не рекомендованы. В частности, у пациентов c тремя положительными результатами (на волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела и антитела к бета-2-гликопротеину) лечение ППОАК может быть связано с повышением частоты рецидивов тромботических явлений, по сравнению с терапией антагонистами витамина К. Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, которые подвергаются ЧКВ с размещением стента Доступны клинические данные из интервенционного исследования, основной целью которого была оценка безопасности у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которые подвергаются ЧКВ с размещением стента. Данные об эффективности в этой популяции ограничены. Нет доступных данных по таким пациентам с инсультом/транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе Гемодинамически нестабильные пациенты с ТЭЛА или пациенты, нуждающиеся в тромболизисе или же легочной эмболэктомии Ассубекс не рекомендовано применять в качестве альтернативы нефракционированному гепарину у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии и нестабильностью гемодинамики или у которых возможно проведение тромболизиса или же легочной эмболэктомии, поскольку безопасность и эффективность ривароксабана в этих клинических ситуациях не была установлена. Спинальная/эпидуральная анестезия или пункция В случае проведения нейроаксиальной анестезии (спинальной/эпи-дуральной анестезии) или спинальной/эпидуральной пункции, у пациентов, принимающих антитромботические препараты с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, отмечают риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к длительному или постоянному параличу. Риск этих явлений может быть повышен в случае послеоперационного использования постоянных эпидуральных катетеров или сопутствующего применения лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Риск также может быть повышен при травматической или многократной эпидуральной либо спинальной пункции. Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При выявлении неврологического нарушения следует незамедлительно провести постановку диагноза и начать лечение. Перед проведением нейроаксиального вмешательства врач должен оценить предполагаемую пользу в сравнении с риском для пациентов, получающих антикоагулянты, или же для пациентов, которым предполагается назначение антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза. Опыт клинического применения ривароксабана в дозе 15 мг/20 мг в подобных ситуациях отсутствует. Для снижения потенциального риска развития кровотечения, связанного с одновременным применением ривароксабана и проведением нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезии или спинальной пункции, следует принимать во внимание фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку либо удаление эпидурального катетера или же люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтное действие ривароксабана оценивается как низкое. Впрочем, точное время для достижения достаточно слабого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента не известно. Если необходимо удалить эпидуральный катетер, то с учетом общих ФК характеристик необходимо, чтобы после последнего введения ривароксабана прошло время, соответствующее, по крайней мере, двум периодам полувыведения, то есть по меньшей мере 18 часов у молодых пациентов и 26 часов у пожилых пациентов. Следующая доза ривароксабана может быть введена не ранее, чем через 6 часов после удаления катетера. В случае травматической пункции введение ривароксабана должно быть отложено на 24 часа. Отсутствуют данные о времени введения и удаления нейроаксиального катетера у детей, получающих ривароксабан. В таких случаях следует отменить ривороксабан и подумать о назначении парентерального антикоагулянта краткосрочного действия. Рекомендации по дозированию до и после инвазивных процедур и хирургических вмешательств. При необходимости проведения инвазивной процедуры или хирургического вмешательства прием препарата Ассубекс 15 мг/20 мг следует по возможности прекратить по крайней мере за 24 часа до вмешательства, при этом необходимо принимать во внимание клиническую оценку врача. Если процедуру невозможно отложить, следует провести оценивание повышенного риска кровотечения с учетом неотложности вмешательства. Прием препарата Ассубекс следует возобновить как можно раньше после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства при условии наличия соответствующих клинических показателей и достижения надлежащего гемостаза, что должно быть подтверждено лечащим врачом. Пожилые пациенты Риск развития кровотечения может увеличиваться с возрастом. Дерматологические реакции В ходе пострегистрационного наблюдения были зарегистрированы серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз и синдром лекарственно-индуцированной гиперчувствительности с эозинофилией, связанные с приемом ривароксабана (DRESS). Пациенты подвергаются наибольшему риску указанных реакций в начале курса терапии: в большинстве случаев начало реакции возникает в течение первых недель лечения. Прием ривароксабана следует прекратить при первом появлении сильной кожной сыпи (например, такой, которая характеризуется распространением, высокой интенсивностью и/или образованием волдырей) или любых других признаков гиперчувствительности в сочетании с поражениями слизистой оболочки. Информация о вспомогательных веществах Таблетки Ассубекс содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными состояниями, такими как непереносимость галактозы, полная недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не следует применять это лекарственное средство. Данный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, т. е. является практически безнатриевым.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности. Условия хранения Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте!