Код ATХ C10AA05
Механизм действия
Аторвастатин - селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, скорость лимитирующий фермент, отвечающий за превращение 3-гидрокси-3-метил-глутарил-коэнзима А в мевалонат-предшественник стероидов, включая холестерин. Триглицериды и холестерин в печени включаются в состав липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму крови и транспортируются к периферическим тканям. Из ЛПОНП образуются липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), которые катаболизируются преимущественно посредством взаимодействия с высокоаффинным ЛПНП рецептором (рецептор ЛПНП).
Фармакодинамические эффекты
Аторвастатин снижает концентрации холестерина в плазме и липопротеинов в сыворотке крови путем ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы и дальнейшего биосинтеза холестерина в печени, а также увеличивает число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, усиливая захват и катаболизм Хс-ЛПНП
Аторвастатин снижает концентрацию и количество частиц ЛПНП. Аторвастатин вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными изменениями качества циркулирующих частиц ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает уровень ХС-ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которые обычно не отвечали на гиполипидемические лекарственные средства.
Исследования соотношения доза-эффект показали, что аторвастатин снижает уровень общего XС (на 30-46%), XС-ЛПНП (на 41-61%), аполипопротеина В (на 34- 50%) и триглицеридов (на 14-33%), одновременно вызывая, в той или иной степени, возрастание уровней XС-ЛПВП и аполипопротеина А. Эти результаты оказались аналогичными у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, ненаследственными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом.
Было доказано, что снижение уровня общего XС, XС-ЛПНП и аполипопротеина В снижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и, соответственно, риск летального исхода.
Клиническая эффективность и безопасность
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
В многоцентровое 8-недельное открытое исследование с применением нового незарегистрированного препарата в благотворительно-испытательных целях с фазой факультативного расширения переменной длины, было включено 335 пациентов, у 89 из которых была гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Из этих 89 пациентов, средний процент снижения XС-ЛПНП составил примерно 20%. Аторвастатин принимали в дозах до 80 мг/сутки.
Атеросклероз
В исследовании REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study), у пациентов с ишемической болезнью сердца эффект интенсивной гиполипидемической терапии аторвастатином 80 мг и стандартной гиполипидемической терапии правастатином 40 мг на динамику коронарного атеросклероза оценивали с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ) и ангиографии. В этом рандомизированном, двойном слепом, многоцентровом, контролируемом клиническом исследовании, у 502 пациентов ВСУЗИ проводили в начале исследования и через 18 месяцев. В группе аторвастатина (n = 253) прогрессирование атеросклероза не наблюдалось.
Изменение среднего процента, по сравнению с исходным, в общем объеме атеромы (критерии первичного исследования) в группе аторвастатина составило -0.4% (р = 0,98) и 2,7% (р = 0,001) в группе правастатина (N = 249).
По сравнению с правастатином, эффекты аторвастатина были статистически значимыми (р = 0,02). Эффект интенсивного снижения липидов на конечные точки сердечно-сосудистой системы (например, потребность в реваскуляризации, нефатального инфаркта миокарда, коронарной смерти) в этом исследовании не изучен.
В группе приема аторвастатина уровень ХС ЛПНП был снижен в среднем до 2,04 ммoл/л ± 0,8 (78,9 мг/дл ± 30) от исходных 3,89 ммoл/л ± 0,7 (150 мг/дл ± 28) и в группе приема правастатина уровень ХС ЛПНП был снижен в среднем до 2,85 ммoл/л ± 0,7 (110 мг/дл ± 26) от исходных 3,89 ммoл/л ± 0,7 (150 мг/дл ± 26) (р <0,000 1). Аторвастатин также значительно снизил средний уровень ОХ на 34,1% (правастатин: -18,4%, р <0,0001), средний уровень ТГ на 20% (правастатин: -6,8%, р <0,0009), средний уровень аполипопротеина B на 39,1% (правастатин: - 22,0%, р <0,0001). Аторвастатин повысил средний уровень ХС ЛПНП на 2,9% (правастатин: +5.6%, p = NS). В группе приёма аторвастатина среднее снижение уровня СРБ (С-реактивный белок) составило 36,4%, по сравнению с группой приёма правастатина - 5,2% (р <0,0001).
Результаты исследования были получены на дозу 80 мг. Поэтому, они не могут быть экстраполированы на более низкие дозы.
Профили безопасности и переносимости в обеих группах лечения были сопоставимы.
В данном исследовании эффект интенсивного снижения липидов на основных конечных точках сердечно-сосудистой системы не изучался. Поэтому, клиническая значимость этих результатов визуализации в отношении первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений, неизвестна.
Острый коронарный синдром
В исследовании MIRACL, эффективность аторвастатина 80 мг оценивалась у 3086 пациентов (аторвастатин n = 1538: плацебо n = 1548) с острым коронарным синдромом (Q-необразующий инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия). Лечение начиналось во время острой фазы после госпитализации и продолжалось в течение 16 недель.
Лечение аторвастатином 80 мг/сут увеличивало время возникновения комбинированной первичной конечной точки, определяемой в виде смертности по любой причине, нефатального инфаркта миокарда, реанимированной остановки сердца или стенокардии с признаками миокардиальной ишемии, требующих госпитализации, что указывает на снижение риска на 16% (р = 0,048). Это происходило в основном за счет снижения на 26% повторной госпитализации в результате стенокардии с признаками миокардиальной ишемии (р = 0,018). Другие вторичные конечные точки статистической значимости самостоятельно не достигли (всего: плацебо 22,2%, аторвастатин 22,4%).
Профиль безопасности аторвастатина в исследовании MIRACL соответствовал таковому, что описано в разделе 4.8.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
Влияние аторвастатина на фатальную и нефатальную ишемическую болезнь сердца оценивали в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). Пациенты были с артериальной гипертензией, в возрасте 40-79 лет, без предыдущего инфаркта миокарда или лечения стенокардии, с уровнем ОХ ≤6.5 ммoл/л (251 мг/дл). У всех пациентов было не менее 3-х заранее определенных сердечно-сосудистых факторов риска: мужской пол, возраст ≥ 55 лет, курение, сахарный диабет, ИБС в анамнезе у ближайшего родственника, ОХ: уровень ХС ЛПВП> 6, заболевания периферических сосудов, гипертрофия левого желудочка, ранние цереброваскулярные нарушения, специфические отклонения ЭКГ, протеинурия/альбуминурия. Не у всех включенных в исследование пациентов наблюдался высокий риск развития первичного сердечно-сосудистого осложнения.
Пациенты получали антигипертензивную терапию (амлодипином или атенололом) или терапию аторвастатином 10 мг в сутки (n = 5168) или плацебо (n = 5137).
Снижение абсолютного и относительного риска аторвастатином было следующее:
Событие — Снижение относительного риска (%) — Кол-во событий (аторвастатин против плацебо) — Снижение абсолютного риска1 (%) — р-значение
Фатальная ИБС плюс нефатальный ИМ — 36 — 100 против 154 — 1.1 — 0.0005
Всего сердечно-сосудистых событий и процедуры реваскуляризации — 20 — 389 против 483 — 1.9 — 0.0008
Всего коронарных событий — 29 — 178 против 247 — 1.4 — 0.0006
1На основе разницы приближенной частоты событий, происходящих в медиане наблюдения 3,3 лет.
ИБС = ишемическая болезнь сердца; ИМ = инфаркт миокарда
Общая смертность и смертность в результате сердечно-сосудистых заболеваний были снижены незначительно (185 против 212 событий, р = 0.17 и 74 против 82 событий, р = 0,51). В анализе подгрупп относительно полов (81% мужчин, 19% женщин), положительный эффект аторвастатина наблюдался у мужчин, но у женщин положительный эффект аторвастатина не установлен, возможно, в связи с низкой частотой событий в подгруппе женщин. Общая смертность и смертность в результате сердечно-сосудистых заболеваний были численно выше у женщин (38 против 30 и 17 против 12), но это было статистически не значимо. Наблюдалось значительное взаимодействие лечения антигипертензивными препаратами. Первичная конечная точка (фатальная ИБС плюс нефатальный ИМ) была значительно снижена аторвастатином у пациентов, получавших амлодипин (ОР 0,47 (0.32-0.69), р = 0,00008), но не у тех, кто лечился атенололом (ОР 0,83 (0.59-1.17), р = 0,287).
Влияние аторвастатина на фатальные и нефатальные сердечно-сосудистые заболевания также оценивали в рандомизированном, двойном слепом, многоцентровом, плацебо-контролируемом исследовании CARDS, (совместное исследование аторвастатина при диабете) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, возраст 40-75 лет, без сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе, и с уровнем ХС-ЛПНП ≤4.14 ммoл/л (160 мг/дл) и ТГ ≤6,78 ммoл/л (600 мг/дл). У всех пациентов был хотя бы один из следующих факторов риска: артериальная гипертензия, курение, ретинопатия, микроальбуминурия или макроальбуминурия.
Пациенты получали аторвастатин в дозе 10 мг в сутки (n = 1428), либо плацебо (n = 1410) в медиане наблюдения 3,9 лет.
Снижение абсолютного и относительного риска аторвастатином было следующее:
Событие — Снижение относитель ного риска (%) — Кол-во событий (аторвастатин против плацебо) — Снижение абсолютного риска1 (%) — p-значение
Основные сердечно-сосудистые события (фатальный и нефатальный ОИМ, скрытый ИМ, смерть от острой ИБС, нестабильная стенокардия, АКШ, ЧТКA, реваскуляризация, инсульт) — 37 — 83 против 127 — 3.2 — 0.0010
ИМ (фатальный и нефатальный ОИМ, скрытый ИМ) — 42 — 38 против 64 — 1.9 — 0.0070
Инсульт (фатальный и нефатальный) — 48 — 21 против 39 — 1.3 — 0.0163
1На основе разницы приближенной частоты событий, происходящих в медиане наблюдения 3,9 лет.
ОИМ = острый инфаркт миокарда; АКШ = аортокоронарное шунтирование; ИБС = ишемическая болезнь сердца; ИМ = инфаркт миокарда; ЧТКA = чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика.
Сведений, подтверждающих разницу эффекта лечения по полу пациента, возрасту или исходному уровню ХС-ЛПНП, нет. Благоприятная тенденция наблюдалась в отношении частоты смертности (82 случая смерти в группе приёма плацебо против 61 смерти в группе приёма аторвастатина, р = 0,0592).
Повторный инсульт
В исследовании SPARCL (Профилактика инсульта посредством агрессивного снижения уровня холестерина), действие аторвастатина 80 мг в сутки или плацебо на инсульт оценивали у 4731 пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) в течение 6 месяцев и без ишемической болезни сердца (ИБС) в анамнезе. Пациентами являлись 60% мужчин в возрасте 21-92 лет (средний возраст составил 63 года) со средним исходным уровнем ЛПНП 133 мг/дл (3,4 ммoл/л). Во время лечения аторвастатином средний уровень ХС-ЛПНП составил 73 мг/дл (1,9 ммoл/л) и 129 мг/дл (3,3 ммoл/л) во время лечения плацебо. Средний период наблюдения составил 4,9 лет.
Аторвастатин в дозе 80 мг снижал риск первичной конечной точки фатального и нефатального инсульта на 15% (ОР 0,85, 95% ДИ, 0.72-1.00, р = 0,05 или 0,84, 95% ДИ, 0.71-0.99, р = 0,03 после корректировки исходных факторов), по сравнению с плацебо. Общая смертность составила 9,1% (216/2365) в группе приема аторвастатина, по сравнению с 8,9% (211/2366) в группе плацебо.
В ретроспективном анализе аторвастатин в дозе 80 мг снижал частоту развития ишемического инсульта (218/2365, 9.2% против 274/2366, 11,6%, р = 0,01) и увеличивал число случаев развития геморрагического инсульта (55/2365, 2,3% против 33/2366, 1,4%, р = 0,02), по сравнению с плацебо.
- Риск геморрагического инсульта повысился у пациентов, уже перенесших геморрагический инсульт до их включения в исследование (7/45 в группе аторвастатина по сравнению с 2/48 в группе плацебо; ОР 4,06, 95% ДИ, 0,84-19.57), а риск ишемического инсульта в обеих группах был одинаковый (3/45 в группе аторвастатина по сравнению с 2/48 в группе плацебо; ОР 1,64, 95% ДИ, 0.27-9.82).
- Риск геморрагического инсульта повысился у пациентов, уже перенесших лакунарный инфаркт до их включения в исследование (20/708 в группе аторвастатина по сравнению с 4/701 в группе плацебо; ОР 4,99, 95% ДИ, 1.71-14.61), но риск ишемического инсульта у этих больных снизился (79/708 в группе аторвастатина по сравнению с 102/701 в группе плацебо; ОР 0,76, 95% ДИ, 0.57-1.02). Вполне возможно, что чистый риск инсульта увеличился у пациентов, перенесших лакунарный инфаркт, получавших аторвастатин в дозе 80 мг/сут.
Общая смертность в подгруппе пациентов с перенесенным геморрагическим инсультом составила 15,6% (7/45) в группе приёма аторвастатина, по сравнению с 10,4% (5/48) в группе приёма плацебо. В подгруппе пациентов с перенесенным лакунарным инфарктом общая летальность составила 10,9% (77/708) в группе приёма аторвастатина, по сравнению с 9,1% (64/701) в группе приёма плацебо.
Дети
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у детей в возрасте 6-17 лет
8-недельное, открытое исследование оценки фармакокинетики, фармакодинамики, безопасности и переносимости аторвастатина провели у детей и подростков с генетически подтвержденной гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии и исходным уровнем ХС-ЛПНП ≥ 4 ммoл/л. В исследовании приняло участие 39 детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет. Когорта А включала 15 детей, в возрасте от 6 до 12 лет, в стадии Таннера 1. Когорта B включала 24 детей, в возрасте 10 – 17 лет, в стадии Таннера ≥ 2.
В когорте А начальная доза жевательной таблетки аторвастатина составила 5 мг в сутки и 10 мг в сутки в когорте В. Дозу аторвастатина можно было увеличить в два раза, если у пациента на 4-й неделе не достигался целевой уровень ХС- ЛПНП <3,35 ммoл/л и если хорошо переносился аторвастатин.
Средние значения уровня ХС- ЛПНП, ОХ, ХС- ЛПОНП, и Аро В у всех пациентов снизились на 2-й неделе. При первой оценке после увеличения дозы у пациентов с двойной дозой дополнительное снижение наблюдалось уже после 2-й недели. Средний процент снижения липидных параметров в обеих группах был одинаковым, независимо от того, принимали ли пациенты первоначальную дозу или удвоили ее. На 8-й неделе среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем ХС- ЛПНП и ОХ составило примерно 40% и 30%, соответственно.
Во втором открытом, несравнительном клиническом исследовании с участием 271 мальчиков и девочек в возрасте от 6 до 15 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (HeFH) были включены в курс лечения аторвастатином продолжительностью до трех лет. Включение в исследование требовало подтверждения HeFH и исходного уровня LDL-C ≥ 4 ммоль / л (приблизительно 152 мг / дл). В исследование было включено 139 детей, соответствующих согласно оценке стадии развития Таннер 1 (обычно в возрасте от 6 до 10 лет). Применение аторвастатина (один раз в день) было начато в дозе 5 мг (жевательные таблетки) у детей младше 10 лет. Детям в возрасте от 10 лет и старше вводили аторвастатин по 10 мг (один раз в день). Все дети подлежали корректировке до более высоких доз для достижения цели <3,35 ммоль / л ЛПНП. Средневзвешенная доза для детей в возрасте от 6 до 9 лет составляла 19,6 мг, а средневзвешенная доза для детей в возрасте 10 лет и старше составляла 23,9 мг.
Среднее (+/- SD) исходное значение LDL-C составляло 6,12 (1,26) ммоль / л, что составляло приблизительно 233 (48) мг / дл. См. ниже Таблицу 3 с окончательными результатами.Полученные данные согласуются с тем, что лекарственное воздействие не оказывало влияния ни на один параметр роста и развития (то есть рост, вес, ИМТ, стадия Таннера, оценка общего созревания и развития исследователем) у детей и подростков с HeFH, получавшим терапию аторвастатином в течение 3 лет в ходе клинического исследования. При оценке исследователем в ходе посещений показателей роста, веса, ИМТ в соответствии с возрастом или полом какого-либо эффекта не выявлено.
Таблица 3 Липидоснижающие эффекты аторвастатина у мальчиков и девочек подросткового возраста с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (ммоль / л)
Момент времени — N — TC (S.D.) — LDL-C (S.D.) — HDL-C (S.D.) — TG (S.D.) — Apo B (S.D.)#
Исходные данные — 271 — 7.86(1.30) — 6.12(1.26) — 1.314(0.2663) — 0.93(0.47) — 1.42(0.28)**
Month 30 — 206 — 4.95(0.77)* — 3.25(0.67) — 1.327(0.2796) — 0.79(0.38)* — 0.90(0.17)*
Month 36/ET — 240 — 5.12(0.86) — 3.45(0.81) — 1.308(0.2739) — 0.78(0.41) — 0.93(0.20)***
TC= общий холестерин; LDL-C = холестерин липопротеинов низкой плотности; HDL-C = холестерин липопротеинов высокой плотности; TG = tтриглицериды; Apo B = аполипопротеин В; Month 36/ET = включали данные о последнем посещении для субъектов, прервавших участие до запланированного срока в 36 месяцев, а также полные данные за 36 месяцев для субъектов, завершивших участие в 36-месячном исследовании; “*”= Month 30 N для данного параметра составил 207; “**”= Исходные данные показатель для данного параметра составил 270; “***” = Month 36/ET N для данного параметра составил 243; “#”= г/л для for Apo B.
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у детей в возрасте 10-17 лет
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с последующей открытой фазой в группу приема аторвастатина (n = 140) или плацебо (n = 47) в течение 26 недель были рандомизированы 187 мальчиков и девочек, у которых была менструация, в возрасте 10-17 лет (средний возраст составил 14,1 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (СГ) или тяжелой формой гиперхолестеринемии, а затем все они в течение 26 недель принимали аторвастатин. Доза аторвастатина (один раз в сутки) в течение первых 4-х недель составила 10 мг, если уровень ХС-ЛПНП был > 3,36 ммoл/л, то ее увеличивали до 20 мг. В ходе 26-недельной двойной слепой фазы аторвастатин значительно снизил уровни общего ХC, ХС-ЛПНП, триглицеридов и аполипопротеина В в плазме крови. В ходе 26-недельной двойной слепой фазы в группе приёма аторвастатина среднее значение ХС-ЛПНП достигло 3,38 ммoл/л (диапазон: 1.81-6.26 ммoл/л), по сравнению с 5,91 ммoл/л (диапазон: 3.93-9.96 ммoл/л) в группе приёма плацебо.
Дополнительное исследование аторвастатина в сравнении с колестиполом у детей с гиперхолестеринемией в возрасте 10-18 лет показало, что аторвастатин (n = 25) значительно снизил уровень ХС-ЛПНП на 26-й неделе (р <0,05), по сравнению с колестиполом (n = 31).
В исследовании с применением нового незарегистрированного препарата в благотворительно-испытательных целях у больных с тяжелой гиперхолестеринемией (включая гомозиготную гиперхолестеринемию) приняло участие 46 детей, получавших аторвастатин, с титрованием дозы согласно ответной реакции (некоторые пациенты получали 80 мг аторвастатина в сутки). Исследование продолжалось 3 года: ХС-ЛПНП снизился на 36%.
Долговременная эффективность терапии аторвастатином в детстве, которая снижает заболеваемость и смертность в зрелом возрасте, не установлена.
Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось представлять результаты исследований аторвастатина у детей в возрасте 0 - 6 лет в лечении гетерозиготной гиперхолестеринемии и у детей в возрасте 0 - 18 лет в лечении гомозиготной семейной гиперхолестеринемии, комбинированной (смешанной) гиперхолестеринемии, первичной гиперхолестеринемии и в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (информацию о применении препарата у детей см. в разделе 4.2).