Механизм действия
Амоксициллин – это полусинтетический (бета-лактамный) антибиотик широкого спектра действия, активный в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Амоксициллин разрушается под действием бета-лактамаз и не действует на микроорганизмы, которые продуцируют этот фермент.
Механизм действия амоксициллина заключается в ингибировании биосинтеза пептидогликанов клеточной стенки бактерии, что обычно приводит к лизису и смерти клетки.
Клавулановая кислота – это бета-лактам, структурно родственный пенициллинам, который обладает способностью инактивировать широкий спектр ферментов — бета-лактамаз, обычно обнаруживаемых у микроорганизмов, устойчивых к пенициллинам и цефалоспоринам. Он инактивирует некоторые ферменты бета-лактамаз, тем самым предотвращая инактивацию амоксициллина. Клавулановая кислота сама по себе не оказывает клинически значимого антибактериального эффекта.
Фармакокинетическая/фармакодинамическая связь
Время превышения минимальной ингибирующей концентрации (T>MIC) считается основным определяющим фактором эффективности для амоксициллина.
Механизм развития резистентности
Существует 2 механизма развития резистентности к препарату Аугментин
• инактивация бактериальными бета-лактамазами, которые нечувствительны к воздействию клавулановой кислоты, включая классы B, C, D;
• деформация пенициллин-связывающего белка, что приводит к уменьшению аффинности антибиотика по отношению к микроорганизму;
Непроницаемость бактериальной стенки, а также механизмы помпы могут вызывать или способствовать развитию резистентности, особенно у грамотрицательных микроорганизмов.
Контрольные точки
Пороговые значения МПК для амоксициллина/клавулановой кислоты соответствуют значениям Европейского комитета по тестированию чувствительности к противомикробным препаратам (EUCAST).
Организм — Пороговые значения чувствительности (мкг/мл)
Восприимчивый — Устойчивый
Haemophilus influenzae — ≤ 0.0011 — > 21
Moraxella catarrhalis — ≤ 11 — > 11
Staphylococcus spp. — Примечание 2a, 3a, 3b, 4 — Примечание 2a, 3a, 3b, 4
Enterococcus spp.7 — ≤ 41, 5 — > 81, 5
Streptococcus groups A, B, C, G 2b, 8 (показания, кроме менингита) — Примечание 2b — Примечание 2b
Streptococcus pneumoniae 8 — ≤ 0.51, 6 — > 11, 6
Enterobacterales при неосложненных ИМП — ≤ 321 — > 321
Грамотрицательные анаэробы — ≤ 41 — > 81
Uрамположительные анаэробы (кроме Clostridioides difficile) — ≤ 41 — > 81
Контрольные точки, не связанные с видами — ≤ 21 — > 81
Стрептококки группы Viridans 8 — Примечание 2a, 9 — Примечание 2a, 9
Pasteurella multocida — ≤ 11 — > 11
Burkholderia pseudomallei — ≤ 0.0011 — > 81
1 Для определения чувствительности концентрация клавулановой кислоты установлена на уровне 2 мг/л. 2a Значения пограничных значений в таблице основаны на пограничных значениях для бензилпенициллина. О чувствительности судят по чувствительности к бензилпенициллину.. 2b Чувствительность стрептококков групп A, B, C и G к пенициллинам определяется по чувствительности к бензилпенициллину (показания, отличные от менингита), за исключением феноксиметилпенициллинов и изоксазолилпенициллинов для стрептококков группы B. 3a Большинство стафилококков являются продуцентами пенициллиназы, а некоторые устойчивы к метициллину. Любой механизм делает их устойчивыми к бензилпенициллину, феноксиметилпенициллину, ампициллину, амоксициллину, пиперациллину и тикарциллину. Стафилококки, чувствительные к бензилпенициллину и цефокситину, могут быть зарегистрированы как чувствительные ко всем пенициллинам. Стафилококки, устойчивые к бензилпенициллину, но чувствительные к цефокситину, чувствительны к комбинациям ингибиторов бета-лактамаз, изоксазолилпенициллинам (оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин и флуклоксациллин) и нафциллину. Для агентов, принимаемых перорально, следует соблюдать осторожность, чтобы добиться достаточного воздействия в месте инфекции. Стафилококки, устойчивые к цефокситину, устойчивы ко всем пенициллинам. 3b Большинство коагулазонегативных стафилококков являются продуцентами пенициллиназы, а некоторые из них устойчивы к метициллину. Любой механизм делает их устойчивыми к бензилпенициллину, феноксиметилпенициллину, ампициллину, амоксициллину, пиперациллину и тикарциллину. Ни один доступный в настоящее время метод не может надежно определить продукцию пенициллиназы у коагулазонегативных стафилококков, но резистентность к метициллину можно обнаружить с помощью цефокситина, как описано. 4 Чувствительные к ампициллину S. saprophyticus являются mecA-отрицательными и чувствительными к ампициллину, амоксициллину и пиперациллину (без ингибитора бета-лактамазы или с ним). 5 О чувствительности к ампициллину, амоксициллину и пиперациллину (с ингибитором бета-лактамазы или без него) можно судить по ампициллину. Резистентность к ампициллину редко встречается у E. faecalis (подтвердить с помощью МПК), но часто встречается у E. faecium. 6 Для исключения механизмов резистентности к бета-лактамам следует использовать дисковый скрининг-тест с оксациллином 1 мкг или тест МИК с бензилпенициллином. При отрицательном результате скрининга (зона ингибирования оксациллина ≥20 мм или МИК бензилпенициллина ≤0,06 мг/л) все бета-лактамные агенты, для которых доступны клинические пограничные значения, могут считаться чувствительными без дальнейшего тестирования. 7 Пограничные значения аминопенициллина для энтерококков основаны на внутривенном введении. Пероральное введение применимо только при инфекциях мочевыводящих путей. 8 Добавление ингибитора бета-лактамазы не добавляет клинической пользы. 9 Бензилпенициллин (МИК или диско-диффузионный) можно использовать для скрининга устойчивости к бета-лактамам у зеленящих стрептококков. Изоляты, классифицированные как отрицательные при скрининге, могут быть зарегистрированы как чувствительные к бета-лактамным агентам, для которых указаны клинические пограничные значения. Изоляты, классифицированные как положительные при скрининге, должны быть проверены на чувствительность к отдельным возбудителям. Для изолятов с отрицательным результатом скрининга на бензилпенициллин (МПК ≤0,25 мг/л) о чувствительности можно судить по бензилпенициллину или ампициллину. Для бензилпенициллин-положительных изолятов (МПК >0,25 мг/л) чувствительность определяется по ампициллину.
Распространенность резистентности может меняться географически и со временем для отдельных видов, и желательна местная информация о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости следует обратиться за консультацией к специалисту, когда местная распространенность резистентности такова, что полезность агента по крайней мере для некоторых типов инфекций вызывает сомнения.
Высокочувствительные возбудители
Грамположительные аэробы
Enterococcus faecalis
Gardnerella vaginalis
Staphylococcus aureus (чувствительные к метициллину)£
Коагулазанегативные стафилококки (чувствительные к метициллину)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae1
Streptococcus pyogenes и другие бета-гемолитические стрептококки
группа Streptococcus viridans
Грамотрицательные аэробы
Capnocytophaga spp.
Eikenella corrodens
Haemophilus influenza
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Анаэробные микроорганизмы
Bacteroides fragilis
Fusobacterium nucleatum
Prevotella spp.
Микроорганизмы с возможной приобретенной резистентностью
Грамположительные аэробы
Enterococcus faecium*
Грамотрицательные аэробы
Escherichia coli
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumonia
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Микроорганизмы с природной резистентностью:
Грамотрицательные аэробы
Acinetobacter species
Citrobacter freundii
Enterobacter species
Legionella pneumophila
Morganella morganii
Providencia species
Pseudomonas species
Serratia species
Stenotrophomonas maltophilia
Прочие:
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetti
Mycoplasma pneumoniae.
* Природная чувствительность при отсутствии приобретенной резистентности.
£ Все метициллин-резистентные стафилококки устойчивы к амоксициллин/клавулановая кислота.
1 За исключением штаммов Streptococcus pneumoniae, резистентных к пенициллинам. см. разделы 4.2 и 4.4).
2 Штаммы с пониженной восприимчивостью были зарегистрированы в некоторых странах ЕС с частотой более 10%.