Афинитор® таблетки 5 мг

Одна таблетка содержит активное вещество - эверолимус 5 мг или 10 мг, вспомогательные вещества: лактоза безводная, кросповидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, бутилгидрокситолуол (ВНТ). Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки продолговатой формы, от белого до слегка желтоватого цвета, без риски, с фаской, гравировкой «NVR» на одной стороне и «5» (для дозировки 5 мг) или «UHE» (для дозировки 10 мг) на другой стороне.

- Гормон-рецептор-положительный распространенный рак молочной железы Препарат Афинитор® применяется при лечении гормон-рецептор-положительного, HER2/neu-отрицательного распространенного рака молочной железы в комбинации с экземестаном у женщин в период постменопаузы без клинических проявлений метастазов во внутренние органы при возникновении рецидива или прогрессировании заболевания после применения нестероидного ингибитора ароматазы. Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы Препарат Афинитор® применяется при лечении распространенных или прогрессирующих, высоко или умеренно дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у взрослых. Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта или легких Препарат Афинитор® применяется при лечении распространенных или высоко дифференцированных (G1 или G2) нефункционционирующих нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта или легких при прогрессировании заболевания у взрослых. Почечно-клеточная карцинома Препарат Афинитор® применяется для лечения пациентов с распространенной почечно-клеточной карциномой прогрессирующей на фоне терапии сунитиниба и сорафениба.

Код ATХ L01EG02 Механизм действия Эверолимус является избирательным ингибитором mTOR (мишени рапамицина млекопитающих). mTOR является основной серин-треониновой киназой, активность которой повышается при развитии многих видов онкологических заболеваний человека. Эверолимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12, образуя комплекс, который подавляет активность комплекса-1 mTOR (mTORC1). Угнетение сигнального пути mTORC1 препятствует трансляции и синтезу белков путем снижения активности рибосомальной протеинкиназы S6 (S6K1) и эукариотического фактора элонгации 4E-связывающего белка (4EBP-1), который регулирует белки, задействованные в клеточном цикле, ангиогенезе и гликолизе. Считается, что S6K1 фосфорилирует домен 1 активационной функции рецептора эстрогена, который отвечает за лигандзависимую активацию рецепторов. Эверолимус снижает уровни фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который усиливает процессы ангиогенеза опухоли. Эверолимус является мощным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов, он уменьшает гликолиз в солидных опухолях in vitro и in vivo. Клиническая эффективность и безопасность Гормон-рецептор-положительный распространенный рак молочной железы BOLERO-2 (CRAD001Y2301), рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование фазы III с целью сравнения комбинации Афинитор + экземестан с комбинацией плацебо + экземестан, было проведено с участием женщин в период постменопаузы с эстроген-рецептор положительным, HER2/neu отрицательным распространенным раком молочной железы, у которых возникал рецидив или прогрессирование заболевания после предшествующей терапии с применением летрозола или анастрозола. Рандомизация была стратифицирована по документально подтвержденной чувствительности к предшествующей гормональной терапии и наличию висцеральных метастазов. Чувствительность к предшествующей гормональной терапии определялась как (1) зарегистрированная клиническая польза (полный ответ [ПО], частичный ответ [ЧО], стабильность заболевания в течение ≥ 24 недель) как минимум одного вида предшествующей гормональной терапии при распространенном заболевании или (2) применение вспомогательной гормональной терапии в течение как минимум 24 месяцев до возникновения рецидива. Первичной конечной точкой исследования являлась выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), оцениваемая с помощью «Критериев оценки ответа при солидных опухолях» (RECIST), на основании оценки исследователя (местное радиологическое исследование). Дополнительные анализы ВБП были основаны на независимом обзоре результатов центральных радиологических исследований. В числе вторичных конечных точек — общая выживаемость (ОВ), частота объективных ответов, частота клинической эффективности, безопасность, изменения качества жизни (КЖ) и время до наступления ухудшения функционального статуса по критериям ECOG (Восточная объединенная онкологическая группа США). Всего 724 пациента были рандомизированы в соотношении 2 : 1 в группы, получавшие комбинацию эверолимус (10 мг в сутки) + экземестан (25 мг в сутки) (n = 485) или плацебо + экземестан (25 мг в сутки) (n = 239). На момент окончательного анализа ОВ, средняя продолжительность лечения с применением эверолимуса составляла 24,0 недели (диапазон 1,0–199,1 недели). Средняя продолжительность лечения с применением экземестана была больше в группе эверолимус + экземестан и составляла 29,5 недели (1,0–199,1) по сравнению с 14,1 недели (1,0–156,0) в группе плацебо + экземестан. Результаты эффективности для первичной конечной точки были получены при проведении окончательного анализа ВБП (см. таблицу 4 и рис. 1). Пациенты в группе плацебо + экземестан не переходили в группу эверолимуса на момент прогрессирования заболевания. Таблица 4Исследование BOLERO-2: результаты по эффективности Анализ — Афиниторa n = 485 — Плацебоa n=239 — Отношение рисков — Показатель p Средняя выживаемость без прогрессирования заболевания (месяцев) (95 % ДИ) Радиологическое исследование, проведенное исследователем — 7,8 (6,9–8,5) — 3,2 (2,8–4,1) — 0,45 (0,38–0,54) — < 0,0001 Независимый радиологический обзор — 11,0 (9,7–15,0) — 4,1 (2,9–5,6) — 0,38 (0,31–0,48) — < 0,0001 Средняя общая выживаемость (месяцев) (95 % ДИ) Средняя общая выживаемость — 31,0 (28,0–34,6) — 26,6 (22,6–33,1) — 0,89 (0,73–1,10) — 0,1426 Наилучший общий ответ (%) (95 % ДИ) Частота объективных ответов b — 12,6 % (9,8–15,9) — 1,7 % (0,5–4,2) — н/п d — < 0,0001 e Частота клинической эффективности c — 51,3 % (46,8–55,9) — 26,4 % (20,9–32,4) — н/п d — < 0,0001 e aПлюс экземестан. bЧастота объективных ответов = доля пациентов с полным или частичным ответом cЧастота клинической эффективности = доля пациентов с полным или частичным ответом или стабильностью заболевания в течение ≥ 24 недель dНе применимо. eПоказатель p получен на основании точного критерия Кохрана — Мантеля — Хензеля с использованием стратифицированной версии критерия подстановки Кохрана — Армитажа. Рисунок 1Исследование BOLERO-2. Кривые беспрогрессивной выживаемости Каплана-Мейера (радиологическое исследование, проведенное исследователем) Число пациентов, в отношении которых по-прежнему присутствует рискЧисло пациентов, в отношении которых по-прежнему присутствует рискВремя (недель)ЭверолимусПлацебоВремя (недель)ЭверолимусПлацебоСроки цензурированияЭверолимус 10 мг + экземестан (n/N = 310/485)Плацебо + экземестан (n/N = 200/239)Сроки цензурированияЭверолимус 10 мг + экземестан (n/N = 310/485)Плацебо + экземестан (n/N = 200/239)Отношение рисков = 0,4595 % ДИ [0,38, 0,54]Показатель p по логранговому критерию: <0,0001Медианы кривых Каплана-МейераЭверолимус 10 мг + экземестан: 7,82 месяцаПлацебо + эксеместан: 3,19 месяцаОтношение рисков = 0,4595 % ДИ [0,38, 0,54]Показатель p по логранговому критерию: <0,0001Медианы кривых Каплана-МейераЭверолимус 10 мг + экземестан: 7,82 месяцаПлацебо + эксеместан: 3,19 месяцаВремя (недели)Время (недели)Вероятность события (%)Вероятность события (%) Предполагаемый эффект лечения с точки зрения ВБП был подтвержден плановым анализом ВБП по подгруппам в зависимости от оценки исследователя. Во всех проанализированных подгруппах (возраст, чувствительность к предшествующей гормональной терапии, число пораженных органов, состояние поражений только костной ткани на исходном уровне и наличие метастазов во внутренние органы, а также в основных демографических и прогностических подгруппах) положительный эффект от лечения наблюдался при применении комбинации эверолимус + экземестан, при этом расчетное отношение рисков (ОР) по сравнению с комбинацией плацебо + экземестан варьировалось в диапазоне от 0,25 до 0,60. В обеих группах не наблюдалось различий во времени до наступления ухудшения на ≥ 5 % по результатам глобальных и функциональных доменных тестов QLQ-C30. BOLERO-6 (исследование CRAD001Y2201), рандомизированное открытое исследование фазы II с тремя группами с целью сравнения комбинации эверолимуса и экземестана с монотерапией эверолимусом и с капецитабином при лечении женщин в постменопаузе с эстроген-рецептор положительным, HER2/neu отрицательным местнораспространенным рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы после рецидива или прогрессирования на предшествующем приеме летрозола или анастрозола. Основная цель исследования заключалась в оценке ОР ВБП для комбинации эверолимус + экземестан по сравнению с монотерапией эверолимусом. Ключевая вторичная цель заключалась в оценке ОР ВБП для комбинации эверолимус + экземестан по сравнению с капецитабином. Другие второстепенные задачи включали оценку ОВ, частоту объективного ответа, степень клинической пользы, безопасность, время до ухудшения показателей по шкале ECOG, время до ухудшения качества жизни и удовлетворенность лечением на основании опросника степени удовлетворенности лекарственным препаратом (TSQM). Никаких официальных статистических сравнений не планировалось. В общей сложности 309 пациентов были рандомизированы в соотношении 1 : 1 : 1 в группы, получавшие комбинацию эверолимус (10 мг в сутки) + экземестан (25 мг в сутки) (n = 104), монотерапию эверолимусом (10 мг в сутки) (n = 103) или капецитабин (доза 1250 мг/м2 два раза в сутки в течение 2 недель с последующей недельным отдыхом, 3-недельный цикл) (n = 102). На момент прекращения сбора данных средняя продолжительность лечения составляла 27,5 недель (диапазон 2,0–165,7) в группе эверолимус + экземестан, 20 недель (1,3–145,0) в группе эверолимуса и 26,7 недель (1,4–177,1). в группе капецитабина. Результат заключительного анализа ВБП с 154 случаями ВБП, наблюдавшимися на основании оценки местного исследователя, показал расчетное ОР 0,74 (90 % ДИ: 0,57, 0,97) в пользу группы эверолимус + экземестан по сравнению с группой монотерапии эверолимусом. Медианная ВБП составила 8,4 месяца (90 % ДИ: 6,6, 9,7) и 6,8 месяца (90 % ДИ: 5,5, 7,2) соответственно. Рисунок 2Исследование BOLERO-6. Кривые беспрогрессивной выживаемости Каплана-Мейера (радиологическое исследование, проведенное исследователем) Время (недели)Эверолимус/экземестанЭверолимусВремя (недели)Эверолимус/экземестанЭверолимусЧисло пациентов с сохранившимся рискомЧисло пациентов с сохранившимся рискомСроки цензурированияСроки цензурированияЭверолимус/экземестан (n/N=80/104)Эверолимус/экземестан (n/N=80/104)Эверолимус (n/N=74/103)Эверолимус (n/N=74/103)Отношение рисков = 0,7490 % ДИ [0,57; 0,97]Медианы кривых Каплана-МейераЭверолимус/экземестан: 36,57 [28,71; 42,29] неделиЭверолимус: 29,43 [24,00; 31,29] неделиОтношение рисков = 0,7490 % ДИ [0,57; 0,97]Медианы кривых Каплана-МейераЭверолимус/экземестан: 36,57 [28,71; 42,29] неделиЭверолимус: 29,43 [24,00; 31,29] неделиВремя (недели)Время (недели)Вероятность события (%)Вероятность события (%) Для ключевой вторичной конечной точки ВБП расчетный ОР составил 1,26 (90 % ДИ: 0,96, 1,66) в пользу капецитабина по сравнению с комбинацией эверолимус + экземестан на основании в общей сложности 148 наблюдаемых случаев ВБП. Результаты вторичной конечной точки ОВ не соответствовали первичной конечной точке ВБП, при этом наблюдалась тенденция в пользу группы, получавшей монотерапию эверолимусом. Расчетное ОР составил 1,27 (90 % ДИ: 0,95, 1,70) для сравнения ОВ в группе, получавшей монотерапию эверолимусом, и в группе комбинации эверолимус + экземестан. Расчетное ОР для сравнения ОВ в группе комбинации эверолимус + экземестан по сравнению с группой капецитабина составлял 1,33 (90 % ДИ: 0,99, 1,79). Распространенные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (НЭО ПЖ) RADIANT-3 (CRAD001C2324), многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование фазы III с целью сравнения комбинации препарата Афинитор с оптимальной поддерживающей терапией (ОПТ) и комбинации плацебо с ОПТ у пациентов с распространенными НЭО ПЖ продемонстрировало статистически достоверную клиническую эффективность препарата Афинитор по сравнению с плацебо в виде увеличения продолжительности средней выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) в 2,4 раза (11,04 месяца по сравнению с 4,6 месяца) (ОР 0,35; 95 % ДИ: 0,27, 0,45; p < 0,0001) (см. таблицу 5 и рис. 3). В исследование RADIANT-3 были включены пациенты с хорошо и умеренно дифференцированными распространенными НЭО ПЖ, у которых заболевание прогрессировало в течение предшествующих 12 месяцев. Лечение с применением аналогов соматостатина допускалось как часть ОПТ. Первичной конечной точкой исследования являлась выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), оцениваемая с помощью «Критериев оценки ответа при солидных опухолях» (RECIST). После регистрации прогрессирования заболевания по результатам радиологического исследования исследователь мог выводить пациентов из слепого метода. Пациенты, которые были рандомизировны в группу плацебо, затем могли получать немаскированный Афинитор. В числе вторичных конечных точек — безопасность, частота объективных ответов, продолжительность ответа и общая выживаемость (ОВ). В общей сложности 410 пациентов были рандомизированы в соотношении 1 : 1 в группы, получавшие Афинитор 10 мг/сутки (n = 207) или плацебо (n = 203). Демографические показатели в двух группах были сбалансированы (средний возраст 58 лет, 55 % мужчин, 78,5 % европеоидной расы). Пятьдесят восемь процентов пациентов в обеих группах ранее получали системную терапию. Средняя продолжительность лечения в слепом режиме составила 37,8 недели (диапазон 1,1–129,9 недели) для пациентов, получавших эверолимус, и 16,1 недели (диапазон 0,4–147,0 недели) для получавших плацебо. После прогрессирования заболевания или выведения из слепого метода 172 из 203 пациентов (84,7 %), первоначально рандомизированные в группу плацебо, перешли на прием немаскированного препарата Афинитор. Средняя продолжительность немаскированного лечения составила 47,7 недели у всех пациентов; 67,1 недели у 53 пациентов, рандомизированных в группу эверолимуса и перешедших на прием немаскированного эверолимуса, и 44,1 недели у 172 пациентов, рандомизированных в группу плацебо и перешедших на прием немаскированного эверолимуса. Таблица 5Исследование RADIANT-3 — результаты по эффективности Популяция — Афинитор n = 207 — Плацебо n = 203 — Отношение рисков (95 % ДИ) — р-значение Средняя выживаемость без прогрессирования заболевания (месяцев) (95 % ДИ) Радиологическое исследование, проведенное исследователем — 11,04 (8,41; 13,86) — 4,60 (3,06; 5,39) — 0,35 (0,27; 0,45) — < 0,0001 Независимый радиологический обзор — 13,67 (11,17; 18,79) — 5,68 (5,39; 8,31) — 0,38 (0,28; 0,51) — < 0,0001 Средняя общая выживаемость (месяцев) (95 % ДИ) Средняя общая выживаемость — 44,02 (35,61; 51,75) — 37,68 (29,14; 45,77) — 0,94 (0,73; 1,20) — 0,300 Рисунок 3Исследование RADIANT-3 — кривые беспрогрессивной выживаемости Каплана-Мейера (радиологический обзор, проведенный исследователем) Число пациентов с сохранившимся рискомЧисло пациентов с сохранившимся рискомАфиниторПлацебоАфиниторПлацебоАфинитор (n = 207)Плацебо (n = 203)Афинитор (n = 207)Плацебо (n = 203)Сроки цензурированияСроки цензурированияОтношение рисков = 0,3595 % ДИ [0,27, 0,45]Показатель p по логранговому критерию = <0,001Медианы кривых Каплана-МейераАфинитор: 11,04 месяцаПлацебо 4,60 месяцевОтношение рисков = 0,3595 % ДИ [0,27, 0,45]Показатель p по логранговому критерию = <0,001Медианы кривых Каплана-МейераАфинитор: 11,04 месяцаПлацебо 4,60 месяцевВероятность (%)Вероятность (%)Время (месяцы)Время (месяцы) Распространенные нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта или легких RADIANT-4 (CRAD001T2302), рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование фазы III с целью сравнения комбинации препарата Афинитор с оптимальной поддерживающей терапией (ОПТ) и комбинации плацебо с ОПТ у пациентов с распространенными, хорошо дифференцированными (степень 1 или степень 2) нефункциональными нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта или легких, у которых ранее не был зафиксирован карциноидный синдром и отсутствовали активные симптомы такового. Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП) по «Критериям оценки ответа при солидных опухолях» (RECIST) на основе независимой радиологической оценки. Дополнительные анализы ВБП были основаны на обзоре, выполненном местным исследователем. В числе вторичных конечных точек — общая выживаемость (ОВ), общая частота ответов, частота контроля заболевания, безопасность, изменения качества жизни (по функциональной оценке терапии рака — общей (FACT-G)) и время до наступления ухудшения функционального статуса по критериям Всемирной организации здравоохранения (ФС ВОЗ). Всего 302 пациента были рандомизированы в соотношении 2 : 1 в группы, получавшие эверолимус (10 мг в сутки) (n = 205) или плацебо (n = 97). Демографические показатели и характерные черты заболевания в двух группах были в целом сбалансированы (средний возраст — 63 года [диапазон 22–86], 76 % пациентов европеоидной расы, ранее применялись аналоги соматостатина [АСС]). Средняя продолжительность лечения в слепом режиме составила 40,4 недели для пациентов, получавших Афинитор, и 19,6 недели для получавших плацебо. После первичного анализа ВБП 6 пациентов из группы плацебо перешли на открытый прием эверолимуса. Результаты эффективности для первичной конечной точки ВБП (независимая радиологическая экспертиза) были получены при проведении окончательного анализа ВБП (см. таблицу 6 и рисунок 4). Результаты эффективности для ВБП (радиологический обзор исследователя) были получены из окончательного анализа ОВ (см. Таблицу 6). Таблица 6Исследование RADIANT-4 — результаты по выживаемости без прогрессирования заболевания Популяция — Афинитор n = 205 — Плацебо n = 97 — Отношение рисков (95 % ДИ) — Показатель pa Средняя выживаемость без прогрессирования заболевания (месяцев) (95 % ДИ) Независимый радиологический обзор — 11,01 (9,2; 13,3) — 3,91 (3,6; 7,4) — 0,48 (0,35; 0,67) — < 0,001 Радиологическое исследование, проведенное исследователем — 14,39 (11,24; 179,7) — 5,45 (3,71; 7,39) — 0,40 (0,29; 0,55) — < 0,001 a Односторонний показатель p по стратифицированному логранговому критерию Рисунок 4Исследование RADIANT-4 — кривые беспрогрессивной выживаемости Каплана-Мейера (независимый радиологический обзор) Число пациентов, в отношении которых по-прежнему присутствует рискЧисло пациентов, в отношении которых по-прежнему присутствует рискВремя (месяцы)ЭверолимусПлацебоВремя (месяцы)ЭверолимусПлацебоОтношение рисков = 0,4895 % ДИ [0,35; 0,67]Медианы кривых Каплана-МейераЭверолимус + ОПТ: 11,01 [9,23; 13,31] месяцевПлацебо + ОПТ: 3,91 [3,58; 7,43] месяцевПоказатель p по логранговому критерию = <0,001Отношение рисков = 0,4895 % ДИ [0,35; 0,67]Медианы кривых Каплана-МейераЭверолимус + ОПТ: 11,01 [9,23; 13,31] месяцевПлацебо + ОПТ: 3,91 [3,58; 7,43] месяцевПоказатель p по логранговому критерию = <0,001Сроки цензурированияЭверолимус + ОПТ (n/N = 113/205)Плацебо + ОПТ (n/N = 65/97)Сроки цензурированияЭверолимус + ОПТ (n/N = 113/205)Плацебо + ОПТ (n/N = 65/97)Вероятность события (%)Вероятность события (%)Время (месяцы)Время (месяцы) В ходе дополнительных анализов положительный эффект от лечения наблюдался во всех подгруппах за исключением пациентов, у которых подвздошная кишка была первичным источником опухоли (подвздошная кишка: ОР = 1,22 [95 % ДИ: 0,56–2,65]; не подвздошная кишка: ОР = 0,34 [95 % ДИ: 0,22–0,54]; легкое: ОР = 0,43 [95 % ДИ: 0,24–0,79]) (см. рисунок 5). Рисунок 5Исследование RADIANT-4 — результаты по выживаемости без прогрессирования заболевания по заранее определенным подгруппам пациентов (независимый радиологический обзор) Исходный уровень NSEИсходный уровень NSEИсходный уровень CgAИсходный уровень CgAОпухолевая нагрузка на печеньОпухолевая нагрузка на печеньСтадия опухолиСтадия опухолиПервичный источник опухолиПервичный источник опухолиРанее проходили химиотерапиюРанее проходили химиотерапиюРанее получали АССРанее получали АСС≤ 10 % (N = 228)> 10 % (N = 72)≤ 10 % (N = 228)> 10 % (N = 72)Да (N = 77)Нет (N = 225)Да (N = 77)Нет (N = 225)Легкое (N = 90)Подвздошная кишка (N = 71)Не подвздошная кишка * (N = 141)Легкое (N = 90)Подвздошная кишка (N = 71)Не подвздошная кишка * (N = 141)Все (N = 302)Все (N = 302)< 65 лет (N = 159)≥ 65 лет (N = 143)< 65 лет (N = 159)≥ 65 лет (N = 143)0 (N = 216)1 (N = 86)0 (N = 216)1 (N = 86)Да (N = 157)Нет (N = 145)Да (N = 157)Нет (N = 145)Степень 1 (N = 194)Степень 2 (N = 107)Степень 1 (N = 194)Степень 2 (N = 107)>2 x ВГН (N = 139)≤ 2 x ВГН (N = 138)>2 x ВГН (N = 139)≤ 2 x ВГН (N = 138)> ВГН (N = 87)≤ ВГН (N = 188)> ВГН (N = 87)≤ ВГН (N = 188)0,10,1Плацебо + ОПТПлацебо + ОПТВ пользуВ пользуЭверолимус + ОПТЭверолимус + ОПТФС ВОЗФС ВОЗВозрастВозраст * Не подвздошная кишка: желудок, толстая кишка, прямая кишка, аппендикс, слепая кишка, двенадцатиперстная кишка, тощая кишка, карцинома с неизвестной первичной локализацией и другого ЖКТ происхождения. ВГН: Верхняя граница нормы CgA: Хромогранин А NSE: Нейрон-специфическая энолаза Отношение рисков (95 % ДИ) по стратифицированной модели регрессии Кокса Окончательный анализ общей выживаемости (ОВ) не показал статистически значимой разницы между теми пациентами, которые получали афинитор или плацебо в течение слепого периода исследования (ОР = 0,90 [95% ДИ: 0,66–1,22]). Между двумя группами лечения не было отмечено различий в продолжительности периода до определенного ухудшения ФС ВОЗ (ОР = 1,02; [95% ДИ: 0,65, 1,61] и определенного ухудшения качества жизни (общее количество баллов ≥ 7 по функциональной оценке терапии рака — общей (FACT-G) ОР = 0,74; [ 95% ДИ: 0,50, 1,10]). Почечно-клеточная карцинома на поздних стадиях RECORD-1 (CRAD001C2240), международное, многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование фазы III с целью сравнения эверолимуса 10 мг/сутки и плацебо, оба препарата в сочетании с оптимальной поддерживающей терапией, было проведено с участием пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой, заболевание у которых прогрессировало во время или после проведения лечения с применением ингибитора тирозинкиназы рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR-TKI) (сунитиниб, сорафениб или оба препарата). Также допускались пациенты, ранее получавшие бевацизумаб и интерферон-α. Пациентов стратифицировали в соответствии с прогностической шкалой Мемориального онкологического центра им. Слоуна-Кеттеринга (MSKCC) (группы благоприятного по сравнению с группами промежуточного по сравнению с группами высокого риска) и ранее полученной противоопухолевой терапией (1 по сравнению с 2 ранее пройденными курсами VEGFR-TKI). Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания, зарегистрированная в соответствии с RECIST (Критериями оценки ответа при солидных опухолях) и слепой оценкой независимыми центральными экспертами. Второстепенные конечные точки включали безопасность, частоту объективного ответа опухоли, общую выживаемость, симптомы, связанные с заболеванием, и качество жизни. После регистрации прогрессирования заболевания путем радиологического исследования пациенты могли быть выведены из слепого метода исследователем: первоначально рандомизированные в группу плацебо могли перейти на прием немаскированного эверолимуса 10 мг/сутки. Независимый комитет по мониторингу данных рекомендовал закончить данное исследование на моменте проведения второго промежуточного анализа по причине достижения первичной конечной точки. В целом 416 пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы препарата Афинитор (n=277) или плацебо (n=139). Демографические показатели в двух группах были сбалансированы (совокупный средний возраст [61 год; диапазон 27–85], 78 % мужчин, 88 % европеоидной расы, число ранее проведенных терапий VEGFR-TKI [1–74 %, 2–26 %]). Средняя продолжительность лечения в слепом режиме составила 141 день (диапазон 19–451 день) для пациентов, получавших эверолимус, и 60 дней (диапазон 21–295 дней) для получавших плацебо. Афинитор продемонстрировал преимущество по сравнению с плацебо по первичной конечной точке выживаемости без прогрессирования заболевания, при этом наблюдалось статистически достоверное снижение на 67 % риска прогрессирования заболевания и смерти (см. таблицу 7 и рисунок 6). Таблица 7Исследование RECORD-1 — результаты по выживаемости без прогрессирования заболевания Популяция — n — Афинитор n = 277 — Плацебо n = 139 — Отношение рисков (95 % ДИ) — р-значение Средняя выживаемость без прогрессирования заболевания (месяцев) (95 % ДИ) Первичный анализ Все (слепой независимый центральный обзор) — 416 — 4,9 (4,0–5,5) — 1,9 (1,8–1,9) — 0,33 (0,25–0,43) — < 0,0001 a Дополнительные анализы/анализы чувствительности Все (местный обзор, проведенный исследователем) — 416 — 5,5 (4,6–5,8) — 1,9 (1,8–2,2) — 0,32 (0,25–0,41) — < 0,0001 a Прогностический показатель по шкале MSKCC (слепой независимый центральный обзор) Благоприятный риск — 120 — 5,8 (4,0–7,4) — 1,9 (1,9–2,8) — 0,31 (0,19–0,50) — < 0,0001 Промежуточный риск — 235 — 4,5 (3,8–5,5) — 1,8 (1,8–1,9) — 0,32 (0,22–0,44) — < 0,0001 Высокий риск — 61 — 3,6 (1,9–4,6) — 1,8 (1,8–3,6) — 0,44 (0,22–0,85) — 0,007 a Стратифицированный лог-ранговый критерий. Рисунок 6Исследование RECORD-1 — кривые беспрогрессивной выживаемости Каплана-Мейера (независимый центральный обзор) Число пациентов с сохранившимся рискомЧисло пациентов с сохранившимся рискомПоказатель p по логранговому критерию = <0,0001Показатель p по логранговому критерию = <0,0001Медианы кривых Каплана-МейераЭверолимус: 4,90 месяцаПлацебо: 1,87 месяцаМедианы кривых Каплана-МейераЭверолимус: 4,90 месяцаПлацебо: 1,87 месяцаСроки цензурированияЭверолимус (n/N = 155/277)Плацебо (n/N = 111/139)Сроки цензурированияЭверолимус (n/N = 155/277)Плацебо (n/N = 111/139)Отношение рисков = 0,3395 % ДИ [0,25, 0,43]Отношение рисков = 0,3395 % ДИ [0,25, 0,43]Время (месяцы)АфиниторПлацебоВремя (месяцы)АфиниторПлацебоВероятность (%)Вероятность (%)Время (месяцы)Время (месяцы) Показатели 6-месячной ВБП составляли 36 % для препарата Афинитор по сравнению с 9 % для плацебо. Подтвержденный объективный ответ опухоли наблюдался у 5 пациентов (2 %), получавших Афинитор, в группе плацебо такового не наблюдалось. Таким образом, преимущество по показателю выживаемости без прогрессирования заболевания, в первую очередь, отражает популяцию пациентов со стабилизацией заболевания (соответствует 67 % в группе лечения Афинитором). Не было отмечено статистически достоверного различия в показателях общей выживаемости, связанного с видом лечения (отношение рисков 0,87; доверительный интервал: 0,65–1,17; p = 0,177). Переход пациентов, распределенных в группу плацебо, на прием немаскированного препарата Афинитор после прогрессирования заболевания не позволял без искажения результатов выявить любые различия в показателях общей выживаемости, связанные с лечением. Прочие исследования У пациенток. принимающих Афинитор, наиболее частой неблагоприятной реакцией является стоматит (см. разделы 4.4 и 4.8). В пострегистрационном неконтролируемом исследовании с участием женщин в постменопаузе с раком молочной железы на поздних стадиях (n = 92) пациентки получали местное лечение дексаметазоном (0,5 мг/5 мл) в виде раствора для полоскания рта, не содержащего спирта (полоскание 4 раза в день на протяжении первых 8 недель лечения) в момент начала лечения Афинитором (10 мг/сутки) вместе с экземестаном (25 мг/сутки) для снижения частоты и тяжести стоматита. Частота стоматита степени ≥ 2 на 8 неделе составляла 2,4 % (n = 2/85 пациенток, доступных для оценки), что ниже известной по отчетам частоты. Частота стоматита 1 степени составляла 18,8 % (n=16/85), о случаях стоматита 3 или 4 степени не сообщалось. Общий профиль безопасности в данном исследовании был подобен профилю, установленному для эверолимуса при лечении онкологических заболеваний и комплекса туберозного склероза (TSC), за исключением несколько более высокой частоты кандидоза ротовой полости, о чем сообщалось для 2,2 % пациенток (2 пациентки из 92). Дети и подростки Европейское агентство по лекарственным средствам освободило от необходимости представлять результаты исследований с применением препарата Афинитор во всех подгруппах пациентов детского возраста с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы, органов грудной клетки и почечно-клеточной карциномой (информацию по применению препарата у детей см. в разделе 4.2).

Режим дозирования Лечение препаратом Афинитор® должно назначаться строго врачом, имеющим опыт применения противоопухолевой терапии. Рекомендуемая доза препарата Афинитор® составляет 10 мг 1 раз в сутки. Метод и путь введения Внутрь. Частота применения с указанием времени приема Препарат Афинитор® следует принимать внутрь один раз в сутки в одно и то же время ежедневно, независимо от приема пищи. Таблетки проглатывают, запивая стаканом воды. Таблетки не следует разжевывать или измельчать. В случае если пациент не может проглотить таблетку, препарат необходимо полностью растворить в стакане с водой (около 30 мл), аккуратно помешивая до полного растворения таблеток (таблетки) (приблизительно 7 минут), непосредственно перед приемом препарата. Затем стакан следует ополоснуть тем же количеством воды и полностью выпить содержимое, чтобы убедиться в приеме полной дозы препарата. Длительность лечения Терапию препаратом продолжают до тех пор, пока сохраняется клинический эффект, либо пока не разовьется неприемлемая токсичность. Коррекция дозы в связи с нежелательными явлениями Управление тяжелыми или непереносимыми побочными реакциями может потребовать временного прерывания лечения (с или без снижения дозы) или прекращение терапии препаратом Афинитор®. При нежелательных реакциях степени 1 корректировка дозы обычно не требуется. Если требуется снижение дозы, предлагаемая доза должна быть приблизительно на 50% ниже (5 мг в день), чем ранее применявшаяся суточная доза. При снижении доз ниже наименьшей концентрации следует рассмотреть прием дозы через день. Таблица 1 Корректировка дозы препарата Афинитор® и рекомендации по управлению нежелательными реакциями на лекарство Нежелательная реакция на лекарство — Тяжесть1 — Корректировка дозы и рекомендации по управлению Неинфекционный пневмонит — Степень 2 (наличие симптомов, не влияющих на повседневные жизненные активности) Степень 3 (наличие симптомов, влияющих на повседневные жизненные активности, требуется кислородная терапия) Степень 4 (наблюдаются симптомы, опасные для жизни, показана дополнительная вентиляция легких) — Рассмотрите возможность прерывания терапии, исключите инфекцию и рассмотрите вариант лечения кортикостероидами, пока симптомы не улучшатся до Степени ≤1. Возобновить прием препарата, сократив ранее применяемую суточную дозу как минимум на 50% (5 мг). Прекратите прием, если не наступает улучшение симптоматики в течение 4 недель. Прервите прием препарата Афинитор®, пока симптомы не улучшатся до Степени <1. Рассмотреть возможность возобновления приема препарата Афинитор®, сократив ранее применяемую суточную дозу как минимум на 50 % (5 мг). Если симптомы Степени 3 не проходят, следует отменить данный препарат. Прекратите прием препарата Афинитор®. Стоматит — Степень 2 (выраженные симптомы стоматита, но глотательная и жевательная функции сохранены, диета обычная) Степень 3 (выраженные симптомы стоматита, глотательная и жевательная функции нарушены) Степень 4 (симптомы, связанные с опасными для жизни последствиями) — Временное прерывание приема до улучшения состояния до степени <1. Восстановить прием препарата Афинитор® в той же дозе. Если возникает рецидив стоматита 2 степени, прервать прием препарата до улучшения состояния до степени <1. Повторно начните прием препарата в дозе 5 мг в сутки. Временное прерывание приема до улучшения состояния до степени <1. Повторно начните прием препарата в дозе 5 мг в сутки. Прекратите прием препарата Афинитор®. Другие не гематологические виды токсичности (исключая метаболические состояния) — Степень 2 Степень 3 Степень 4 — Если токсичность переносима, корректировка дозы не требуется. Если токсичность становится непереносимой, необходимо временное прерывание дозы до улучшения состояния до степени <1. Восстановите прием препарата Афинитор® в той же дозе. Если возникает рецидив токсичности 2 степени, прервите прием препарата Афинитор® до улучшения состояния до степени <1. Повторно начните прием препарата в дозе 5 мг в сутки. Временное прерывание дозы до улучшения состояния до степени <1. Возобновить прием препарата, сократив ранее применяемую суточную дозу как минимум на 50%. Если возникает рецидив токсичности 3 степени, прием препарата Афинитор® следует прекратить. Прекратите прием препарата Афинитор® и принимайте соответствующую медикаментозную терапию. Метаболические события (например, гипергликемия, дислипидемия) — Степень 2 Степень 3 Степень 4 — Корректировка дозы не требуется. Временное прерывание дозы. Повторно начните прием препарата в дозе 5 мг в сутки. Прекратите прием препарата Афинитор® Тромбоцитопения — Степень 2 (<75, ≥ 50 x 109/л) Степень 3 и 4 (<50 x 109/л) — Временное прерывание дозы до улучшения состояния до степени1. Восстановите прием препарата Афинитор® в той же дозе. Временное прерывание дозы до улучшения состояния до степени1. Повторно начните прием препарата в дозе 5 мг в сутки. Нейтропения — Степень 2 (≥1 x 109/л) Степень 3 (<1, ≥0,5 x 109/л) Степень 4 (<0,5 x 109/л) — Корректировка дозы не требуется. Временное прерывание дозы до улучшения состояния до степени2 (≥1 x 109/л). Повторно начните прием препарата в дозе 5 мг в сутки. Временное прерывание дозы до улучшения состояния до степени2 (≥1 x 109/л). Повторно начните прием препарата в дозе 5 мг в сутки. Фебрильная нейтропения — Степень 3 Степень 4 — Временное прерывание дозы до улучшения состояния до степени2 (≥1,25 x 109/л) и отсутствие лихорадки. Повторно начните прием препарата в дозе 5 мг в сутки. Прекратите прием препарата Афинитор®. Классификация по степени основана на общей терминологии, используемой в описании критериев нежелательных явлений Национального института рака, версия 3.0. Особые группы пациентов: Пациенты в возрасте ≤ 18 лет Безопасность и эффективность препарата Афинитор® у детей в возрасте 0–18 лет не была установлена. Данные отсутствуют. Пациенты пожилого возраста (≥65 лет) Коррекция дозы не требуется. Пациенты с нарушениями функции почек Коррекция дозы не требуется. Пациенты с нарушением функции печени • Незначительная печеночная недостаточность (класс A по шкале Чайлд-Пью) — рекомендованная доза составляет 7,5 мг в сутки. • Умеренная печеночная недостаточность (класс В по шкале Чайлд-Пью) — рекомендованная доза составляет 5 мг в сутки. • Тяжелая печеночная недостаточность (класс C по шкале Чайлд-Пью) — рекомендуется применять препарат Афинитор, только если ожидаемая польза перевешивает риск. В таком случае не следует превышать дозу 2,5 мг в сутки. Необходима коррекция дозы, если класс печеночной недостаточности пациента (по классификации Чайлд-Пью) во время лечения изменяется. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата В случае пропуска дозы не следует принимать дополнительную дозу, а принять обычную следующую назначенную дозу. Указание на наличие риска симптомов отмены Не применимо Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Пациенты должны обратиться за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата.

• Гиперчувствительность к активному веществу, а также другим производным рапамицина или любому из вспомогательных веществ препарата

Следующие нежелательные реакции могут быть классифицированы в соответствии со следующими обозначениями: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1,000 до <1/100), редко (≥1/10,000 до <1/1,000), очень редко (<1/10,000), или неизвестно (частота не может быть оценена по имеющимся данным). В пределах каждой частотной группировки нежелательные эффекты представлены в порядке убывания серьёзности. Очень часто (≥ 1/10) • инфекции a, * • анемия • снижение аппетита, гипергликемия, гиперхолестеринемия • дисгевзия, головная боль • пневмонит c, носовое кровотечение, кашель • стоматит d, диарея, тошнота • кожная сыпь, зуд • утомляемость, астения, периферический отек • снижение массы тела Часто (от ≥ 1/100 до < 1/10) • тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, лимфопения • гипертриглицеридемия, гипофосфатемия, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипокалиемия, обезвоживание, гипокальциемия • бессонница, отек век, кровотечение b, гипертензия, лимфедемаg • одышка • рвота, сухость во рту, боль в животе, боль во рту, воспаления слизистой оболочки, диспепсия, дисфагия • сухость кожи, ломкость ногтей, легкая форма алопеции, акне, эритема, онихоклазия, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, шелушение кожи, повреждения кожи • артралгия • протеинурия*, почечная недостаточность* • нарушения менструального цикла e • лихорадка, увеличение уровня АСТ, АЛТ, креатинина в крови Нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) • панцитопения • гиперчувствительность • потеря вкуса • конъюнктивит • застойная сердечная недостаточность • гиперемия, тромбоз глубоких вен • кровохарканье, эмболия легочной артерии • повышенное мочеиспускание в дневное время, острая почечная недостаточность* • аменореяe • некардиальная боль в грудной клетке, нарушение заживления ран Редко (от ≥1/10 000 до <1/1000) • истинная красноклеточная аплазия • респираторный дистресс-синдром взрослых • ангионевротический отек Неизвестно • Синдром рецидива лучевых реакций, усиление лучевых реакцийf *Также см. подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций». aВключает все явления в рамках класса системы органов «Инфекции и инвазии», включая (часто) пневмонию, инфекции мочевыводящих путей, (нечасто) бронхит, опоясывающий герпес, сепсис, абсцесс и отдельные случаи оппортунистических инфекций [например, аспергиллез, кандидоз, пневмония, вызванная pneumocystis jirovecii (carinii) (пневмония PJP, PCP), гепатит B)] и (редко) вирусный миокардит. bВключает эпизоды кровотечения разных локализаций, не перечисленные поименно. cВключает (часто) пневмонит, интерстициальное заболевание легких, инфильтрацию легких и (редко) легочное альвеолярное кровоизлияние, легочную токсичность и альвеолит dВключает (очень часто) стоматит, (часто) афтозный стоматит, образование язв на слизистой оболочке языка и ротовой полости и (нечасто) глоссодинию, глоссит. e Частота указана на основании количества женщин в возрасте от 10 до 55 лет в сводных данных. fНеблагоприятные реакции, выявленные в пострегистрационном периоде g Побочные реакции определяли на основании постмаркетинговых отчетов. Частота определялась на основе пула безопасности онкологических исследований. Описание отдельных нежелательных реакций Отмечались случаи реактивации вируса гепатита В, включая летальные случаи. Реактивация инфекции является ожидаемым явлением на протяжении периода иммуносупрессии. Отмечались случаи почечной недостаточности (включая летальные случаи) и протеинурии. Рекомендуется тщательно контролировать функцию почек. Отмечались случаи аменореи (вторичная аменорея и другие нарушения менструального цикла). Отмечались случаи развития пневмонии, вызванной pneumocystis jirovecii (carinii) (пневмонии PJP, PCP), некоторые с летальным исходом. Отмечались случаи развития ангионевротического отека при одновременном применении с ингибиторами АПФ или без такового. Пациенты пожилого возраста НЛР, развивавшиеся при применении эверолимуса у пациентов в возрасте 65 лет и старше, чаще требовали прекращения терапии. Наиболее часто такие явления включали: пневмонит (в т.ч. интерстициальную болезнь легких), стоматит, повышенную утомляемость и одышку. При возникновении ожидаемых лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Симптомы: данные о случаях передозировки у людей ограничены. одноразовые дозы до 70 мг приводили к приемлемой переносимости. Лечение: общие поддерживающие меры должны быть проведены во всех случаях передозировки.

Неинфекционная пневмония Неинфекционная пневмония является характерным эффектом производных рапамицина, включая эверолимус. Неинфекционная пневмония (включая интерстициальное заболевание легких) очень часто описывалась у пациентов, принимающих эверолимус при распространенной почечно-клеточной карциноме. Некоторые случаи были тяжелыми, и в редких случаях наблюдался летальный исход. Диагноз неинфекционной пневмонии необходимо рассматривать у пациентов с наличием неспецифических респираторных признаков и симптомов, таких как гипоксия, плевральный выпот, кашель и одышка, и пациентов, у которых с помощью соответствующих исследований были исключены инфекционные, опухолевые и другие нелекарственные причины. При постановке дифференциального диагноза неспецифической пневмонии должны быть исключены оппортунистические инфекции, такие как пневмония, вызванная pneumocystis jirovecii (carinii) (пневмония PJP, PCP) (см. ниже «Инфекции»). Необходимо рекомендовать пациентам незамедлительно сообщать о любых новых респираторных симптомах или об их ухудшении. Пациенты, у которых обнаруживаются рентгенологические изменения, с подозрением на неспецифическую пневмонию и пациенты, у которых имеется незначительное количество симптомов, или симптомы отсутствуют, могут продолжать терапию с применением препарата Афинитор® без корректировки доз. Если симптомы умеренные, необходимо рассмотреть вопрос прерывания терапии до снижения симптомов. Может быть показано применение кортикостероидов до устранения клинических симптомов. Допустимо возобновить применение препарата Афинитор®, сократив ранее применяемую суточную дозу как минимум на 50%. Если симптомы неспецифической пневмонии тяжелые, следует прекратить терапию с применением препарата Афинитор®, и можно назначить применение кортикостероидов до устранения клинических симптомов. Применение препарата Афинитор® можно возобновить в суточной дозе, которая приблизительно на 50% менее ранее применяемой суточной дозы в зависимости от индивидуальной клинической картины. Если лечение неинфекционной пневмонии требует применения кортикостероидов, то у таких пациентов может рассматриваться возможность проведения профилактики пневмонии, вызванной pneumocystis jirovecii (carinii) (пневмонии PJP, PCP). Инфекции Эверолимус обладает иммунодепрессивными свойствами и может способствовать заражению пациентов бактериальными, грибковыми, вирусными или протозойными инфекциями, включая инфекции с оппортунистическими патогенами. У пациентов, применяющих эверолимус, описывались местные системные инфекции, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергиллез, кандидоз или пневмония, вызванная pneumocystis jirovecii (carinii) (пневмония PJP, PCP), и вирусные инфекции, включая реактивацию вируса гепатита B. Некоторые из указанных инфекций были тяжелыми (например, приводящими к сепсису, дыхательной или печеночной недостаточности), а в редких случаях — к летальному исходу. Врачи и пациенты должны знать о повышенном риске инфекций при применении препарата Афинитор®. Для лечения уже существующих инфекций должна быть назначена соответствующая терапия, и такие инфекции должны полностью регрессировать до начала лечения препаратом Афинитор®. Во время приема препарата Афинитор® следует внимательно наблюдать за симптомами и признаками развития инфекций. При диагностировании инфекционного заболевания немедленно необходимо назначить адекватное лечение, а также рассмотреть возможность временного прекращения приема препарата Афинитор® или его полной отмены. При диагностировании инвазивной системной грибковой инфекции Афинитор® немедленно отменяют, а пациенту назначают соответствующую противогрибковую терапию. У пациентов, которые получали эверолимус, отмечались случаи пневмонии, вызванной pneumocystis jirovecii (carinii) (пневмония PJP, PCP), в том числе с летальным исходом. Пневмония PJP/PCP может быть связана с сопутствующим применением кортикостероидов или других иммунодепрессивных препаратов. В случае, когда требуется применение кортикостероидов или других иммунодепрессивных препаратов, необходимо рассмотреть профилактику пневмонии PJP/PCP. Реакции гиперчувствительности При применении эверолимуса наблюдались реакции гиперчувствительности, проявляющейся анафилактическими реакциями, одышкой, приливами крови к лицу, болью в груди или ангионевротическим отеком (например, отек дыхательных путей и языка с нарушением дыхания или без такового) и др. (см. раздел «Противопоказания»). Сопутствующее применение ингибиторов ангиотензинконвертирующего фермента Риск ангионевротического отека (например, отек дыхательных путей или языка с дыхательной недостаточностью или без нее) у пациентов, принимающих сопутствующее лечение ингибиторами ангиотензинконвертирующего фермента (например, рамиприлом), повышен. Стоматит Стоматит, включая изъязвления в полости рта и воспаление слизистой оболочки полости рта, является, согласно сообщениям, наиболее частым неблагоприятным явлением у пациенток, которые получают препарат Афинитор®. В основном стоматит возникает в течение первых 8 недель лечения. Неконтролируемое исследование пациенток в постменопаузе с раком молочной железы, которые получали препарат Афинитор® в сочетании с экземестаном, позволило предположить, что не содержащий спирта раствор кортикостероидов для полоскания ротовой полости, назначаемый в течение первых 8 недель лечения, может уменьшить частоту и тяжесть проявления стоматита. Лечение стоматита может, следовательно, включать профилактическое и (или) терапевтическое применение местного лечения, такого как не содержащий спирта раствор кортикостероидов для полоскания ротовой полости. Однако продукции, содержащей спирт, пероксид водорода, йод и производные тимьяна, следует избегать, так как эти вещества могут ухудшить состояние. Рекомендуется мониторинг на предмет наличия и лечения грибковых инфекций, в особенности у пациенток, которые получают лечение на основе стероидов. Противогрибковые средства не применяются до установления диагноза грибковой инфекции. Кровотечение У пациентов, получающих лечение эверолимусом при онкологических состояниях, сообщалось о серьезных случаях кровотечения, в том числе с летальным исходом. Рекомендуется проявлять осторожность при назначении пациентам, принимающим препарат Афинитор® особенно в течение сопутствующего применения с активными веществами, как известно влияющими на тромбоцитарную функцию или способными повышать риск кровотечения, а также у пациентов с нарушениями свертываемости крови в анамнезе. В период лечения специалисты в области здравоохранения и пациенты должны уделять особое внимание случаям проявления признаков и симптомов кровотечения, особенно при наличии нескольких факторов риска кровотечения. Почечная недостаточность Случаи почечной недостаточности (включая острую почечную недостаточность), в том числе с летальным исходом, наблюдались у пациентов, получающих лечение препаратом Афинитор®. Необходимо проводить мониторинг функции почек особенно у пациентов, которые имеют дополнительные факторы риска, которые могут привести к нарушению функции почек. Лабораторные анализы и мониторинг Функция почек Сообщалось о повышении креатинина в сыворотке, обычно легкой степени, и протеинурии у пациентов, получающих лечение препаратом Афинитор®. До начала лечения препаратом Афинитор® и периодически в дальнейшем рекомендуется проводить мониторинг функции почек, включая измерение азота мочевины крови, белка в моче и креатинина в сыворотке. Глюкоза в крови Сообщалось о развитии гипергликемии у пациентов, принимающих Афинитор®. До начала лечения препаратом Афинитор® и периодически в дальнейшем рекомендуется проводить мониторинг уровня глюкозы в сыворотке натощак. Осуществление более частого мониторинга рекомендуется в случае, когда Афинитор® применяется одновременно с другими лекарственными препаратами, которые могут вызывать гипергликемию. При возможности должен быть достигнут оптимальный гликемический контроль до начала приема препарата Афинитор®. Липиды крови При применении препарата Афинитор® у пациентов сообщалось о возникновении дислипидемии (включая гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию). До начала лечения препаратом Афинитор® и периодически в дальнейшем рекомендуется делать анализ холестерина и триглицеридов в крови, а также соответствующее медикаментозное лечение. Гематологические показатели У пациентов, применяющих препарат Афинитор®, сообщалось о пониженном уровне гемоглобина, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. До начала лечения препаратом Афинитор® и периодически в дальнейшем рекомендуется делать общий анализ крови. Функциональные карциноидные опухоли В ходе двойного слепого многоцентрового исследования у пациентов с функциональными карциноидными опухолями было проведено сравнение применения комбинации препаратов Афинитор® и Октреотид-депо и плацебо с Октреотид-депо. Исследованием не достигнута первичная конечная точка эффективности (промежуточный анализ выживаемости без прогрессирования заболевания [ВБП]) и общей выживаемости (ОВ) в численном отношении указывал на преимущество группы плацебо и Октреотид-депо. Таким образом, безопасность и эффективность препарата Афинитор у пациентов с функциональными карциноидными опухолями не была установлена. Прогностические факторы при нейроэндокринных опухолях желудочно-кишечного тракта и легких При наличии у пациентов с нефункциональными нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта и легких хороших исходных прогностических факторов, таких как подвздошная кишка в качестве первичного источника опухоли и нормальные значения хромогранина A, либо отсутствие вовлечения костной ткани в опухолевый процесс, необходимо провести индивидуальную оценку соотношения польза/риск до начала терапии препаратом Афинитор. В подгруппе пациентов, у которых первичным источником опухоли являлась подвздошная кишка, были получены ограниченные данные, подтверждающие положительное действие препарата на ВБП. Взаимодействия Следует избегать сопутствующего применения с ингибиторами и индукторами CYP3A4 и/или эффлюксным насосом, обеспечивающим множественную лекарственную устойчивость Pгликопротеина (PgP). Если невозможно избежать сопутствующего применения умеренного ингибитора или индуктора CYP3A4 и/или PgP, следует внимательно наблюдать за клиническим состоянием пациента. Может потребоваться корректировка дозы препарата Афинитор® с учетом ожидаемого значения AUC. Сопутствующее лечение сильными ингибиторами CYP3A4/ PgP приводит к значительному повышению концентрации эверолимуса в крови. Имеющихся в настоящее время данных недостаточно для составления рекомендаций по дозированию в подобной ситуации. Следовательно, не рекомендуется применять препарат Афинитор® и сильными ингибиторами CYP3A4. Необходимо проявлять осторожность в случае, когда Афинитор® применяется одновременно с пероральными субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом по причине возможного лекарственного взаимодействия. Если Афинитор® применяется с пероральными субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, пимозид, терфенадин, астемизол, цизаприд, хинидин, производные алкалоидов спорыньи или карбамазепин), необходимо внимательно следить за состоянием пациентов, чтобы не пропустить возникновения нежелательных эффектов, перечисленных в информации о препарате перорального субстрата CYP3A4. Нарушение функции печени Для онкологических показаний: Экспозиция эверолимуса повышалась у пациентов с незначительной (класс A по шкале Чайлд-Пью), умеренной (класс В по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой (класс C по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью. Рекомендуется применять препарат Афинитор у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью), только если ожидаемая польза перевешивает риск. В настоящее время нет клинических данных по безопасности и эффективности, которые подтверждали бы рекомендации по коррекции дозы препарата при возникновении нежелательных реакций у пациентов с нарушением функции печени. Вакцинация В течение лечения препаратом Афинитор® следует избегать применения живых вакцин. Для пациентов детского возраста с СЭГА, которым не требуется неотложное лечение, рекомендуется до начала терапии завершить серию рекомендованных детских прививок живых вирусов в соответствии с местными руководствами по лечению. Осложнения при заживлении ран Ухудшение заживления ран характерно для такого класса препаратов, как производные рапамицина, включая препарат Афинитор®. Следовательно, необходимо проявлять осторожность при применении препарата Афинитор® в периоперационный период. Осложнения лучевой терапии Сообщалось о серьезных и тяжелых лучевых реакциях (таких как лучевой эзофагит, лучевой пневмонит и лучевое поражение кожи), включая смертельные случаи, когда эверолимус принимался во время или вскоре после лучевой терапии. Поэтому следует проявлять осторожность в отношении усиления токсичности лучевой терапии у пациентов, принимающих эверолимус в тесной временной связи с лучевой терапией. Кроме того, у пациентов, принимавших эверолимус и получавших лучевую терапию в прошлом, сообщалось о синдроме рецидива лучевых реакций (RRS). В случае синдрома рецидива лучевых реакций (RRS) следует рассмотреть возможность прерывания или прекращения лечения эверолимусом. Лактоза Данный лекарственный препарат не следует применять лицам с наследственной непереносимостью фруктозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы. Специальные предупреждения Женщины детородного возраста/контрацепция у мужчин и женщин В течение применения эверолимуса и в период до 8 недель после окончания лечения женщины детородного возраста должны использовать высокоэффективный метод контрацепции (например, пероральный, инъекционный или гормональный метод контрацепции с применением импланта, не содержащего эстроген, контрацептивные средства на основе прогестерона, гистерэктомия, перевязка маточных труб, полное воздержание, барьерные методы, внутриматочная спираль [ВМС] и/или стерилизация женщины/мужчины). Пациентам мужского пола не запрещается заводить детей. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Афинитор® может незначительно или умеренно влиять на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентов следует предупредить о необходимости соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, если во время лечения с применением препарата Афинитор® они испытывают повышенная утомляемость.

Данные о применении эверолимуса у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Потенциальный риск для людей неизвестен. Эверолимус не применяют во время беременности и у женщин детородного возраста, не использующих методы контрацепции. Неизвестно, выделяется ли эверолимус в грудное молоко. Тем не менее, у крыс эверолимус и/или его метаболиты легко проникают в молоко. Таким образом, матерям, принимающим эверолимус, не должны кормить грудью на протяжении лечения и еще 2 недель после приема последней дозы. Фертильность Потенциал эверолимуса вызывать бесплодие у пациентов мужчин и женщин неизвестен, тем не менее, у пациенток наблюдались вторичная аменорея и связанный с препаратом дисбаланс лютеинизирующего гормона/фолликулостимулирующего гормона, касающийся доклинических наблюдений по репродуктивным системам мужчин и женщин). На основании данных доклинических исследований при лечении с применением эверолимуса может быть нарушена фертильность у мужчин и женщин.

Эверолимус является субстратом CYP3A4, а также субстратом и умеренным ингибитором PgP. Таким образом, абсорбция и последующая элиминация эверолимуса могут быть подвержены влиянию препаратов, которые воздействуют на CYP3A4 и/или PgP. In vitro эверолимус является конкурентным ингибитором CYP3A4 и смешанным ингибитором CYP2D6. Установленные, в том числе теоретически, взаимодействия с селективными ингибиторами и индукторами CYP3A4 и PgP перечислены в Таблице 2. Ингибиторы CYP3A4 и PgP, увеличивающие концентрацию эверолимуса Субстанции, которые являются ингибиторами CYP3A4 или PgP, могут увеличивать концентрацию эверолимуса в крови за счет замедления метаболизма или выделения эверолимуса из клеток кишечника. Индукторы CYP3A4 и PgP, снижающие концентрацию эверолимуса Субстанции, которые являются индукторами CYP3A4 или PgP, могут снижать концентрацию эверолимуса в крови за счет замедления метаболизма или выделения эверолимуса из клеток кишечника. Таблица 2. Влияние других активных веществ на эверолимус Активное вещество по взаимодействию — Взаимодействие. Изменение AUC/Cmax эверолимуса Соотношение среднегеометрических величин (наблюдаемый диапазон) — Рекомендации относительно сопутствующего применения Сильные ингибиторы CYP3A4/PgP Кетоконазол — AUC ↑ в 15,3 раза (диапазон 11,222,5) Cmax ↑ в 4,1 раза (диапазон 2,67,0) — Сопутствующее лечение препаратом Афинитор® и сильными ингибиторами не рекомендуется. Итраконазол, позаконазол, вориконазол — Не исследовалось. Предполагается значительное увеличение концентрации эверолимуса. Телитромицин, кларитромицин Нефазодон Ритонавир, атазанавир, саквинавир, дарунавир, индинавир, нелфинавир Умеренные ингибиторы CYP3A4/PgP Эритромицин — AUC ↑ в 4,4 раза (диапазон 2,0–12,6). Cmax ↑ в 2,0 раза (диапазон 0,9–3,5). — Проявлять осторожность, когда невозможно избежать сопутствующего применения умеренных ингибиторов CYP3A4 или ингибиторов PgP. Если пациент нуждается в одновременном применении умеренного ингибитора CYP3A4 или PgP, можно рассмотреть вопрос о снижении дозы до 5 мг или 2,5 мг в сутки. Однако клинические данные относительно такой коррекции дозы отсутствуют. Ввиду межсубъектной вариабельности, рекомендуемая коррекция дозы может оказаться непригодной для всех пациентов, поэтому рекомендовано внимательно следить за состоянием пациента, чтобы не пропустить возникновение побочных эффектов. При отмене умеренного ингибитора нужно учесть необходимость отмывочного периода продолжительностью не менее 2–3 дней (среднее время выведения для большинства наиболее часто применяемых умеренных ингибиторов) до возвращения дозы препарата Афинитор к той, которая применялась до начала одновременного применения. Иматиниб — AUC ↑ в 3,7 раза. Cmax ↑ в 2,2 раза. Верапамил — AUC ↑ в 3,5 раза (диапазон 2,2–6,3). Cmax ↑ в 2,3 раза (диапазон 1,3–3,8). Пероральный циклоспорин — AUC ↑ в 2,7 раза (диапазон 1,5–4,7). Cmax ↑ в 1,8 раза (диапазон 1,3–2,6). Каннабидиол (ингибитор PgP) — AUC в 2,5 раза Cmax в 2,5 раза Флуконазол — Не исследовалось. Предполагается повышенное воздействие. Дилтиазем Дронедарон — Не исследовалось. Предполагается повышенное воздействие. Ампренавир, фосампренавир — Не исследовалось. Предполагается повышенное воздействие. Грейпфрутовый сок или другие продукты питания, воздействующие на CYP3A4/PgP — Не исследовалось. Предполагается повышенное воздействие. — Следует избегать такой комбинации. Сильные и умеренные индукторы CYP3A4 Рифампицин — AUC ↓63% (диапазон 0–80%). Cmax ↓58% (диапазон 10–70%). — Избегать одновременного применения с сильными индукторами CYP3A4. Если пациентам требуется сопутствующее применение сильного ингибитора CYP3A4, необходимо рассмотреть увеличение дозы препарата Афинитор® с 10 мг в сутки до 20 мг в сутки, используя шаг увеличения 5 мг или менее в День 4 и 8 после начала применения индуктора. Предполагается, что данная доза препарата Афинитор® скорректирует AUC до диапазона, наблюдаемого без индукторов. Тем не менее, клинические данные по данной корректировке дозы отсутствуют. Если лечение с применением индуктора прекращается, рассмотреть возможность установления периода вымывания в течение как минимум 3-5 дней (установленный период значительной деиндукции ферментов), прежде чем вернуть дозу препарата Афинитор® на уровень ранее применяемой дозы до начала сопутствующего применения Дексаметазон — Не исследовалось. Предполагается снижение воздействия. Антиэпилептические средства(например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин) — Не исследовалось. Предполагается снижение воздействия. Эфавиренз, невирапин — Не исследовалось. Предполагается снижение воздействия. Зверобой (Hypericum perforatum) — Не исследовалось. Предполагается значительное снижение воздействия. — В течение лечения эверолимусом не должны использоваться препараты, содержащие зверобой. Препараты, концентрация в плазме которых может изменяться вследствие приема эверолимуса На основании результатов in vitro установлено, что влияние ингибиторов PgP, CYP3A4 и CYP2D6 на системные концентрации, полученные после пероральных суточных доз 10 мг, маловероятно. Тем не менее, нельзя исключать ингибирование CYP3A4 и PgP в кишечнике. Исследование взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что сопутствующее применение пероральной дозы мидазолама, чувствительным маркером субстрата CYP3A, с эверолимусом приводило к 25 % увеличению Cmax мидазолама и 30% увеличению AUC(0-∞) мидазолама. Подобный эффект, вероятно, обусловлен тем, что эверолимус ингибирует CYP3A4 в кишечнике. Следовательно, эверолимус может влиять на биодоступность применяемых одновременно с ним пероральных субстратов CYP3A4. Тем не менее, не предполагается клинически значимого эффекта на воздействие субстратов CYP3A4 при системном введении. Одновременное применение эверолимуса и Октреотид-депо увеличивало Cmin последнего с соотношением среднегеометрических величин (эверолимус/плацебо) 1,47. Невозможно установить клинически значимую эффективность ответа на применение эверолимуса у пациентов с распространенными нейроэндокринными опухолями. Одновременное применение эверолимуса и экземестана увеличивало Cmin и C2h экземестана на 45% и 64% соответственно. Однако не было зафиксировано различий в соответствующих уровнях эстрадиола в равновесном состоянии (4 недели) в двух группах лечения. Не наблюдалось увеличения числа нежелательных явлений, связанных с приемом экземестана среди пациентов с гормон-рецептор-положительным распространенным раком молочной железы, получавших данную комбинацию препаратов. Маловероятно, что повышение уровня экземестана будет влиять на эффективность или безопасность. В исследовании EXIST-3 (исследование CRAD001M2304) эверолимус повышал концентрации противоэпилептических препаратов: карбамазепина, клобазама и метаболита клобазама — N-десметилклобазама, до приема очередной дозы на 10%. Увеличение концентраций этих противоэпилептических препаратов до приема очередной дозы может быть клинически незначительным, но, возможно, потребуется рассмотреть корректировку дозы для противоэпилептических препаратов с узким терапевтическим индексом, например, карбамазепина. Эверолимус не оказывал влияния на концентрации противоэпилептических препаратов, которые являются субстратами для CYP3A4 (клоназепам, диазепам, фелбамат и зонисамид), до приема очередной дозы. Сопутствующее применение ингибиторов ангиотензинконвертирующего фермента Пациенты с сопутствующей терапией с применением ингибиторов ангиотензинконвертирующего фермента (например, рамиприла) находятся в группе повышенного риска ангионевротического отека. Вакцинация Может изменяться иммунный ответ на вакцинацию, и, следовательно, в течение лечения препаратом Афинитор® вакцинация может быть менее эффективной. Во время лечения препаратом Афинитор® следует избегать применения живых вакцин. Примеры живых вакцин: интраназальная гриппозная вакцина, вакцина против кори, паротита, краснухи, пероральная вакцина против полиомиелита, БЦЖ (бацилла Кальметта- Герена), вакцина против желтой лихорадки, ветряной оспы и тифозные вакцины TY21a. Лучевая терапия Сообщалось об усилении токсичности лучевой терапии у пациентов, получающих эверолимус.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре не выше 30oС. Хранить в недоступном для детей месте!