Применение при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе
Профиль безопасности ритуксимаба при лечении неходжкинской лимфомы и хронического лимфолейкоза определен на основе данных клинических испытаний и пострегистрационного наблюдения. Пациенты получали монотерапию ритуксимабом (индукционную терапию или поддерживающую терапию после индукционной) или терапию ритуксимабом в комбинации с химиотерапией.
Наиболее часто наблюдаемыми нежелательными реакциями у пациентов, получавших ритуксимаб, были инфузионные реакции, возникавшие у большинства пациентов во время первой инфузии. Частота связанных с инфузией симптомов существенно уменьшается с последующими инфузиями и составляет менее 1% после восьмой инфузии ритуксимаба.
Развитие инфекционных осложнений (преимущественно бактериальной и вирусной природы) наблюдалось приблизительно у 30-55% пациентов во время клинических исследований у пациентов с НХЛ и у 30-50% пациентов во время клинических исследований у пациентов с ХЛЛ.
Наиболее распространенные серьезные нежелательные лекарственные реакции:
• Инфузионные реакции (в т. ч. синдром высвобождения цитокинов и синдром лизиса опухоли).
• Инфекции.
• Сердечно-сосудистые нарушения.
Также среди серьезных были зафиксированы реактивация гепатита В и прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия.
Частота возникновения побочных реакций при использовании ритуксимаба в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией приведена ниже. В каждой частотной группе нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.
НР, выявленные только во время пострегистрационного наблюдения, и для которых частота не может быть оценена, перечислены как "неизвестно".
НР в клинических исследованиях или во время пострегистрационного наблюдения у пациентов с НХЛ и ХЛЛ, получавших ритуксимаб в качестве монотерапии и (или) поддерживающей терапии или в комбинации с химиотерапией:
Очень часто
- бактериальные инфекции, вирусные инфекции, + бронхит;
- нейтропения, лейкопения, + фебрильная нейтропения, + тромбоцитопения;
- инфузионные реакции5, ангионевротический отек;
- тошнота;
- зуд, сыпь, + алопеция;
- лихорадка, озноб, астения, головная боль;
- снижение концентрации иммуноглобулинов G (IgG).
Часто
- сепсис, + пневмония, + инфекции, сопровождающиеся повышением температуры тела, + опоясывающий герпес, + инфекция дыхательных путей, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии, +острый бронхит, + синусит, гепатит В1;
- анемия, + панцитопения, + гранулоцитопения;
- гиперчувствительность;
- гипергликемия, снижение веса, периферические отеки, отек лица, повышение ЛДГ, гипокальциемия;
- парестезия, гипестезия, возбуждение, бессонница, вазодилатация, головокружение, тревожность;
- нарушение слезоотделения, конъюнктивит;
- шум в ушах, боль в ушах;
- тахикардия, +инфаркт миокарда5,7, аритмия, +фибрилляция предсердий, + нарушение со стороны сердца;
- повышение артериального давления, ортостатическая гипотензия, понижение артериального давления;
- бронхоспазм5, респираторные заболевания, боль в груди, одышка, усиление кашля, ринит;
- рвота, диарея, боль в животе, дисфагия, стоматит, запор, диспепсия, анорексия, першение в горле;
- крапивница, потливость, повышенное потоотделение ночью, +заболевание кожи;
- мышечный гипертонус, мышечная боль, боль в суставах, боль в спине, боль в шее, боль;
- боль в области опухоли, приливы, слабость, гриппоподобный синдром, +утомляемость, + озноб, + полиорганная недостаточность 5.
Нечасто
- нарушения свертываемости крови, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия;
- депрессия, нервозность;
- дисгевзия;
- +левожелудочковая недостаточность, +наджелудочковая тахикардия, +желудочковая тахикардия, + стенокардия, + ишемия миокарда, брадикардия;
- бронхиальная астма, облитерирующий бронхиолит, нарушение функции легких, гипоксия;
- увеличение живота;
- боль в месте инфузии.
Редко
- серьезные вирусные инфекции2, пневмоцистная пневмония;
- анафилаксия;
- тяжелые сердечные заболевания5,7;
- интерстициальная болезнь легких8.
Очень редко
- прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия;
- транзиторное повышение уровня IgM в сыворотке крови4;
- синдром лизиса опухоли, синдром высвобождение цитокинов5, сывороточная болезнь;
- периферическая невропатия, паралич лицевого нерва6;
- тяжелая потеря зрения6;
- сердечная недостаточность5,7
- васкулит (преимущественно кожный), лейкоцитокластический васкулит;
- дыхательная недостаточность5;
- перфорация желудка и/или кишечника8;
- тяжелые буллезные кожные реакции, синдром Стивенса-Джонсона токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)8;
- почечная недостаточность 5.
Частота неизвестна (не может быть определена, исходя из имеющихся данных)
- энтеровирусный менингоэнцефалит2,3;
- поздняя нейтропения4;
- острая обратимая тромбоцитопения, ассоциированная с инфузионными реакциями5;
- невропатия черепно-мозговых нервов, потеря других видов чувствительности6;
- потеря слуха6;
- инфильтрация легких.
Для каждого термина подсчет частоты проводился на основе любой степени проявления реакции (от легкой до тяжелой), за исключением терминов, отмеченных "+", для которых подсчет частоты основан только на тяжелых проявлениях (≥ 3 баллов по шкале Общих критериев токсичности Национального института рака (NCI CTC)) реакций. Учитывались только самые частые случаи проявления реакций в клинических исследованиях.
1 включает в себя реактивацию и первичные инфекции; частота основана на данных при терапии рецидивирующего/рефрактерного ХЛЛ по схеме R-FC
2 см. также раздел инфекции ниже.
3 наблюдалось на этапе пострегистрационного мониторинга.
4 см. также раздел гематологических нежелательных реакций ниже.
5 см. также раздел инфузионных реакций ниже. Были зафиксированы редкие смертельные случаи.
6 признаки и симптомы нейропатии черепных нервов. Происходили в разное время вплоть до нескольких месяцев после завершения терапии ритуксимабом.
7 наблюдались в основном у пациентов с сердечными заболеваниями и/или предшествующей кардиотоксической химиотерапией и чаще всего сопровождались инфузионными реакциями.
8 включая смертельные случаи.
Нежелательные явления, обозначенные приведенными ниже терминами, были зафиксированы во время клинических исследований, однако встречались с той же или меньшей частотой у групп пациентов, проходящих лечение ритуксимабом, по сравнению с контрольными группами: гематотоксичность, нейтропеническая инфекция, инфекции мочевыводящих путей, нарушение чувствительности, пирексия.
Признаки и симптомы, указывающие на инфузионные реакции, были зафиксированы более чем у 50% пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, и преимущественно проявлялись во время первой инфузии в течение первого часа или двух. В основном они проявлялись в виде лихорадки, озноба и дрожи. Также наблюдали приливы, ангионевротический отек, бронхоспазм, рвоту, тошноту, крапивницу / сыпь, утомляемость, головную боль, першение в горле, ринит, зуд, боль, тахикардию, повышение артериального давления, понижение артериального давления, одышку, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции (такие как бронхоспазм, гипотензия) проявлялись не более чем в 12% случаев.
Кроме того, в ряде случаев были зарегистрированы инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острая обратимая тромбоцитопения. Ухудшение течения уже существующих сердечных заболеваний, таких как стенокардия или застойная сердечная недостаточность, или тяжелые нарушения со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, мерцательная аритмия), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная недостаточность, и дыхательная недостаточность выявлялись с более низкой или неизвестной частотой. Частота возникновения симптомов инфузионных реакций существенно снижалась с последующими инфузиями. На восьмом цикле лечения, включающего ритуксимаб, они встречались у <1% пациентов.
Описание отдельных нежелательных реакций
Инфекции
Ритуксимаб вызывает истощение пула В-лимфоцитов у 70-80% пациентов, при этом снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке наблюдается только у небольшого числа пациентов.
В рандомизированных исследованиях случаи проявления локального кандидоза и опоясывающего герпеса были зафиксированы намного чаще у групп, получавших лечение ритуксимабом. Тяжелые инфекции были зарегистрированы примерно у 4% пациентов, получавших монотерапию ритуксимабом. При проведении поддерживающей терапии ритуксимабом продолжительностью до 2 лет наблюдалось увеличение общей частоты инфекций, в том числе инфекций 3-4 степени тяжести, по сравнению с группой наблюдения. За 2-летний период лечения не получено каких-либо данных о кумулятивной токсичности в отношении риска развития инфекций.
Кроме того, в ходе лечения ритуксимабом были зафиксированы случаи проявления других тяжелых вирусных инфекции, в т. ч. новых случаев, реактивации или обострений ранее существовавших инфекций, в том числе с летальным исходом. Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или как часть курса при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Примерами таких серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные герпесвирусами (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса), JC вирус (ПМЛ) и вирус гепатита С.
Случаи ПМЛ со смертельным исходом, произошедшие после прогрессирования заболевания и повторного лечения, также были зафиксированы в клинических исследованиях.
Были зафиксированы случаи реактивации гепатита В, большинство из которых были отмечены у больных, получающих ритуксимаб в сочетании с цитотоксической химиотерапией. У пациентов с рецидивирующим / химиоустойчивым ХЛЛ частота возникновения гепатита В 3-4 степени тяжести (реактивация и первичная инфекция) составляла 2% при лечении по схеме R-FC против 0% у пациентов, получающих терапию по схеме FC.
Прогрессирование саркомы Капоши наблюдалось у пациентов с ранее существовавшей саркомой Капоши, получающих терапию ритуксимабом. В большинстве случаев эти реакции наблюдались у ВИЧ-положительных пациентов и происходили при лечении препаратом по неутвержденным показаниям к применению.
Гематологические нежелательные реакции
Гематологические нарушения наблюдались у меньшинства пациентов и чаще всего были легкими и обратимыми. Тяжелая (3-4 степень тяжести) нейтропения наблюдалась у 4,2% пациентов, анемия тяжелой степени тяжести у 1,1% пациентов, тромбоцитопения тяжелой степени тяжести – у 1,7 % пациентов. В ходе поддерживающей терапии ритуксимабом продолжительностью до 2 лет лейкопения (5% по сравнению с 2%, 3-4 степени тяжести, соответственно) и нейтропения (10% и 4 %, 3-4 степени тяжести, соответственно) наблюдалась с большей частотой по сравнению с группами наблюдения. Тромбоцитопения развивалась редко (<1%, 3-4 степени тяжести), частота ее не отличалась между группами. В ходе лечения ритуксимабом в комбинации с химиотерапией зафиксированы более частые случаи развития лейкопении 3-4 степени тяжести (R-CHOP 88% по сравнению с CHOP 79%, R-FC 23% по сравнению с FC 12%), нейтропении (R-CVP 24% по сравнению с CVP 14%; R-CHOP 97% по сравнению с CHOP 88%, R-FC 30% по сравнению с FC 19% у ранее нелеченых пациентов с ХЛЛ), панцитопении (R-FC 3% по сравнению с FC 1% у ранее не леченых пациентов с ХЛЛ), по сравнению с их частотой при применении только химиотерапии. Тем не менее, более высокая частота развития нейтропении у пациентов, получавших ритуксимаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию, не была связана с более высокой частотой инфекционных осложнений.
Исследования у ранее не получавших лечения пациентов и у пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым ХЛЛ показали, что у вплоть до 25% пациентов, получающих терапию по схеме R-FC, нейтропения была затяжной (количество нейтрофилов ниже 1x109/л в период между 24 и 42 днем после последнего введения препарата), или проявлялась поздно (количество нейтрофилов ниже 1x109/л после 42 дня после последнего введения препарата у пациентов не имевших затяжной нейтропении и восстановившихся до 42 дня) после лечения ритуксимабом в комбинации с FC.
Различий в частоте развития анемии выявлено не было. Зафиксированы случаи проявления поздней нейтропении, начавшейся позднее чем через 4 недели после последней инфузии ритуксимаба.
В исследовании терапии первой линии при ХЛЛ у пациентов со стадией С по классификации Binet наблюдалось больше нежелательных явлений у пациентов, получавших R-FC, по сравнению с группой FC (R-FC 83% и FC 71%).
В исследовании при рецидивирующем/рефрактерном ХЛЛ тромбоцитопения 3-4 степени тяжести была зафиксирована у 11% пациентов из группы R-FC по сравнению с 9% пациентов из группы FC.
В исследованиях применения ритуксимаба при лечении пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема кратковременное повышение сывороточных уровней IgM было зафиксировано после начала лечения, что может сопровождаться развитием синдрома повышенной вязкости и сопутствующими ему проявлениями. Временно повышенный уровень IgM обычно возвращался к изначальным значениям в течение 4 месяцев.
Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы
Реакции со стороны сердечно-сосудистой системы при монотерапии ритуксимабом в клинических исследованиях отмечены у 18,8% пациентов. Наиболее часто встречались понижение и повышение артериального давления. Во время инфузии наблюдалось нарушение сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести (включая желудочковую и суправентрикулярную тахикардию) и стенокардия.
Частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести при поддерживающей терапии была сходной у больных, получавших ритуксимаб и не получавших его. Серьезные нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы (в том числе, мерцательная аритмия, инфаркт миокарда, левожелудочковая недостаточность, ишемия миокарда) возникали у менее 1% больных, не получавших ритуксимаб, и у 3% больных, получавших ритуксимаб.
В исследованиях, оценивающих эффективность ритуксимаба в комбинации с химиотерапией частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-СНОР была выше (14 пациентов, 6,9%), чем в группе СНОР (3 пациента, 1,5%). Все аритмии развивались либо в связи с инфузией ритуксимаба, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или на фоне сопутствующих заболеваний дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-СНОР и СНОР не различались между собой по частоте других нежелательных явлений со стороны сердца 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца.
В исследованиях при ХЛЛ общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой, как при терапии первой линии (4% в группе R-FC, 3% FC), так и при терапии рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфолейкоза (4% R-FC, 4% FC).
Нарушения со стороны дыхательной системы
Были зафиксированы случаи развития интерстициальной болезни легких, в том числе некоторые – с летальным исходом.
Нарушения со стороны нервной системы
У 4 больных (2%) из группы R-CHOP (индукционная фаза лечения, включающая режим R-CHOP, не более 8 циклов) с сердечно-сосудистыми факторами риска развилось нарушение мозгового кровообращения, вызванное тромбоэмболией, в ходе первого цикла терапии. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала. В группе CHOP цереброваскулярные явления были отмечены у 3 пациентов (1,5%), все они проявились в период последующего наблюдения.
Общая частота неврологических нарушений 3 и 4 степени тяжести в клинических исследованиях оказалась низкой как в исследованиях первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC, 4% FC), так и при терапии рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфолейкоза (3% в группе R-FC, 3% FC).
Зафиксированы случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии / обратимого заднего лейкоэнцефалопатического синдрома. Эти состояния проявлялись нарушением зрения, головной болью, судорогами и психическими нарушениями, сопровождавшимися или не сопровождавшимися повышением артериального давления. Для подтверждения данных диагнозов необходимо выполнить визуализацию головного мозга. В выявленных случаях имелись известные факторы риска развития синдрома обратимой задней энцефалопатии / обратимого заднего лейкоэнцефалопатического синдрома, в том числе, основное заболевание пациента, повышенное артериальное давление, иммуносупрессивная терапия и / или химиотерапия.
Желудочно-кишечные нарушения
Перфорации стенки желудочно-кишечного тракта, в некоторых случаях приводящие к смерти, были зафиксированы у пациентов, получавших ритуксимаб для лечения неходжкинской лимфомы. В большинстве из этих случаев ритуксимаб применялся в комплексе с химиотерапией.
Концентрация IgG
В клинических исследованиях поддерживающей терапии у пациентов с рецидивирующей / рефрактерной фолликулярной лимфомой, после индукционного курса медиана концентрация IgG была ниже нижней границы нормы (<7 г/л) и в группе, получавшей ритуксимаб, и в группе, не получавшей препарат. В группе, не получавшей ритуксимаб, медиана уровня IgG постепенно увеличилась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как в группе, получавшей ритуксимаб, медиана уровня IgG не изменилась. У 60% пациентов, получавших ритуксимаб в течение 2 лет, уровень IgG оставался ниже нижней границы нормы, в то время как в группе, не получавшей терапии ритуксимабом, через 2 года доля таких пациентов снизилась до 36%.
Зафиксировано небольшое число спонтанных сообщений и публикаций в литературных источниках о случаях развития гипогаммаглобулинемии у детей, получавших ритуксимаб. Некоторые из этих эпизодов были тяжелыми и требовали долговременной поддерживающей терапии иммуноглобулином.
О последствиях долгосрочного истощения пула В-клеток у пациентов детского возраста неизвестно.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона, в некоторых случаях приводившие к смерти, регистрировались очень редко.
Особые категории больных - монотерапия ритуксимабом
Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет):
Частота и степень тяжести всех нежелательных лекарственных реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов (< 65 лет).
Массивное опухолевое поражение:
Зафиксирована более высокая частота развития НР 3-4 степени тяжести у пациентов с массивным опухолевым поражением, чем без него (25,6 % и 15,4 % соответственно). Частота проявления НР любой степени у этих групп одинакова.
Повторная терапия:
Доля пациентов с НР при повторной терапии не отличается от таковой при проведении первоначальной терапии (любая степень и степени 3-4 НР).
Особые категории больных – комбинированное лечение ритуксимабом
Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет):
При применении ритуксимаба в первой линии терапии, а также при терапии рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфолейкоза частота нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести со стороны системы крови и лимфатической системы была выше по сравнению с более молодыми пациентами (< 65 лет).
Применение препарата Ацеллбия® при терапии распространенной CD20-положительной диффузной В-крупноклеточной лимфомы, лимфомы Беркитта/лейкоза Беркитта (зрелого В-клеточного острого лейкоза) или Беркиттоподобной лимфомы у пациентов детского возраста
Краткий обзор профиля безопасности
Проведено многоцентровое открытое рандомизированное исследование Lymphome Malin В (LMB) химиотерапии с или без ритуксимаба у пациентов детского возраста (≥6 месяцев до <18 лет) с ранее нелеченной распространенной CD20-положительной диффузной В-крупноклеточной лимфомой, лимфомой Беркитта/лейкозом Беркитта (зрелого В-клеточного острого лейкоза) или Беркиттоподобной лимфомой. Все 309 пациентов детского возраста получали ритуксимаб и были включены в популяцию для оценки безопасности. Пациентам детского возраста, рандомизированным в группу Lymphome Malin В (LMB) химиотерапии с ритуксимабом или включенным в несравнительную часть исследования, вводили ритуксимаб в дозе 375 мг/м2 площади поверхности тела; пациенты получили в общей сложности шесть в/в инфузий ритуксимаба (по 2 во время каждого из двух курсов индукционной консолидационной терапии по схеме LMB).
Профиль безопасности ритуксимаба у пациентов детского возраста (≥6 месяцев до <18 лет) с ранее нелеченной распространенной CD20-положительной диффузной В-крупноклеточной лимфомой, лимфомой Беркитта/лейкозом Беркитта (зрелого В-клеточного острого лейкоза) или Беркиттоподобной лимфомой, в целом, соответствовал по типу, природе и степени тяжести известному профилю безопасности у взрослых пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом. Добавление ритуксимаба к химиотерапии увеличивало риск развития некоторых нежелательных явлений, таких как инфекции (включая сепсис), в сравнении только с химиотерапией.
Опыт применения препарата при ревматоидном артрите
Общий профиль безопасности ритуксимаба при лечении ревматоидного артрита определен на основании данных клинических исследований и пострегистрационного наблюдения.
Профиль безопасности применения ритуксимаба при лечении пациентов со среднетяжелым и тяжелым ревматоидным артритом представлен в следующих разделах. Информация о безопасности, собранная в ходе пострегистрационных наблюдений, отражает ожидаемый профиль нежелательных реакций, установленный из материалов клинических исследований ритуксимаба.
Для оценки частоты реакций используются следующие критерии: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до< 1/1 000), очень редко (< 1/10 000) и частота неизвестна (не может быть определена, исходя из имеющихся данных). В каждой частотной группе нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.
Среди нежелательных реакций, связанных с применением ритуксимаба, чаще всего были зафиксированы инфузионные реакции. С первой инфузией инфузионные реакции проявились у 23% пациентов, частота реакций уменьшалась с последующими инфузиями. Серьезные инфузионные реакции наблюдались редко (0,5% пациентов) и преимущественно во время начального курса.
В периоде пострегистрационного наблюдения помимо реакций, обнаруженных в клинических исследованиях применения при ревматоидном артрите, были зафиксированы случаи проявления ПМЛ и реакции по типу сывороточной болезни.
Обзор нежелательных лекарственных реакций, зафиксированных в ходе клинических и постмаркетинговых исследований лечения ритуксимабом пациентов с ревматоидным артритом:
Очень часто
- инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей;
- инфузионные5 реакции ( повышение артериального давления, тошнота, сыпь, пирексия, зуд, крапивница, першение в горле, приливы, понижение артериального давления, ринит, дрожь, тахикардия, утомляемость, боль в ротоглотке, периферические отеки, эритема);
- головная боль;
- снижение концентраци иммуногло-булинов M (IgM) 6.
Часто
- бронхит, синусит, гастроэнтерит, микоз стоп;
- нейтропения2;
- гиперхолестеринемия;
- парестезии, мигрень, головокружение, воспаление седалищного нерва;
- алопеция;
- депрессия, тревожность;
- парестезии, мигрень, головокружение, ишиас
- диспепсия, диарея, гастроэзофагеальный рефлюкс, изъязвление слизистой оболочки полости рта, боль в верхней части живота;
- алопеция
- артралгия / костно-мышечные боли, остеоартрит, бурсит;
- снижение концентрации иммуноглобулинов G (IgG) 6.
Нечасто
- Инфузионные4 реакции (генерализованный отек, бронхоспазм, свистящее дыхание, отек гортани, ангионевротический отек, генерализованный зуд, анафилаксия, анафилактоидные реакции);
Редко
- поздняя нейтропения 4;
- стенокардия, фибрилляции предсердий, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда.
Очень редко
- ПМЛ, реактивация гепатита B;
- реакции по типу сывороточной болезни;
- трепетание предсердий;
- токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона7.
Неизвестно
- серьезные вирусные инфекции1, энтеровирусный менингоэнцефалит2.
1 См. также инфекции ниже.
2 Наблюдалось на этапе пострегистрационного мониторинга.
3 Частота получена в рамках рутинного лабораторного мониторинга в ходе клинических исследований.
4 Частота получена на основе пострегистрационных данных.
5 Реакции, происходящие во время или в течение 24 часов после инфузии. См. также инфузионные реакции ниже. Инфузионные реакции могут возникнуть в результате гиперчувствительности и / или механизма действия препарата. 6 Включая результаты наблюдений, собранные в рамках рутинного лабораторного мониторинга.
7 Включая случаи с летальным исходом.
Повторная терапия
Профиль НР, возникших в ходе множественных курсов терапии ритуксимабом, сходен с профилем НР, возникших после первого применения. Частота всех нежелательных реакций после первого применения ритуксимаба была наибольшей в течение первых 6 месяцев и затем снижалась. Эта динамика, в основном, определяется большим числом инфузионных реакций (наиболее часто возникавших в течение первого курса лечения), обострением РА и инфекций; все названные реакции были наиболее частыми в первые 6 месяцев лечения.
Описание отдельных нежелательных реакций
Инфузионные реакции
Инфузионные реакции оказались наиболее часто встречающейся нежелательной реакцией при введении ритуксимаба.
В пострегистрационном периоде были зафиксированы случаи проявления тяжелых инфузионных реакций со смертельным исходом.
Из 3189 пациентов, получавших терапию ритуксимабом, у 1135 (36%) пациентов наблюдалась как минимум одна инфузионная реакция и у 773 пациентов из 3189 (23%) наблюдались инфузионные реакции после первого применения ритуксимаба. Частота возникновения инфузионных реакций снижалась при последующих инфузиях.
В клинических исследованиях серьезные инфузионные реакции наблюдались менее чем у 1% (17 из 3189) пациентов. Не выявлено инфузионных реакций 4 степени тяжести или случаев смерти вследствие их развития в клинических исследованиях. Доля инфузионных реакций 3 степени тяжести и инфузионных реакций, приводящих к прекращению терапии, уменьшалась с каждым последующим курсом лечения и, начиная с 3 курса, такие реакции наблюдались редко. Премедикация с помощью внутривенного введения глюкокортикостероидов значительно снижает частоту и тяжесть инфузионных реакций. Сообщалось о развитии тяжелых инфузионных реакций с летальным исходом в пострегистрационном периоде наблюдения.
В исследовании, направленном на оценку безопасности ускоренных инфузий ритуксимаба для лечения больных с РА, пациентам со среднетяжелым и тяжелым РА, без признаков серьезных инфузионных реакций в течение 24 часов после первой инфузии, ритуксимаб вводился в виде двухчасовой инфузии внутривенно. Из исследования были исключены пациенты с ранее выявлявшимися серьезными инфузионными реакциями на введение биопрепаратов для терапии РА. Частота, характер и тяжесть инфузионных реакций оказались сопоставимыми с наблюдаемыми ранее значениями. Серьезных инфузионных реакций зафиксировано не было.
Инфекции
Общая частота инфекций среди пациентов, получавших ритуксимаб, составила примерно 94 на 100 пациенто-лет. Инфекции были представлены в основном инфекциями верхних дыхательных путей и инфекциями мочевыводящих путей легкой и средней степени тяжести. Частота тяжелых инфекций и инфекций, требующих внутривенного введения антибиотиков, составила 4 на 100 пациенто-лет. Заметного роста частоты серьезных инфекций в ходе многократных курсов лечения ритуксимабом не наблюдалось. Инфекции нижних дыхательных путей (включая пневмонию) были зарегистрированы во время клинических испытаний со схожей частотой возникновения в группах, получавших ритуксимаб, по сравнению с контрольными группами.
В пострегистрационном периоде сообщалось о серьезных вирусных инфекциях у пациентов с ревматоидным артритом, получавших ритуксимаб.
Были зарегистрированы случаи развития прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии с летальным исходом у пациентов, проходивших лечение ритуксимабом по поводу ревматоидного артрита и аутоиммунных заболеваний, не предусмотренных показаниями к применению, в том числе, по поводу системной красной волчанки и васкулита.
У пациентов с неходжкинской лимфомой, получавших ритуксимаб в сочетании с цитотоксической химиотерапией, были зарегистрированы случаи реактивации гепатита B. У пациентов с РА, получавших ритуксимаб, случаи реактивации гепатита В фиксировались крайне редко.
Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы
Частота серьезных нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы составила 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших ритуксимаб и 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших плацебо. В ходе многократных курсов терапии ритуксимабом не было зафиксировано увеличения частоты как всех, так и только серьезных нежелательных реакций со стороны сердца.
Нарушения со стороны нервной системы
Зафиксированы случаи развития синдрома задней обратимой энцефалопатии/ обратимого заднего лейкоэнцефалопатического синдрома. Эти состояния проявлялись нарушением зрения, головной болью, судорогами и психическими нарушениями, с или без сопутствующего повышения артериального давления. Для подтверждения данных диагнозов необходимо провести визуализацию головного мозга. В выявленных случаях имелись известные факторы риска развития синдрома обратимой задней энцефалопатии / обратимого заднего лейкоэнцефалопатического синдрома, в том числе, основное заболевание пациента, повышенное артериальное давление, иммуносупрессивная терапия и / или химиотерапия.
Нейтропения
Зафиксированы случаи развития нейтропении при лечении ритуксимабом, большинство из которых были временными, имели легкую или умеренную степени тяжести. Нейтропения может проявиться в течение нескольких месяцев после введения ритуксимаба. У 0,94% (13/1382) пациентов, получавших ритуксимаб, и у 0,27% (2/731) пациентов, получавших плацебо, развилась тяжелая нейтропения.
Случаи нейтропении, в том числе тяжелой поздней и устойчивой нейтропении, в ходе пострегистрационного наблюдения встречались редко, иногда они сопровождались развитием инфекций со смертельным исходом.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона, некоторые со смертельным исходом, регистрировались очень редко.
Отклонения лабораторных показателей
У пациентов с РА, получавших ритуксимаб, возникала гипогаммаглобулинемия (уровень IgG или IgM ниже нижней границы нормы). Снижение уровня IgG или IgM не сопровождалось увеличением частоты случаев инфекционных заболеваний у пациентов.
Зафиксировано небольшое число спонтанных сообщений и публикаций в литературных источниках о случаях развития гипогаммаглобулинемии у детей, получавших ритуксимаб. Некоторые из этих эпизодов были тяжелыми и требовали долговременной поддерживающей терапии иммуноглобулином.
О последствиях долгосрочного истощения пула В-клеток у пациентов детского возраста информации нет.
Опыт при лечении гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита
Индукция ремиссии у взрослых пациентов
В клиническом исследовании по применению ритуксимаба при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите 99 взрослых пациентов получили терапию ритуксимабом (375 мг/м2 площади поверхности тела 1 раз в неделю в течение 4 недель) и глюкокортикостероидами для индукции ремиссии.
Нежелательные реакции, приведенные в таблице 1, проявлялись у ≥ 5% пациентов, получавших ритуксимаб, либо с более высокой частотой в группе сравнения
Таблица 1. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в течение 6 месяцев у ≥ 5% взрослых пациентов, получавших ритуксимаб в клиническом исследовании по применению ритуксимаба при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите (ритуксимаб n=99, с большей частотой, чем у пациентов группы сравнения) или в пострегистрационном периоде
Системно-органный класс Нежелательная реакция — Частота
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
тромбоцитопения — 7%
Желудочно-кишечные нарушения
диарея — 18%
диспепсия — 6%
запор — 5%
Общие нарушения и реакции в месте введения
периферические отеки — 16%
Нарушения со стороны иммунной системы
синдром высвобождения цитокинов — 5%
Инфекции и инвазии
инфекции мочевыводящих путей — 7%
бронхит — 5%
опоясывающий герпес — 5%
назофарингит — 5%
серьезные вирусные инфекции1,2 — неизвестно
энтеровирусный менингоэнцефалит1 — неизвестно
Лабораторные и инструментальные данные
снижение гемоглобина — 6%
Нарушения метаболизма и питания
гиперкалиемия — 5%
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани
мышечные спазмы — 18%
артралгия — 15%
боль в спине — 10%
мышечная слабость — 5%
костно-мышечные боли — 5%
боль в конечностях — 5%
Нарушения со стороны нервной системы
головокружение — 10%
тремор — 10%
Психические расстройства
бессонница — 14%
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
кашель — 12%
одышка — 11%
носовое кровотечение — 11%
заложенность носа — 6%
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
акне — 7%
Нарушения со стороны сосудов
повышение артериального давления — 12%
приливы — 5%
1 наблюдалось в ходе постмаркетингового наблюдения
2 см. подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций»
Поддерживающая терапия у взрослых пациентов
В клиническом исследовании 2 по применению ритуксимаба при тяжелой форме активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопического полиангиита 57 взрослых пациентов получали ритуксимаб для поддержания ремиссии.
Таблица 2. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у ≥ 5% взрослых пациентов, получавших ритуксимаб в клиническом исследовании по применению ритуксимаба при тяжелой форме активного гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита (ритуксимаб n=57), с большей частотой, чем у пациентов группы сравнения), или в пострегистрационном периоде
Системно-органный класс Нежелательная реакция — Частота
Инфекции и инвазии
бронхит — 14%
ринит — 5%
серьезные вирусные инфекции1,2 — неизвестно
энтеровирусный менингоэнцефалит1 — неизвестно
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
одышка — 9%
Желудочно-кишечные нарушения
диарея — 7%
Общие расстройства и нарушения в месте введения
пирексия — 9%
гриппоподобное заболевание — 5%
периферические отеки — 5%
Травмы, интоксикации и осложнения процедур
инфузионные реакции3 — 12%
1 наблюдалось в ходе постмаркетингового наблюдения 2 см. подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций» 3 подробная информация об инфузионных реакциях приведена в подразделе «Описание отдельных нежелательных реакций».
Общий профиль безопасности препарата соответствует хорошо изученному профилю безопасности ритуксимаба при применении по одобренным аутоиммунным заболеваниям, включая гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит. В целом у 4% пациентов в группе лечения ритуксимабом развивались нежелательные реакции. Которые привели к отмене терапии. Большинство нежелательных реакций у пациентов в группе лечения ритуксимабом были легкой или средней степени тяжести. Нежелательных явлений с летальным исходом в группе лечения ритуксимабом не отмечалось.
Наиболее часто сообщалось о таких нежелательных реакциях, как инфузионные реакции и инфекции.
Долгосрочное последующее наблюдение у взрослых пациентов
В долгосрочном наблюдательном исследовании безопасности 97 взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом получали лечение ритуксимабом (в среднем 8 инфузий [диапазон от 1 до 28 инфузий]) в период до 4 лет в соответствии со стандартной лечебной практикой на усмотрение лечащего врача. Общий профиль безопасности препарата соответствует хорошо изученному профилю безопасности ритуксимаба для лечения ревматоидного артрита, гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита, о новых нежелательных реакциях не сообщалось.
Дети
25 пациентов детского возраста с активной формой гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита принимали участие в открытом несравнительном исследовании. Общий период исследования представлен фазой 6-месячной индукции ремиссии с минимальным периодом последующего наблюдения в течение 18 месяцев и до 4,5 лет суммарно. В течение долгосрочного наблюдения ритуксимаб применялся на усмотрение лечащего врача (17 из 25 пациентов получали дополнительное лечение ритуксимабом). Сопутствующее применение другой иммуносупрессивной терапии было разрешено.
К нежелательным реакциям относили все нежелательные явления, которые наблюдались при применении ритуксимаба с частотой ≥10%. Они включали инфекции (отмечены у 17 пациентов [68%] во время индукционной терапии, у 23 пациентов [92%] в течение всего периода наблюдения), инфузионные реакции (отмечены у 15 пациентов [60%] во время индукции терапии, у 17 пациентов [68%] в течение всего периода наблюдения) и тошнота (отмечена у 4 пациентов [16%] во время индукционной терапии, у 5 пациентов [20%] в течение всего периода наблюдения).
Профиль безопасности ритуксимаба при применении у пациентов детского возраста с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом соответствует по типу, характеру и степени тяжести хорошо изученному профилю безопасности препарата при применении у взрослых пациентов с аутоиммунными заболеваниями по одобренным показаниям, включая гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит.
Описание отдельных нежелательных реакций
Инфузионные реакции
Инфузионными реакциями в клиническом исследовании индукционной терапии у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом считались любые нежелательные явления, возникшее в течение 24 часов после инфузии ритуксимаба, которые принимались исследователями как связанные с инфузией в рамках популяции для оценки безопасности. Среди 99 пациентов, получавших ритуксимаб, как минимум у 12% проявились инфузионные реакции. Все инфузионные реакции имели 1-2 степень по классификации СТС. Наиболее распространенными проявлениями инфузионных реакций были синдром высвобождения цитокинов, гиперемия, раздражение горла и тремор. Ритуксимаб применялся в комбинации с внутривенным введением глюкокортикоидов, что могло уменьшить частоту и тяжесть этих явлений.
В клиническом исследовании поддерживающей терапии у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом у 12 (7 из 57) пациентов, получавших ритуксимаб, сообщалось о развитии как минимум одной инфузионный реакции. Частота возникновения симптомов инфузионной реакции была наиболее высокой во время или сразу после первой инфузии (9%) и уменьшилась при последующих инфузиях (<4%). Все симптомы инфузионной реакции были легкой или средней степени тяжести и в большинстве своем сообщались как нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения и нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
В клиническом исследовании по изучению гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита у пациентов детского сообщалось об инфузионных реакциях преимущественно во время первой инфузии (8 пациентов [32%]), и со временем и количеством инфузий частота возникновения инфузионных реакций уменьшалась (20% - во время второй инфузии. 12% - во время третьей инфузии и 8% - во время четвертой инфузии). Наиболее частыми симптомами инфузионных реакции во время индукции ремиссии были: головная боль, сыпь, слизистые выделения из носа, лихорадка (8% для каждого симптома). Наблюдаемые симптомы инфузионных реакций были аналогичны таковым у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом, получавших ритуксимаб. Большинство инфузионных реакций было 1 и 2 степени тяжести, выявлены две несерьезные инфузионные реакции 3 степени и не сообщалось об инфузионных реакциях 4 и 5 степени тяжести. Одна серьезная HP 2 степени тяжести (генерализованный отек - разрешился после лечения) сообщалась у 1 пациента.
Инфекции
В клиническом исследовании индукционной терапии у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом микроскопическим полиангиитом общая частота инфекций составляла примерно 237 на 100 пациенто-лет (95% ДИ 197-285) в 6-месячной первичной конечной точке. Инфекции были представлены в основном инфекциями верхних дыхательных путей, опоясывающим герпесом и инфекциями мочевыводящих путей от легкой до умеренной степени тяжести. Частота серьезных инфекций составляла примерно 25 на 100 пациенто-лет. Самой часто сообщаемой серьезной инфекцией в группе ритуксимаба была пневмония с частотой 4%.
В клиническом исследовании поддерживающей терапии у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом у 53% пациентов (30 из 57) в группе лечения ритуксимабом сообщалось о развитии инфекций. Частота развития инфекций всех степеней тяжести была сопоставима в обеих группах лечения. Инфекции были преимущественно легкой и средней степени тяжести. В группе лечения ритуксимабом наиболее часто встречались инфекции верхних дыхательных путей, гастроэнтерит, инфекции мочевыводящих путей и опоясывающий герпес. Частота возникновения серьезных инфекций была одинакова в обеих группах лечения (и составила примерно 12%). Среди серьезных инфекций при применении ритуксимаба наиболее часто сообщалось о бронхите легкой или средней степени тяжести.
В клиническом исследовании у пациентов детского возраста с тяжелым течением гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита сообщалось о развитии инфекций, при этом несерьезные инфекции составляли 91%, а 90% инфекций были легкой или средней степени тяжести.
Наиболее часто встречавшиеся инфекции: инфекции верхних дыхательных путей (48%), грипп (24%), конъюнктивит (20%), назофарингит (20%), инфекции нижних дыхательных путей (16%), синусит (16%), вирусные инфекции верхних дыхательных путей (16%), ушная инфекция (12%), гастроэнтерит (12%), фарингит (12%), инфекции мочевыводящих путей (12%). Сообщалось о развитии серьезных инфекций у 7 пациентов (28%); наиболее часто встречались грипп (2 пациента [8%]) и инфекция нижних дыхательных путей (2 пациента [8%]).
В пострегистрационном периоде сообщалось о серьезных вирусных инфекциях у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших лечение с ритуксимабом.
Злокачественные новообразования
В клиническом исследовании индукционной терапии у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом частота развития злокачественных новообразований у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших ритуксимаб, составила 2,00 на 100 пациенто-лет на дату общего закрытия исследования (завершение периода наблюдения последним пациентом). На основании стандартизированных коэффициентов заболеваемости, заболеваемость злокачественными новообразованиями оказалась сходной с ранее зафиксированной частотой заболеваемости у пациентов с ANCA-ассоциированным васкулитом.
В клиническом исследовании у пациентов детского возраста с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом не сообщалось о возникновении злокачественных заболеваний в течение периода последующего наблюдения продолжительностью до 54 месяцев
Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы
В клиническом исследовании индукционной терапии у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом сердечно-сосудистые события наблюдались с частотой примерно 273 на 100 пациенто-лет (95% ДИ 149-470) в 6-месячной первичной конечной точке. Частота серьезных кардиологических явлений составляла 2,1 на 100 пациенто-лет (95% ДИ 3-15). Наиболее частыми явлениями оказались тахикардия (4%) и фибрилляция предсердий (3%).
Нарушения со стороны нервной системы
При аутоиммунных процессах были зафиксированы случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии/ обратимого заднего лейкоэнцефалопатического синдрома. Эти состояния проявлялись нарушением зрения, головной болью, судорогами и изменением психического состояния, с или без сопутствующей гипертензии. Для подтверждения данных диагнозов необходимо провести визуализацию головного мозга. В выявленных случаях имелись известные факторы риска развития синдрома обратимой задней энцефалопатии / обратимого заднего лейкоэнцефалопатического синдрома, в том числе, основное заболевание пациента, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и / или химиотерапия.
Реактивация вируса гепатита В
В ходе пострегистрационного наблюдения было зафиксировано небольшое число случаев реактивации гепатита В у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших ритуксимаб. Некоторые из этих случаев окончились летальным исходом.
Гипогаммаглобулинемия
Гипогаммаглобулинемия (уровень IgA, IgG или IgM ниже нижней границы нормы) была зафиксирована у взрослых и детей с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших ритуксимаб. В клиническом исследовании индукционной терапии у взрослых пациентов снижение концентрации иммуноглобулинов IgA, IgG и IgM ниже нижней границы нормы на 6 месяц терапии в группе ритуксимаба составило 27%, 58% и 51%, соответственно, по сравнению с 25%, 50% и 46% в группе сравнения, получавшей циклофосфамид. У пациентов с низкими концентрациями IgA, IgG и IgM не наблюдалось увеличения общей частоты инфекций или частоты серьезных инфекций.
В клиническом исследовании поддерживающей терапии у взрослых пациентов не было клинически значимых различий между группами лечения, а также снижением уровня общего иммуноглобулина, IgG, IgM или IgA на протяжении всего исследования.
В течение совокупного времени проведения клинического исследования у детей у 3 из 25 (12%) пациентов сообщалось о случаях развития гипогаммаглобулинемии, у 18 (72%) пациентов было длительное (определенное как снижение концентрации IgG ниже нижней границы нормы на протяжении как минимум 4 месяцев) снижение концентрации IgG (из которых у 15 пациентов также сообщалось о длительном снижении концентрации IgM). Три пациента получали лечение иммуноглобулинами в/в. Невозможно сделать однозначный вывод о влиянии длительных низких концентраций IgG и IgM на увеличение частоты серьезных инфекций у таких пациентов из-за ограниченности данных. Последствия длительного истощения пула В-клеток у пациентов детского возраста неизвестны.
Нейтропения
В клиническом исследовании индукционной терапии у взрослых пациентов у 24% пациентов в группе ритуксимаба (один курс) и у 23% пациентов в группе циклофосфамида зафиксированы случаи развития нейтропении степени 3 или выше по классификации СТС. Развитие нейтропении не было связано с увеличением заболеваемости серьезными инфекциями у пациентов, получавших ритуксимаб. Влияние многократных курсов ритуксимаба на развитие нейтропении у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом в ходе клинических исследований не изучалось.
В клиническом исследовании поддерживающей терапии у взрослых пациентов нейтропения любой степени тяжести возникала с частотой 0% в группе ритуксимаба и 5% в группе сравнения, получавшей азатиоприн.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона, регистрировались очень редко. В отдельных случаях был отмечен летальный исход.
Опыт применения препарата при пузырчатке обыкновенной
Профиль безопасности ритуксимаба в комбинации с кратковременной низкодозированной терапией глюкокортикостероидами для лечения пациентов с пузырчаткой обыкновенной изучался в рандомизированном, контролируемом, многоцентровом, открытом исследовании 3 фазы, в котором принимали участие 38 пациентов с пузырчаткой обыкновенной, рандомизированных в группу лечения ритуксимаба (клиническое исследование 1 пузырчатки обыкновенной). Пациенты, рандомизированные в группу лечения ритуксимабом получали препарат в дозе 1000 мг внутривенно в день 1 курса и повторно в дозе 1000 мг в день 15 курса. Поддерживающие дозы 500 мг ритуксимаба вводились внутривенно на 12-й и 18-й месяцы. Пациенты могли получать ритуксимаб в дозе 1000 мг внутривенно во время рецидива. В клиническом исследовании 2 пузырчатки обыкновенной - рандомизированном, двойном слепом мультицентровом исследовании с двойной имитацией с активным препаратом сравнения изучалась эффективность и безопасность ритуксимаба по сравнению с микофенолатом мофетилом (ММФ) при применении у пациентов с активной формой пузырчатки обыкновенной средней или тяжелой степени тяжести, требующей перорального введения глюкокортикостероидов. 67 пациентов с пузырчаткой обыкновенной получали лечение ритуксимабом начиная с внутривенной инфузии в дозе 1000 мг в день 1 курса и последующей внутривенной инфузии в дозе 1000 мг в день 15 курса, введение повторяли на 24 и 26 неделях, вплоть до 52 недели. Профиль безопасности ритуксимаба у пациентов с пузырчаткой обыкновенной соответствует хорошо изученному профилю безопасности препарата при применении по одобренным аутоиммунным заболеваниям.
Ниже приведены нежелательные реакции, которые наблюдались при применении ритуксимаба у пациентов с пузырчаткой обыкновенной в клинических исследованиях пузырчатки обыкновенной 1 и 2. В клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 1 нежелательные реакции были определены как нежелательные явления, которые наблюдались с частотой >5% при применении ритуксимаба у пациентов с пузырчаткой обыкновенной с абсолютной разницей >2% по сравнению с контрольной группой лечения преднизолоном вплоть до 24 месяцев. Не наблюдалось пациентов, выбывших из исследования из-за инфузионных реакций в клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 1. В клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 2 нежелательные реакции были определены как нежелательные явления, которые наблюдались при применении препарата ритуксимаба с частотой > 5%, и считавшиеся связанными с лечением.
Очень часто
- инфекции верхних дыхательных путей
- хроническое депрессивное расстройство
- головная боль
- алопеция
- инфузионные реакции3
Часто
- инфекция, вызванная вирусом герпеса, опоясывающий герпес, герпес полости рта, конъюнктивит, назофарингит, кандидоз ротовой полости, инфекции мочевыводящих путей
- папиллома кожи
- большое депрессивное расстройство, раздражительность
- головокружение
- тахикардия
- боль в верхней части живота
- зуд, крапивница, нарушения со стороны кожи
- мышечно-скелетная боль, артралгия, боли в спине
- утомляемость, астения, пирексия
Неизвестно
- серьезные вирусные инфекции1,2, энтеровирусный менингоэнцефалит1
1 наблюдалось в ходе постмаркетингового наблюдения
2 см. подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций»
3 к инфузионным реакциям в клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 1 отнесли симптомы, собранные на плановом визите после каждой инфузии, и нежелательные явления, произошедшие в день проведения инфузии или на следующий день. Наиболее часто встречались следующие симптомы/предпочтительные термины инфузионных реакций в клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 1: головная боль, озноб, повышенное артериальное давление, тошнота, астения и боль.
Наиболее часто встречались следующие симптомы/предпочтительные термины инфузионных реакций в клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 2: одышка, покраснение, повышенное потоотделение, покраснение/приливы, гипотензия/ пониженное артериальное давление и сыпь/зудящая сыпь.
Описание отдельных нежелательных реакций
Инфузионные реакции
В клиническом исследовании 1 у пациентов с пузырчаткой обыкновенной об инфузионных реакциях сообщалось часто (58%). Все инфузионные реакции были легкой или средней степени тяжести. Соотношение пациентов, у которых проявились инфузионные реакции, было следующим: 29% (11 пациентов) после первой инфузии, 40% (15 пациентов) после второй инфузии, 13% (5 пациентов) после третьей инфузии и 10% (4 пациента) после четвертой инфузии. Не наблюдалось пациентов, выбывших из исследования из-за инфузионных реакций. Симптомы инфузионных реакций по типу и степени тяжести соответствовали тем, которые наблюдались у пациентов с ревматоидным артритом, гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом.
В клиническом исследовании 2 у пациентов с пузырчаткой обыкновенной инфузионные реакции возникали преимущественно во время первой инфузии, и частота возникновения инфузионных реакций снижалась с последующими инфузиями: 17,9%, 4,5%, 3% и 3% пациентов отмечали инфузионные реакции во время первой, второй, третьей и четвертой инфузии, соответственно. У 11 из 15 пациентов, у которых наблюдалась как минимум одна инфузионная реакция, инфузионные реакции были 1 или 2 степени тяжести. У 4 из 15 пациентов наблюдались инфузионные реакции >3 степени тяжести, которые привели к отмене терапии ритуксимабом. У 3 из 4 пациентов отмечались тяжелые (жизнеугрожающие) инфузионные реакции, которые развивались во время первой (2 пациента) или второй (1 пациент) инфузии, и купировались симптоматической терапией.
Инфекции
В клиническом исследовании 1 у пациентов с пузырчаткой обыкновенной у 14 (37%) пациентов в группе лечения ритуксимабом сообщалось о развитии инфекций, связанных с лечением, по сравнению с 15 (42%) пациентами в группе лечения преднизолоном в стандартной дозе. Наиболее частыми инфекциями в группе лечения ритуксимабом были простой герпес и опоясывающий герпес, бронхит, инфекции мочевыводящих путей, грибковые инфекции и конъюнктивит. У 3 пациентов (8%) в группе лечения ритуксимабом сообщалось в общем о 5 серьезных инфекциях [пневмоцистная пневмония (вызываемая Pneumocystis jirovecii), инфекционный тромбоз, межпозвонковый дисцит, легочная инфекция, стафилококковый сепсис], в группе лечения преднизолоном в стандартной дозе у 1 пациента (3%) развилась серьезная инфекция - пневмоцистная пневмония (вызываемая Pneumocystis jirovecii).
В клиническом исследовании 2 у пациентов с пузырчаткой обыкновенной у 42 пациентов (62.7%) в группе лечения ритуксимабом сообщалось о развитии инфекций. Наиболее частыми инфекциями в группе лечения ритуксимабом были инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, кандидоз ротовой полости и инфекции мочевыводящих путей. У 6 пациентов (9%) в группе лечения ритуксимабом сообщалось о серьезных инфекциях.
В пострегистрационном периоде сообщалось о серьезных вирусных инфекциях у пациентов с пузырчаткой обыкновенной, получавших лечение с ритуксимабом.
Отклонения со стороны лабораторных показателей
В клиническом исследовании 2 пузырчатки обыкновенной в группе лечения ритуксимабом после инфузии очень часто наблюдалось транзиторное снижение числа лимфоцитов, вызванное снижением популяции Т-лимфоцитов в периферической крови и транзиторное снижение уровня фосфора. Считается, что данные изменения были вызваны внутривенной премедикационной инфузией метилпреднизолона.
В клиническом исследовании 2 пузырчатки обыкновенной наблюдалось снижение концентрации IgG и IgM ниже нижней границы нормы, однако, риск увеличения частоты серьезных инфекций у пациентов с длительными низкими концентрациями IgG и IgM не доказан.
При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов
РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан
http://www.ndda.kz