Бартизар® лиофилизат 3.5 мг

Один флакон содержит: активное вещество – бортезомиб в форме трехмерного бороксина 3.336 мг (в пересчете на бортезомиб в форме мономера 3.5 мг), вспомогательное вещество – маннитол. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Лиофилизированная масса или порошок белого или почти белого цвета.

• для терапии взрослых пациентов с прогрессирующей множественной миеломой, которые получили, по крайней мере, 1 курс лечения и которым уже проведена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток или которые не подходят для данной трансплантации, в качестве монотерапии или в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном • в комбинации с мелфаланом и преднизоном для терапии взрослых пациентов с множественной миеломой, ранее не получавших лечения и которые не могут получать высокодозную химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток • в комбинации с дексаметазоном для индукционной терапии взрослых пациентов с множественной миеломой, ранее не получавших лечения, которые могут получать высокодозную химиотерапию с трансплантацией кроветворных стволовых клеток • в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизолоном показано для терапии ранее не получавших лечение взрослых пациентов с мантийноклеточной лимфомой, которым не показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

В инструкции не указано.

Лечение препаратом Бартизар следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии. Режим дозирования Режим дозирования при прогрессирующей множественной миеломе (пациенты, которые получили как минимум 1 предшествующую терапию) Монотерапия Бартизар® вводится внутривенно (в/в) струйно в течение 3-5 секунд или подкожно (п/к). Рекомендуемая доза препарата Бартизар®, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, составляет 1.3 мг/м2 площади поверхности тела, которая вводится путем внутривенных или подкожных инъекций дважды в неделю в течение 2 недель на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. После достижении полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 циклов лечения препаратом Бартизар®. Пациентам, у которых достигнут клинический ответ, но не достигнуто полной ремиссии рекомендуется проведение в общей сложности до 8 циклов терапии препаратом Бартизар®. Между введением последовательных доз препарата Бартизар® должно пройти не менее 72 ч. Коррекции дозы во время лечения и повторного начала лечения при монотерапии препаратом Бартизар® При развитии любого негематологического токсического эффекта 3-й степени или гематологической токсичности 4-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Бартизар® следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом можно возобновить в дозе, сниженной на 25 % (дозу 1.3 мг/м2 снижают до 1.0 мг/м2; дозу 1.0 мг/м2 снижают до 0.7 мг/м2). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются вновь при минимальной дозе, то следует рассмотреть возможность отмены препарата Бартизар®, если только польза от его применения значительно не превышает потенциальный риск. Нейропатическая боль и/или периферическая нейропатия При появлении связанной с применением препарата Бартизар® нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 1. У пациентов с тяжелой нейропатией в анамнезе Бартизар® можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза. Таблица 1. Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной препаратом Бартизар® нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии Тяжесть периферической нейропатии* — Изменение дозы и частоты введения 1-я степень (бессимптомная, потеря глубокого сухожильного рефлекса или парестезия) без боли или утраты функции — Доза и режим введения не требуют коррекции 1-я степень с болью или 2-я степень (умеренно-выраженные симптомы, снижение по шкале инструментальной активности в повседневной жизни)** — Снизить дозу до 1.0 мг/м2 или изменить режим введения препарата Бартизар® на 1.3 мг/м2 1 раз в неделю 2-я степень с болью или 3-я степень (тяжелые симптомы, ограничения элементарных действий по самообслуживанию)*** — Приостановить применение препарата Бартизар® до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу препарата до 0.7 мг/м2 и уменьшив частоту введения до одного раза в неделю 4-я степень (последствия, представляющие угрозу для жизни; показания для срочного вмешательства) и/или тяжелая вегетативная нейропатия — Прекратить применение препарата Бартизар® * - Классификация основана на общих критериях токсичности NCI (Национального института рака) СТСАЕ v.4 (Общих критериев терминологии обозначения нежелательных явлений). ** Инструментальная активность в повседневной жизни: способность готовить пищу, покупать продукты и одежду, пользоваться телефоном, пользоваться деньгами и др.; *** Ежедневные активности по самообслуживанию: способность самостоятельно купаться, одевать и снимать одежду, принимать пищу, пользоваться туалетом, принимать лекарственные препараты и не находиться прикованным к постели. Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином Рекомендуемая дозировка препарата Бартизар® составляет 1.3 мг/м2 поверхности тела, которая вводится путем в/в или п/к инъекций дважды в неделю в течение 2-х недель на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. Интервал между последовательными введениями препарата Бартизар® должен составлять не менее 72 часов. Дозировка пегилированного липосомального доксорубицина составляет 30 мг/м2, которая вводится на 4 день 21-дневного цикла лечения препаратом Бартизар® в виде 1-часовой в/в инфузии, введенной после инъекции препарата Бартизар®. Если у пациента не наблюдается прогрессирование заболевания, и он хорошо переносит лечение, можно провести до 8-ми циклов комбинированной терапии. Пациенты, достигшие полного терапевтического ответа, могут продолжить лечение и принять как минимум еще 2 цикла лечения после первого подтверждения полного ответа, даже если это потребует более 8 циклов лечения. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжить лечение до тех пор, пока лечение переносится пациентом и наблюдается клинический ответ. Для получения дополнительной информации касательно пегилированного липосомального доксорубицина следует обратиться к инструкции по медицинскому применению данного препарата. Комбинированная терапия с дексаметазоном Рекомендуемая дозировка препарата Бартизар® составляет 1.3 мг/м2 поверхности тела, которая вводится путем в/в или п/к инъекций дважды в неделю в течение 2-х недель на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. Интервал между последовательными введениями препарата Бартизар® должен составлять не менее 72 часов. Дозировка дексаметазона составляет 20 мг, которая принимается перорально на 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни в 21-дневном цикле лечения препаратом Бартизар®. Пациенты, достигшие ответа или стабилизации заболевания после 4-х циклов данной комбинированной терапии, могут продолжить получать такую же комбинацию на протяжении максимум 4-х дополнительных циклов. Для получения дополнительной информации касательно применения дексаметазона следует обратиться к инструкции по медицинскому применению данного препарата. Коррекция дозы при комбинированной терапии у пациентов с прогрессирующей множественной миеломой Для коррекции доз при комбинированной терапии необходимо следовать руководству по коррекции доз в соответствии с описанным выше для монотерапии. Режим дозирования для пациентов, ранее не получавших лечение, и которые не являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток. Рекомендуемая дозировка в комбинации с мелфаланом и преднизоном Бартизар® вводят в/в струйно в течение 3-5 секунд или п/к в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6-недельных циклов, в циклах 1-4 Бартизар® применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в 5-9 циклах – 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29), таблица 2. Интервал между последовательными введениями препарата Бартизар® должен составлять не менее 72 часов. Мелфалан и преднизон должны приниматься перорально на 1, 2, 3 и 4 дни первой недели каждого цикла лечения препаратом Бартизар®. Применяется девять циклов лечения данной комбинированной терапии. Таблица 2. Рекомендуемая схема дозирования препарата Бартизар®, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном у пациентов с ранее нелеченной множественной миеломой, которым не показано проведение трансплантации стволовых клеток Бартизар 2 раза в неделю (циклы 1-4) Неделя — 1 — 2 — 3 — 4 — 5 — 6 Бартизар 1.3 мг/м2 — день 1 — - — - — день 4 — день 8 — день 11 — период отдыха — день 22 — день 25 — день 29 — день 32 — период отдыха мелфалан 9 мг/м2 + преднизон 60 мг/м2 — день 1 — день 2 — день 3 — день 4 — -- — -- — период отдыха — -- — -- — -- — -- — период отдыха Бартизар 1 раз в неделю (циклы 5-9) Неделя — 1 — 2 — 3 — 4 — 5 — 6 Бартизар 1.3 мг/м2 — день 1 — - — - — - — день 8 — период отдыха — день 22 — день 29 — период отдыха мелфалан 9 мг/м2 + преднизон 60 мг/м2 — день 1 — день 2 — день 3 — день 4 — -- — период отдыха — -- — -- — период отдыха Рекомендации по коррекции дозы во время и перед началом повторной комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном Перед началом нового цикла лечения: - содержание тромбоцитов должно быть ≥ 70 х 109/л, - абсолютное содержание нейтрофилов (АСН) ≥ 1,0 х 109/л, - негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня. Таблица 3. Коррекция дозы при последующих циклах лечения препаратом Бартизар® в комбинации с мелфаланом и преднизоном Токсичность — Коррекция или отсрочка дозы Гематологическая токсичность в ходе предыдущего цикла: - длительная нейтропения или тромбоцитопения 4 степени, либо тромбоцитопения с кровотечением в предыдущем цикле — В следующем цикле дозу мелфалана следует уменьшить на 25 % - содержание тромбоцитов ≤ 30000/мкл или АСН ≤ 750/мкл в день введения препарата Бартизар® (кроме дня 1) — Отложить введение препарата Бартизар® - несколько отсрочек введения препарата Бартизар® в одном цикле (≥ 3 раз при введении 2 раза в неделю или ≥ 2 раз при введении 1 раз в неделю) — Дозу препарата Бартизар® снижают на 1 ступень (с 1.3 мг/м2 до 1.0 мг/м2; с 1.0 мг/м2 до 0.7 мг/м2) Негематологическая токсичность ≥ 3 степени — Применение препарата Бартизар® откладывают до снижения негематологической токсичности до 1 степени или до исходного уровня. После этого лечение препаратом можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1.3 мг/м2 до 1.0 мг/м2; с 1.0 мг/м2 до 0.7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата Бартизар®, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано в таблице 1 Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне изложена в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов. Рекомендуемая схема дозирования препарата Бартизар® для пациентов с ранее нелеченной множественной миеломой, с возможностью трансплантации стволовых клеток (индукционная терапия) Комбинированная терапия с дексаметазоном Рекомендуемая доза препарата Бартизар® составляет 1.3 мг/м2 поверхности тела, которая вводится путем в/в или п/к инъекций дважды в неделю на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Данный 3-х недельный период считается циклом лечения. Интервал между последовательными введениями препарата Бартизар® должен составлять не менее 72 часов. Дозировка дексаметазона составляет 40 мг, которая принимается перорально на 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 и 11 дни цикла лечения препаратом Бартизар®. Проводится 4 цикла данной комбинированной терапии. Таблица 4. Режим дозирования при комбинированной терапии препаратом Бартизар® у пациентов, с ранее нелеченной множественной миеломой, и которые подходят для трансплантации кроветворных стволовых клеток Циклы 1-4 Неделя — 1 — 2 — 3 Бартизар® 1.3 мг/м2 — день 1, 4 — день 8, 11 — период отдыха Дексаметазон 40 мг — день 1, 2, 3, 4 — день 8, 9, 10, 11 — - Коррекция дозы для пациентов с возможностью трансплантации Коррекцию дозы у пациентов, которым показано проведение трансплантации стволовых клеток, необходимо проводить согласно рекомендациям, описанным в таблице 1. В случае развития токсических реакций при терапии препаратом Бартизар® в комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными препаратами, следует рассмотреть соответствующее снижение дозы для этих препаратов в соответствии с рекомендациями в инструкции по медицинскому применению. Рекомендуемая схема дозирования препарата Бартизар® для пациентов с ранее нелеченной мантийноклеточной лимфомой Рекомендуемая доза при применении в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном Рекомендуемая доза препарата Бартизар® 1.3 мг/м2 площади поверхности тела, которая вводится путем в/в инъекций дважды в неделю в течение 2-х недель на 1, 4, 8 и 11 день, с последующим 10-дневным периодом отдыха с 12 по 21 день. Данный 3-х недельный период считается циклом лечения. Рекомендуется проведение шести циклов лечения препаратом Бартизар®, в то же время, для пациентов с впервые полученным клиническим ответом на 6 цикле, может быть назначено два дополнительных цикла лечения препаратом Бартизар®. Интервал между последовательными введениями препарата Бартизар® должен составлять не менее 72 часов. Следующие лекарственные средства вводят в 1-й день каждого 3-х недельного цикла лечения препаратом Бартизар® путем в/в инфузий: ритуксимаб 375 мг/м2, циклофосфамид 750 мг/м2 и доксорубицин в дозе 50 мг/м2. Преднизон назначают перорально в дозе 100 мг/м2 на 1, 2, 3, 4 и 5 день каждого цикла лечения препаратом Бартизар®. Коррекция дозы во время терапии ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомы Перед началом нового цикла лечения: • содержание тромбоцитов должно быть ≥ 100000/мкл и абсолютное содержание нейтрофилов (АСН) ≥ 1500/мкл • количество тромбоцитов должно составлять ≥ 75000 клеток/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезенки • концентрация гемоглобина должна быть ≥ 8 г/дл (≥ 4.96 ммоль/л) • негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня При развитии гематологической токсичности 3-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Бартизар® следует приостановить. Указания по коррекции дозы приведены в таблице 5. Для лечения гематологической токсичности может быть введен гранулоцитарный колониестимулирующий фактор в соответствии с применяемой стандартной практикой. Профилактическое применение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов следует рассматривать в случае неоднократных задержек в проведении циклов лечения. Для лечения тромбоцитопении следует рассмотреть необходимость переливания тромбоцитов в соответствии с клиническими показаниями. Таблица 5. Коррекция дозы во время терапии у пациентов с ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомой Токсичность — Коррекция или отсрочка дозы Гематологическая токсичность - нейтропения ≥ 3 степени с лихорадкой или нейтропения 4 степени продолжительностью более 7 дней, содержание тромбоцитов ≤ 10000 клеток/мкл — Терапия препаратом Бартизар® должна быть приостановлена на срок до 2-х недель до момента, когда у пациента будут наблюдаться следующие показатели: АСН ≥ 750 клеток/мкл, содержание тромбоцитов ≥ 25000 клеток/мкл - если после приостановки терапии токсичность не разрешается до описанных выше показателей, то терапию необходимо полностью прекратить - если токсичность разрешается до показателей: АСН ≥ 750 клеток/мкл, содержание тромбоцитов ≥ 25000 клеток/мкл, то доза препарата Бартизар® должна быть снижена на 1 ступень (с 1.3 мг/м2 до 1.0 мг/м2; или с 1.0 мг/м2 до 0.7 мг/м2) - содержание тромбоцитов < 25000 клеток/мкл или АСН < 750 клеток/мкл в день введения препарата Бартизар® (кроме дня 1) — Отложить введение препарата Бартизар® Негематологическая токсичность ≥ 3 степени — Применение препарата Бартизар® откладывают до снижения негематологической токсичности до 2 степени или ниже. После этого лечение препаратом можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1.3 мг/м2 до 1.0 мг/м2; или с 1.0 мг/м2 до 0.7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата Бартизар®, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано в таблице 1 Кроме того, если препарат Бартизар® применяется в комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, в случае появления токсичности необходимо рассмотреть соответствующее снижение дозы этих лекарственных средств, в соответствии с рекомендациями в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства. Особые группы пациентов Применение у пожилых пациентов Нет доказательств того, что для пациентов старше 65 лет есть необходимость корректировки дозы. Исследований по использованию препарата Бартизар у пожилых пациентов, ранее не получавших лечения множественной миеломы и подходящих для химиотерапии высокими дозами с трансплантацией кроветворных стволовых клеток не проводилось. В связи с этим, рекомендации по дозированию для данной группы пациентов отсутствуют. В исследовании, проведенном у ранее не принимавших лечения пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны, 42.9% и 10.4% пациентов, подвергшихся лечению бортезомибом, были в возрасте 65-74 года и ≥75 лет, соответственно. У пациентов в возрасте ≥ 75 лет обе схемы лечения, как VcR-CAP так и R-CHOP, переносились хуже. Пациенты с нарушениями функции почек Степень нарушения функции почек не влияет на фармакокинетику препарата Бартизар®. Для пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Диализ может снижать концентрацию бортезомиба в крови, поэтому Бартизар® следует вводить после проведения процедуры диализа. Пациенты с нарушениями функции печени У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени не требуется изменения начальной дозы. Следует назначать рекомендуемую дозу. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени следует назначать Бартизар® в уменьшенной дозе (таблица 6). Таблица 6. Рекомендуемые изменения начальной дозы препарата Бартизар® у пациентов с нарушениями функции печени Степень тяжести нарушений функции печени — Концентрация билирубина — Активность ACT* — Изменение начальной дозы Легкая — ≤ 1.0хВГН** — > ВГН — Не требуется > 1.0-1.5хВГН — Любая — Не требуется Средняя — > 1.5-3хВГН — Любая — Требуется назначать Бартизар® в уменьшенной дозе 0.7 мг/м2 в течение первого цикла. В последующих циклах, в зависимости от переносимости пациентом, дозу препарата Бартизар® возможно увеличить до 1.0 мг/м2 или уменьшить до 0.5 мг/м2 Тяжелая — > 3хВГН — Любая *ACT = аспартатаминотрансфераза **ВГН = верхняя граница нормы Способ приготовления и введения раствора препарата Бартизар® Приготовление и введение препарата Бартизар® должно осуществляться медицинским персоналом обученным правилам безопасного обращения с цитотоксическими препаратами. Для предотвращения прямого контакта с препаратом необходимо использовать средства индивидуальной защиты (халат, перчатки, маска и др.). Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0.9 % раствора натрия хлорида. Раствор препарата Бартизар® должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя. Для внутривенного введения Содержимое флакона Бартизар® (3.5 мг бортезомиба во флаконе) растворяют в 3.5 мл 0.9 % раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для в/в введения – 1.0 мг/мл. Полученный раствор вводят путем 3-5 секундной в/в инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0.9 % раствором натрия хлорида для инъекций. Для подкожного введения Содержимое флакона Бартизар® (3.5 мг бортезомиба во флаконе) растворяют в 1.4 мл 0.9 % раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для п/к введения – 2.5 мг/мл. Полученный раствор вводят п/к в область бедра (правое или левое) или в область живота (справа или слева). Необходимо постоянно менять место введения препарата. Каждая последующая инъекция должна вводиться на расстоянии как минимум 2.5 см от места предыдущей инъекции. Нельзя вводить препарат в чувствительные области, поврежденные области (покраснения, синяки), а также в области, где введение иглы затруднено. В случае возникновения местных реакций в области п/к введения препарата Бартизар® можно использовать менее концентрированный раствор для п/к введения (1.0 мг/мл вместо 2.5 мг/мл) или перейти на в/в введение препарата. Метод и путь введения Бартизар® в дозировке 3.5 мг показан для внутривенного введения и подкожного введения. При интратекальном введении были зафиксированы случаи смерти. При внутривенном введении концентрация раствора должна составлять 1 мг/мл. При подкожном введении концентрация раствора должна составлять 2.5 мг/мл. Концентрация раствора должна рассчитываться очень тщательно в связи с различием концентраций раствора для внутривенного введения и раствора для подкожного введения. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Всегда применяйте данный препарат в точном соответствии с рекомендациями вашего лечащего врача. При возникновении любых сомнений обращайтесь к лечащему врачу.

• повышенная чувствительность к бортезомибу, бору и маннитолу • острые диффузные инфильтративные заболевания легких • поражение перикарда • беременность и период кормления грудью • детский и подростковый возраст до 18 лет (отсутствие опыта применения)

Во время терапии бортезомибом были отмечены серьезные нежелательные реакции в категории «нечасто», которые включали: сердечную недостаточность, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии, острые диффузные инфильтративные заболевания легких; и в категории «редко» – вегетативную нейропатию. Наиболее частыми нежелательными реакциями, отмеченными во время терапии бортезомибом были: тошнота, диарея, запор, рвота, усталость, лихорадка, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (в т. ч. сенсорная), головная боль, парестезии, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий лишай и миалгия. Перечень нежелательных реакций, которые могут возникнуть при применении препарата Бартизар® Нежелательные эффекты у пациентов с множественной миеломой, принимавших лечение бортезомибом в монотерапии или в комбинации с другими лекарственными препаратами Ниже перечислены нежелательные реакции, основанные на комплексных данных и имеющие по крайней мере возможную или вероятную причинно-следственную связь с применением бортезомиба: Очень часто • тромбоцитопения*, нейтропения*, анемия*; • снижение аппетита; • нейропатия*, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия*; • тошнота и рвота*, диарея*, запор; • скелетно-мышечная боль*; • гипертермия*, усталость, астения; Часто • опоясывающий герпес (включая распространенный и офтальмологический), пневмония*, простой герпес*, грибковые заболевания; • лейкопения*, лимфопения*; • обезвоживание, гипокалиемия*, гипонатриемия*, нарушение концентрации глюкозы в крови*, гипокальциемия*, ферментные аномалии; • расстройства и нарушения настроения*, тревожные расстройства, расстройства и нарушения сна*; • двигательная нейропатия*, потеря сознания (включая обморок), головокружение*, нарушение вкуса*, летаргия, головная боль; • отек глаз*, нарушение зрения*, конъюнктивит*; • вертиго*; • гипотензия*, ортостатическая гипотензия, гипертензия*; • одышка*, носовое кровотечение, инфекция верхних/нижних дыхательных путей*, кашель*; • желудочно-кишечные кровотечения (включая кровотечения слизистой оболочки)*, диспепсия, стоматит*, вздутие живота, орофарингеальная боль *, боль в животе (включая желудочно-кишечную и боль в области селезенки)*, нарушения в ротовой полости*, метеоризм; • нарушения со стороны печеночных ферментов*; • сыпь*, зуд*, эритема, сухость кожи; • мышечный спазм*, боль в конечностях, мышечная слабость; • нарушения со стороны почек*; • отеки (включая периферический), озноб, боль*, недомогание*; • снижение веса; Нечасто • инфекции*, бактериальные инфекции*, вирусные инфекции*, сепсис (включая септический шок)*, бронхопневмония, инфекция вируса герпеса*, герпетический менингоэнцефалит#, бактериемия (включая стафилококковую), ячмень, грипп, целлюлит, инфекции, связанные с изделием, инфекции кожи*, инфекции уха*, стафилококковые инфекции, инфекции зубов*; • панцитопения*, фебрильная нейтропения, коагулопатия*, лейкоцитоз*, лимфаденопатия, гемолитическая анемия#; • ангионевротический отек# (отек Квинке), гиперчувствительность*; • синдром Кушинга*, гипертиреоз*, неадекватная выработка антидиуретического гормона; • синдром лизиса опухоли, задержка физического развития*, гипомагниемия*, гипофосфатемия*, гиперкалиемия*, гиперкальциемия *, гипернатриемия*, нарушение концентрации мочевой кислоты*, сахарный диабет*, задержка жидкости; • ментальные расстройства*, галлюцинации*, психическое расстройство*, спутанность сознания*, беспокойство; • тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, дискинезия*, нарушение мозжечковой координации и равновесия*, потеря памяти (за исключением деменции)*, энцефалопатия*, синдром обратимой задней энцефалопатии#, нейротоксичность, судорожные расстройства*, постгерпетическая невралгия, расстройства речи *, синдром беспокойных ног, мигрень, ишиас, нарушение внимания, аномальные рефлексы*, паросмия; • кровоизлияние в глаз*, инфекции век* халязион#, блефарит#, воспаление глаз*, диплопия, сухость глаз*, раздражение глаз*, глазная боль, увеличение слезоточивости, выделения из глаз; • дизакузия (включая шум в ушах)*, нарушение слуха (включая глухоту), дискомфорт в ухе*; • сердечная тампонада#, остановка дыхания и сердечной деятельности*, мерцательная аритмия (включая аритмию предсердий), сердечная недостаточность (включая левого и правого желудочков)*, аритмии*, тахикардия*, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (включая перикардиальный экссудат)*, кардиомиопатия*, дисфункция желудочка*, брадикардия; • острое нарушение мозгового кровообращения#, тромбоз глубоких вен*, кровоизлияние*, тромбофлебит (включая поверхностный), сосудистый коллапс (включая гиповолемический шок), флебит, покраснения кожи*, гематома (включая периренальную), недостаточность периферического кровообращения*, васкулит, гиперемия (включая глазную)*; • эмболия легочной артерии, плевральный выпот, отек легких (включая острый), легочное альвеолярное кровоизлияние#, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь легких*, гипоксемия*, заложенность дыхательных путей*, гипоксия, плеврит*, икота, ринорея, дисфония, бронхолегочная обструкция; • панкреатит (включая хронический)*, рвота кровью, отечность губ*, желудочно-кишечная обструкция (включая кишечную непроходимость)*, дискомфорт в животе, язвы полости рта*, энтерит*, гастрит*, кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь*, колит (включая вызванный Сlostridium difficile)*, ишемический колит#, воспаление желудочно-кишечного тракта*, дисфагия, синдром раздраженной толстой кишки, желудочно-кишечные расстройства (БДУ), синдром обложенного языка, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта*, нарушение функции слюнных желез; • гепатотоксичность (включая нарушения функции печени), гепатит*, холестаз; • многоформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсическая кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз#, синдром Стивенса-Джонсона#, дерматит*, нарушения со стороны волос*, петехии, экхимоз, поражение кожи, геморрагическая сыпь, новообразования кожи*, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни#, акне*, образование волдырей *, нарушение пигментации • мышечные судороги, опухание сустава, артрит*, тугоподвижность суставов, миопатии*, чувство тяжести; • острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность*, инфекции мочевыводящих путей*, признаки и симптомы со стороны мочевыводящих путей*, гематурия*, задержка мочи, расстройство мочеиспускания*, протеинурия, азотемия, олигурия *, поллакиурия; • вагинальные кровотечения, боль в гениталиях*, эректильная дисфункция; • общее ухудшение физического здоровья*, отек лица*, реакция в месте инъекции*, нарушения со стороны слизистой оболочки*, боль в груди, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация*, осложнение, связанное с катетером*, изменения в ощущении жажды*, дискомфорт в грудной клетке, ощущение изменения температуры тела*, боль в месте инъекции*; • гипербилирубинемия*, не соответствующий норме анализ белка*, увеличение веса, не соответствующий норме анализ крови*, повышение уровня С-реактивного белка; • падение, контузия; Редко • менингит (включая бактериальный), вирусная инфекция Эпштейна-Барра, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, синдром поствирусной усталости; • злокачественное новообразование, плазмоклеточная лейкемия, почечно-клеточная карцинома, новообразование, микоз, доброкачественное новообразование; • диссеминированное внутрисосудистое свертывание, тромбоцитоз*, синдром повышенной вязкости, нарушение со стороны тромбоцитов (БДУ), тромбоцитопеническая пурпура, заболевание крови (БДУ), геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация; • анафилактический шок, амилоидоз, реакция опосредованная иммунным комплексом типа III • гипотиреоз; • гипермагниемия*, ацидоз, электролитный дисбаланс*, гиперволемия, гипохлоремия*, гиповолемия, гиперхлоремия*, гиперфосфатемия *, нарушение обмена веществ, дефицит витаминов группы В, дефицит витамина B12, подагра, повышение аппетита, непереносимость алкоголя; • суицидальные мысли*, нарушение адаптации, бред, снижение либидо; • синдром Гийена-Барре, демиелинизирующая полинейропатия, кровоизлияние в мозг*, внутричерепное кровотечение (включая субарахноидальное)*, отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, дисбаланс вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепных нервов*, паралич*, парез*, предобморочное состояние, синдром поражения ствола мозга, нарушение мозгового кровообращения, повреждение нервных корешков, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, когнитивное расстройство (БДУ), двигательная дисфункция, расстройства нервной системы (БДУ), радикулит, слюнотечение, гипотония; • поражение роговицы *, экзофтальм, ретинит, скотома, нарушение функций глаз (включая нарушения век) (БДУ), приобретенное воспаление слезной железы, светобоязнь, фотопсия, оптическая нейропатия#, нарушения зрения различной степени (до слепоты)*; • ушные кровотечения, вестибулярный нейронит, нарушения со стороны органа слуха (БДУ); • трепетание предсердий, инфаркт миокарда*, атриовентрикулярная блокада*, сердечно-сосудистые нарушения (включая кардиогенный шок), пируэтная желудочковая тахикардия, нестабильная стенокардия, поражения клапанов сердца*, коронарная недостаточность, отказ синусового узла; • периферическая эмболия, лимфатический отек, бледность, эритромелалгия, расширение сосудов, изменение цвета вен, венозная недостаточность; • дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, ателектаз легкого, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, бронхиальные нарушения*, гипокапния*, интерстициальная болезнь легких, инфильтрация легких, чувство стеснения в горле, сухость в горле, повышенная секреция в верхних дыхательных путях, раздражение горла, синдром кашля верхних дыхательных путей; • острый панкреатит, перитонит*, отек языка*, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония анального сфинктера, фекалома*, изъязвления и перфорация желудочно-кишечного тракта*, гипертрофия десен, мегаколон, выделения из прямой кишки, образование волдырей в ротоглоточной области*, боль в губах, пародонтит, трещина анального прохода, изменение ритма дефекации, прокталгия, аномальные фекалии; • печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровотечение, желчекаменная болезнь; • реакция кожи, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, ладонно-подошвенная эритродизестезия, подкожные кровоизлияния, сетчатая мраморная кожа, уплотнение кожи, папулы, реакции светочувствительности, себорея, холодный пот, повреждения кожи (БДУ) эритродермия, изъязвление кожи, повреждения ногтей; • рабдомиолиз, синдром височно-нижнечелюстного сустава, свищи, суставной выпот, боль в челюсти, костные нарушения, инфекции и воспаления* скелетно-мышечной системы и соединительной ткани, синовиальная киста; • раздражение мочевого пузыря; • тестикулярные нарушения*, простатит, нарушения со стороны молочных желез у женщин, болезненность придатка яичка, воспаление придатка яичка, тазовая боль, изъязвления вульвы; • аплазия, порок развития желудочно-кишечного тракта, ихтиоз; • смерть (включая внезапную), полиорганная недостаточность, кровотечение в месте инъекции*, грыжа (включая грыжу пищеводного отверстия)*, нарушение заживления*, воспаление, флебит в месте инъекции*, болезненность, язва, раздражение, не кардиологическая боль в груди, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела; • не соответствующие норме газы крови*, отклонения на электрокардиограмме (включая удлинение интервала QT)*, отклонения международного нормализованного отношения*, снижение рН желудка, повышение агрегации тромбоцитов, увеличение тропонина I, идентификация вируса и серология*, отклонения в анализе мочи; • реакции переливания, переломы*, ригидность*, травмы лица, повреждения сустава*, ожоги, рваные раны, боль связанная с процедурой введения, радиационное поражение; • активация макрофагов (в связи с проведением хирургических и медицинских процедур); БДУ = без дополнительных уточнений * Группировка более чем одного предпочтительного термина MedDRA # нежелательная реакция, полученная из постмаркетинговых данных Пациенты с мантийноклеточной лимфомой Показатели безопасности препарата бортезомиб у этих пациентов сходны с соответствующими показателями у пациентов с множественной миеломой. Значительные различия между двумя группами пациентов заключались в том, что тромбоцитопения, нейтропения, анемия, тошнота, рвота и повышение температуры тела чаще наблюдались у пациентов с множественной миеломой по сравнению с пациентами с мантийноклеточной лимфомой, а периферическая нейропатия, сыпь и зуд – у пациентов с мантийноклеточной лимфомой. Нежелательные реакции у пациентов с мантийноклеточной лимфомой, получавших комбинированную терапию ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном: Очень часто • пневмония*; • тромбоцитопения*, фебрильная нейтропения, нейтропения*, лейкопения*, анемия, лимфопения*; • снижение аппетита; • периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия*; • одышка*, кашель*, икота; • симптомы тошноты и рвоты*, диарея*, стоматит*, запор; • нарушения роста волос*; • гипертермия*, усталость, астения; Часто • сепсис (включая септический шок)*, опоясывающий герпес (включая диссеминирующий и офтальмологический), герпесвирусная инфекция*, бактериальные инфекции*, инфекции верхних/нижних дыхательных путей*, грибковая инфекция*, простой герпес*; • повышенная чувствительность*; • гипокалиемия*, нарушение уровня глюкозы*, гипонатриемия*, сахарный диабет*, задержка жидкости; • расстройства и нарушения сна*; • нейропатии*, двигательная нейропатия*, потеря сознания (включая обморок), энцефалопатия*, периферийная сенсорная двигательная нейропатия, головокружение*, извращение вкуса*, вегетативная нейропатия; • нарушения зрения*; • дизакузия (включая шум в ушах)*; • сердечная фибрилляция (включая фибрилляцию предсердия), аритмия*, сердечная недостаточность (включая недостаточность левого и правого желудочка)*, миокардиальная ишемия, желудочковая дисфункция*; • гипертензия*, гипотензия*, ортостатическая гипотензия; • одышка*, кашель*, икота; • желудочно-кишечные кровотечения (включая кровотечения слизистой оболочки)*, вздутие живота, диспепсия, ларингофарингеальная боль*, гастрит*, язвы полости рта*, дискомфорт в животе, дисфагия, воспаление желудочно-кишечного тракта*, боль в животе (в т.ч. желудочно-кишечные боли и селезенки)*, расстройства полости рта*; • гепатотоксичность (включая нарушения со стороны печени); • зуд*, дерматит *, сыпь*; • мышечные спазмы*, скелетно-мышечные боли*, боль в конечностях; • инфекция мочевыводящих путей*; • отеки (включая периферический), озноб, реакция в месте введения препарата*, недомогание*; • гипербилирубинемия*, атипичный анализ белков*, снижение веса, увеличение веса; Нечасто • инфекция гепатита В*, бронхопневмония; • панцитопения*; • анафилактические реакции; • синдром лизиса опухоли; • дисбаланс вегетативной нервной системы; • вертиго*, нарушение слуха (вплоть до глухоты); • сердечно-сосудистые нарушения (включая кардиогенный шок); • острый респираторный дистресс-синдром, эмболия легочной артерии, пневмонит, гипертензия легочной артерии, отек легких (включая острый отек); • колит (включая clostridium difficile)*; • печеночная недостаточность; *Группирование более одного предпочтительного термина MedDRA. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Симптомы: передозировка, превышающая рекомендуемую дозу более чем в 2 раза, сопровождалась у пациентов острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией со смертельным исходом. Лечение: следует контролировать показатели жизненных функций пациента и температуры тела, проводить соответствующую терапию для поддержания артериального давления (инфузионная терапия, сосудосуживающие и/или инотропные препараты). Специфический антидот неизвестен.

Лечение препаратом Бартизар® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии. Интратекальное введение ПРИ НЕПРЕДНАМЕРЕННОМ ВВЕДЕНИИ БОРТЕЗОМИБА ИНТРАТЕКАЛЬНО БЫЛИ ЗАФИКСИРОВАНЫ СЛУЧАИ СМЕРТИ. Бартизар®, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения, 3.5 мг показан только для внутривенного и подкожного введения. Не вводить интратекально. Токсичность со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота, диарея, рвота и запоры очень часто наблюдаются на фоне лечения бортезомибом. В редких случаях сообщалось о развитии кишечной непроходимости. В связи с возможным развитием непроходимости кишечника необходимо проводить динамическое наблюдение за пациентами с запорами. Гематологическая токсичность Лечение бортезомибом очень часто сопровождается явлениями гематологической токсичности (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). В исследованиях у пациентов с рецидивом множественной миеломы, получавших лечение бортезомибом, и у ранее не получавших лечение пациентов с мантийноклеточной лимфомой, получавших бортезомиб в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизолоном, одним из наиболее частых явлений гематологической токсичности была преходящая тромбоцитопения. Уровень тромбоцитов был самым низким на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и обычно возвращался к исходному к началу следующего цикла. Признаков накопленной тромбоцитопении не было. Среднее измеренное максимальное снижение уровня тромбоцитов составило примерно 40% от исходного уровня при монотерапии множественной миеломы и 50% при ЛКМЗ. У пациентов с прогрессирующей миеломой тяжесть тромбоцитопении зависела от количества тромбоцитов до начала лечения: при исходном количестве тромбоцитов <75 000/мкл, у 90% из 21 пациента количество тромбоцитов во время исследования составило ≤25 000/мкл, в том числе у 14% количество тромбоцитов во время исследования составило <10 000/мкл; напротив, при исходном количестве тромбоцитов >75 000/мкл только у 14% из 309 пациентов количество тромбоцитов во время исследования составило ≤25 000/мкл во время исследования. У пациентов с ЛКМЗ более высокая частота (56.7% против 5.8%) тромбоцитопении ≥ 3 степени отмечалась в группе лечения бортезомибом (VcR-CAP) по сравнению с группой лечения без бортезомиба (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон [R-CHOP]). Обе группы лечения были схожими в отношении общей частоты случаев кровотечений всех степеней тяжести (6.3% в группе VcR-CAP и 5.0% в группе R-CHOP), а также при кровотечениях 3 степени и выше (VcR-CAP: 4 пациента [1.7%]; R-CHOP: 3 пациента [1.2%]). В группе VcR-CAP переливание тромбоцитов получили 22.5% пациентов по сравнению с 2.9% пациентов в группе R-CHOP. Сообщалось о желудочно-кишечных и внутричерепных кровоизлияниях, в связи с лечением бортезомибом. В связи с этим, следует контролировать количество тромбоцитов перед введением каждой дозы бортезомиба. Терапию препаратом Бартизар необходимо приостановить, если количество тромбоцитов составляет <25 000/мкл, или в случае комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном – если количество тромбоцитов составляет ≤30 000/мкл. Необходимо проводить тщательную оценку соотношения польза/риск, особенно в случае наличия умеренной и тяжелой тромбоцитопении и факторов риска развития кровотечения. Во время лечения препаратом Бартизар необходимо проводить полный анализ крови с дифференциалом и контролировать уровень тромбоцитов. Следует рассмотреть необходимость переливания тромбоцитов по клиническим показаниям. Транзиторная нейтропения У пациентов с ЛКМЗ между циклами наблюдалась транзиторная нейтропения, которая была обратимой без признаков кумулятивной нейтропении. Наименьший уровень нейтрофилов отмечался на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и обычно восстанавливался до исходного уровня к началу следующего цикла. В исследовании введение колониестимулирующего фактора понадобилось 78% пациентов в группе VcR-CAP и 61% пациентов в группе R-CHOP. Поскольку пациенты с нейтропенией подвергаются повышенному риску инфекций, у таких пациентов следует контролировать появление признаков и симптомов инфекции и своевременно проводить лечение. Допускается введение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов для лечения гематологической токсичности в соответствии с применяемой стандартной практикой. В случае неоднократных задержек в проведении цикла следует рассмотреть необходимость профилактического применения гранулоцитарных колониестимулирующих факторов. Реактивация вируса Herpes zoster Лечащим врачам следует рассмотреть возможность проведения противовирусной профилактики у пациентов, получающих терапию препаратом Бартизар®. У пациентов, получающих терапию бортезомибом, мелфаланом и преднизоном, частота реактивации вируса Herpes zoster была большей по сравнению с пациентами, получающими терапию мелфаланом и преднизоном (14 % и 4 % соответственно). Проведение противовирусной профилактики достоверно снижает частоту реактивации вируса Herpes zoster. Реактивация вируса гепатита B (ВГВ) и инфекция, вызванная ВГВ Когда ритуксимаб применяется в комбинации с бортезомибом, у пациентов с риском инфицирования ВГВ перед началом лечения необходимо всегда проводить скрининг на ВГВ. Носителей вируса гепатита В и пациентов с анамнезом гепатита В следует тщательно наблюдать на предмет клинических и лабораторных признаков активации инфекции, вызванной ВГВ, во время и после комбинированного лечения ритуксимабом в комбинации с бортезомибом. Следует рассмотреть возможность противовирусной профилактики. Для получения дополнительной информации обратитесь к Инструкции по медицинскому применению ритуксимаба. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) У пациентов, получавших бортезомиб, были зарегистрированы очень редкие случаи вирусной инфекции, вызванной вирусом Джона Каннингема (JC), приводящей к ПМЛ и смерти, с неустановленной причинно-следственной связью. Пациенты, у которых была диагностирована ПМЛ, ранее или одновременно получали иммуносупрессивную терапию. В большинстве случаев ПМЛ была диагностирована в течение 12 месяцев с момента введения первой дозы бортезомиба. Пациентов следует регулярно обследовать на предмет появления новых или ухудшения уже существующих неврологических симптомов или признаков, которые могут говорить о развитии ПМЛ, в рамках дифференциальной диагностики нарушений со стороны ЦНС. В случае подозрения диагноза ПМЛ, пациенты должны быть направлены к специалисту по лечению ПМЛ, им следует начинать проведение соответствующих диагностических мероприятий для выявления ПМЛ. В случае подтверждения диагноза ПМЛ, бортезомиб необходимо отменить. Периферическая нейропатия Лечение бортезомибом очень часто связано с развитием периферической нейропатии, которая преимущественно является сенсорной. Однако, сообщалось о случаях тяжелой моторной нейропатии с или без сенсорной периферической нейропатии. Частота развития периферической нейропатии увеличивается в начале лечения и достигает пика во время 5 цикла. Рекомендуется тщательное обследование пациентов на предмет симптомов нейропатии, таких как: жжение, гиперестезия, парестезия, гипестезия, дискомфорт, нейропатические боли или слабость мышц. При появлении новых или ухудшении уже существующих явлений периферической нейропатии необходимо пройти неврологическое обследование, может потребоваться изменение дозы или графика введения бортезомиба, изменение пути введения на подкожную инъекцию или прекращение лечения. Нейропатия лечится поддерживающей терапией или другими методами. Необходимо постоянно контролировать состояние пациентов, получающих терапию бортезомибом совместно с другими препаратами, способствующими возникновению нейропатии (в т. ч. одновременный прием талидомида). В дополнение к периферической невропатии, вегетативная нейропатия может играть роль в развитии нежелательных реакций (постуральная гипотензия и тяжелый запор с кишечной непроходимостью). Информация о вегетативной нейропатии и ее вкладе в развитие этих нежелательных эффектов ограничена. Судороги У пациентов с отсутствием судорог или эпилепсии в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог. Требуется особая осторожность при лечении пациентов, имеющих какие-либо факторы риска развития судорог. Гипотензия Лечение бортезомибом часто связано с ортостатической/постуральной гипотензией. Большинство нежелательных реакций имели от легкой до умеренной степени тяжести и наблюдались на протяжении всего периода лечения. Пациенты, у которых на фоне лечения бортезомибом (вводимого внутривенно) развивалась ортостатическая гипотензия, не имели признаков ортостатической гипотензии до начала терапии бортезомибом. Большинству пациентов с ортостатической гипотензией потребовалось лечение. У небольшой части пациентов с ортостатической гипотензией отмечены обморочные явления. Ортостатическая/постуральная гипотензия не была непосредственно связана со струйным введением бортезомиба. Механизм этого явления неизвестен, хотя компоненты его развития могут быть связаны с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с бортезомибом, или бортезомиб может усугубить уже существующее состояние, такое как диабетическая или амилоидотическая нейропатия. Следует проявлять осторожность при лечении пациентов с анамнезом обмороков, принимающих лекарственные средства, вызывающие гипотензию; а также пациентов с обезвоживанием по причине повторяющейся диареи и рвоты. Лечение ортостатической/постуральной гипотензии может включать коррекцию дозы гипотензивных препаратов, регидратацию или введение минералокортикоидов и/или симпатомиметиков. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости обратиться к врачу в случае развития симптомов головокружения, предобморочного состояния или обмороке. Синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES) У пациентов, получающих бортезомиб, сообщалось о развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии. Синдром обратимой задней энцефалопатии представляет собой редкое, часто обратимое, быстро развивающееся неврологическое состояние, которое может проявляться судорогами, гипертензией, головной болью, вялостью, спутанностью сознания, слепотой и другими расстройствами зрения и неврологическими нарушениями. Для подтверждения диагноза используются методы визуализации головного мозга, предпочтительно магнитно-резонансная томография (МРТ). У пациентов, у которых развивается синдром обратимой задней энцефалопатии, бортезомиб следует отменить. Нарушение сердечной деятельности Отмечалось острое развитие или обострение застойной сердечной недостаточности и/или впервые развившееся снижение фракции выброса левого желудочка при лечении бортезомибом. Задержка жидкости может быть предрасполагающим фактором развития признаков и симптомов сердечной недостаточности. Требуется тщательное наблюдение за пациентами с наличием факторов риска или заболеваниями сердца в анамнезе. Исследования электрокардиограммы В клинических исследованиях отмечены отдельные случаи удлинения интервала QT; причинной связи установлено не было. Нарушения функции легких В редких случаях при применении бортезомиба наблюдались острые диффузные инфильтративные заболевания легких неизвестной этиологии, такие как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности. Некоторые из этих состояний привели к летальному исходу. До начала лечения рекомендуется проведение рентгенографии грудной клетки, чтобы использовать ее в качестве основы при лечении потенциальных легочных изменений, возникшие после лечения. В случае развития новых или ухудшения существующих симптомов со стороны легких (например, кашля, одышки), пациентам следует немедленно провести диагностическое обследование и назначить соответствующее лечение. Для продолжения терапии бортезомибом следует оценить соотношение польза/риск. Не рекомендуется схема терапии бортезомибом с одновременным применением высоких доз цитарабина (2 г/м2 в день) путем непрерывной в течение 24 часов инфузии (может привести к летальному исходу). Почечная недостаточность Осложнения со стороны почек часто наблюдаются у пациентов с множественной миеломой. Следует тщательно наблюдать пациентов с почечной недостаточностью. Печеночная недостаточность Пациентам с симптомами нарушения функции печени, следует назначать препарат в более низких начальных дозах, и проводить мониторинг на предмет возникновения токсичности, так как бортезомиб метаболизируется «печеночными» ферментами и его концентрация может увеличиться при нарушении функции печени средней и тяжелой степени. Реакции со стороны печени Описаны случаи возникновения острой печеночной недостаточности у пациентов, которые на фоне терапии бортезомибом одновременно принимали в качестве сопутствующего лечения другие препараты. Такие признаки нарушения функции печени, как увеличение активности «печеночных» ферментов, гипербилирубинемия или гепатит, обычно проходили при отмене бортезомиба. Синдром лизиса опухоли Поскольку бортезомиб является цитотоксическим препаратом и может быстро убивать злокачественные плазматические клетки и клетки мантийно-клеточной лимфомы, у пациента может возникнуть такое осложнение, как синдром лизиса опухоли. Высокий риск развития синдрома лизиса опухоли наблюдается у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой до лечения. Эти пациенты должны тщательно наблюдаться с соблюдением соответствующих мер предосторожности. Сопутствующая медикаментозная терапия Пациенты должны находится под пристальным наблюдением, когда бортезомиб применяется в комбинации с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует проявлять осторожность, когда бортезомиб применяется в комбинации с субстратами CYP3A4 или CYP2C19. У пациентов, получающих пероральные препараты, снижающие уровень глюкозы в крови, следует убедиться в отсутствии отклонений со стороны печени, лечение должно проводиться с осторожностью. Реакции, потенциально опосредованные иммунокомплексом В редких случаях сообщалось о развитии потенциальных иммунокомплекс-опосредованных реакций, таких как реакция по типу сывороточной болезни, полиартрит с сыпью и пролиферативный гломерулонефрит. В случае развития серьезных реакций бортезомиб должен быть отменен. Специальные предупреждения Применение в педиатрии Эффективность и безопасность применения препарата Бартизар® у пациентов моложе 18 лет не установлена. Контрацепция у мужчин и женщин Пациенты мужского и женского пола детородного возраста должны использовать эффективные способы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после его завершения. Беременность Нет клинических данных о применении бортезомиба во время беременности. Тератогенный потенциал бортезомиба до конца не изучен. Бортезомиб не оказывал эффекта на развитие эмбриона/плода в доклинических исследованиях у крыс и кроликов при применении максимальных переносимых материнским организмом доз. Исследования на животных с целью определения эффектов бортезомиба на роды и послеродовое развитие не проводились. Бортезомиб не следует применять во время беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения бортезомибом. Если бортезомиб применяется во время беременности или если беременность наступает во время лечения этим лекарственным препаратом, пациентку следует проинформировать о возможной опасности для плода. Кормление грудью Данных о том, что бортезомиб выделяется в материнское молоко нет. Из-за возможности развития тяжелых нежелательных реакций у грудных детей во время лечения бортезомибом кормление грудью следует прекратить. Фертильность Нет клинических данных о влиянии бортезомиба на фертильность. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Во время лечения бортезомибом возможны появления ортостатической гипотензии, головокружения, обморока, зрительных расстройств и других нежелательных явлений, которые могут отрицательно повлиять на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

В инструкции не указано.

Бортезомиб проявляет свойства слабого ингибитора изоферментов цитохрома Р450 1А2, 2C9, 2C19, 2D6 и 3А4. Исходя из незначительного вклада изофермента CYP2D6 в метаболизм бортезомиба (7 %), у людей с низкой активностью этого изофермента не ожидается изменения общего распределения препарата. Исследование влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 кетоконазолом на фармакокинетику бортезомиба показало увеличение средних значений AUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба в среднем на 35 %. Поэтому следует тщательно наблюдать за пациентами, применяющими одновременно бортезомиб и сильный ингибитор изофермента CYP3A4 (кетоконазол, ритонавир). В исследовании влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента CYP2C19 омепразолом на фармакокинетику бортезомиба не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба. Исследование влияния лекарственного взаимодействия с рифампицином – сильным индуктором изофермента CYP3A4 – на фармакокинетику бортезомиба показало снижение средних значений AUC для бортезомиба в среднем на 45 %. Поэтому не рекомендуется применять Бартизар® вместе с сильными индукторами CYP3A4, т.к. эффективность терапии может быть снижена. К индукторам CYP3A4 относятся рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и зверобой продырявленный. В том же исследовании оценивали эффект дексаметазона - более слабого индуктора CYP3A4. Исходя из результатов исследования не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба (при внутривенном введении). Исследование лекарственного взаимодействия с комбинацией мелфалан-преднизон показало увеличение средних значений AUC бортезомиба на 17 %. Это изменение считается клинически не значимым. У пациентов с сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии. При применении препарата Бартизар® у пациентов, одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и при необходимости провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности. Условия хранения Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 оС. После разведения 0.9 % раствором натрия хлорида допускается хранение во флаконе или шприце не более 8 ч при температуре не выше 25 оС. Хранить в недоступном для детей месте.