Биденза капсулы 40 мг

Одна капсула содержит активное вещество – энзалутамид 40.0 мг; вспомогательные вещества: лактоза безводная, лабрасол ALF (каприлокаспроил полиоксил-8 глицериды), кремния диоксид коллоидный (Аэросил 200), целлюлоза микрокристаллическая, капсулы размером №00 (тело и корпус), состав капсулы (тело и корпус): поливинилпирролидон – 30, натрия лаурилсульфат, метилпарабен, пропилпарабен, краситель желтый-06 (тартразин (Е 102), желтый солнечный закат (Е 110), титана диоксид (Е 171)), вода очищенная, желатин. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Капсулы размером №00 с желтой непрозрачной крышечкой и с желтым непрозрачным корпусом. Содержимое капсулы гранулированный порошок белого или почти белого цвета.

- в качестве монотерапии или в сочетании с андрогендепривационной терапией для лечения взрослых мужчин с биохимическим рецидивирующим (БКР) (неметастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы нмГЧРП) высокого риска, которым не подходит восстановительная лучевая терапия; - при лечении взрослых мужчин с метастатическим гормон чувствительным раком простаты (мГЧРП) в сочетании с андрогендепривационной терапией; - лечение взрослых мужчин с неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (нмКРРПЖ) с высоким риском прогрессирования; - лечение метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы у пациентов без симптомов или с умеренными симптомами с прогрессированием на фоне андрогендепривационной терапии при отсутствии клинических показаний к химиотерапии; - лечение у взрослых мужчин метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы, прогрессирующего во время или после химиотерапии, включающей доцетаксел.

Механизм действия Рак предстательной железы зависит от наличия андрогенов и реагирует на подавление активности андрогенных рецепторов. Несмотря на низкие или даже неопределяемые уровни андрогенов в плазме крови, активность андрогенных рецепторов на клетках опухоли продолжает способствовать прогрессированию болезни. Стимуляция роста опухолевых клеток с помощью андрогенных рецепторов требует их транслокации в ядро клетки и связывания с ДНК. Энзалутамид является мощным ингибитором андрогенных рецепторов, который блокирует несколько этапов сигнального пути андрогенных рецепторов. Энзалутамид конкурентно ингибирует связывание андрогенов с андрогенными рецепторами, угнетает ядерную транслокацию активированных рецепторов и ингибирует связывание активированных рецепторов андрогенов с ДНК даже в условиях избыточной экспрессии андрогенных рецепторов и в клетках опухоли, резистентных к антиандрогенам. Лечение энзалутамидом подавляет рост клеток опухоли предстательной железы может индуцировать гибель клеток и регрессию опухоли. В доклинических исследованиях энзалутамид не обладает агонистической активностью в отношении андрогенных рецепторов. Фармакодинамические эффекты В клиническом исследовании III фазы (AFFIRM) с участием пациентов с неэффективной предшествующей терапией доцетакселом у 54 % пациентов, получавших терапию энзалутамидом, по сравнению 1,5 % пациентов, получавших плацебо, было отмечено снижение уровня ПСА, как минимум, на 50 % по сравнению с исходным значением. В другом клиническом исследовании III фазы (PREVAIL) у ранее не получавших химиотерапию пациентов, получавших энзалутамид, была продемонстрирована значимо более высокая частота ответа по общему уровню ПСА (определено как снижение на ≥50 % по сравнению с исходным значением) по сравнению с получавшими плацебо пациентами, 78,0 % и 3,5 % соответственно (разница = 74,5 %, р< 0,0001). В клиническом исследовании II фазы (TERRAIN) с участием пациентов, ранее не получавших химиотерапию, у пациентов, получавших энзалутамид, была продемонстрирована значимо более высокая частота ответа по общему уровню ПСА (определено как снижение на ≥50 % по сравнению с исходным значением) по сравнению с получавшими бикалутамид пациентами, 82,1 % и 20,9 % соответственно (разница = 61,2 %, р< 0,0001). В несравнительном исследовании (9785CL0410) при участии пациентов, ранее получавших терапию абиратероном (и преднизоном), по крайней мере, в течение 24 недель, у 22,4 % было отмечено снижение уровня ПСА на ≥50 % по сравнению с исходным значением. В зависимости от наличия в анамнезе химиотерапии доля пациентов со снижением уровня ПСА на ≥50 % составила 22,1 % и 23,2 % в группах пациентов с отсутствием в анамнезе химиотерапии и с наличием в анамнезе химиотерапии соответственно. В клиническом исследовании MDV3100-09 (STRIVE) с участием пациентов с неметастатическим и метастатическим КРРПЖ, у пациентов, получавших энзалутамид, была продемонстрирована достоверно более высокая частота подтвержденного ответа по общему уровню ПСА (определено как снижение на ≥50 % по сравнению с исходным значением) по сравнению с получавшими бикалутамид пациентами, 81,3 % и 31,3 % соответственно (разница = 50,0 %, р< 0,0001). В клиническом исследовании MDV3100-14 (PROSPER) с участием пациентов с неметастатическим КРРПЖ, у пациентов, получавших энзалутамид, была продемонстрирована достоверно более высокая частота подтвержденного ответа по общему уровню ПСА (определено как снижение на ≥50 % по сравнению с исходным значением) по сравнению с получавшими плацебо пациентами, 76,3 % и 2,4 % соответственно (разница = 73,9 %, р< 0,0001). Клиническая эффективность и безопасность Эффективность энзалутамида была установлена в трех рандомизированных, плацебо-контролируемых, многоцентровых клинических исследованиях III фазы [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)], в которых приняли участие пациенты с прогрессирующим раком предстательной железы с отсутствием эффекта антиандрогенной терапии [аналогами ЛГРГ или после двусторонней орхиэктомии]. В исследование PREVAIL были включены пациенты с метастатическим КРРПЖ, ранее не получавшие химиотерапию, в то время как в исследование AFFIRM были включены пациенты с метастатическим КРРПЖ, ранее получавшие доцетаксел; в исследование PROSPER были включены пациенты с неметастатическим КРРПЖ. Эффективность у пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком простаты была установлена в одном рандомизированном плацебо-контролируемом многоцентровом клиническом исследовании фазы 3 [9785-CL-0335 (ARCHES)]. Другое рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое клиническое исследование 3 фазы [MDV3100-13 (EMBARK)] установило эффективность препарата у пациентов с биохимическим рецидивирующим неметастатическим гормоночувствительным раком простаты повышенного риска. Все пациенты получали аналог ЛГРГ или получали двустороннюю орхиэктомию, если не указано иное. В группах активного лечения энзалутамид назначался перорально в дозе 160 мг в день. В пяти клинических исследованиях (EMBARK, ARCHES, PROSPER, AFFIRM и PREVAIL) пациенты в контрольной группе получали плацебо, и пациентам не требовалось принимать преднизон. Сами по себе изменения сывороточной концентрации ПСА не всегда являются прогностическим фактором клинической эффективности. Поэтому в трех исследованиях пациентам было рекомендовано продолжать исследуемую терапию до появления критериев прекращения терапии, которые указаны ниже для каждого исследования. Исследование MDV3100-13 (EMBARK) (пациенты с неметастатическим гормон чувствительным раком простаты (нмГЧРП) повышенного риска) В исследование EMBARK были включены 1068 пациентов с повышенным риском нмГЧРП, которые были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для приема энзалутамида перорально в дозе 160 мг один раз в день одновременно с АДТ (N = 355), энзалутамидом перорально в дозе 160 мг один раз в день в качестве открытой монотерапии (N = 355) или плацебо перорально один раз в день одновременно с АДТ (N = 358) (АДТ определяется как лейпролид). Все пациенты ранее проходили полное лечение в виде радикальной простатэктомии или лучевой терапии (включая брахитерапию) или того и другого с целью терапии. Пациенты должны были иметь подтверждение неметастатического заболевания с помощью слепого независимого центрального обзора (BICR) и биохимического рецидива высокого риска (определяемого временем удвоения ПСА ≤ 9 месяцев). Пациенты также должны были иметь значения ПСА ≥ 1 нг/мл, если они ранее перенесли полную простатэктомию (с лучевой терапией или без нее) в качестве основного метода лечения рака простаты, или значения ПСА как минимум на 2 нг/мл выше надира, если они ранее проходили только лучевую терапию. Пациенты, которые ранее перенесли простатэктомию и которые, по мнению исследователя, были подходящими кандидатами на восстановительную лучевую терапию, были исключены из исследования. Пациенты были стратифицированы по результатам скрининга ПСА (< 10 нг/мл против > 10 нг/мл), времени удвоения ПСА (от < 3 месяцев против > 3 месяцев до < 9 месяцев) и предшествующей гормональной терапии (предыдущая гормональная терапия против отсутствия предшествующей гормональной терапии). Для пациентов, у которых значения ПСА были неопределяемыми (<0,2 нг/мл) на 36 неделе, лечение приостанавливалось на 37 неделе, а затем возобновлялось, когда значения ПСА увеличивались до ≥ 2,0 нг/мл для пациентов, перенесших предшествующую простатэктомию, или ≥ 5,0 нг/мл для пациентов. без предварительной простатэктомии. Для пациентов, у которых значения ПСА были обнаружены на 36 неделе (≥ 0,2 нг/мл), лечение продолжалось без приостановки лечения до тех пор, пока не были достигнуты критерии окончательного прекращения лечения. Лечение было окончательно прекращено, когда развитие рентгенологического прогрессирования было подтверждено центральным обзором после первоначального локального исследования. Демографические и исходные характеристики были оптимально сбалансированы между тремя группами лечения. Общий средний возраст на момент рандомизации составил 69 лет (диапазон: 49,0–93,0). Большинство пациентов в общей популяции были представителями европеоидной расы (83,2%), 7,3% — азиатами и 4,4% — чернокожими. Среднее время удвоения ПСА составило 4,9 месяца. Семьдесят четыре процента пациентов ранее проходили полную терапию в виде полной простатэктомии, 75% пациентов ранее проходили лучевую терапию (включая брахитерапию), а 49% пациентов ранее проходили обе терапии. Тридцать два процента пациентов имели оценку по шкале Глисона ≥ 8. Оценка статуса эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) составляла 0 для 92% пациентов и 1 для 8% пациентов на момент включения в исследование. Первичной конечной точкой была выживаемость без метастазов (ВБМ) у пациентов, рандомизированных для приема энзалутамида в сочетании с АДТ, по сравнению с пациентами, рандомизированными для приема плацебо в сочетании с АДТ. Выживаемость без метастазов определялась как время от рандомизации до рентгенологического прогрессирования или смерти в ходе исследования, в зависимости от того, что наступило раньше. Вторичными конечными точками, проверяемыми на множественность, были время до прогрессирования ПСА, время до первого применения противоопухолевой терапии и общая выживаемость. Другой вторичной конечной точкой, проверенной на множественность, была ВБМ у пациентов, рандомизированных для приема энзалутамида в качестве монотерапии, по сравнению с пациентами, рандомизированными для приема плацебо в сочетании с АДТ. Энзалутамид в сочетании с АДТ и в качестве монотерапии продемонстрировали статистически значимое улучшение ВБМ по сравнению с плацебо в сочетании с АДТ. Основные результаты эффективности представлены в таблице 2. Таблица 2. Сводная информация об эффективности у пациентов, получавших энзалутамид плюс АДТ, плацебо плюс АДТ или энзалутамид в качестве монотерапии в исследовании EMBARK (анализ по назначению лечения) Энзалутамид плюс АДТ (N = 355) — Плацебо плюс АДТ (N = 358) — Энзалутамид в качестве монотерапии (N = 355) Выживание без метастазов 1 Количество событий (%)2 — 45 (12.7) — 92 (25.7) — 63 (17.7) Медиана, месяцы (95% ДИ)3 — Не достигнуто (Не достигнуто, Не достигнуто) — Не достигнуто (85.1, Не достигнуто) — Не достигнуто (Не достигнуто, Не достигнуто) Отношение рисков относительно плацебо плюс АДТ (95% ДИ)4 — 0.42 (0.30, 0.61) — - — 0.63 (0.46, 0.87) Значение P для сравнения с плацебо плюс АДТ5 — p < 0.0001 — - — p = 0.0049 Время до прогрессирования ПСА6 Количество событий (%)2 — 8 (2.3) — 93 (26.0) — 37 (10.4) Медиана, месяцы (95% ДИ)3 — Не достигнуто (Не достигнуто, Не достигнуто) — Не достигнуто (Не достигнуто, Не достигнуто) — Не достигнуто (Не достигнуто, Не достигнуто) Отношение рисков относительно плацебо плюс АДТ (95% ДИ)4 — 0.07 (0.03, 0.14) — - — 0.33 (0.23, 0.49) Значение P для сравнения с плацебо плюс АДТ5 — p < 0.0001 — - — p < 0.0001 Время для начала новой противоопухолевой терапии Количество событий (%)7 — 58 (16.3) — 140 (39.1) — 84 (23.7) Медиана, месяцы (95% ДИ)3 — Не достигнуто (Не достигнуто, Не достигнуто) — 76.2 (71.3, Не достигнуто) — Не достигнуто (Не достигнуто, Не достигнуто) Отношение рисков относительно плацебо плюс АДТ (95% ДИ)4 — 0.36 (0.26, 0.49) — - — 0.54 (0.41, 0.71) Значение P для сравнения с плацебо плюс АДТ5 — p < 0.0001 — - — p < 0.0001 Общая выживаемость8 Количество событий (%) — 33 (9.3) — 55 (15.4) — 42 (11.8) Медиана, месяцы (95% ДИ)3 — Не достигнуто (Не достигнуто, Не достигнуто) — Не достигнуто (Не достигнуто, Не достигнуто) — Не достигнуто (Не достигнуто, Не достигнуто) Отношение рисков относительно плацебо плюс АДТ (95% ДИ)4 — 0.59 (0.38, 0.91) — - — 0.78 (0.52, 1.17) Значение P для сравнения с плацебо плюс АДТ5 — p = 0.01539 — - — p = 0.23049 1. Медианное время наблюдения 61 месяц. 2. На основании самого раннего сопутствующего события (рентгенологического прогрессирования или смерти). 3. По оценкам Каплана-Мейера. 4. Отношение рисков основано на регрессионной модели Кокса, стратифицированной с помощью скрининга ПСА, времени удвоения ПСА и предшествующей гормональной терапии. 5. Двустороннее значение P основано на стратифицированном логарифмическом тесте путем скрининга ПСА, времени удвоения ПСА и предшествующей гормональной терапии.

Лечение энзалутамидом должно начинаться и контролироваться специалистами, имеющими опыт медикаментозного лечения рака предстательной железы Режим дозирования Рекомендуемая суточная доза Бидензы составляет 160 мг (четыре капсулы по 40 мг) 1 раз в день. Метод и путь введения Биденза предназначена для перорального применения. Капсулы не следует разжевывать, растворять или открывать, их следует проглатывать целиком, запивая водой, их можно принимать независимо от приема пищи. Медикаментозная кастрация с использованием аналога ЛГРГ должна быть продолжена во время лечения у пациентов, не прошедших хирургическую кастрацию. Во время лечения пациентов с кастрационно-резистентным раком предстательной железы или метастатическим гормон чувствительным раком простаты, не подвергшихся хирургической кастрации, следует продолжать медикаментозную кастрацию с помощью аналога лютеинизирующего гормона рилизинг гормона ЛГРГ. Длительность лечения Пациенты с биохимическим рецидивирующим неметастатическим гормоночувствительным раком простаты высокого риска можно лечить препаратом Биденза с аналогом ЛГРГ или без него. Для пациентов, которые получают Бидензу с аналогом ЛГРГ или без него, лечение можно приостановить, если уровень ПСА не определяется (<0,2 нг/мл) после 36 недель терапии. Лечение следует возобновить, когда уровень ПСА повысится до ≥ 2,0 нг/мл у пациентов, ранее перенесших радикальную простатэктомию, или до ≥ 5,0 нг/мл у пациентов, ранее проходивших первичную лучевую терапию. Если через 36 недель терапии обнаруживается уровень ПСА (≥ 0,2 нг/мл), лечение следует продолжить. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Если пациент пропустил прием Бидензы в обычное время, предписанную дозу следует принять как можно ближе к обычному времени. Если пациент пропустил прием препарата в течение целого дня, лечение следует возобновить на следующий день с обычной суточной дозы. Указание на наличие риска симптомов отмены Если у пациента развивается токсичность 3 степени и выше или опасные нежелательные реакции, прием препарата необходимо отменить на одну неделю или до снижения симптомов до уровня 2 степени и ниже, а затем, если это оправдано, возобновить прием в такой же или уменьшенной дозировке (120 или 80 мг). Особые группы пациентов Одновременное применение с сильными ингибиторами фермента CYP2C8 По возможности, следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов фермента CYP2C8. Если пациент должен одновременно принимать сильный ингибитор фермента CYP2C8, дозу энзалутамида необходимо снизить до 80 мг один раз в день. Если совместное применение сильного ингибитора фермента CYP2C8 прекращено, дозу энзалутамида следует вернуть к дозе, использовавшейся до начала приема сильного ингибитора фермента CYP2C8. Пожилые люди Коррекция дозы у пожилых людей не требуется. Печеночная недостаточность Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (классы А, B и C по шкале Чайлд-Пью). Однако увеличение времени полувыведения препарата было отмечено у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Почечная недостаточность Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и с терминальной стадией почечной недостаточности препарат должен применяться с осторожностью. Дети У детей энзалутамид не используется по показаниям для лечения взрослых мужчин с КРРПЖ, мГЧРП или с биохимическим рецидивирующим (БКР) неметастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы (нмГЧРП) высокого риска. Способ применения Биденза предназначена для перорального применения. Капсулы не следует разжевывать, растворять или открывать, их следует проглатывать целиком, запивая водой, их можно принимать независимо от приема пищи.

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «состав» - беременные женщины или женщины, планирующие беременность - детский и подростковый возраст до 18 лет (из-за наличия красителя в составе капсул)

Краткий обзор профиля безопасности Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются астения/утомляемость, гиперемия, переломы, артериальная гипертензия, падение. Другие важные нежелательные реакции включают ишемическую болезнь сердца и судорогу. Судороги развивались у 0,6 % пациентов, получавших энзалутамид, у 0,1 % пациентов, получавших плацебо, и 0,3 % пациентов, получавших бикалутамид. Были зарегистрированы редкие случаи синдрома обратимой задней энцефалопатии у пациентов, получавших энзалутамид. При лечении энзалутамидом отмечался синдром Стивенса-Джонсона. Категории частоты распределены следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1, 000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Все нежелательные реакции в каждой группе представлены в порядке уменьшения серьезности. Очень часто - гиперемия, артериальная гипертензия - переломы‡ - астения, утомляемость Часто - тревожность - головная боль, нарушение памяти, амнезия, нарушение внимания, дисгевзия, синдром беспокойных ног, когнитивное расстройство - ишемическая болезнь сердца† - сухость кожных покровов, зуд - гинекомастия, боль в сосках#, болезненность груди# - падения Нечасто - лейкопения, нейтропения - зрительные галлюцинации - судороги¥ - повышение уровня печеночных ферментов Частота неизвестна - тромбоцитопения - отек лица, отек языка, отек губ, отек глотки - синдром задней обратимой энцефалопатии - удлинение интервала QT - тошнота, рвота, диарея - мультиформная эритема, Синдром Стивенса-Джонсона, сыпь - миалгия, мышечные спазмы, мышечная слабость, боль в спине * Спонтанные отчеты из постмаркетингового опыта ¥ По оценкам узких SMQ «конвульсии», включая конвульсии, сильные судороги, сложные парциальные судороги, парциальные судороги и эпилептический статус. Это включает в себя редкие случаи судорог с осложнениями, приводящими к смерти. † По оценкам узких SMQ «инфаркта миокарда» и «других ишемических заболеваний сердца», включая следующие предпочтительные термины, наблюдаемые по меньшей мере у двух пациентов в рандомизированных исследованиях плацебо-контролируемой фазы 3: стенокардия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, острый миокард инфаркт, острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия, ишемия миокарда и артериосклероз коронарной артерии. ‡ Включает все предпочтительные термины со словом «перелом» в костях. # Побочные реакции при монотерапии энзалутамидом Описание отдельных нежелательных реакций Судороги Существуют данные, что у 31 пациента (0.6 %) из 5110 пациентов, получавших терапию энзалутамидом в суточной дозе 160 мг было отмечено развитие судорог, в то время как судорога наблюдалась в группе из 4 пациентов (0.1 %), получавших плацебо и одного пациента (0.3%), получавшего бикалутамид. Доза представляется важным предиктором риска развития судорог, о чем свидетельствуют данные доклинических исследований и данные исследований с увеличением дозы. В контролируемых клинических исследованиях исключались пациенты с судорогами в анамнезе или факторами риска возникновения судорог. В несравнительном исследовании 9785-CL-0403 (UPWARD) по оценке частоты возникновения судорог у пациентов с предрасполагающими факторами их развития (1,6 % пациентов, включенных в исследование, имели в анамнезе судорожные припадки) у 8 из 366 (2,2 %) пациентов, получавших энзалутамид, отмечали судорожные припадки. Медиана продолжительности лечения составила 9,3 месяцев. Механизм, посредством которого энзалутамид может снижать судорожный порог, неизвестен. Однако он может быть связан с данными исследований in vitro, которые показали, что энзалутамид и его активный метаболит связываются и могут ингибировать активность хлорных каналов ГАМК-рецепторов. Ишемическая болезнь сердца. Существуют данные в рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях, что ишемическая болезнь сердца наблюдалась у 3,5 % пациентов, получавших энзалутамид плюс АДТ, по сравнению с 2 % пациентов, получавших плацебо плюс АДТ. У четырнадцати (0,4%) пациентов, получавших энзалутамид плюс АДТ, и у 3 (0,1%) пациентов, получавших плацебо плюс АДТ, развился эпизод ишемической болезни сердца, приведший к смерти. В исследовании EMBARK ишемическая болезнь сердца возникла у 5,4% пациентов, принимавших энзалутамид в сочетании с лейпролидом, и у 9% пациентов, принимавших энзалутамид в качестве монотерапии. Ни у одного пациента, принимавшего энзалутамид в сочетании с лейпролидом, и у одного (0,3%) пациента, принимавшего энзалутамид в качестве монотерапии, не было случаев ишемической болезни сердца, приведших к смерти. Гинекомастия В исследовании EMBARK гинекомастия (все степени) наблюдалась у 29 из 353 пациентов (8,2%), получавших энзалутамид в сочетании с лейпролидом, и у 159 из 354 пациентов (44,9%), получавших энзалутамид в качестве монотерапии. Гинекомастия 3-й степени и выше не наблюдалась ни у одного пациента, принимавшего энзалутамид в сочетании с лейпролидом, и наблюдалась у 3 пациентов (0,8%), принимавших энзалутамид в качестве монотерапии. Боль в сосках В исследовании EMBARK боль в сосках (всех степеней) наблюдалась у 11 из 353 пациентов (3,1%), принимавших энзалутамид в сочетании с леупролидом, и у 54 из 354 пациентов (15,3%), получавших энзалутамид в качестве монотерапии. Боль в сосках 3-й степени и выше не наблюдалась ни у одного пациента, принимавшего энзалутамид в сочетании с лейпролидом или энзалутамид в качестве монотерапии. Болезненность молочных желез В исследовании EMBARK болезненность молочных желез (все степени) наблюдалась у 5 из 353 пациентов (1,4%), принимавших энзалутамид в сочетании с лейпролидом, и у 51 из 354 пациентов (14,4%), получавших энзалутамид в качестве монотерапии. Болезненность молочных желез 3-й степени и выше не наблюдалась ни у одного пациента, принимавшего энзалутамид в сочетании с лейпролидом или энзалутамид в качестве монотерапии. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Симптомы: повышенный риск возникновения судорог. Лечение: Антидот для применения при передозировке энзалутамида отсутствует. В случае передозировки следует прекратить терапию энзалутамидом и начать общую симптоматическую терапию с учетом периода полувыведения 5,8 дней.

Лечение энзалутамидом должно начинаться и контролироваться специалистами, имеющими опыт медикаментозного лечения рака предстательной железы Специальные предупреждения Риск развития судорог Применение энзалутамида было связано со случаями развития судорог. Решение о продолжении лечения у пациентов, у которых развивается приступ, следует рассматривать в каждом конкретном случае. Синдром задней обратимой энцефалопатии В ходе применения пациентами энзалутамида были зарегистрированы редкие сообщения о развитии синдрома задней обратимой энцефалопатии (PRES). Синдром задней обратимой энцефалопатии – это редкое обратимое неврологическое заболевание, которое может характеризоваться быстро развивающимися симптомами, такими как судороги, головная боль, спутанность сознания, слепота и другие зрительные и неврологические расстройства, сопровождаемые или несопровождаемые гипертензией. Диагноз синдром задней обратимой энцефалопатии должен быть подтвержден результатами томографии головного мозга, лучше всего результатами МРТ. Рекомендуется прекратить прием препарата Биденза при подтвержденном диагнозе. Вторичный эпизод первичного злокачественного новообразования В ходе клинических исследований сообщалось о случаях вторичного эпизода первичных злокачественных новообразований у пациентов, получавших энзалутамид. В клинических исследованиях 3 фазы наиболее частыми случаями, о которых сообщалось у пациентов, получавших энзалутамид, и чаще, чем плацебо, являлись рак мочевого пузыря (0,3%), аденокарцинома толстой кишки (0,2%), переходно-клеточный рак (0,2%) и злокачественная меланома (0,2%). Пациентам следует незамедлительно обратиться к врачу, если во время лечения энзалутамидом они замечают признаки желудочно-кишечного кровотечения, макроскопическую гематурию или другие симптомы, такие как дизурия или позывы к мочеиспусканию. Одновременное применение с другими лекарственными средствами Энзалутамид является мощным индуктором ферментов и может привести к снижению эффективности многих часто используемых лекарственных средств. Поэтому, начиная лечение Бидензой, необходимо провести анализ сопутствующих лекарственных средств. Следует избегать одновременного применения энзалутамида с лекарственными средствами, которые являются чувствительными субстратами многих ферментов или переносчиков, если их терапевтическое воздействие имеет большое значение для пациента, а также если на основании контроля эффективности и концентрации в плазме невозможно скорректировать дозу. Следует избегать одновременного применения с варфарином и кумарин-подобными антикоагулянтами. Если энзалутамид используется совместно с антикоагулянтом, который метаболизируется ферментом CYP2C9 (например, варфарин или аценокумарол), требуется дополнительный контроль международного нормализованного отношения (МНО). Почечная недостаточность С осторожностью следует назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, так как действие энзалутамида в этой группе пациентов не изучено. Тяжелая печеночная недостаточность Увеличение периода полувыведения лекарственного средства наблюдается у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, что возможно связано с увеличением распределения в тканях. Клиническая значимость этого наблюдения остается неизвестной. Тем не менее может потребоваться длительное время для достижения стабильных концентраций, и может быть увеличено время до достижения максимального фармакологического эффекта, а также время до начала и снижения индукции ферментов. Недавно перенесенные сердечно-сосудистые заболевания Известно, что в исследования III фазы не были включены пациенты, которые недавно перенесли инфаркт миокарда (в течение последних 6 месяцев) или страдают нестабильной стенокардией (в течение последних 3 месяцев), сердечной недостаточностью класса III или IV по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) за исключением пациентов с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) более 45%, брадикардией или неконтролируемой артериальной гипертензией. Это необходимо принять во внимание при назначении энзалутамида таким пациентам. Андрогендепривационная терапия может приводить к удлинению интервала QT Перед началом терапии энзалутамидом врач оценивает соотношения риска и пользы с учетом вероятности трепетания/мерцания желудочков у пациентов с наличием в анамнезе случаев удлинения интервала QT или факторов риска его возникновения, а также у пациентов, получающих комплексную терапию, включающую препараты, которые могут приводить к удлинению интервала QT. Применение во время курса химиотерапии Безопасность и эффективность одновременного применения энзалутамида во время курса цитотоксической химиотерапии не установлена. Одновременный прием энзалутамида не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику внутривенно введенного доцетаксела; тем не менее, нельзя исключать увеличение частоты развития нейтропении, вызванной приемом доцетаксела. Тяжелые кожные реакции При лечении энзалутамидом сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях (ТКПР), включая синдром Стивенса-Джонсона, который может быть опасен для жизни или привести к летальному исходу. Во время назначения препарата пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах кожных реакций, а также пройти тщательный мониторинг на предмет их развития. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эту реакцию, энзалутамид следует немедленно отменить и рассмотреть возможность применения альтернативного лечения (при необходимости). Реакции гиперчувствительности При применении энзалутамида наблюдались аллергические реакции, которые проявлялись симптомами, включая, но не ограничиваясь, сыпь, отек лица, языка, губ или глотки. Биденза в качестве монотерапии у пациентов с биохимическим рецидивирующим (БКР) неметастатическим гормоночувствительным раком простаты (нмГЧРП) высокого риска Результаты исследования EMBARK показывают, что энзалутамид в качестве монотерапии и в сочетании с андрогендепривационной терапией не является эквивалентным вариантом лечения у пациентов с биохимическим рецидивирующим неметастатическим гормоночувствительным раком простаты высокого риска. Энзалутамид в сочетании с андрогендепривационной терапией считается предпочтительным вариантом лечения, за исключением случаев, когда добавление андрогендепривационной терапии может привести к неприемлемой токсичности или риску. Вспомогательные вещества Препарат Биденза содержит лактозу. Пациенты с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp-лактазы, мальабсорбции глюкозы-галактозы не должны принимать этот лекарственный препарат. Данный лекарственный препарат содержит в одной капсуле натрия лаурилсульфат, и общее содержание натрия в разовой дозе препарата в количестве менее 1 ммоль (23 мг), т.е. «практически не содержит натрия». С осторожностью назначать лицам, соблюдающим бессолевую диету. Женщины с детородным потенциалом Нет никаких данных о применении энзалутамида во время беременности, этот лекарственный препарат не предназначен для применения у женщин детородного возраста, так как может причинить вред нерожденному ребенку или потенциальную потерю беременности, если его принимают беременные женщины. Контрацепция для мужчин и женщин Нет данных, присутствует ли энзалутамид или его метаболиты в сперме. Если пациент имеет сексуальный контакт с беременной женщиной, во время и в течение 3 месяцев после лечения энзалутамидом, требуется использование презерватива. Если пациент имеет сексуальный контакт с женщиной детородного возраста, необходимо использовать презерватив наряду с другими эффективными методами контрацепции во время и в течение 3 месяцев после лечения. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность препарата. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Энзалутамид может иметь умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами, так как были зарегистрированы психические и неврологические нарушения, включая судороги. Пациенты должны быть предупреждены о потенциальном риске возникновения психических и неврологических нарушений при вождении или эксплуатации механизмов. Исследований с целью определения воздействия применения энзалутамида на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводилось.

Биденза не предназначена к применению у женщин. Энзалутамид противопоказан у женщин, которые беременны или могут быть беременны. Не известно, присутствует ли энзалутамид в материнском молоке. Энзалутамид и/или его метаболиты секретируются в молоке крысы. Способность к зачатию Исследования показали, что энзалутамид оказывает воздействие на репродуктивную систему.

Потенциальное влияние других лекарственных препаратов на действие энзалутамида Ингибиторы CYP2C8 Фермент CYP2C8 играет важную роль в элиминации энзалутамида и в формировании его активного метаболита. После перорального приема сильного ингибитора CYP2C8 гемфиброзила (600 мг дважды в день) здоровыми субъектами мужского пола средняя АUС энзалутамида увеличилась на 326%, тогда как Сmax энзалутамида уменьшилась на 18%. Для суммы несвязанного энзалутамида и несвязанного активного метаболита, АUС увеличилась на 77%, в то время как Сmax снизилась на 19%. Во время лечения энзалутамидом следует избегать приема сильных ингибиторов (например, гемфиброзил) фермента CYP2C8, или использовать их с осторожностью. Если пациентам необходимо совместно применять сильный ингибитор CYP2C8, дозу энзалутамида следует снизить до 80 мг один раз в день. Ингибиторы CYP3A4 Фермент CYP3A4 играет незначительную роль в метаболизме энзалутамида. После приема сильного ингибитора фермента CYP3A4 итраконазола (200 мг один раз в день) здоровыми добровольцами мужского пола, AUC энзалутамида увеличилась на 41%, в то время как Cmax не изменилась. Для суммы несвязанного энзалутамида и несвязанного активного метаболита, AUC увеличилась на 27%, тогда как Cmax снова осталась без изменений. При совместном применении Бидензы с ингибиторами или индукторами CYP3A4 коррекция дозы не требуется. Индукторы фермента CYP2C8 и CYP3A4 После перорального приема среднего индуктора фермента CYP2C8 и сильного индуктора CYP3A4, рифампина (600 мг один раз в день) здоровыми мужчинами, AUC энзалутамида вместе с активным метаболитом снижалась на 37%, в то время как показатель Cmax не менялась. При назначении препарата Биденза одновременно с индукторами фермента CYP2C8 и CYP3A4 корректировка дозы не требуется. Потенциальное влияние энзалутамида на действие других лекарственных препаратов Индукция ферментов Энзалутамид является мощным индуктором ферментов и повышает синтез многих ферментов и переносчиков, поэтому он взаимодействует со многими обычными лекарственными средствами, которые являются субстратами ферментов или переносчиками. Снижение концентрации в плазме может быть существенным и вести к потере или уменьшению клинического эффекта. Существует также риск роста образования активных метаболитов. К ферментам, образование которых может быть индуцировано, относятся CYP3A в печени и кишечнике, CYP2В6, CYP2C9, CYP2C19 и уридин-5'-дифосфат глюкуронозилтрансфераза (UGTs - ферменты, конъюгирующие глюкурониды). Также возможна индукция некоторых переносчиков, а также, например, белка множественной лекарственной резистентности 2 (MRP2) и органического анион-транспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1). Исследования in vivo показывают, что энзалутамид является сильным индуктором CYP3A4 и умеренным индуктором CYP2C9 и CYP2C19. Совместное применение энзалутамида (160 мг один раз в день) с однократными пероральными дозами чувствительных субстратов CYP у больных раком предстательной железы привело к 86%-ному снижению AUC мидазолама (субстрат CYP3A4), 56%-ному снижению AUC S-варфарина (субстрат CYP2C9) и 70%-ному снижению AUC омепразола (субстрата CYP2C19). Также возможна индукция UGT1A1. Существуют данные, что у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы энзалутамид (160 мг один раз в день) не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику внутривенно введенного доцетаксела (75 мг/м2 методом инфузии один раз в 3 недели). AUC доцетаксела снизилась на 12% [среднее геометрическое отношение = 0,882 (90% ДИ: 0,767, 1,02], в то время как показатель Cmax снизился на 4% [среднее геометрическое отношение = 0,963 (90% ДИ: 0,834, 1,11]. Также препарат взаимодействует с определенными лекарственными средствами, которые элиминируются в процессе метаболизма или активного транспорта. Если их терапевтический эффект имеет большое значение для пациента и коррекцию дозы на основе контроля эффективности или концентрации в плазме сделать не так просто, приема этих лекарственных средств следует избегать или использовать их с осторожностью. Предполагается, что, риск повреждения печени после приема парацетамола выше у пациентов, которые одновременно принимали индукторы ферментов. К группе лекарственных средств, которые могут взаимодействовать с препаратом, относятся, не ограничиваясь: - анальгетики (например, фентанил, трамадол) - антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин) - противоопухолевые агенты (например, кабазитаксел) - антиэпилептики (например, карбамазепин, клоназепам, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота) - нейролептики (например, галоперидол) - антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин, клопидогрел) - бета-блокаторы (например, бисопролол, пропранолол) - блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил) - сердечные гликозиды (например, дигоксин) - кортикостероиды (например, дексаметазон, преднизолон) - антивирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например, индинавир, ритонавир) - снотворные средства (например, диазепам, мидазолам, золпидем) - иммунодепрессант (например, такролимус) - ингибитор протонной помпы (например, омепразол) - статины, метаболизируемые с участием фермента CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин) - тиреоидные средства (например, левотироксин) Все индукционные возможности энзалутамида могут проявиться приблизительно через 1 месяц после начала лечения, после достижения равновесной плазменной концентрации энзалутамида, хотя некоторые индукционные эффекты могут стать заметными и раньше. У пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые являются субстратами ферментов CYP2В6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 или UGT1A1, следует оценивать возможное снижение фармакологического воздействия (или увеличение воздействия в случае образования активных метаболитов) в течение первого месяца лечения энзалутамидом и соответствующим образом корректировать дозу. Учитывая длительный период полувыведения энзалутамида (5,8 суток), влияние на образование ферментов может сохраняться в течение одного месяца и более после прекращения применения энзалутамида. При прекращении лечения энзалутамидом может потребоваться постепенное снижение дозы сопутствующих лекарственных средств. Субстраты CYP1А2 и CYP2C8 Энзалутамид (160 мг один раз в день) не вызывает клинически значимых изменений в AUC или Сmax кофеина (субстрата CYP1А2) или пиоглитазона (субстрат CYP2C8). AUC пиоглитазона увеличилась на 20%, в то время, как Сmax снизилась на 18 %. AUC или Сmax кофеина уменьшились на 11% и 4% соответственно. Если субстрат CYP1А2 или CYP2C8 применяют совместно с Бидензой, корректировка дозы не требуется. Субстраты P-гликопротеина Данные исследований in vitro показывают, что энзалутамид может быть ингибитором эффлюксного переносчика P-гликопротеина. Умеренное ингибирующее действие энзалутамида в условиях стационара на P-гликопротеин наблюдалось в исследовании у пациентов с раком предстательной железы, получавших однократную пероральную дозу субстрата P-гликопротеина дигоксина до и одновременно с энзалутамидом (одновременное введение сопровождалось по меньшей мере 55 дней с однократным ежедневным приемом 160 мг энзалутамида). AUC и Cmax дигоксина увеличились на 33% и 17% соответственно. Лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами для P-гликопротеина (например колхицин, дабигатрана этексилат, дигоксин) следует применять с осторожностью при одновременном применении с Бидензой и может потребоваться коррекция дозы для поддержания оптимальной концентрации в плазме крови. Субстраты белков резистентности рака молочной железы (BCRP), белков множественной лекарственной резистентности 2 (MRP2), переносчика органических анионов человека 3 типа (OAT3) и переносчика органических катионов человека 1 (OCT1) В стационарных условиях энзалутамид не вызывал клинически значимых изменений воздействия на субстрат белка резистентности к раку молочной железы (BCRP) розувастатина у пациентов с раком предстательной железы, которые получали однократную пероральную дозу розувастатина до и одновременно с энзалутамидом (одновременное применение в течение по крайней мере 55 дней с частотой приема один раз в день в дозе 160 мг энзалутамида). AUC розувастатина снизилась на 14%, в то время как Cmax увеличилась на 6%. При одновременном применении субстрата BCRP с Бидензой коррекция дозы не требуется. Основываясь на данных in vitro, нельзя исключать ингибирования MRP2 (в кишечнике), а также переносчика органических анионов 3 (OAT3) и переносчика органических катионов 1 (OCT1) (системно). Теоретически индукция этих переносчиков также возможна и конечный эффект в настоящее время неизвестен. Лекарственные препараты, приводящие к удлинению интервала QT Ввиду того, что андрогендепривационная терапия может приводить к удлинению интервала QT, следует проводить тщательную оценку одновременного приема энзалутамида с: лекарственными средствами, которые удлиняют интервал QT; или лекарственными средствами, которые могут привести к трепетанию/мерцанию желудочков, например, антиаритмические препараты группы Ia (например, хинидин, дизопирамид) или группы III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), а также метадон, моксифлоксацин, нейролептики и т.д. Влияние пищи на воздействие энзалутамида Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на степень воздействия энзалутамида. Бидензу можно применять независимо от приема пищи.

Срок хранения 3 года. Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре не выше 30 0C. Хранить в недоступном для детей месте!