Бидирем лиофилизат 100 мг

Одна флакон содержит активное вещество – ремдесивир 100 мг, вспомогательные вещества: бетадекс сульфобутиловый эфир натрия (SBECD), кислота хлороводородная, натрия гидроксид, вода для инъекций. Описание внешнего вида, запаха, вкуса От белого или почти белого до желтого цвета плотный лиофилизат или порошок.

- лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) у взрослых и детей (от 4 недель с массой тела не менее 3 кг) с пневмонией, требующей дополнительной оксигенотерапии (кислород с низким или высоким потоком или другая неинвазивная вентиляция в начале лечения) - взрослые и дети (с массой тела от 40 кг), которым не требуется дополнительная оксигенотерапия и которые подвержены повышенному риску прогрессирования до тяжелой формы COVID-19.

Механизм действия Ремдесивир является аденозиновым нуклеотидным пролекарством, которое метаболизируется в клетках организма с образованием фармакологически активного метаболита нуклеозидтрифосфата. Ремдесивира трифосфат выступает в качестве аналога аденозинтрифосфата (АТФ) и конкурирует с природным АТФ-субстратом за включение в формирующиеся РНК-цепи с помощью РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса SARS-CoV-2, что приводит к задержанному обрыву цепи во время репликации вирусной РНК. В качестве дополнительного механизма ремдесивир трифосфат также может ингибировать синтез вирусной РНК после его включения в вирусную РНК-матрицу в результате считывания вирусной полимеразой, что может происходить в присутствии более высоких концентраций нуклеотидов. Когда нуклеотид ремдесивира присутствует в матрице вирусной РНК, эффективность включения комплементарного природного нуклеотида снижается, тем самым ингибируя синтез вирусной РНК. Противовирусная активность Ремдесивир проявлял противовирусную активность in vitro в отношении клинического изолята вируса SARS-CoV-2 в первичных эпителиальных клетках дыхательных путей человека с полумаксимальной эффективной концентрацией вещества (EC50) 9.9 нМ через 48 ч с момента начала лечения. Ремдесивир ингибировал репликацию SARS-CoV-2 в непрерывных линиях эпителиальных клеток легких человека Calu-3 при значении EC50 280 нМ после 72 часов лечения. Значения EC50 ремдесивира в отношении SARS-CoV-2 в клетках Vero составляли 137 нМ через 24 ч и 750 нМ через 48 ч с момента начала лечения. Хлорохина фосфат оказывал дозозависимое антагонистическое влияние на противовирусную активность ремдесивира, когда два препарата совместно инкубировались в клинически значимых концентрациях в клетках HEp-2, инфицированных респираторно-синцитиальным вирусом. Более высокие значения EC50 ремдесивира наблюдались при увеличении концентрации хлорохина фосфата. Повышение концентрации хлорохинфосфата снижало образование ремдесивиртрифосфата в A549-hACE2, HEp-2 и в нормальных клетках бронхиального эпителия человека. На основании испытаний in vitro ремдесивир сохранил схожую противовирусную активность (<2,5-кратное изменение) в отношении клинических изолятов SARS-CoV-2, содержащих замену P323L в вирусной полимеразе, включая альфа (B.1.1.7), бета (B. 1.351), гамма (P.1), эпсилон (B.1.429), каппа (B.1.617.1), лямбда (C.37), йота (B.1.526) и дзета (P.2) варианты по сравнению с более ранними линиями изолятов SARS-CoV-2 (линия А). Для клинических изолятов вариантов Дельта (B.1.617.2) и Омикрон (B.1.1.529, BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA.4 и BA.5) ремдесивир также поддерживал противовирусную активность (<0,7-кратное изменение) по сравнению с изолятами линии А SARS-CoV-2. Противовирусная активность ремдесивира в отношении вариантов SARS-CoV-2 представлена в таблице 7. Таблица 7. Противовирусная активность Ремдесивира в отношении клинических изолятов вариантов SARS-CoV-2 Род SARS-CoV-2 — Номенклатура ВОЗ — Ключевые замены — Ремдесивир EC50 (нМ) — Кратное изменение восприимчивости — Изменение восприимчивости А — - — - — 110 — 1.0 B.1.1.7 — Альфа — P323L — 192 — 1.58 — Без измененийа B.1.351 — Бета — P323L — 141 — 1.19 — Без измененийа P.1 — Гамма — P323L — 97 — 0.82 — Без измененийа B.1.617.2 — Дельта — P323L, G671S — 70 — 0.59 — Без измененийа B.1.429 — Эпсилон — P323L — 210 — 1.94 — Без измененийа P.2 — Зета — P323L — 151 — 1.17 — Без измененийа B.1.526 — Йота — P323L — 258 — 2.33 — Без измененийа B.1.617.1 — Каппа — P323L — 77 — 0.63 — Без измененийа C.37 — Лямбда — P323L — 175 — 1.37 — Без измененийа B.1.1.529/BA.1 BA.2 BA.2.12.1 BA.2.75 BA.4 BA.4.6 BA.5 BF.5 BQ.1.1 XBB — Омикрон — P323L P323L P323L P323L, G671S P323L P323L P323L P323L Y273H, P323L P323L, G671S — 44 25 33 32 25 92 106 134 90 86 — 0.45 0.23 0.20 0.30 0.15 0.64 0.66 0.94 1.12 1.07 — Без измененийа Без измененийа Без измененийа Без измененийа Без измененийа Без измененийа Без измененийа Без измененийа Без измененийа Без измененийа а Изменение кратности: < 2,5 - несущественно. Все варианты не демонстрируют снижения восприимчивости. Резистентность В культивируемых клетках Изоляты SARS-CoV-2 со сниженной чувствительностью к ремдесивиру были отобраны в культивируемых клетках. В ходе одной селекции с использованием GS-441524, исходного нуклеозида ремдесивира, появились вирусные пулы, экспрессирующие комбинации аминокислотных замен в V166A, N198S, S759A, V792I, C799F и C799R в вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразе, что приводит к кратным изменениям EC50. от 2,7 до 10,4. При индивидуальном введении в рекомбинантный вирус дикого типа путем сайт-направленного мутагенеза наблюдалось снижение чувствительности к ремдесивиру в 1,7–3,5 раза. При втором отборе с использованием ремдесивира с использованием изолята SARS-CoV-2, содержащего замену P323L в вирусной полимеразе, появилась единственная замена аминокислоты в V166L. Рекомбинантные вирусы с заменами только в P323L или в комбинации P323L+V166L показали 1,3- и 1,5-кратное изменение чувствительности к ремдесивиру соответственно. В культивируемых клетках устойчивость к ремдесивиру с использованием вируса гепатита мыши (коронавирус грызунов) определялась развитием двух замен (F476L и V553L) в РНК-зависимой РНК-полимеразе вируса в остатках, сохранившихся во всех коронавирусах, что способствовало 5,6-кратному снижению восприимчивости к ремдесивиру. При введении аналогичных замен (F480L и V557L) в образец вируса SARS-CoV было продемонстрировано 6-кратное снижение восприимчивости к ремдесивиру в культивируемых клетках, а патогенность вируса SARS-CoV на мышиной модели была ослаблена. При индивидуальном введении в рекомбинантный вирус SARS-CoV-2 каждая соответствующая замена в F480L и V557L приводила к двукратному снижению чувствительности к ремдесивиру. В клинических исследованиях В исследовании NIAID ACTT-1 (CO-US-540-5776) среди 61 пациента с доступными исходными и исходными данными секвенирования частота появления замен в вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразе была одинаковой у пациентов, получавших ремдесивир по сравнению с плацебо. У 2 пациентов, получавших препарат ремдесивир, наблюдались замены в РНК-зависимой РНК-полимеразе, выявленные ранее в экспериментах по отбору резистентности (V792I или C799F) и связанные с малократным изменением чувствительности к ремдесивиру (≤3,4 раза). Никакие другие замены РНК-зависимой РНК-полимеразы, наблюдаемые у пациентов, получавших ремдесивир, не были связаны с резистентностью к ремдесивиру. В исследовании GS-US-540-5773 среди 19 пациентов, получавших ремдесивир, у которых были доступны исходные и пост-исходные данные секвенирования, замены в вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразе (nsp12) наблюдались у 4 пациентов. Замены T76I, A526V, A554V и C697F не были связаны с устойчивостью к ремдесивиру (≤1,45-кратное изменение чувствительности). Влияние замены E665K на чувствительность к ремдесивиру не удалось определить из-за отсутствия репликации. В исследовании GS-US-540-9012 среди 244 пациентов с доступными исходными и пост-исходными данными секвенирования частота появления замен в вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразе была одинаковой у пациентов, получавших ремдесивир, по сравнению с плацебо. У одного пациента, получавшего ремдесивир, возникла одна замена в РНК-зависимой РНК-полимеразе (A376V), которая была связана со снижением чувствительности к ремдесивиру in vitro (в 12,6 раза). Никакие другие замены в РНК-зависимой РНК-полимеразе или других белках репликационно-транскрипционного комплекса, наблюдаемые у пациентов, получавших ремдесивир, не были связаны с резистентностью к ремдесивиру. В исследовании GS-US-540-5912 среди 60 пациентов с доступными исходными и пост-исходными данными секвенирования замены в вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразе (A656P и G670V) наблюдались у 8 пациентов, получавших ремдесивир. У 4 пациентов, получавших ремдесивир, возникли замены в РНК-зависимой РНК-полимеразе (M794I, C799F или E136V), которые были связаны со снижением чувствительности к ремдесивиру in vitro (≤3,5 раза). Никакие другие замены в РНК-зависимой РНК-полимеразе, обнаруженные у пациентов, получавших ремдесивир, не были связаны с резистентностью к ремдесивиру. В исследовании GS-US-540-5823 среди пациентов с доступными исходными и исходными данными секвенирования замены в вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразе (A656P и G670V) наблюдались у одного из 23 пациентов, получавших ремдесивир. Наблюдаемые замены не были связаны с устойчивостью к ремдесивиру. Клиническая эффективность и безопасность Клинические исследования на пациентах с COVID-19 Исследование NIAID ACTT-1 (CO-US-540-5776) Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование оценивало ремдесивир в дозе 200 мг один раз в день в течение 1 дня с последующим приемом ремдесивира в дозе 100 мг один раз в день в течение до 9 дней (в общей сложности до 10 дней внутривенной терапии) у госпитализированных взрослых пациентов с COVID-19 с признаками поражения нижних дыхательных путей. В исследование было включено 1062 госпитализированных пациента: 159 (15%) пациентов с заболеванием легкой/средней степени тяжести (15% в обоих группах лечения) и 903 (85%) пациента с тяжелым заболеванием (85% в обоих группах лечения). Легкая/средняя степень определяется по SpO2> 94% и частоте дыхания <24 вдохов/мин без дополнительного кислорода; тяжелая степень определяется по SpO2 ≤94% на воздухе в помещении или частота дыхания ≥24 вдоха/мин и требует дополнительного кислорода или вентиляции. В общей сложности 285 пациентов (26,8%) (n = 131 получали ремдесивир) находились на ИВЛ/экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО). Пациенты были рандомизированы 1:1, стратифицированы по тяжести заболевания при включении в исследование, для получения ремдесивира (n = 541) или плацебо (n = 521) плюс стандартное лечение. Исходный средний возраст составлял 59 лет, и 36% пациентов были в возрасте 65 лет и старше. 64 % были мужчинами, 53% - белыми, 21% - черными, 13% - азиатами. Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями были гипертензия (51%), ожирение (45%), сахарный диабет 2 типа (31%); распределение сопутствующих заболеваний было одинаковым между обеими группами лечения. Примерно 38.4% (208/541) пациентов прошли 10-дневный курс лечения ремдесивиром. Первичной клинической конечной точкой было время до выздоровления в течение 29 дней после рандомизации, которое определялось как выписка из больницы (с ограничениями активности или без них и с домашним кислородом или без них) или госпитализация, но не требующая дополнительного кислорода и более не требующая постоянного медицинского ухода. Среднее время до выздоровления в общей популяции составило 10 дней в группе ремдесивира по сравнению с 15 днями в группе плацебо (коэффициент выздоровления 1,29; [95% ДИ 1,12 до 1,49], р <0,001). Не наблюдалось различий во времени до выздоровления в группе пациентов с заболеваниями легкой и средней степени тяжести при поступлении (n=159). Среднее время до выздоровления составило 5 дней в группе ремдесивира и 7 дней в группе плацебо (коэффициент скорости выздоровления 1,10; [95% ДИ 0,8] до 1,53); шансы на улучшение по порядковой шкале в группе ремдесивира на 15ый день по сравнению с группой плацебо были следующими: соотношение шансов 1,2; [95% ДИ 0,7 до 2,2, р = 0,562]. В страте тяжелого заболевания при поступлении (n=903) среднее время до выздоровления составляло 12 дней в группе ремдесивира и 19 дней в группе плацебо (коэффициент выздоровления 1,34 [95% ДИ: от 1,14 до 1,58]; р < 0,001); шансы на улучшение по порядковой шкале в группе ремдесивира на 15ый день по сравнению с группой плацебо были следующими: соотношение шансов 1,6; [95% ДИ от 1,3 до 2,0]. В целом, шансы на улучшение по порядковой шкале были выше в группе ремдесивира на 15ый день по сравнению с группой плацебо (отношение шансов 1,6; [95% ДИ от 1,3 до 1,9], р < 0,001). Смертность за 29 дней в общей популяции составила 11,6% в группе ремдесивира по сравнению с 15,4% в группе плацебо (отношение рисков 0,73; [95% ДИ от 0,52 до 1,03]; p = 0,07). Последующий анализ смертности за 29 дней по порядковой шкале представлен в таблице 8. Таблица 8. Результаты 29-дневной смертности по порядковой шкалеа на исходном уровне от NIAID ACTT-1 Порядковый номер на исходном уровне 5 — 6 Требуется кислород с низким расходом — Требуется высокая подача кислорода или неинвазивная механическая вентиляция Ремдесивир N = 232 — Плацебо N = 203 — Ремдесивир N = 95 — Плацебо N = 98 Смертность за 29 дней — 4.1 — 12.8 — 21.8 — 20.6 Коэффициент извлеченияб — 0.30 (0.14, 0.64) — 1.02 (0.54, 1.91) аНе предварительный анализ бКоэффициент извлечения рассчитывается по стратифицированной модели Кокса. Исследование GS-US-540-5773 пациентов с тяжёлой степенью COVID-19 В рандомизированном многоцентровом клиническом исследовании открытого типа (Исследование 5773) пациентов от 12 лет с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2, насыщением воздуха кислородом ≤ 94% в помещении и рентгенологическими признаками пневмонии сравнивались 200 пациентов, получавших ремдесивир в течение 5 дней со 197 пациентами, получавшими ремдесивир в течение 10 дней. Все пациенты получали 200 мг ремдесивира в 1ый день и 100 мг один раз в день в последующие дни вкупе с поддерживающими мероприятиями. Первичной конечной точкой стало клиническое состояние на 14 день, оцениваемое по 7-балльной шкале, начиная с выписки из больницы и заканчивая повышением уровня кислорода и вентиляционной поддержки до смерти. Вероятность улучшения на 14 день у пациентов, рандомизированных на 10-дневный курс ремдесивира, по сравнению с пациентами, рандомизированными на 5-дневный курс, составила 0,67 (соотношение шансов); [95% ДИ от 0,46 до 0,98]. В этом исследовании наблюдались статистически значимые различия в исходном клиническом статусе. После корректировки различий между группами на исходном уровне вероятность улучшения на 14 день составила 0,75 (соотношение шансов); [95% ДИ от 0,51 до 1,12]. Кроме того, не наблюдалось статистически значимых различий в выздоровлении или смертности при 5-дневном и 10-дневном лечении с поправкой на различия между группами на исходном уровне. 28-дневная смертность от всех причин составила 12% против 14% в 5 и 10-дневных группах лечения, соответственно. Исследование GS-US-540-9012 у пациентов с подтвержденным COVID-19 с повышенным риском прогрессирования заболевания Было проведено рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое клиническое исследование для оценки терапии ремдесивиром в амбулаторных условиях у 562 пациентов, включая 8 подростков (в возрасте 12 лет и старше и весом не менее 40 кг) с подтвержденным COVID-19 и по крайней мере одним фактором риска прогрессирования заболевания до госпитализации. Факторами риска прогрессирования заболевания были: возраст ≥ 60 лет, хроническое заболевание легких, артериальная гипертензия, сердечно-сосудистые или цереброваскулярные заболевания, сахарный диабет, ожирение, иммунодефицитное состояние, хроническое заболевание почек легкой или средней степени тяжести, хроническое заболевание печени, текущий рак или серповидно-клеточная анемия. Вакцинированные пациенты были исключены из исследования. Пациенты, получавшие ремдесивир, получали 200 мг в 1-й день и 100 мг один раз в сутки в последующие дни, в общей сложности 3 дня в/в терапии. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1, стратифицированы по проживанию в учреждении квалифицированного сестринского ухода (да/нет), возрасту (< 60 против ≥ 60 лет) и региону (США против бывшего США) для получения ремдесивира (n = 279) или плацебо (n=283) вместе со стандартным лечением. Исходно средний возраст составлял 50 лет (30% пациентов были в возрасте 60 лет и старше); 52% были мужчинами, 80% были белыми, 8% были темнокожими, 2% азиатами, 44% испанцами или латиноамериканцами; средний индекс массы тела составил 30,7 кг/м2. Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями были сахарный диабет (62%), ожирение (56%) и артериальная гипертензия (48%). Медиана (Q1, Q3) продолжительности симптомов до лечения составила 5 (3,6) дней; медиана вирусной нагрузки составляла 6,3 log10 копий/мл на исходном уровне. Исходные демографические характеристики и характеристики заболевания были сбалансированы в группах лечения ремдесивиром и плацебо. Последующий исследовательский анализ образцов необязательных биомаркеров показал, что 14,8% пациентов были серологически положительными на исходном уровне и 37,7% были серологически отрицательными (47,5% не дали согласия для сбора необязательных биомаркеров). Первичной конечной точкой была доля пациентов с госпитализацией, связанной с COVID-19 (определяемой как не менее 24 часов неотложной помощи), или 28-дневная смертность от всех причин. События (госпитализация, связанная с COVID-19, или смертность от всех причин в течение 28 дней) наблюдались у 2 (0,7%) пациентов, получавших ремдесивир, по сравнению с 15 (5,3%) пациентами, одновременно рандомизированными в группу плацебо, что продемонстрировало снижение заболеваемости COVID-19 на 87% или смертность от всех причин по сравнению с плацебо (соотношение рисков 0,134 [95% ДИ от 0,031 до 0,586]; р=0,0076). Абсолютное снижение риска составило 4,6% (95% ДИ, от 1,8% до 7,5%). На 28-й день летальных исходов не наблюдалось. Шесть из 17 случаев госпитализации произошли имели место участников с известным исходным серологическим статусом (серологически положительный: n=0 в группе ремдесивира и n=2 в группе плацебо; серологический отрицательный: n=2 в группе ремдесивира и n =2 в группе плацебо). Одиннадцать из 17 случаев госпитализации произошли у участников с неизвестным исходным серостатусом в группе плацебо и ни у одного в группе ремдесивира. Нельзя сделать вывод об эффективности в подгруппах, стратифицированных по серологическому статусу, из-за небольшого числа пациентов с известным серологическим статусом и общей низкой частотой событий. Исследование GS-US-540-5912 у пациентов с COVID-19 и почечной недостаточностью В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (исследование GS-US-540-5912) оценивали ремдесивир в дозе 200 мг один раз в сутки в течение 1 дня с последующим приемом ремдесивира в дозе 100 мг один раз в сутки в течение 4 дней (в общей сложности до 5 дней) внутривенно у 243 госпитализированных взрослых пациентов с подтвержденным COVID-19 и почечной недостаточностью. В исследование были включены 90 пациентов (37%) с ОПП (острое повреждение почек)(определяемой как повышение уровня креатинина сыворотки на 50% в течение 48-часового периода, которое сохранялось в течение ≥6 часов, несмотря на поддерживающую терапию), 64 пациента (26%) с ХБП (рСКФ < 30 мл/мин) и 89 пациентов (37%) с тХПН (рСКФ <15 мл/мин), нуждающихся в гемодиализе. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1, стратифицированы по терминальной стадии почечной недостаточности, потребности в кислороде с высокой скоростью потока и региону (США или экс-США) для получения ремдесивира (n=163) или плацебо (n=80) плюс стандартное лечение. Исходно средний возраст составлял 69 лет (62% пациентов в возрасте 65 лет и старше); 57 % пациентов были мужчинами, 67 % — белыми, 26 % — чернокожими и 3 % — азиатами. Наиболее распространенными исходными факторами риска были артериальная гипертензия (89%), сахарный диабет (79%) и сердечно-сосудистые или цереброваскулярные заболевания (51%); распределение факторов риска было одинаковым между двумя группами лечения. В общей сложности 45 пациентов (19%) получали кислород с высокой скоростью потока, 144 (59%) — кислород с низкой скоростью потока и 54 (22%) — комнатный воздух в начале исследования; ни один пациент не находился на инвазивной искусственной вентиляции легких (ИВЛ). В общей сложности 182 пациента (75%) не получали заместительной почечной терапии, а 31 пациент (13%) получил вакцину против COVID-19. Исследование было закрыто преждевременно из-за проблем с осуществимостью и не имело достаточных возможностей для оценки первичных (смерть от всех причин или IMV к 29-му дню) и вторичных конечных точек эффективности из-за более низкого, чем ожидалось, охвата. Интервал QT Текущие доклинические и клинические данные не предполагают риска удлинения интервала QT, но удлинение интервала QT у людей полностью не изучено. Дети Исследование GS-US-540-5823 представляет собой открытое исследование с участием одной группы, в котором изучалась и оценивалась фармакокинетика и безопасность ремдесивира у детей с COVID-19 в возрасте от 28 дней и с массой тела от 3 кг (n = 53). оценивается. Конечные точки эффективности были вторичными и анализировались путем описания, поэтому их следует интерпретировать с осторожностью. Исследование в настоящий момент продолжается. Пациенты с массой тела более 40 кг получали 200 мг ремдесивира в 1-й день, затем в последующие дни по 100 мг один раз в сутки (т.е. взрослую дозировку); пациенты с массой тела от ≥ 3 до < 40 кг получали ремдесивир в дозе 5 мг/кг в 1-й день, а затем ремдесивир в дозе 2,5 мг/кг один раз в сутки в последующие дни. Медиана (диапазон) воздействия ремдесивира составляла 5 (1, 10) дней. Исходно средний возраст составлял 7 лет (диапазон: от 0,1 до 17 лет); 57% были женщинами; средний вес составил 24,6 кг (диапазон: от 4 до 192 кг). В общей сложности 19 пациентов (37%) страдали ожирением (ИМТ к возрасту ≥ 95-го процентиля); 7 (58%), 2 (17%), 3 (27%), 3 (27%) и 4 (80%) пациентов в когортах 1, 2, 3, 4 и 8 соответственно. В общей сложности 12 пациентов (23%) находились на инвазивной искусственной вентиляции легких (2 балла по 7-балльной порядковой шкале), 18 (34%) находились на неинвазивной вентиляции или высокопоточной оксигенации (3 балла); 10 (19%) получали кислород с низким потоком (4 балла); и 13 (25%) обходились обычным воздухом (5 баллов) в начале исследования. Общая медиана (Q1, Q3) продолжительности симптомов и госпитализации до первой дозы ремдесивира составила 5 (3, 7) дней и 1 (1, 3) день соответственно. В общей популяции исследования среднее (Q1, Q3) изменение клинического статуса по сравнению с исходным уровнем (оценивалось по 7-балльной порядковой шкале от смерти [1 балл] до выписки из больницы [7 баллов]) составляло +2,0 (1,0, 4,0) балла на 10-й день. Среди пациентов с порядковой оценкой ≤ 5 баллов на исходном уровне доля тех, кто имел улучшение клинического состояния на ≥ 2 балла на 10-й день, составила 75,0% (39/52); медиана (Q1, Q3) времени до выздоровления составила 7 (5, 16) дней. В целом 60% пациентов были выписаны к 10-му дню. Большинство пациентов, 92% (49/53), получали как минимум 1 сопутствующий препарат, кроме ремдесивира, для лечения COVID-19, включая иммуномодуляторы и противовоспалительные препараты. Три пациента скончались во время исследования. Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило обязательство по представлению результатов исследований ремдесивира в одной или нескольких группах детей (информацию о применении детьми см. в разделах 4.2 и 5.2).

За пациентами следует тщательно наблюдать во время лечения ремдесивиром. Пациенты, получающие ремдесивир в амбулаторных условиях, должны находиться под наблюдением в соответствии с местной медицинской практикой. Применение в условиях, когда возможно лечение тяжелых реакций гиперчувствительности, включая анафилаксию. Режим дозирования Таблица 2. Рекомендуемая доза для взрослых и детей Внутривенная инфузия Взрослые — Дети (с массой тела от 40 кг) — Дети в возрасте от 4 недель (с массой тела от 3 кг до 40 кг) День 1 (разовая нагрузочная доза) — 200 мг — 200 мг — 5 мг/кг День 2 и далее (1 раз в день) — 100 мг — 100 мг — 2.5 мг/кг Таблица 3. Длительность лечения Взрослые — Дети (с массой тела от 40 кг) — Дети в возрасте от 4 недель (с массой тела от 3 кг до 40 кг) Пациенты с пневмонией, которым необходима поддерживающая оксигенотерапия — Ежедневно в течение и не более 10 дней. — Ежедневно в течение 5 дней и не более 10 дней. — Ежедневно до 10 дней. Пациенты, которым не требуется поддерживающая оксигенотерапия и которые подвергаются повышенному риску прогрессирования тяжелой формы COVID-19. — Ежедневно в течение 3 дней, начиная как можно раньше после постановки диагноза COVID-19 и в течение 7 дней после появления симптомов. — Ежедневно в течение 3 дней, начиная как можно раньше после постановки диагноза COVID-19 и в течение 7 дней после появления симптомов. — Не применимо Особые группы пациентов Пожилые пациенты У пациентов пожилого возраста старше 65 лет коррекция дозы ремдесивира не требуется. Пациенты с почечной недостаточностью Оценка фармакокинетики ремдесивира у пациентов с почечной недостаточностью не проводилась. Пациенты с рСКФ ≥30 мл/мин принимали ремдесивир для лечения COVID-19 без коррекции дозы. Ремдесивир противопоказан пациентам с рСКФ <30 мл/мин. Пациенты с печеночной недостаточностью Оценка фармакокинетики ремдесивира у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилась. Неизвестно, требуется ли коррекция дозы пациентам с печеночной недостаточностью. Дети Безопасность и эффективность ремдесивира у детей младше 4 недель с массой тела менее 3 кг не установлены. Данные отсутствуют. Иммунодефицитное население Безопасность и эффективность ремдесивира у пациентов с ослабленным иммунитетом еще не установлены. Доступны только ограниченные данные. Метод и путь введения Для внутривенного введения. Ремдесивир предназначен для внутривенной инфузии после восстановления c дальнейшим разведением. Запрещено вводить препарат внутримышечно. Таблица 4. Рекомендуемая скорость инфузии – для восстановленного и разведенного порошка ремдесивира для инфузии у взрослых и детей с массой тела от 40 кг Объем инфузионного мешка — Время введения — Скорость введения 250 мл — 30 мин — 8.33 мл/мин 60 мин — 4.17 мл/мин 120 мин — 2.08 мл/мин 100 мл — 30 мин — 3.33 мл/мин 60 мин — 1.67 мл/мин 120 мин — 0.83 мл/мин Таблица 5. Рекомендуемая скорость инфузии – для восстановленного и разведенного порошка ремдесивира для инфузий у детей в возрасте от 4 недель и с массой тела от 3 кг до 40 кг Объем инфузионного мешка — Время введения — Скорость введенияа 100 мл — 30 мин — 3.33 мл/мин 60 мин — 1.67 мл/мин 120 мин — 0.83 мл/мин 50 мл — 30 мин — 1.67 мл/мин 60 мин — 0.83 мл/мин 120 мин — 0.42 мл/мин 25 мл — 30 мин — 0.83 мл/мин 60 мин — 0.42 мл/мин 120 мин — 0.21 мл/мин а Скорость инфузии может быть скорректирована в зависимости от общего объема инфузии. Приготовление раствора Готовят раствор для инфузии в асептических условиях и в день введения. Перед введением ремдесивир следует визуально осмотреть на наличие твердых частиц и изменение цвета, если это позволяют раствор и контейнер. При обнаружении любого из них раствор следует вылить и приготовить новый раствор. Ремдесивир необходимо восстановить в 19 мл воды для инъекций, а затем полученный восстановленный раствор развести в 0,9% растворе хлорида натрия перед началом в/в введения, продолжительность которой будет составлять 30–120 минут. Инструкция по восстановлению • Готовят раствор в асептических условиях. Добавляют 19 мл воды для инъекций во флакон препарата, используют шприц и иглу подходящего размера для каждого флакона. • Отбрасывают флакон, если невозможно добавить воду для инъекций во флакон из-за вакуума. • Сразу же встряхивают флакон в течение 30 сек, дают настояться в течение 2-3 мин и проверяют, что получен прозрачный раствор (концентрация ремдесивира 5 мг/мл). Если содержимое не полностью растворилось, снова встряхивают флакон в течение 30 сек и дают настояться в течение 2-3 мин. Если необходимо, повторяют процедуру, пока содержимое флакона полностью не растворится. • Визуально оценивают, что система укупорки флакона не имеет дефектов, что в растворе отсутствуют посторонние частицы и нет изменения цвета раствора. При обнаружении дефектов или посторонних частиц флакон использовать не следует. • После растворения препарата в воде для инъекций следует разбавлять концентрат для получения готового к введению раствора немедленно. Приготовление раствора Следует соблюдать осторожность во время приготовления раствора, чтобы предотвратить случайное микробное загрязнение. Поскольку препарат не содержит консервантов или бактериостатических агентов, необходимо готовить раствор для парентерального введения в асептических условиях. Следует вводить раствор для в/в введения сразу после приготовления. Взрослые и дети (с массой тела от 40 кг) Используя данные из таблицы 6, выберите тот объем раствора хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) для инъекций, который нужно извлечь из инфузионного мешка. Таблица 6. Рекомендуемые инструкции по разведению – восстановленный порошок ремдесивира для концентрата для раствора для инфузий Доза ремдесивира — Объем используемого инфузионного мешка с 0,9% раствором хлорида натрия — Объем, подлежащий извлечению и отбрасыванию из инфузионного мешка с 9 мг/мл (0,9%) хлорида натрия — Необходимый объем восстановленного ремдесивира 200 мг (2 флакона) — 250 мл — 40 мл — 2 х 20 мл 100 мл — 40 мл — 2 х 20 мл 100 мг (1 флакон) — 250 мл — 20 мл — 20 мл 100 мл — 20 мл — 20 мл Примечание: 100 мл может быть использован для пациентов с серьезным ограничением объема потребляемой жидкости, например, при ОРДС или почечной недостаточности. • Извлеките и отбросьте необходимый объем 0,9% раствора натрия хлорида из инфузионного мешка, согласно таблице 5, используя шприц и иглу соответствующего размера. • Извлеките необходимый объем восстановленного ремдесивира, используя шприц соответствующего размера, согласно таблице 5. Отбросьте неиспользованный во флаконе с ремдесивиром остаток. • Перенесите необходимый объем восстановленного ремдесивира в выбранный инфузионный мешок. • Осторожно переверните пакет 20 раз для перемешивания раствора в пакете. Не встряхивайте. • Приготовленный раствор стабилен в течение 24 часов при комнатной температуре (от 20 до 25оС) или в течение 48 часов в холодильнике при температуре от 2 до 8оС. Дети (в возрасте от 4 недель и с массой тела от 3 до 40 кг) • Далее разбавьте концентрат ремдесивира 100 мг/20 мл (5 мг/мл) до фиксированной концентрации 1,25 мг/мл, используя 0,9% раствор хлорида натрия. • Общий требуемый объем инфузии раствора ремдесивира с концентрацией 1,25 мг/мл для инфузии рассчитывается исходя из режимов дозирования для детей, основанных на массе тела: 5 мг/кг для нагрузочной дозы и 2,5 мг/кг для каждой поддерживающей дозы. • Для дозирования для детей следует использовать небольшие инфузионные пакеты с 0,9% раствором натрия хлорида (например, 25, 50 или 100 мл) или шприц соответствующего размера. Рекомендуемая доза вводится путем внутривенной инфузии в общем объеме, зависящем от дозы, для достижения целевой концентрации ремдесивира 1,25 мг/мл. • Шприц можно использовать для введения объемов <50 мл. После завершения инфузии промойте как минимум в 30 мл растворе 0,9% хлорида натрия.

- гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «состав».

Наиболее часто встречающейся нежелательной реакцией у здоровых добровольцев было повышение активности трансаминаз (14%). Наиболее часто встречающейся нежелательной реакцией у пациентов с COVID-19 была тошнота (4%). Нежелательные реакции, перечисленные в Таблице 7, представлены по классам систем органов и частоте. Частота определялась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000), неизвестно (частота не может быть установлена по имеющимся данным). Таблица 7: Список нежелательных реакций Частота — Нежелательная реакция Со стороны иммунной системы Редко — гиперчувствительность Неизвестно — анафилактическая реакция, анафилактический шок Со стороны нервной системы Часто — головная боль Со стороны сердечно-сосудистой системы Неизвестно — синусовая брадикардия* Со стороны желудочно-кишечного тракта Часто — тошнота Со стороны печени и желчевыводящих путей Очень часто — повышение активности трансаминаз Со стороны кожи и подкожных тканей Часто — сыпь Исследования Очень часто — Увеличение протромбинового времени Общие расстройства и нарушения в месте введения Редко — инфузионные реакции * сообщения поступали в пострегистрационный период, которые обычно нормализуются в течение 4 дней после последнего введения ремдесивира без дополнительного вмешательства. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ ««Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля МЗ РК http://www.ndda.kz

В случае передозировки ремдесивиром лечение должно включать общие поддерживающие меры, в т.ч. контроль жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Специфический антидот ремдесивира отсутствует.

Специальные предупреждения Гиперчувствительность, включая инфузионные и анафилактические реакции Реакции гиперчувствительности, включая инфузионные и анафилактические реакции, наблюдались во время и после введения ремдесивира. Признаки и симптомы могут включать артериальную гипотензию, артериальную гипертензию, тахикардию, брадикардию, гипоксию, лихорадку, одышку, хрипы, ангионевротический отек, сыпь, тошноту, и рвоту, потливость дрожь. Можно предположить, что более медленная инфузия с максимальным временем введения до 120 мин способна предотвратить развитие вышеуказанных признаков и симптомов. Если появляются признаки и симптомы клинически значимой реакции гиперчувствительности, следует немедленно прекратить применение ремдесивира и начать соответствующее лечение. Повышение уровня трансаминаз Повышение активности трансаминаз наблюдалось в клинических исследованиях ремдесивира, в т.ч. у здоровых добровольцев и пациентов с COVID-19. Перед началом применения ремдесивира следует оценивать функцию печени у всех пациентов и контролировать ее во время лечения в соответствии с клинической практикой. Клинические исследования ремдесивира у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Ремдесивир следует применять у пациентов с нарушением функции печени, только если потенциальная польза превышает потенциальный риск. Применение ремдесивира у пациентов с уровнем АЛТ ≥5 ВГН не рекомендуется. Ремдесивир следует отменить пациентам, у которых во время лечения ремдесивиром уровень АЛТ поднимается ≥5 ВГН (введение препарата может быть возобновлено, когда АЛТ станет <5 ВГН) или при повышении АЛТ, которое сопровождается признаками или симптомами воспаления печени или увеличением конъюгированного билирубина, повышением активности ЩФ или повышением МНО. Пациенты с почечной недостаточностью У всех пациентов до начала приема ремдесивира и во время его приема по мере клинической необходимости необходимо определить уровень рСКФ. Данные по безопасности пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и терминальной стадией почечной недостаточности, о которых сообщалось в ходе исследования GS-US-540-5912, были сопоставимы с известным профилем безопасности ремдесивира. Однако данные по безопасности для этой группы пациентов ограничены. Поэтому, принимая во внимание значительно более высокую экспозицию метаболита GS-441524, пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и терминальной стадией почечной недостаточности следует тщательно контролировать на предмет нежелательных явлений во время лечения ремдесивиром. Риск снижения противовирусной активности при одновременном применении с хлорохином или гидроксихлорохином Совместное применение ремдесивира с хлорохина фосфатом или гидроксихлорохина сульфатом не рекомендуется на основании данных in vitro, демонстрирующих антагонистическое действие хлорохина на внутриклеточную метаболическую активацию и противовирусную активность ремдесивира. Пациенты с иммунодефицитом Остается неясным, достаточна ли трехдневная продолжительность лечения для элиминации вируса у пациентов с ослабленным иммунитетом, у которых наблюдается длительное выделение вируса. Существует потенциальный риск развития резистентности. В настоящий момент доступны лишь ограниченные данные. Вспомогательные вещества Накопление вспомогательного вещества бетадекса сульфобутилата натрия в почечных канальцах может осложнить течение почечной недостаточности, поэтому не следует применять ремдесивир у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин). Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Предполагается, что ремдесивир не оказывает или незначительно оказывает влияние на эти способности.

Данные о применении ремдесивира у беременных женщин отсутствуют или ограничены (менее 300 беременностей). Большинство случаев, когда препарат оказывал воздействие, возникли во втором, третьем или неустановленном триместре, доступные данные не определяют какого-либо риска. Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное пагубное воздействие в отношении репродуктивной токсичности при воздействии основного метаболита ремдесивира, близком к терапевтическому воздействию на человека. Из-за очень ограниченного опыта применения, ремдесивир не следует применять во время первого триместра беременности, если только клиническое состояние женщины не требует его лечения. Можно рассмотреть вопрос о применении ремдесивира во втором и третьем триместре. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения. После внутривенного введения, ремдесивир и его основной метаболит секретировались в грудное молоко в очень малых количествах. Клинического воздействия на ребенка не ожидается из-за низкой передачи грудного молока и плохой пероральной биодоступности. Из-за ограниченного клинического опыта, решение о грудном вскармливании во время терапии должно приниматься исходя из индивидуальной оценки пользы-риска. Фертильность Данные о влиянии ремдесивира на репродуктивную функцию у человека отсутствуют. У самцов крыс лечение ремдесивиром не влияло на спаривание или фертильность. Однако у крыс-самок наблюдалось нарушение фертильности. Значимость этих данных для человека неизвестна.

Фармакодинамическое взаимодействие Одновременное применение ремдесивира с хлорохина фосфатом или гидроксихлорохина сульфатом не рекомендуется из-за антагонизма, наблюдаемого in vitro. Фармакокинетические взаимодействия Влияние других лекарственных средств на ремдесивир Ремдесивир in vitro служит субстратом для эстераз в плазме и тканях, фермента CYP3A4, метаболизирующего лекарственные средства, а также является субстратом для переносчиков полипептидов 1B1, переносящих органические анионы (OATP1B1) и P-гликопротеина (P-gp). GS-704277 (метаболит ремдесивира) является субстратом для OATP1B1 и OATP1B3. Было проведено исследование лекарственного взаимодействия с ремдесивиром. В таблице 1 обобщены фармакокинетические эффекты исследуемых препаратов на ремдесивир и его метаболиты GS-704277 и GS-441524. Таблица 1. Влияние других препаратов на ремдесивир и на его метаболиты GS-704277 и GS-441524 Совместно применяемый препарат Доза (мг) — Взаимодействие Среднее геометрическое изменение (%) — Рекомендация по совместному введению Циклоспорин 400 мг однократно — Ремдесивир: Cmax ↑49% AUCinf ↑89% GS-704277: Cmax ↑151% AUCinf ↑197% GS-441524: Cmax ↑17% AUCinf ↔ Не ожидается никаких взаимодействий при одновременном применении ремдесивира с ингибиторами OATP1B1/1B3 и/или P-gp. — Коррекции дозы ремдесивира при одновременном применении с ингибиторами ОАТР1В1 и ОАТР1В3 не требуется. Карбамазепин 300 мг дважды в день — Ремдесивир: Cmax ↓13% AUCinf ↓8% GS-704277: Cmax ↔ AUCinf ↔ GS-441524: Cmax ↔ AUCinf ↓17% Не ожидается никаких взаимодействий при одновременном применении ремдесивира с сильными индукторами CYP3A4 или ингибиторами CYP3A4. — Коррекция дозы ремдесивира не требуется при одновременном применении с сильными индукторами CYP3A4 и/или P-gp. Примечание: Исследование взаимодействия проводилось на здоровых добровольцах. Влияние ремдесивира на другие лекарственные препараты В условиях in vitro ремдесивир является CYP3A4, UGT1A1, MATE1, OAT3, OCT1, OATP1B1 и OATP1B3. Пока не будут получены соответствующие клинические данные, совместный прием чувствительных субстратов этих ферментов и/или транспортеров следует рассматривать с осторожностью. Ремдесивир индуцировал CYP1A2 и потенциально CYP3A in vitro. Одновременное применение ремдесивира с субстратами CYP1A2 или CYP3A4 с узким терапевтическим индексом может привести к потере их эффективности. Дексаметазон является субстратом изофермента CYP3A4, и, хотя ремдесивир ингибирует изофермент CYP3A4, из-за быстрого выведения ремдесивира после в/в введения он вряд ли окажет значительное влияние на концентрацию дексаметазона.

Срок хранения 2 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре не выше 300С. Восстановленный первичный раствор в воде для инъекций хранить при температуре не выше 25 ºС не более 4 ч и при температуре хранения 2-8ºС не более 24 ч. Восстановленный конечный инфузионный раствор в 0.9 % растворе натрия хлорида хранить при температуре не выше 25ºС не более 4 ч и при температуре хранения 2-8ºС не более 24 ч. Хранить в недоступном для детей месте!