Бидирон таблетки 500 мг

Одна таблетка содержит активное вещество – абиратерона ацетат 500.00 мг; вспомогательные вещества - целлюлоза микрокристаллическая (Авицел РН-101), лактозы моногидрат, натрия лаурилсульфат, натрия кроскармеллоза, повидон К-30, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки от белого до почти белого цвета, капсуловидной формы, гладкие с обеих сторон.

Препарат Бидирон в комбинации с преднизоном или преднизолоном показан: - для лечения впервые диагностированного метастатического гормоночувствительного рака предстательной железы (мГЧРПЖ) с высоким риском у взрослых мужчин в комбинации с андрогендепривационной терапией (АДТ); - для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (мКРРПЖ) у взрослых мужчин с отсутствием симптомов или с легкой симптоматикой после неудачной антиандрогенной терапии, которым клинически пока не показана химиотерапия; - для лечения (мКРРПЖ) у взрослых мужчин, прогрессирующего во время или после применения химиотерапии на основе доцетаксела.

Механизм действия Абиратерона ацетат в условиях in vivo превращается в абиратерон, ингибитор биосинтеза андрогенов. Абиратерон селективно ингибирует фермент 17α-гидроксилазу/C17,20-лиазу (CYP17). Данный фермент экспрессируется и необходим для биосинтеза андрогенов в яичках, надпочечниках и клетках опухоли предстательной железы. CYP17 катализирует превращение прегненолона и прогестерона путем 17α-гидроксилирования и разрыва связи C17, 20 в предшественники тестостерона: дегидроэпиандростерон и андростендион, соответственно. Торможение активности CYP17 также сопровождается усилением синтеза минералокортикоидов в надпочечниках (см. раздел 4.4). Андроген-чувствительный рак предстательной железы реагирует на лечение, снижающее уровень андрогенов. Антиандрогенная терапия, например, применение агонистов ЛГРГ (лютеинизирующего гормона рилизинг-гормон) или орхиэктомия, ослабляют синтез андрогенов в яичках, но не влияет на синтез андрогенов надпочечниками и в опухоли. Использование препарата Бидирон в сочетании с агонистами ЛГРГ (или орхиэктомией) снижает уровень тестостерона в сыворотке крови до уровня ниже порога определения. Фармакодинамические эффекты Препарат Бидирон снижает концентрацию тестостерона и других андрогенов в сыворотке крови до уровней, которые ниже достигнутых при использовании агонистов ЛГРГ или после орхиэктомии. Это является результатом селективного ингибирования фермента CYP17, который необходим для биосинтеза андрогенов. Простатспецифический антиген (ПСА) служит биомаркером у пациентов с раком предстательной железы. В клиническом исследовании фазы 3 пациентов, у которых предыдущая химиотерапия таксанами оказалась неэффективной, у 38% пациентов, получавших абиратерона ацетат, по сравнению с 10% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось снижение уровня ПСА по крайней мере на 50% по сравнению с исходным уровнем. Клиническая эффективность и безопасность Эффективность была установлена в ходе трех рандомизированных плацебо-контролируемых многоцентровых клинических исследований 3 фазы (исследования 3011, 302 и 301) с участием пациентов с мГЧРПЖ и мКРРПЖ. В исследование 3011 были включены пациенты с впервые диагностированым (в течение 3 месяцев рандомизации) мГЧРПЖ с прогностическими факторами высокого риска. Прогноз высокого риска определялся наличием как минимум 2 из следующих 3 факторов риска: (1) Оценка Глисона ≥8; (2) наличие 3 или более повреждений при сканировании кости; (3) наличие измеримых висцеральных (исключая болезнь лимфатических узлов) метастазов. В активной группе, абиратерон принимался в дозе 1000 мг в день в сочетании с низкой дозой преднизона 5 мг один раз в день в дополнение к АДТ (Агонист ЛГРГ или орхиэктомия), что составляло стандарт лечения. Пациенты в контрольной группе получали AДT и плацебо как для абиратерона так и для и преднизона. В исследование 302 были включены пациенты, ранее не получавшие доцетаксел; тогда как в исследование 301 были включены пациенты, ранее уже получавшие доцетаксел. Пациенты использовали аналог ЛГРГ или им была ранее проведена орхиэктомия. В группе активного лечения абиратерон назначался в дозе 1 000 мг в сутки в комбинации с низкой дозой преднизона или преднизолона – 5 мг 2 раза в сутки. Пациенты контрольной группы получали плацебо и низкую дозу преднизона или преднизолона – 5 мг 2 раза в сутки. Изменения сывороточной концентрации PSA не всегда являлись независимым предиктором клинического преимущества. Следовательно, в обоих исследованиях было рекомендовано, чтобы пациенты продолжали получать исследуемые виды лечения до достижения соответствия критериям прекращения терапии, как указано ниже для каждого исследования. В обоих исследованиях не допускалось применения спиронолактона, так как спиронолактон связывается с рецепторами андрогена и может повышать уровни PSA. Исследование 3011 (пациенты с впервые диагностированным метастатическим раком предстательной железы высокого риска) В исследовании 3011, (n = 1199) средний возраст включенных в исследование пациентов составлял 67 лет. Количество пациентов, принимавших абиратерон, по расовой принадлежности составило: европеоидной расы 832 (69.4%), азиаты 246 (20.5%), черные или Афроамериканцы 25 (2.1%), остальные 80 (6.7%), неизвестные/не сообщили 13 (1.1%) и Американские индейцы или родом с Аляски 3 (0.3%). Показатель эффективности ECOG составлял 0 или 1 для 97% пациентов. Пациенты с известными метастазами в головном мозге, неконтролируемой гипертонией, серьезным заболеванием сердца или сердечной недостаточностью NYHA класса II-IV были исключены. Пациенты, которые получили предшествующее медикаментозное лечение, лучевую терапию или операцией по поводу метастатического рака предстательной железы были исключены, за исключением пациентов, получавших АДТ до 3 месяцев или 1 курс паллиативного облучения или хирургической терапии для лечения симптомов, являющихся следствием метастазов. Основными показателями эффективности были общая выживаемость (ОС) и радиографическая выживаемость без прогрессирования заболевания (rPFS). Средний базовый показатель боли, измеренный Кратким учетом боли - Краткая форма (BPI-SF) составлял 2.0 в группах лечения и группе плацебо. В добавок к первичному измерению конечной точки, преимущество также оценивалась с использованием времени до события, связанного со скелетом (SRE), времени для последующей терапии рака предстательной железы, времени для начала химиотерапии, времени для прогрессирования боли и времени до прогрессирования PSA. Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания, отмены согласия, возникновение недопустимой токсичности или до смерти. Радиографическая выживаемость без прогрессирования определялась как время от рандомизации до появления радиографической прогрессии или смерти независимо от причины. Радиографическая прогрессия включала прогрессию с помощью сканирования костей (в соответствии с модифицированным PCWG2) или прогрессию поражений мягких тканей, определяемую на КТ или МРТ (в соответствии с RECIST 1.1). Наблюдалась значительная разница в rPFS между группами лечения (см. Таблицу 2 и рисунок 1). Таблица 2:Выживаемость без радиографической прогрессии – Стратифицированный анализ; ITT-популяция (исследование PCR3011) AA-P — Плацебо К-во рандомизированных пациентов — 597 — 602 Событие — 239 (40.0%) — 354 (58.8%) Цензурированный показатель — 358 (60.0%) — 248 (41.2%) Время до события (месяцы) Среднее (95% CI) — 33.02 (29.57, NE) — 14.78 (14.69, 18.27) Диапазон — (0.0+, 41.0+) — (0.0+, 40.6+) р-значениеа Отношение рисков (95% CI)b — < 0.0001 0.466 (0.394, 0.550) Примечание: + = цензурированное наблюдение, NE = не оценивается. Радиографическая прогрессия и смерть учитываются при определении события rPFS. AA-P = пациенты, которые получали абиратерона ацетат и преднизон. (а) Значение p взято из логарифмического теста, стратифицированного по шкале PS ECOG (0/1 или 2) и висцеральному повреждению (отсутствует или присутствует). (b) Коэффициент опасности взят из модели стратифицированной пропорциональной опасности. Отношение рисков <1 подходит AA-P. Рисунок 1:График Каплан-Мейера, Выживаемость без радиографической прогрессии; ITT-популяция (исследование PCR3011) Статистически значимое улучшение OS (Общая выживаемость) в пользу AA-P и AДТ наблюдалось вместе со снижением риска смерти на 34% по сравнению с плацебо и АДТ (Отношение рисков = 0.66; 95% ДИ 95%: 0.56, 0.78; p <0.0001) (см. таблицу 3 и Рисунок 2). Таблица 3:Общая выживаемость пациентов, получавших абиратерона ацетат или плацебо в исследовании PCR3011 (анализ назначаемого лечения) Общая выживаемость — AA-P — Плацебо К-во рандомизированных пациентов — 597 — 602 Смертность (%) — 275 (46%) — 343 (57%) Средняя выживаемость (месяцы) — 53.3 — 36.5 (95% ДИ) — (48.2, NE) — (33.5, 40.0) Отношение рисков (95 % ДИ)1 — 0.66 (0.56, 0.78) Примечание: NE = не оценивается. Радиографическая прогрессия и смерть учитываются при определении события rPFS. AA-P = пациенты, которые получали абиратерона ацетат и преднизон. 1Коэффициент риска получен на основе стратифицированной модели пропорциональных рисков. Отношение рисков <1 свидетельствует в пользу абиратерона ацетата с преднизолоном. Рисунок 2:График Каплан-Мейера общей выживаемости; ITT-популяция (исследование PCR3011) Анализы подгрупп неизменно деменстрируют преимущества лечения абиратероном. Эффект лечения AA-P на rPFS и ОС в предварительно определенных подгруппах был благоприятным и соответствовал общей исследуемой популяции, за исключением подгруппы ECOG, 2 балла, где не наблюдалось никакой тенденции к преимуществу, однако небольшой размер выборки (n = 40) ограничивает возможность делать какие-либо значимые выводы. В дополнение к наблюдаемым улучшениям в общей выживаемости и рентгенологического прогрессирования заболевания (rPFS), была продемонстрирована польза в группе абиратерон в сравнении с плацебо во всех проспективных вторичных конечных измерениях. Исследование 302 (пациенты, ранее не получавшие химиотерапию) В это исследование были включены ранее не получавшие химиотерапию пациенты с отсутствием симптомов или с легкой симптоматикой, которым химиотерапия пока не была показана клинически. Балльная оценка наихудшей боли в последние 24 ч часа, равная 0-1 баллу по Краткому опроснику оценки боли (Brief Pain Inventory-Short Form, BPI-SF), рассматривалась как асимптоматичное течение, а балльная оценка, равная 2-3 баллам – как легкая симптоматика. В исследовании 302 (n=1 088) медиана возраста включенных пациентов составляла 71 год для пациентов, пролеченных абиратероном в сочетании с преднизоном или преднизолоном, и 70 лет для пациенитов, пролеченных плацебо в сочетании с преднизоном или преднизолоном. Количество пациентов, пролеченных абиратероном, в зависимости от расовой группы составляло 520 лиц европеоидной расы (95.4%), 15 лиц негроидной расы (2.8%), 4 выходца из Азии (0.7%) и 6 лиц других рас (1.1%). Оценка функционального статуса согласно классификации Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) была равна 0 у 76% пациентов, и 1 – у 24% пациентов в обеих группах. У пятидесяти процентов пациентов имелись только метастазы в кости, еще 31% пациентов имели метастазы в костях и мягких тканях или в лимфатических узлах, и 19% пациентов имели метастазы только в мягких тканях или в лимфатических узлах. Пациенты с метастазами во внутренних органах были исключены из исследования. Первичными комбинированными конечными точками являлись общая выживаемости и выживаемость без рентгенологического прогрессирования заболевания (rPFS). В дополнение к оценкам первичной комбинированной конечной точки польза также оценивалась с использованием времени до начала использования опиатов для купирования раковой боли, времени до начала цитотоксической химиотерапии, времени до ухудшения балльной оценки функционального статуса по классификации ECOG ≥ чем на 1 пункт и времени до прогрессирования PSA на основании критериев, предложенных Рабочей группой по раку предстательной железы (Prostate Cancer Working Group-2, PCWG2). Исследуемое лечение прекращалось при явном клиническом прогрессировании. Лечение также могло быть прекращено при подтвержденном рентгенологическом прогрессировании по усмотрению исследователя. Выживаемость без рентгенологического прогрессирования оценивалась с использованием последовательных визуализационных исследований, как это определено критериями PCWG2 (для костных повреждений), и по модифицированным Критериям оценки ответа при солидных опухолях (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) (для поражений мягких тканей). При анализе rPFS использовалась рентгенологическая оценка прогрессирования с централизованным рассмотрением данных. При запланированном анализе rPFS было выявлено 401 событие: 150 (28%) пациентов, пролеченных абиратероном, и 251 (46%) пациент, пролеченный плацебо, имели рентгенологические доказательства прогрессирования или умерли. Наблюдалось достоверное различие в rPFS между группами лечения (см. Таблицу 4 и Рисунок 3). Таблица 4: Исследование 302: Выживаемость без рентгенологического прогрессирования у пациентов, пролеченных препаратом абиратерон или плацебо в комбинации с преднизоном или преднизолоном + аналоги ЛГРГ или предшествующая орхиэктомия. Абиратерон (N=546) — Плацебо (N=542) Выживаемость без рентгенологического прогрессирования (rPFS) Прогрессирование или смерть — 150 (28%) — 251 (46%) Медиана rPFS в месяцах (95% ДИ) — Не достигнута (11.66, НО) — 8.3 (8.12, 8.54) Значение р* — < 0.0001 Отношение рисков** (95% ДИ) — 0.425 (0.347, 0.522) НО= Не оценено. * Значение P получено из логарифмического рангового критерия, стратифицированного в зависимости от исходной балльной оценки по классификации ECOG (0 или 1) ** Отношение рисков < 1 в пользу абиратерона Рисунок 3: Кривые Каплана-Мейера, отражающие выживаемость без рентгенологического прогрессирования у пациентов, пролеченных абиратероном или плацебо в комбинации с преднизоном или преднизолоном + аналоги ЛГРГ или предшествующая орхиэктомия. АА= Абиратерона ацетат Однако сбор данных об участниках продолжался до даты второго промежуточного анализа общей выживаемости (ОВ). Осуществленный исследователем рентгенологический обзор rPFS, выполненный как анализ чувствительности в периоде последующего наблюдения, представлен в Таблице 5 и на Рисунке 4. У шестисот семи (607) участников имели рентгенологическое прогрессирование или умерли: 271 (50%) в группе абиратерона ацетата и 336 (62%) в группе плацебо. Лечение абиратерона ацетатом снижало риск рентгенологического прогрессирования или смерти на 47% по сравнению с плацебо (ОР=0.530; 95% ДИ: 0.451; 0.623; p < 0.0001). Медиана rPFS составляла 16.5 месяцев в группе абиратерона ацетата и 8.3 месяца в группе плацебо. Таблица 5: Исследование 302: Выживаемость без рентгенологического прогрессирования у пациентов, пролеченных абиратероном или плацебо в комбинации с преднизоном или преднизолоном + аналоги ЛГРГ или предшествующая орхиэктомия (при втором промежуточном анализе обзора исследователя ОВ). Абиратерон (N=546) — Плацебо (N=542) Выживаемость без рентгенологического прогрессирования (rPFS) Прогрессирование или смерть — 271 (50%) — 336 (62%) Медиана rPFS в месяцах (95% ДИ) — 16.5 (13.80, 16.79) — 8.3 (8.05, 9.43) р*-значение — < 0.0001 Отношение рисков** (95% ДИ) — 0.530 (0.451, 0.623) * Значение P получено из логарифмического рангового критерия, стратифицированного в зависимости от исходной балльной оценки по классификации ECOG (0 или 1) ** Отношение рисков < 1 в пользу абиратерона Рисунок 4: Кривые Каплана-Мейера, отражающие выживаемость без рентгенологического прогрессирования у пациентов, пролеченных абиратероном или плацебо в комбинации с преднизоном или преднизолоном + аналоги ЛГРГ или предшествующая орхиэктомия при втором промежуточном анализе обзора исследователя ОВ). АА= Абиратерона ацетат Запланированный анализ общей выживаемости был проведен после 333 наблюдавшихся смертей. Исследование носило неслепой характер на основании наблюдаемой клинической пользы, и пациентам в группе плацебо проходили лечение абиратероном. Общая выживаемость была выше для группы абиратерона, чем для плацебо, со снижением риска смертности на 25% (ОР = 0,752; 95% ДИ: [0,606; 0,934], p = 0,0097), но ОВ не была созревшей, а промежуточные результаты не соответствовали заранее установленной границе остановки статистической значимости (см. Таблицу 4). После этого промежуточного анализа продолжали наблюдать за выживаемостью. Запланированный окончательный анализ ОВ был проведен после того, как был зарегистрирован 741 случай смерти (медиана наблюдения составила 49 месяцев). Шестьдесят пять процентов (354 из 546) пациентов, получавших абиратерон, по сравнению с 71% (387 из 542) пациентов, принимавших плацебо, умерли. Статистически значимое улучшение ОВ в пользу группы, получавшей абиратерон, было продемонстрировано при снижении риска смерти на 19,4% (ОР = 0,806; 95% ДИ: [0,697; 0,931], p = 0,0033) и улучшении медианы ОВ 4,4 месяца (абиратерон 34,7 месяцев, плацебо 30,3 месяца) (см. Таблицу 6 и Рисунок 5). Это улучшение было продемонстрировано даже несмотря на то, что 44% пациентов в группе плацебо получали абиратерон в качестве последующей терапии. Таблица 6: Исследование 302: Общая выживаемость пациентов, пролеченных абиратероном или плацебо в комбинации с преднизоном или преднизолоном + аналоги ЛГ-РГ или предшествующая орхиэктомия. Абиратерон (N=546) — Плацебо (N=542) Общая выживаемость Смерти (%) — 147 (27%) — 186 (34%) Медиана выживаемости (месяцы) (95% ДИ) — Не достигнута (НО, НО) — 27.2 (25.95, НО) Значение р* — 0.0097 Отношение рисков** (95% ДИ) — 0.752 (0.606, 0.934) Общая выживаемость Смерти (%) — 354 (65 %) — 387 (71 %) Медиана общей выживаемости в месяцах (95% ДИ) — 34.7 (32.7; 36.8) — 30.3 (28.7; 33.3) Значение р* — 0.0033 Отношение рисков** (95% ДИ) — 0.806 (0.697; 0.931) НО= Не оценено. * Значение P получено из логарифмического рангового критерия, стратифицированного в зависимости от исходной балльной оценки по классификации ECOG (0 или 1) ** Отношение рисков < 1 в пользу абиратерона Рисунок 5: Кривые Каплана-Мейера, отражающие выживаемость пациентов, пролеченных абиратероном или плацебо в комбинации с преднизоном или преднизолоном + аналоги ЛГРГ или предшествующая орхиэктомия, конечный анализ АА= Абиратерона ацетат В дополнение к наблюдавшемуся улучшению общей выживаемости и rPFS, было продемонстрировано преимущество лечения абиратероном по сравнению с плацебо по критериям оценки всех вторичных конечных точек, указанных ниже: Время до прогрессирования PSA на основании критериев PCWG2: медиана времени до прогрессирования PSA составляла 11.1 месяцев для пациентов, получавших абиратерон, и 5.6 месяцев для пациентов, получавших плацебо (ОР=0.488; 95% ДИ: [0.420, 0.568], p < 0.0001). Время до прогрессирования PSA увеличилось примерно в два раза при лечении препаратом абиратерон (ОР=0.488). Количество лиц с подтвержденным ответом со стороны PSA было больше в группе абиратерона, чем в группе плацебо (62% в сравнении с 24%; p < 0.0001). У лиц с поддающимся оценке поражением мягких тканей на фоне лечения абиратероном наблюдалось достоверно увеличившееся количество полных и частичных ремиссий опухоли. Время до использования опиатов для купирования раковой боли: медиана времени до использования опиатов для купирования боли, связанной с раком предстательной железы, не была достигнута у пациентов, получавших абиратерон, и составила 23.4 месяцев у пациентов, получавших плацебо (ОР=0.721; 95% ДИ: [0.614, 0.846], p=0.0001). Время до начала цитотоксической химиотерапии: медиана времени до начала цитотоксической терапии составила 25.2 месяцев у пациентов, получавших абиратерон, и 16.8 месяцев для пациентов, получавших плацебо (ОР=0.580; 95% ДИ: [0.487, 0.691], p < 0.0001). Время до ухудшения балльной оценки функционального состояния по классификации ECOG ≥ чем на 1 пункт: медиана времени до ухудшения балльной оценки функционального состояния по классификации ECOG ≥ чем на 1 пункт составляла 13.3 месяцев у пациентов, получавших абиратерон, и 10.9 месяцев у пациентов, получавших плацебо (ОР=0.821; 95% ДИ: [0.714, 0.943], p=0.0053). Следующие конечные точки исследования продемонстрировали статистически достоверное преимущество в пользу лечения абиратероном. Объективный ответ: объективный ответ определялся как количество лиц с измеряемыми проявлениями заболевания, достигших полного или частичного ответа в соответствии с критериями RECIST (требовалось, чтобы размер лимфатического узла был ≥ 2 см, чтобы рассматривать его как целевой опухолевый узел). Количество лиц с измеряемыми проявлениями заболевания исходно, у которых отмечался объективный ответ, составило 36% в группе абиратерона и 16% в группе плацебо (p < 0.0001). Боль: лечение абиратероном достоверно снизило риск прогрессирования средней интенсивности боли на 18% по сравнению с плацебо (p=0.0490). Медиана времени до прогрессирования составляла 26.7 месяцев в группе абиратерона и 18.4 месяцев в группе плацебо. Время до ухудшения оценки по опроснику FACT-P (Общая балльная оценка): Лечение абиратероном снизило риск ухудшения оценки по FACT-P (Общая балльная оценка) на 22% по сравнению с плацебо (p = 0.0028). Медиана времени до ухудшения оценки по FACT-Р (Общая балльная оценка) составляла 12.7 месяцев в группе абиратерона и 8.3 месяца в группе плацебо. Исследование 301 (пациенты, которые получали предшествующую химиотерапию) В исследование 301 были включены пациенты, ранее получавшие доцетаксел. Не требовалось, чтобы у пациентов было показано прогрессирование заболевания на фоне лечения доцетакселом, поскольку токсичность от этой химиотерапии могла привести к прекращению лечения. Пациенты продолжали получать исследуемое лечение до тех пор, пока у них не было констатировано прогрессирование PSA (подтвержденное увеличением на 25 % по сравнению с имевшимся у пациента исходным значением/самым низким уровнем) наряду с определенным согласно протоколу рентгенологическим прогрессированием и симптомным или клиническим прогрессированием. Пациенты, ранее получавшие лечение кетоконазолом по поводу рака предстательной железы, были исключены из этого исследования. Первичной конечной точкой эффективности являлась общая выживаемость. Медиана возраста включенных в исследование пациентов составляла 69 лет (диапазон - 39-95 лет). Количество пациентов, пролеченных абиратероном, в зависимости от расовой группы составляло 737 лиц европеоидной расы (93.2 %), 28 лиц негроидной расы (3.5 %), 11 выходцев из Азии (1.4 %) и 14 представителей других рас (1.8 %). Одиннадцать процентов включенных пациентов имели балльную оценку функционального статуса по классификации ECOG, равную 2; у 70% имелись рентгенологические доказательства прогрессирования заболевания с прогрессированием PSA или без такового; 70% ранее получали один курс цитотоксической химиотерапии, а 30% - два курса. Метастазы в печени имелись у 11% пациентов, пролеченных абиратероном. В запланированном анализе, проведенном после 552 наблюдаемых смертей, умерло 42% (333 из 797) пациентов, пролеченных абиратероном, по сравнению с 55% (219 из 398) пациентов, пролеченных плацебо. У пациентов, пролеченных абиратероном, наблюдалось статистически достоверное улучшение медианы общей выживаемости (смотри Таблицу 7). Таблица 7: Общая выживаемость пациентов, пролеченных абиратероном или плацебо в комбинации с преднизоном или преднизолоном + аналоги ЛГРГ или предшествующая орхиэктомия. Абиратерон (N=797) — Плацебо (N=398) Первичный анализ выживаемости Смерти (%) — 333 (42%) — 219 (55%) Медиана выживаемости (месяцы) (95% ДИ) — 14.8 (14.1, 15.4) — 10.9 (10.2, 12.0) Значение ра — < 0.0001 Отношение рисков (95% ДИ)б — 0.646 (0.543, 0.768) Обновленный анализ выживаемости Смерти (%) — 501 (63%) — 274 (69%) Медиана выживаемости (месяцы) (95%ДИ) — 15.8 (14.8, 17.0) — 11.2 (10.4, 13.1) Отношение рисков (95% ДИ)б — 0.740 (0.638, 0.859) а Значение P получено из логарифмического рангового критерия, стратифицированного в зависимости от исходной балльной оценки функционального статуса по классификации ECOG (0-1 балл в сравнении с 2 баллами), балльной оценки боли (отсутствие в сравнении с наличием), количества предшествующих режимов химиотерапии (1 в сравнении с 2-мя) и типа прогрессирования заболевания (только PSA в сравнении с рентгенологическим прогрессированием). б Отношение рисков получено из стратифицированной модели пропорциональных рисков. Отношение рисков < 1 в пользу абиратерона Во всех контрольных точках проведения оценки после первоначальных нескольких месяцев лечения выживаемость была выше в группе, принимавших лечение абиратероном, по сравнению с группой, принимавших лечение плацебо (см. Рисунок 6). Рисунок 6: Кривые выживаемости Каплана-Мейера у пациентов, пролеченных препаратом абиратероном или плацебо в комбинации с преднизоном или преднизолоном + аналоги ГЛРГ или предшествующая орхиэктомия. АА= Абиратерона ацетат Анализы выживаемости в подгруппах продемонстрировали стабильное преимущество в плане выживаемости для лечения абиратероном (см. Рисунок 7). Рисунок 7: Общая выживаемость в зависимости от подгруппы: отношение рисков и 95% доверительный интервал НОНОТолько PSAТолько PSAПоражение внутренних органов на момент включенияПоражение внутренних органов на момент включенияДАДАНЕТНЕТДИДИОРОРМедиана (месяцы)Медиана (месяцы)ВСЕВСЕВсе участникиВсе участникиРентгенологическоеРентгенологическоеТип прогрессированияТип прогрессированияОтсутствие предшествующих режимов химиотерапииОтсутствие предшествующих режимов химиотерапииИсходная оценка по BPIИсходная оценка по BPIИсходная ECOGИсходная ECOGВ пользу плацебоВ пользу плацебоВ пользу ААВ пользу ААПодгруппаПодгруппаПеременнаяПеременная AA = Абиратерона ацетат; BPI = Краткий опросник оценки боли; ДИ = доверительный интервал; ECOG= балльная оценка функционирования по классификации Восточной Объединенной онкологической группы (Eastern Cooperative Oncology Group); ОР = отношение рисков; НО = не поддающийся оценке В дополнение к наблюдавшемуся улучшению общей выживаемости все вторичные конечные точки исследования были в пользу абиратерона и являлись статистически достоверными после коррекции по многочисленным тестированиям, как указано ниже: Пациенты, получавшие абиратерон, демонстрировали достоверно более высокую частоту ответа со стороны общего PSA (определяемого как снижение ≥ на 50% от исходного значения) по сравнению в пациентами, получавшими плацебо – 38% в сравнении с 10% (p < 0.0001). Медиана времени до прогрессирования PSA составляла 10.2 месяцев у пациентов, пролеченных абиратерон, и 6.6 месяцев у пациентов, пролеченных плацебо (ОР=0.580; 95% ДИ: [0.462; 0.728], p < 0.0001). Медиана выживаемости без рентгенологического прогрессирования составляла 5.6 месяцев у пациентов, пролеченных абиратероном, и 3.6 месяцев у пациентов, которые получали плацебо (ОР=0.673; 95% ДИ: [0.585; 0.776], p < 0.0001). Боль Количество пациентов, у которых отмечалось временное облегчение боли, было статистически достоверно выше в группе абиратерона, чем в группе плацебо (44% в сравнении с 27%, р=0.0002). Ответивший на временное облегчение боли определялся как пациент, который отметил снижение интенсивности наиболее выраженной боли как минимум на 30% при балльной оценке по опроснику BPI-SF в течение последних 24 часов без любого увеличения показателя балльной оценки потребления аналгетиков, наблюдавшееся при двух последовательных оценках с интервалом в четыре недели. На предмет временного облегчения боли были проанализированы только пациенты с исходной балльной оценкой боли ≥ 4 и с наличием данных о как минимум одной балльной оценке боли после исходной (N=512). Прогрессирование боли отмечалось у меньшего количества пациентов, пролеченных абиратероном, в сравнении с пациентами, принимавшими плацебо, через 6 (22% в сравнении с 28%), 12 (30% в сравнении с 38%) и 18 месяцев (35% в сравнении с 46%). Прогрессирование боли определялось как повышение интенсивности наиболее выраженной боли ≥ на 30% при балльной оценке по опроснику BPI-SF в течение предшествующих 24 часов без снижения показателя балльной оценки потребления аналгетиков, наблюдавшееся при двух последовательных визитах, или повышение показателя балльной оценки потребления аналгетиков ≥ на 30%, наблюдавшееся при двух последовательных визитах. Время до прогрессирования боли на уровне 25-го перцентиля составляло 7.4 месяцев в группе абиратерона в сравнении с 4.7 месяцев в группе плацебо. Костные осложнения Костные осложнения отмечались у меньшего количества пациентов в группе абиратерона по сравнению с группой плацебо через 6 месяцев (18% в сравнении с 28%), 12 месяцев (30% в сравнении с 40%) и 18 месяцев (35% в сравнении с 40%). Время до возникновения первого костного осложнения на уровне 25-го перцентиля в группе абиратерона было в два раза больше, чем в контрольной группе: 9.9 месяцев в сравнении с 4.9 месяцев. Костное осложнение определялось как патологический перелом, компрессия спинного мозга, паллиативное облучение кости или хирургическое вмешательство на кости. Педиатрическая популяция Европейское агентство лекарственных средств освободило от обязательства предоставлять результаты исследований с абиратероном во всех подгруппах педиатрической популяции при распространенном раке предстательной железы.

Режим дозирования Рекомендуемая доза составляет 1000 мг (две таблетки по 500 мг) в виде однократной суточной дозы, которая не должна приниматься совместно с пищей. Прием таблеток с пищей увеличивает системные концентрации абиратерона. Дозировка преднизона или преднизолона При лечении мГЧРПЖ, препарат Бидирон применяется совместно с 5 мг/день преднизона или преднизолонона. При лечении мКРРПЖ, препарат Бидирон применяется совместно с 10 мг/день преднизона или преднизолонона. Во время лечения пациентов, которым не была проведена хирургическая кастрация, должна быть продолжена лекарственная кастрация с помощью аналога лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ). Рекомендуемый мониторинг До начала лечения препаратом Бидирон, каждые 2 недели в течение первых трех месяцев лечения, а затем ежемесячно следует измерять активность сывороточных трансаминаз. Артериальное давление, концентрацию калия в крови и степень задержки жидкости в организме следует оценивать ежемесячно. Однако у пациентов со значимым риском застойной сердечной недостаточности мониторинг следует проводить каждые 2 недели на протяжении первых трех месяцев лечения и затем – ежемесячно. У пациентов с уже существующей гипокалиемией или у тех, у кого гипокалиемия развивается во время лечения препаратом Бидирон, необходимо поддержание уровня калия ≥4.0 мМ. У пациентов, у которых развиваются проявления токсичности ≥3 степени, включая гипертензию, гипокалиемию, отек и другие неминералокортикоидные проявления токсичности, лечение следует приостановить и назначить надлежащее медикаментозное лечение. Лечение препаратом Бидирон не следует возобновлять до тех пор, пока симптомы токсичности не снизятся до 1 степени или до исходного уровня. В случае пропуска приема суточной дозы препарата Бидирон, преднизона или преднизолона лечение должно быть продолжено на следующий день с обычной суточной дозой. Гепатотоксичность Если в ходе лечения препаратом у пациентов развились признаки гепатотоксичности (повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) в 5 раз превышающей верхнюю границу нормы), терапию следует прекратить немедленно. Повторную терапию у пациентов с нормализовавшимися показателями функции печени можно начать со сниженной дозой, составляющей 500 мг (одна таблетка 500 мг) один раз в день. В этом случае, контроль активности сывороточных трансаминаз должен осуществляться, как минимум, каждые две недели в течение трех месяцев, а затем – ежемесячно. Если признаки гепатотоксичности возникают при приеме в дозе 500 мг, терапию препаратом Бидирон следует прекратить. Если у пациентов в любой период терапии развивается тяжелая форма гепатотоксичности (уровень аланинаминотрансферазы или аспартатамино-трансферазы превышает верхнюю границу нормы в 20 раз), препарат Бидирон следует отменить, и не подвергать данного пациента терапии повторно. Нарушение функции печени У пациентов с ранее выявленной печеночной недостаточностью лёгкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) корректировка дозы не требуется. Было показано, что умеренное нарушение функции печени (класс В согласно классификации по Чайлд-Пью) увеличивает системное воздействие абиратерона приблизительно в четыре раза после перорального приема однократных доз абиратерона ацетата, равных 1000 мг. Отсутствуют данные о клинической безопасности и эффективности многократных доз абиратерона ацетата при их назначении пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции печени (класс В или С согласно классификации по Чайлд-Пью). Какая-либо коррекция дозы не может быть спрогнозирована. Следует тщательно оценивать использование препарата Бидирон у пациентов с умеренным нарушением функции печени, для которых польза должна однозначно превосходить возможный риск. Препарат Бидирон не должен применяться у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. Нарушение функции почек Не требуется какой-либо коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек. Однако, отсутствует клинический опыт применения у пациентов с раком предстательной железы и тяжелым нарушением функции почек. При применении у данной группы пациентов рекомендуется соблюдать осторожность. Дети Соответствующий опыт применения препарата Бидирон в детской популяции отсутствует. Метод и путь введения Препарат Бидирон предназначен для приема внутрь. Препарат Бидирон следует принимать, как минимум, через два часа после приема пищи и нельзя принимать пищу, как минимум, в течение одного часа после приёма таблеток. Таблетку следует глотать целиком, запивая водой.

• гиперчувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав»; • тяжелое нарушение функции печени (класс С согласно классификации по Чайлд-Пью); • Бидирон с преднизоном или преднизолоном в комбинации с Rа-223; • беременность и репродуктивный возраст у женщин.

При анализе побочных реакций комбинированных исследований 3 фазы с препаратом Бидирон у 10% пациентов отмечались следующие побочные реакции: периферический отек, гипокалиемия, гипертензия, инфекция мочеполовых органов, повышение уровней аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы. Другие важные побочные действия включают нарушения со стороны сердца, гепатотоксичность, переломы и аллергический альвеолит. Бидирон может стать причиной гипертензии, гипокалиемии и задержки жидкости как фармакодинамического следствия его механизма действия. В исследованиях 3 фазы, ожидаемые минералокортикоидные побочные реакции чаще встречались у пациентов, получавших абиратерона ацетат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо: гипокалиемия 18% против 8%, гипертензия 22% против 16%, задержка жидкости (периферические отеки) 23% против 17%, соответственно. У пациентов, получавших абиратерона ацетат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо: CTCAE (версия 4.0) гипокалиемия 3 и 4 степени наблюдалась в 6% против 1%, CTCAE (версия 4.0) гипертензия 3 и 4 степени наблюдалась в 7% против 5%, и задержка жидкости (периферические отеки) 3 и 4 степени наблюдались у 1% и 1% пациентов соответственно. Минералокортикоидные реакции, как правило, легко разрешались при соответствующем лечении. Одновременное применение с кортикостероидами уменьшает частоту и тяжесть этих побочных реакций. В исследованиях у пациентов с прогрессирующим метастатическим раком предстательной железы, которые применяли аналог лютеинизирующего гормона рилизинг-гормон (ЛГРГ), или с ранее проведенной орхиэктомией, препарат Бидирон применялся в дозе 1000 мг в день в сочетании с низкой дозой преднизона или преднизолона (5 или 10 мг в день, в зависимости от показания). Нежелательные реакции систематизированы относительно каждой из систем органов с использованием следующей классификации частоты встречаемости: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) и неизвестной частоты (частоту невозможно оценить из доступных данных). Очень часто - инфекции мочевыводящих путей - гипокалиемия - гипертензия - диарея - повышение уровня аланинаминотрансферазы и/или повышение уровня аспартатаминотрансферазыb - периферический отек Часто - сепсис - гипертриглицеридемия - сердечная недостаточность*, стенокардия, фибрилляция предсердий, тахикардия - диспепсия - сыпь - гематурия - переломы** Нечасто - недостаточность функции надпочечников - другие аритмии - миопатия, рабдомиолиз Редко - аллергический альвеолита - фульминантный гепатит, острая печеночная недостаточность Неизвестно - инфаркт миокарда, удлинение интервала QT - анафилактические реакции * Сердечная недостаточность, также включает застойную сердечную недостаточность, дисфункцию левого желудочка и снижение фракции выброса. ** Переломы включают остеопороз и все переломы за исключением патологического перелома. a Спонтанные отчеты из пост-маркетингового опыта. b Повышение уровня аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы включает: повышение уровня АЛТ, повышение уровня АСТ и нарушение функции печени. Следующие побочные действия 3 степени отмечались у пациентов принимавших абиратерона ацетат: гипокалиемия 5%; инфекции мочевыводящих путей 2%, повышение уровня аланинаминотрансферазы и/или повышение уровня аспартатаминотрансферазы 4%; гипертензия 6%, переломы 2%; периферические отеки, сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий – по 1% каждый. Гипертриглицеридемия и стенокардия 3 степени наблюдались у <1% пациентов. Следующие побочные реакции 4 степени наблюдались у <1% пациентов: инфекции мочевыводящих путей, повышение уровня аланинаминотрансферазы и/или повышение уровня аспартатаминотрансферазы, гипокалиемия, сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий и переломы. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Информация о случаях передозировки препаратом Бидирон у людей ограничена. Специфического антидота не существует. В случае передозировки следует прекратить приём, а также предпринять общие поддерживающие меры, включая мониторинг аритмии, гипокалиемии и признаков и симптомов задержки жидкости. Также, следует контролировать функцию печени.

Специальные предупреждения Артериальная гипертензия, гипокалиемия, задержка жидкости и сердечная недостаточность вследствие избытка минералокортикоидов Препарат Бидирон может вызывать гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости, эти симптомы являются следствием роста уровня минералокортикоидов в результате ингибирования CYP17. Одновременный приём кортикостероидов уменьшает стимулирующее действие адренокортикотропного гормона (АКТГ), что приводит к снижению частоты и тяжести этих неблагоприятных явлений. Следует соблюдать осторожность при лечении больных, состояние которых может ухудшаться при повышении артериального давления, развитии гипокалиемии (например, пациенты, принимающие сердечные гликозиды) или при задержке жидкости (например, у пациентов с сердечной недостаточностью, у пациентов с тяжелой или нестабильной стенокардией, перенесенным инфарктом миокарда или желудочковой аритмией, а также с тяжелой почечной недостаточностью). Препарат Бидирон следует с осторожностью назначать пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Безопасность для пациентов с фракцией выброса левого желудочка <50% или сердечной недостаточностью функционального класса III или IV по классификации NYHA или сердечной недостаточностью функционального класса II-IV о классификации NYHA, не установлена. До лечения пациентов со значимым риском застойной сердечной недостаточности (например, с наличием в анамнезе сердечной недостаточности, неконтролируемой гипертензии или ишемической болезни сердца) необходима оценка функции сердца (например, эхокардиография). До лечения препаратом Бидирон должно быть проведено лечение сердечной недостаточности и оптимизирована функция сердца. Гипертензия, гипокалиемия и задержка жидкости должны быть скорректированы, с дальнейшим контролем. Во время лечения следует осуществлять мониторинг артериального давления, уровня калия в сыворотке крови, задержки жидкости (прибавка массы тела, периферические отеки) и других признаков и симптомов застойной сердечной недостаточности каждые две недели в течение трех месяцев, а затем – ежемесячно, а отклонения от нормы должны быть скорректированы. Удлинение интервала QT наблюдалось у пациентов, у которых лечение препаратом Бидирон сопровождалось гипокалиемией. Необходимо оценить функцию сердца в соответствии с клиническими показаниями, назначить надлежащее лечение и рассмотреть прекращение лечения препаратом Бидирон, если имеется клинически значимое ухудшение функции сердца. Гепатотоксичность и нарушения функции печени Отмечалось значимое повышение уровня печеночных ферментов, которое приводило к прекращению лечения или коррекции дозы. Перед началом лечения следует оценить уровень трансаминаз в сыворотке крови, этот же анализ следует выполнять каждые две недели в течение первых трёх месяцев лечения и в дальнейшем ежемесячно. При появлении клинических симптомов или признаков гепатотоксичности, следует незамедлительно измерить уровни трансаминаз в сыворотке крови. Если на любом этапе лечения, уровни АЛТ или АСТ повышаются до значений 5-кратно превышающих верхнюю границу нормы, следует незамедлительно прекратить терапию и тщательно контролировать функцию печени. Возобновление терапии допустимо только после восстановления функциональных проб печени до исходных значений пациента и с применением сниженной дозы. В случае, если у пациента на любом этапе лечения развивается тяжёлая гепатотоксичность (уровни АЛТ или АСТ в 20 раз превышают верхнюю границу нормы), следует прекратить лечение и не подвергать данного пациента повторной терапии. Данные об использовании препарат Бидирон у пациентов с активным или симптоматическим вирусным гепатитом отсутствуют. Отсутствуют данные о клинической безопасности и эффективности многократных доз абиратерона ацетата при их назначении пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции печени (класс В или С согласно классификации по Чайлд-Пью). Применение препарата Бидирон должно тщательно оцениваться у пациентов с умеренным нарушением функции печени, для которых польза должна однозначно превосходить возможный риск. Препарат Бидирон не должен использоваться у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. При постмаркетинговом применении препарата отмечались редкие случаи острой печеночной недостаточности и фульминантного гепатита, некоторые с летальным исходом. Отмена глюкокортикостероидов и купирование стрессовых ситуаций При отмене преднизона или преднизолона следует проявлять осторожность и контролировать признаки недостаточности функции коры надпочечников. Если применение препарата Бидирон продолжается после отмены глюкокортикостероидов, пациенты должны наблюдаться на наличие симптомов избытка минералокортикоидов. Пациентам, получающим преднизон или преднизолон, находившимся под влиянием непривычных стрессовых ситуаций может потребоваться повышенная доза глюкокортикостероидов перед, во время и после стрессовой ситуации. Плотность костной ткани Снижение плотности костной ткани может иметь место у мужчин с метастатическим прогрессирующим раком предстательной железы. Данный эффект может усиливаться при использовании препарата Бидирон в сочетании с глюкокортикоидами. Использование кетоконазола в анамнезе У пациентов, которые ранее получали кетоконазол в рамках лечения рака предстательной железы, может наблюдаться низкий уровень клинического ответа. Гипергликемия Использование глюкокортикоидов может усилить гипергликемию, по этой причине, у пациентов с сахарным диабетом следует более часто измерять уровень глюкозы крови. Гипогликемия Были получены сообщения о случаях гипогликемии, когда абиратерон применялся у пациентов с сахарным диабетом в анамнезе, получавших пиоглитазон или репаглинид, поэтому сахар крови необходимо часто измерять у пациентов с диабетом. Использование совместно с химиотерапией Безопасность и эффективность сочетанного применения препарата Бидирон с цитотоксической химиотерапией не установлена. Непереносимость вспомогательных средств Данное лекарственное средство содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными нарушениями, связанными с непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы не должны принимать данный препарат. Данное лекарственное средство также содержит вспомогательное вещество натрий. Это следует учитывать у тех пациентов, которые придерживаются диеты с низким содержанием натрия. Потенциальные риски У мужчин с метастатическим раком предстательной железы, включая пациентов, принимающих лечение препаратом Бидирон, возможно развивитие анемии и сексуальной дисфункции. Эффекты на скелетно-мышечную систему У пациентов, получавших препарат Бидирон, отмечались случаи миопатии и рабдомиолиза. В большинстве случаев данные эффекты развивались в течение первых 6 месяцев лечения и устранялись после прекращения применения препарата Бидирон. Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов, принимающих совместное лечение с лекарственными препаратами, способными вызывать миопатию/рабдомиолиз. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Бидирон не оказывает неблагоприятного влияния на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

Препарат Бидирон не предназначен для применения у женщин. Абиратерона ацетат противопоказан беременным женщинам или женщинам с вероятной беременностью. Контрацепция у мужчин и женщин Неизвестно, присутствует ли абиратерон или его метаболиты в сперме. Необходимо использовать презерватив, если планируется половой контакт с беременной женщиной. Если половой контакт планируется с женщиной репродуктивного возраста, необходимо использовать презерватив наряду с другими эффективными методами контрацепции. Исследования на животных выявили токсическое влияние на репродуктивную функцию.

Влияние пищи на абиратерона ацетат Прием препарата Бидирон одновременно с пищей значительно увеличивает всасывание абиратерона ацетата. Эффективность и безопасность препарата Бидирон, принятого с пищей, не установлена. Препарат Бидирон не следует принимать во время еды. Взаимодействие с другими лекарственными средствами Способность других лекарственных средств оказывать влияние на действие абиратерона В исследовании фармакокинетического взаимодействия при приеме абиратерона ацетата в виде однократной дозы 1000 мг после предварительной терапии сильным индуктором CYP3A4, рифампицином, дозировкой 600 мг в день в течение 6 дней, среднее плазменное значение абиратерона AUC∞ снижалось на 55%. Во время лечения абиратероном следует избегать применения сильных индукторов CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, зверобой [Hypericum perforatum]), их применение допустимо только в случае отсутствия терапевтической альтернативы. В отдельном исследовании фармакокинетического взаимодействия, совместное применение с кетоконазолом, сильным ингибитором CYP3A4, не обнаружено клинически значимого влияния на фармакокинетику абиратерона. Способность оказывать влияние на активность других лекарственных средств Абиратерон является ингибитором печеночных ферментов CYP2D6 и CYP2C8, участвующих в метаболизме лекарственных средств. При одновременном применении абиратерона ацетата (плюс преднизон) и декстрометорфана (субстрата CYP2D6) AUC декстрометорфана увеличивалась в 2.9 раза, AUC24 декстрорфана, активного метаболита декстрометорфана, увеличивалась на 33%. Следует соблюдать осторожность при приёме препарата Бидирон одновременно с лекарственными средствами, которые активируются или метаболизируются CYP2D6, в частности, с лекарственными средствами, которые имеют узкий терапевтический индекс. Необходимо рассмотреть вариант снижения дозы лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом, которые метаболизируются CYP2D6. Примеры лекарственных средств, которые метаболизируются CYP2D6, включают метопролол, пропранолол, дезипрамин, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаинид, кодеин, оксикодон и трамадол (последним трем препаратам требуется CYP2D6 для образования их активных анальгезирующих метаболитов). В исследовании лекарственного взаимодействия, с участием фермента CYP2C8, совместное применение пиоглитазона и абиратерона ацетата в разовой дозе 1000 мг, приводило к повышению AUC пиоглитазона на 46%, и снижению AUC каждого активного метаболита пиоглитазона M-III и M-IV на 10%. Хотя полученные результаты показывают, что клинически значимого увеличения в экспозиции не ожидается, при совместном применении препарата Бидирон с препаратами, преимущественно выводящимися CYP2C8, необходимо наблюдение на наличие признаков токсичности, связанных с субстратами CYP2C8, имеющих узкий терапевтический индекс. In vitro, основные метаболиты абиратерона сульфата и N-оксид абиратерона сульфата ингибируют переносчик печеночного захвата OATP1B1 и, как следствие, могут привести к увеличению концентрации лекарственных средств, которые выводятся OATP1B1. Клинические данные подтверждающие взаимодействия, основанные на переносе, отсутствуют. Применение с препаратами, удлиняющими интервал QT Поскольку антиандрогенная терапия может привести к удлинению интервала QT, рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении препарата Бидирон с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT или лекарственными средствами способными вызывать желудочковую тахикардию по типу «пируэт», таких как, антиаритмические лекарственные средства класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, антипсихотические препараты и др. Применение со спиронолактоном Спиронолактон связывается с рецепторами андрогенов и может увеличить уровни простат-специфического антигена (ПСА). Применение спиронолактона с препаратом Бидирон не рекомендуется. Взаимодействие с другими лекарственными средствами По причине риска снижения терапевтического эффекта, следует избегать применения сильных индукторов CYP3A4 во время лечения препаратом Бидирон, их применение допустимо только в случае отсутствия терапевтической альтернативы. Комбинация абиратерона и преднизона/преднизолона с Ra-223 Лечение абиратероном и преднизоном/преднизолоном в сочетании с Ra-223 противопоказано из-за повышенного риска переломов и тенденции к увеличению смертности среди бессимптомных или слабо симптомных больных раком предстательной железы. Рекомендуется, чтобы последующее лечение Ra-223 не начиналось в течение по крайней мере 5 дней после последнего введения Бидирона в комбинации с преднизоном/преднизолоном.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 300С. Хранить в недоступном для детей месте!