Бидифоа капсулы 4 мг

Одна капсула содержит активное вещество - ленватиниба мезилата эквивалентно ленватинибу 4 мг или 10 мг; вспомогательные вещества: гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC E5 LV), целлюлоза микрокристаллическая РН 112 (Flocel 112), кальция карбонат осажденный (Emplura), гидроксипропилцеллюлоза (Klucel-LF), гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная (L-HPC LH-11), тальк очищенный. Масса содержимого капсулы: твердая желатиновая капсула размером «4» (для дозировки 4 мг), твердая желатиновая капсула размером «1» (для дозировки 10 мг). Состав капсулы: натрия додецилсульфат, метилпарабен, пропилпарабен, поливинилпирролидон К-30, титана диоксид (Е171), вода очищенная, желатин. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Твердые желатиновые капсулы размером «4» с непрозрачным белым корпусом и крышечкой. Содержимое капсул - гранулированный порошок от белого до почти белого цвета (для дозировки 4 мг). Твердые желатиновые капсулы размером «1» с непрозрачным белым корпусом и крышечкой. Содержимое капсул - гранулированный порошок от белого до почти белого цвета (для дозировки 10 мг).

Дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ) Бидифоа показан для лечения в виде монотерапии у взрослых пациентов с прогрессирующим, местнораспространенным или метастатическим, дифференцированным (папиллярным/фолликулярным/ из клеток Гюртле) раком щитовидной железы (ДРЩЖ), рефрактерным к терапии радиоактивным йодом (РАИ). Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР) Бидифоа показан для лечения в виде монотерапии у взрослых пациентов с прогрессирующим или неоперабельным гепатоцеллюлярным раком (ГЦР), которые ранее не получали системной терапии. Рак эндометрия (РЭ) Бидифоа в комбинации с пембролизумабом показан для лечения взрослых пациентов с распространенным или рецидивирующим раком эндометрия (РЭ), у которых наблюдается прогрессирование заболевания во время или после предшествующего лечения платиносодержащей терапией в любых условиях и которые не являются претендентами на радикальное хирургическое вмешательство или лучевую терапию.

Ленватиниб является мультикиназным ингибитором, который проявлял в основном антиангиогенные свойства in vitro и in vivo, а в моделях in vitro также наблюдалось прямое ингибирование роста опухоли. Механизм действия Ленватиниб является ингибитором рецепторной тирозинкиназы (RTK), который селективно ингибирует активность киназы рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) и VEGFR3 (FLT4), в дополнение к другим проангиогенным и онкогенным RTK-связанным путям, включая рецепторы фактора роста фибробластов (FGF) FGFR1, 2, 3 и 4, рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGF) PDGFRα, KIT и RET. Кроме того, ленватиниб обладал селективной прямой антипролиферативной активностью в гепатоцеллюлярных клеточных линиях, зависящей от активированной передачи сигналов FGFR, что связано с ингибированием передачи сигналов FGFR ленватинибом. В сингенных мышиных моделях опухолей ленватиниб снижал количество связанных с опухолью макрофагов, повышал активность цитотоксических Т-клеток и продемонстрировал более высокую противоопухолевую активность в сочетании с моноклональным антителом к PD-1 по сравнению с любым лечением по отдельности. Хотя непосредственное изучение ленватиниба не проводилось, допускается, что механизм действия (МД) при артериальной гипертензии опосредуется ингибированием VEGFR2 в эндотелиальных клетках сосудов. Сходным образом, хотя это и не изучалось напрямую, допускается, что МД для протеинурии опосредуется подавлением VEGFR1 и VEGFR2 в подоцитах клубочков. Механизм действия при гипотиреозе до конца не выяснен. Клиническая эффективность Радиойодрезистентный дифференцированный рак щитовидной железы Исследование SELECT представляло собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором приняли участие 392 пациента с резистентным к радиоактивному йоду дифференцированным раком щитовидной железы с независимыми централизованно проанализированными рентгенологическими признаками прогрессирования заболевания в течение 12 месяцев (окно +1 месяц) до регистрации. Рефрактерность к радиоактивному йоду определялась как одно или несколько поддающихся измерению поражений либо с недостатком поглощения йода, либо с прогрессированием, несмотря на терапию радиоактивным йодом (RAI), либо с кумулятивной активностью RAI >600 мКи или 22 ГБк после последней дозы не менее чем за 6 месяцев до начала исследования. Рандомизация была стратифицирована по географическому региону (Европа, Северная Америка и другие страны), предшествующей терапии, нацеленной на VEGF/VEGFR (пациенты могли получить 0 или 1 предшествующую терапию, направленную на VEGF/VEGFR), и возрасту (≤65 лет или >65 лет). Основным критерием эффективности была выживаемость без прогрессирования (ВБП), определенная слепым независимым рентгенологическим обзором с использованием критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1. Вторичные показатели эффективности включали общую частоту ответов и общую выживаемость. Пациенты в группе плацебо могли выбрать лечение ленватинибом во время подтвержденного прогрессирования заболевания. Подходящие пациенты с измеримым заболеванием в соответствии с RECIST 1.1 были рандомизированы 2:1 для получения ленватиниба в дозе 24 мг один раз в день (n=261) или плацебо (n=131). Исходные демографические характеристики и характеристики заболевания были хорошо сбалансированы для обеих групп лечения. Из 392 рандомизированных пациентов 76,3% ранее не получали терапии, нацеленной на VEGF/VEGFR, 49,0% были женщинами, 49,7% были европейцами, а средний возраст составлял 63 года. Гистологически у 66,1% был подтвержден диагноз папиллярного рака щитовидной железы, а у 33,9% был фолликулярный рак щитовидной железы, который включал 14,8% клеток Гюртле и 3,8% светлоклеточных клеток. Метастазы присутствовали у 99% больных: легкие у 89,3%, лимфатические узлы у 51,5%, кости у 38,8%, печень у 18,1%, плевра у 16,3%, головной мозг у 4,1%. У большинства пациентов статус работоспособности по шкале ECOG был равен 0; 42,1% имели статус 1; 3,9% имели статус выше 1. Средняя кумулятивная активность RAI, введенная до включения в исследование, составляла 350 мКи (12,95 ГБк). Статистически значимое увеличение ВБП было продемонстрировано у пациентов, получавших ленватиниб, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (p<0,0001) (см. рисунок 1). Положительный эффект на ВБП наблюдался в подгруппах по возрасту (старше или младше 65 лет), полу, расе, гистологическому подтипу, географическому региону и тем, кто ранее получал 0 или 1 терапию, нацеленную на VEGF/VEGFR. После независимого обзора, подтверждающего прогрессирование заболевания, 109 (83,2%) пациентов, рандомизированных в группу плацебо, перешли на ленватиниб в открытом режиме на момент проведения первичного анализа эффективности. Частота объективного ответа (полный ответ [ПО] плюс частичный ответ [ЧО]) согласно независимому рентгенологическому обзору была значительно (p<0,0001) выше в группе, получавшей ленватиниб (64,8%), чем в группе, получавшей плацебо (1,5%). Четыре (1,5%) пациента, получавших ленватиниб, достигли полного ответа и 165 пациентов (63,2%) имели ЧО, в то время как ни один из пациентов, получавших плацебо, не имел полного ответа, а 2 (1,5%) пациента имели ЧО. Среднее время до первого снижения дозы составило 2,8 месяцев. Среднее время объективного ответа составило 2,0 (95% ДИ: 1.9, 3.5) месяца; однако среди пациентов, у которых наблюдался полный или частичный ответ на ленватиниб, у 70,4% наблюдалось развитие ответа во время или в течение 30 дней после приема дозы 24 мг. Анализ общей выживаемости был искажен тем фактом, что субъекты, получавшие плацебо, с подтвержденным прогрессированием заболевания имели возможность перейти на открытый прием ленватиниба. Не было статистически значимой разницы в общей выживаемости между группами лечения на момент первичного анализа эффективности (Отношение рисков=0.73; 95% ДИ: 0.50, 1.07, p=0,1032). Медиана общей выживаемости (ОВ) не была достигнута ни в группе ленватиниба, ни в перекрестной группе плацебо. Таблица 7. Результаты эффективности у пациентов с ДРЩЖ Ленватиниб N = 261 — Плацебо N = 131 Выживание без прогрессирования (PFS)a Число прогрессирования или летальных исходов (%) — 107 (41.0) — 113 (86.3) Средняя ВБП в месяцах (95% ДИ) — 18.3 (15.1, NE) — 3.6 (2.2, 3.7) Отношение рисков (99% ДИ)b,c — 0.21 (0.14, 0.31) Р-значениеb — <0.0001 Пациенты, ранее получавшие 0 терапию, направленную на VEGF/VEGFR (%) — 195 (74.7) — 104 (79.4) Число прогрессирования или летальных исходов — 76 — 88 Средняя ВБП в месяцах (95% ДИ) — 18.7 (16.4, NE) — 3.6 (2.1, 5.3) Отношение рисков (95% ДИ)b,c — 0.20 (0.14, 0.27) Пациенты, ранее получавшие 1 терапию, направленную на VEGF/VEGFR (%) — 66 (25.3) — 27 (20.6) Число прогрессирования или летальных исходов — 31 — 25 Средняя ВБП в месяцах (95% ДИ) — 15.1 (8.8, NE) — 3.6 (1.9, 3.7) Отношение рисков (95% ДИ)b,c — 0.22 (0.12, 0.41) Степень объективного ответаа Количество объективного ответа (%) — 169 (64.8) — 2 (1.5) (95% ДИ) — (59.0, 70.5) — (0.0, 3.6) Р-значениеb — <0.0001 Количество полного ответа — 4 — 0 Количество частичного ответа — 165 — 2 Среднее время объективного ответаd, месяцы (95% ДИ) — 2.0 (1.9, 3.5) — 5.6 (1.8, 9.4) Длительность ответаd, месяцы, средняя (95% ДИ) — NE (16.8, NE) — NE (NE, NE) Общая выживаемость Число летальных исходов (%) — 71 (27.2) — 47 (35.9) Средняя общая выживаемость в месяцах (95% ДИ) — NE (22.0, NE) — NE (20.3, NE) Отношение рисков (95% ДИ)b,e — 0.73 (0.50, 1.07) Р-значениеb,e — 0.1032 ДИ= доверительный интервал NE = не поддается оценке; RPSFT, модель времени разрушения конструкции с сохранением ранга; VEGF/VEGFR, фактор роста эндотелия сосудов/рецептор фактора роста эндотелия сосудов. а: Независимый рентгенологический обзор. b: стратификация по регионам (Европа, Северная Америка, другие страны), возрастным группам (≤65 лет и >65 лет) и предыдущей терапии, направленной на VEGF/VEGFR (0 против 1). c: Оценено с помощью модели пропорциональных рисков Кокса. г: оценка по методу Каплана-Мейера; 95% ДИ был построен с помощью обобщенного метода Брукмейера и Кроули у пациентов с лучшим общим ответом полного или частичного ответа. e: Без поправки на перекрестный эффект. Рис. 1. Кривая Каплана-Мейера для выживания без прогрессирования — ДРЩЖ Вероятность ВБПВероятность ВБПМедиана (месяцы) (95% ДИ)Ленватиниб 16.3 (15.1, NE)Плацебо 3.6 (2.2, 3.7)Соотношение рисков (99% ДИ): 0,21 (0.14, 0.31)Log-Rank тест: Р <0.0001Медиана (месяцы) (95% ДИ)Ленватиниб 16.3 (15.1, NE)Плацебо 3.6 (2.2, 3.7)Соотношение рисков (99% ДИ): 0,21 (0.14, 0.31)Log-Rank тест: Р <0.0001 Время (месяцы) Количество субъектов риска Ленватиниб — 261 — 225 — 198 — 176 — 159 — 148 — 136 — 92 — 66 — 44 — 24 — 11 — 3 — 0 Плацебо — 131 — 71 — 43 — 29 — 19 — 13 — 11 — 5 — 4 — 2 — 2 — 2 — 0 — 0 Гепатоцеллюлярный рак Клиническая эффективность и безопасность ленватиниба оценивались в международном многоцентровом открытом рандомизированном исследовании 3 фазы (REFLECT) у пациентов с неоперабельным гепатоцеллюлярным раком (ГЦР). В общей сложности 954 пациента были рандомизированы в соотношении 1:1 для приема либо ленватиниба (12 мг [исходная масса тела ≥60 кг] или 8 мг [исходная масса тела <60 кг]) перорально один раз в день, либо сорафениба 400 мг перорально два раза в день. Пациенты имели право на участие, если они имели статус функции печени класса А по Чайлд-Пью и функциональный статус группы Восточной кооперативной онкологии (ECOG PS) 0 или 1. Были исключены пациенты, которые ранее проходили системную противораковую терапию против распространенного/нерезектабельного ГЦР или любую предварительную анти-VEGF терапию. Целевые поражения, ранее леченные лучевой терапией или местно-регионарной терапией, должны были показать рентгенологические признаки прогрессирования заболевания. Пациенты с поражением печени ≥50%, явной инвазией в желчный проток или основную ветвь воротной вены (Vp4) также были исключены. • Демографические характеристики и исходные характеристики заболевания были схожи между группами ленватиниба и сорафениба и показаны ниже для всех 954 рандомизированных пациентов: • Средний возраст: 62 года. • Мужчины: 84% • Белые: 29%, азиаты: 69%, негроидная раса или афроамериканцы: 1,4% • Масса тела: <60 кг -31%, 60-80 кг – 50%, >80 кг – 19% • Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) 0: 63%, ECOG PS 1: 37% • Чайлд-Пью А: 99%, Чайлд-Пью Б: 1% • Этиология: гепатит В (50%), гепатит С (23%), алкоголь (6%). • Отсутствие макроскопической инвазии воротной вены (MPVI): 79% • Отсутствие MPVI, внепеченочного распространения опухоли (EHS) или того и другого: 30% • Основной цирроз (с помощью независимого анализа изображений): 75% • Рак печени в Барселонской клинике (BCLC), стадия B: 20%; BCLC стадия C: 80% • Предшествующее лечение: гепатэктомия (28%), лучевая терапия (11%), местно-регионарная терапия, включая трансартериальную (химио)эмболизацию (52%), радиочастотную абляцию (21%) и чрескожное введение этанола (4%). Первичной конечной точкой эффективности была общая выживаемость (ОВ). Ленватиниб не уступал сорафенибу по ОВ с соотношением рисков = 0,92 [95% ДИ (0,79, 1,06)] и медианой ОВ 13,6 месяцев против 12,3 месяцев (см. таблицу 8 и рисунок 2). Результаты для суррогатных конечных точек (ВБП и Общая частота ответа) представлены в таблице 8 ниже. Таблица 8. Результаты эффективности исследования REFLECT при ГЦР Параметр эффективности — Соотношение рисковa,b (95% ДИ) — Р-значениеd — Средняя (95% ДИ)е Ленватиниб (N = 478) — Сорафениб (N = 476) Общая выживаемость — 0.92 (0.79,1.06) — Не достигнуто — 13.6 (12.1, 14.9) — 12.3 (10.4, 13.9) ВБПg (mRECIST) — 0.64 (0.55, 0.75) — <0.00001 — 7.3 (5.6, 7.5) — 3.6 (3.6, 3.7) Процентаж (95% ДИ) Частота общего ответаc,f,g (mRECIST) — Не достигнуто — <0.00001 — 41% (36%, 45%) — 12% (9%, 15%) Дата окончания сбора данных: 13 ноября 2016 г. а. Отношение рисков для ленватиниба по сравнению с сорафенибом основано на модели Кокса, включающей группу лечения в качестве фактора. b. Стратификация по регионам (регион 1: Азиатско-Тихоокеанский регион; регион 2: запад), макроскопическая инвазия воротной вены или внепеченочное распространение или и то, и другое (да, нет), ECOG PS (0, 1) и масса тела (<60 кг, ≥60 кг). c. Результаты основаны на подтвержденных и неподтвержденных ответах. d. P-Значение для теста преимущества ленватиниба по сравнению с сорафенибом. e. Квартили оцениваются по методу Каплана-Мейера, а 95% ДИ оцениваются по обобщенному методу Брукмейера и Кроули. f. Частота ответов (полный или частичный ответ) g. Согласно ретроспективному анализу независимого радиологического обзора. Медиана продолжительности объективного ответа составила 7,3 (95% ДИ 5,6, 7,4) месяцев в группе ленватиниба и 6,2 (95% ДИ 3,7, 11,2) месяца в группе сорафениба. Рисунок 2. Кривая Каплана-Мейера общей выживаемости - ГЦР Вероятность Вероятность Медиана (месяцы) (95% ДИ)Ленватиниб: 16.3 (12.1, 14.9)Сорафениб: 12.3 (10.4, 13.9)Соотношение рисков (99% ДИ): 0.92 (0.79, 1.06)Медиана (месяцы) (95% ДИ)Ленватиниб: 16.3 (12.1, 14.9)Сорафениб: 12.3 (10.4, 13.9)Соотношение рисков (99% ДИ): 0.92 (0.79, 1.06) Время (месяцы) Количество субъектов в риске Ленватиниб — 478 — 436 — 374 — 297 — 253 — 207 — 178 — 140 — 102 — 67 — 40 — 21 — 8 — 2 — 0 Сорафениб — 476 — 440 — 348 — 282 — 230 — 192 — 156 — 116 — 83 — 57 — 33 — 16 — 8 — 4 — 0 1. Дата окончания сбора данных = 13 ноября 2016 г. 2. Граница не меньшей эффективности для соотношения рисков (ОР: ленватиниб по сравнению с сорафенибом = 1,08). 3. Медиана оценивалась по методу Каплана-Мейера, а 95% доверительный интервал строился по обобщенному методу Брукмейера и Кроули. 4. Соотношение рисков оценивалось по модели пропорциональных рисков Кокса с лечением в качестве независимой переменной и стратифицирована с использованием факторов стратификации IxRS. Для завязок использовался метод Эфрона. 5.+ = подвергнутые цензуре наблюдения. При анализе подгрупп по факторам стратификации (наличие или отсутствие MPVI или EHS или того и другого, ECOG PS 0 или 1, масса тела <60 кг или ≥60 кг и регион) соотношение рисков неизменно отдавал предпочтение ленватинибу по сравнению с сорафенибом, за исключением западного региона [соотношение рисков 1,08 (95% ДИ 0,82, 1,42), пациенты без EHS [HR 1,01 (95% CI 0,78, 1,30)] и пациенты без MPVI, EHS или того и другого [HR 1,05 (0,79, 1,40)]. Анализы результатов следует интерпретировать с осторожностью. Средняя продолжительность лечения составила 5,7 месяцев (Q1: 2,9, Q3: 11,1) в группе ленватиниба и 3,7 месяца (Q1: 1,8, Q3: 7,4) в группе сорафениба. В исследовании REFLECT в обеих группах лечения медиана общей выживаемости была приблизительно на 9 месяцев больше у субъектов, получавших противораковую терапию после лечения, чем у тех, кто ее не получал. В группе ленватиниба медиана ОВ составила 19,5 месяцев (95% ДИ: 15,7, 23,0) для субъектов, получавших противораковую терапию после лечения (43%), и 10,5 месяцев (95% ДИ: 8,6, 12,2) для тех, кто не получал. В группе сорафениба медиана ОВ составила 17,0 месяцев (95% ДИ: 14,2, 18,8) для субъектов, получавших противораковую терапию после лечения (51%), и 7,9 месяцев (95% ДИ: 6,6, 9,7) для тех, кто не получал. Медиана ОВ была больше примерно на 2,5 месяца в группе ленватиниба по сравнению с группой сорафениба в обеих подгруппах субъектов (с противоопухолевой терапией после лечения или без нее). Рак эндометрия Эффективность ленватиниба в комбинации с пембролизумабом изучалась в рандомизированном, многоцентровом, открытом исследовании 309 с активным контролем, проведенным у пациентов с распространенным РЭ, которые ранее получали по крайней мере один предшествующий режим химиотерапии на основе препаратов платины в любых условиях, в том числе в неоадъювантной и адъювантной. Всего участники могли получить до 2 препаратов, содержащих платину, при условии, что один из них применялся в условиях неоадъювантной или адъювантной терапии. В исследование не включались пациентки с раком эндометрия (включая карциносаркому) или пациентки с активным аутоиммунным заболеванием или заболеванием, требующим иммуносупрессии. Рандомизация была стратифицирована по статусу восстановления несоответствия (MMR) (dMMR или pMMR [не dMMR]) с использованием утвержденного теста IHC. Группа pMMR была дополнительно стратифицирована по статусу ECOG, географическому региону и истории облучения таза. Пациенты были рандомизированы (1:1) в одну из следующих групп лечения: • ленватиниб со схемой 20 мг перорально один раз в день в комбинации с пембролизумабом 200 мг внутривенно каждые 3 недели. • по выбору исследователя: либо доксорубицин 60 мг/м2 каждые 3 недели, либо паклитаксел 80 мг/м2 еженедельно, 3 недели приема/1 неделя перерыва. Лечение ленватинибом и пембролизумабом продолжалось до прогрессирования заболевания, определяемого RECIST v1.1, подтвержденного слепым независимым центральным обзором (BICR), неприемлемой токсичности или для пембролизумаба до 24 месяцев. Введение исследуемого лечения разрешалось после прогрессирования заболевания, определенного по RECIST, если лечащий исследователь считал, что пациент получает клиническую пользу, и лечение переносилось. В общей сложности 121/411 (29%) пациентов, получавших ленватиниб и пембролизумаб, продолжали исследуемую терапию после прогрессирования заболевания по критериям RECIST. Медиана продолжительности постпрогрессирующей терапии составила 2,8 месяца. Оценка состояния опухоли проводилась каждые 8 недель. Всего в исследование было включено 827 пациентов, которые были рандомизированы для получения ленватиниба в комбинации с пембролизумабом (n=411) или доксорубицина по выбору исследователя (n=306) или паклитаксела (n=110). Исходными характеристиками этих пациентов были: средний возраст 65 лет (от 30 до 86 лет), 50% — от 65 лет и старше; 61% белых, 21% азиатов и 4% негроидной расы; ECOG PS 0 (59%) или 1 (41%), и 84% с опухолевым статусом pMMR, и 16% с опухолевым статусом dMMR. Гистологическими подтипами были эндометриоидная карцинома (60%), серозная (26%), светлоклеточная карцинома (6%), смешанная (5%) и другая (3%). Все 827 пациентов ранее получали системную терапию против РЭ: 69% — одну, 28% — две и 3% — три или более предшествующих системных терапий. Тридцать семь процентов пациентов ранее получали только неоадъювантную или адъювантную терапию. Средняя продолжительность исследуемого лечения составила 7,6 месяца (диапазон от 1 дня до 26,8 месяца). Средняя продолжительность приема ленватиниба составила 6,9 мес (от 1 дня до 26,8 месяцев). Первичными показателями эффективности были ОВ и ВБП (согласно оценке BICR с использованием RECIST 1.1). Вторичные показатели эффективности включали ЧОО по оценке BICR с использованием RECIST 1.1. При предварительном промежуточном анализе со средним временем наблюдения 11,4 месяца (диапазон: от 0,3 до 26,9 месяца) исследование продемонстрировало статистически значимое улучшение ОВ и ВБП у всех добровольцев. Результаты эффективности по подгруппам MMR соответствовали общим результатам исследования. Предварительно заданный окончательный анализ общей выживаемости с приблизительно 16 месяцами дополнительной продолжительности наблюдения после промежуточного анализа (общая медиана времени наблюдения 14,7 месяца [диапазон: от 0,3 до 43,0 месяцев]) был выполнен без корректировки множественности. Результаты эффективности в популяции всех желающих приведены в таблице 9. Кривые Каплана-Мейера для окончательного анализа общей выживаемости и промежуточного анализа ВБП представлены на рисунках 3 и 4 соответственно. Таблица 9. Эффективность результатов терапии рака эндометрия в исследовании 309 Конечная точка — Леватиниб + пембролизумаб N = 411 — Доксорубицин или паклитаксел N = 416 Общая выживаемость Число пациентов с событиями (%) — 276 (67%) — 329 (79%) Средняя в месяцах (95% ДИ) — 18.7 (15.6, 21.3) — 11.9 (10.7, 13.3) Соотношение рискова (95% ДИ) — 0.65 (0.55, 0.77) Р-значениеb — <0.0001 ВБПd Число пациентов с событиями (%) — 281 (68%) — 286 (69%) Средняя в месяцах (95% ДИ) — 7.2 (5.7, 7.6) — 3.8 (3.6, 4.2) Соотношение рискова (95% ДИ) — 0.56 (0.47, 0.66) Р-значениеb — <0.0001 Конечная точка ЧООd ЧООе (95% ДИ) — 32% (27, 37) — 15% (11,18) Полный ответ — 7% — 3% Частичный ответ — 25% — 12% Р-значениеf — <0.0001 Длительность ответаd Средняя в месяцахd (диапазон) — 14.4 (1.6+, 23.7+) — 5.7 (0.0+, 24.2+) aОснован на стратифицированной модели регрессии Кокса bОдностороннее номинальное p-значение на основе стратифицированного логарифмического рангового критерия (конечный анализ). При предварительно заданном промежуточном анализе ОВ с медианой времени наблюдения 11,4 месяцев (диапазон: от 0,3 до 26,9 месяцев) было достигнуто статистически значимое превосходство ОВ по сравнению с комбинацией ленватиниба и пембролизумаба с доксорубицином или паклитакселом (соотношение рисков: 0.62 [95% ДИ: 0.51, 0.75] p-значение <0,0001). cОдностороннее p-значение на основе стратифицированного логарифмического рангового критерия dПри предварительном промежуточном анализе eОтвет: лучший объективный ответ как подтвержденный полный или частичный ответ. fНа основе метода Миеттинена и Нурминена, стратифицированного по функциональному статусу ECOG, географическому региону и истории облучения таза. gНа основании оценки Каплана-Мейера Рисунок 3. Кривая Каплана-Мейера при общей выживаемости в исследовании 309* Вероятность выживаемостиВероятность выживаемостиСтепень общей выживаемостичерез 24 месяца Степень общей выживаемостичерез 24 месяца Степень общей выживаемостичерез 12 месяцев Степень общей выживаемостичерез 12 месяцев 63% 41% 49% 23% 63% 41% 49% 23% Ленватиниб + пембролизумабДоксорубицин или паклитаксел Ленватиниб + пембролизумабДоксорубицин или паклитаксел Медиана (месяцы) (96% ДИ)Ленватиниб + Пембролизумаб: 18.7 (15.6, 21.3)Доксарубицин или паклитаксел: 11.9 (10.7, 13.3)Соотношение рисков (95% ДИ): 0.65 (0.55, 0.77)Номинальное р-значение <0.0001Медиана (месяцы) (96% ДИ)Ленватиниб + Пембролизумаб: 18.7 (15.6, 21.3)Доксарубицин или паклитаксел: 11.9 (10.7, 13.3)Соотношение рисков (95% ДИ): 0.65 (0.55, 0.77)Номинальное р-значение <0.0001 Время (месяцы) Число субъектов риска: Ленватиниб + Пембролизумаб — 411 — 383 — 337 — 292 — 258 — 229 — 211 — 186 — 160 — 125 — 91 — 58 — 30 — 10 — 2 Доксорубицин или паклитаксел — 416 — 378 — 305 — 246 — 196 — 158 — 129 — 104 — 84 — 64 — 49 — 28 — 6 — 3 — 1 *На основании указанного в протоколе окончательного анализа Рисунок 4. Кривая Каплана-Мейера при ВБП в исследовании 309 Выживание без прогрессированияВыживание без прогрессированияСтепень общей выживаемостичерез 6 месяцев Степень общей выживаемостичерез 6 месяцев Степень общей выживаемостичерез 12 месяцев Степень общей выживаемостичерез 12 месяцев 54% 31% 34% 13% 54% 31% 34% 13% Ленватиниб + пембролизумабДоксорубицин или паклитаксел Ленватиниб + пембролизумабДоксорубицин или паклитаксел Медиана (месяцы) (96% ДИ)Ленватиниб + Пембролизумаб: 7.2 (5.7, 7.6)Доксарубицин или паклитаксел: 3.8 (3.6, 4.2)Соотношение рисков (95% ДИ): 0.56 (0.47, 0.66)Log-Rank тест: Р <0.0001Медиана (месяцы) (96% ДИ)Ленватиниб + Пембролизумаб: 7.2 (5.7, 7.6)Доксарубицин или паклитаксел: 3.8 (3.6, 4.2)Соотношение рисков (95% ДИ): 0.56 (0.47, 0.66)Log-Rank тест: Р <0.0001 Время (месяцы) Число субъектов риска: Ленватиниб + пембролизумаб — 411 — 316 — 202 — 144 — 86 — 56 — 43 — 17 — 6 — 0 Доксорубицин или паклитаксел — 416 — 214 — 95 — 42 — 18 — 10 — 4 — 1 — 1 — 0 Удлинение интервала QT Однократный прием ленватиниба в дозе 32 мг не удлинял интервал QT/QTc на основании результатов тщательного исследования интервала QT у здоровых добровольцев; однако сообщалось о большей частоте удлинения интервала QT/QTc у пациентов, получавших ленватиниб, чем у пациентов, получавших плацебо (см. разделы 4.4 и 4.8). Дети Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства по представлению результатов исследований ленватиниба в одной или нескольких подгруппах детей при лечении радиойодорезистентного дифференцированного рака щитовидной железы, гепатоцеллюлярного рака (ГЦР) и рака эндометрия (РЭ). Исследования у детей Эффективность ленватиниба оценивалась, но не была установлена в четырех открытых исследованиях: Исследование 207 представляло собой открытое многоцентровое исследование фазы 1/2 с подбором дозы и оценкой активности ленватиниба в качестве монотерапии и в комбинации с ифосфамидом и этопозидом у педиатрических пациентов (в возрасте от 2 до <18 лет; от 2 до ≤25 лет при остеосаркоме) с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями. Всего было зарегистрировано 97 пациентов. В когорту для подбора дозы монопрепарата ленватиниба были включены 23 пациента, которые получали ленватиниб перорально один раз в день в трех уровнях дозы (11, 14 или 17 мг/м2). В группу по подбору дозы ленватиниба в комбинации с ифосфамидом и этопозидом было включено в общей сложности 22 пациента, которые получали ленватиниб в двух уровнях дозы (11 или 14 мг/м2). Рекомендуемая доза (РД) ленватиниба при монотерапии и в комбинации с ифосфамидом и этопозидом составляла 14 мг/м2 перорально один раз в день. В когорте пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ДКЩЖ, получавших монопрепарат ленватиниба, основным показателем эффективности была частота объективного ответа (ЧОО; полный ответ [ПО] + частичный ответ [ЧО]). Был включен один пациент, и этот пациент достиг частичного ответа. Как в группе пациентов с рецидивирующей или рефрактерной остеосаркомой, принимавшей ленватиниб в виде монотерапии, так и в комбинации с ифосфамидом и этопозидом, основным показателем эффективности была выживаемость без прогрессирования через 4 месяца (ВБП-4); ВБП-4 по биномиальной оценке, включающей всех 31 пациента, получавших ленватиниб в качестве монотерапии, составила 29% (95%ДИ: 14,2, 48,0); ВБП-4 по биномиальной оценке у всех 20 пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с ифосфамидом и этопозидом, составила 50% (95% ДИ: 27,2, 72,8). Исследование 216 представляло собой многоцентровое открытое одногрупповое исследование фазы 1/2 для определения безопасности, переносимости и противоопухолевой активности ленватиниба, назначаемого в комбинации с эверолимусом у педиатрических пациентов (и молодых людей в возрасте до 21 года) с рецидивирующим заболеванием или рефрактерные солидные злокачественные новообразования, включая опухоли ЦНС. Всего было зарегистрировано и прошедших терапию 64 пациента. В фазу 1 (подбор комбинированной дозы) были включены и прошли терапию 23 пациента: 5 на уровне дозы – 1 (ленватиниб 8 мг/м2 и эверолимус 3 мг/м2) и 18 на уровне дозы 1 (ленватиниб 11 мг/м2 и эверолимус 3 мг/м2). Рекомендуемая доза (РД) комбинации составляла ленватиниб 11 мг/м2 и эверолимус 3 мг/м2, принимаемые один раз в день. В фазе 2 (расширение комбинации) 41 пациент был включен и проходил лечение в отделении РД в следующих когортах: саркома Юинга (n = 10), рабдомиосаркома (n = 20) и глиома высокой степени злокачественности (HGG, n =11). Первичным показателем эффективности была частота объективного ответа (ЧОО) на 16-й неделе у поддающихся оценке пациентов, основанная на оценке исследователя с использованием RECIST v1.1 или RANO (для пациентов с глиомой высокой степени злокачественности). В когортах с саркомой Юинга и с глиомой высокой степени злокачественности не наблюдалось объективных ответов; В когорте с рабдомиосаркомой наблюдалось 2 частичных ответа (ЧО) для ЧОО на 16 неделе, равной 10% (95% ДИ: 1,2, 31,7). Исследование OLIE (Исследование 230) представляло собой открытое многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование фазы 2 с участием пациентов (в возрасте от 2 до 25 лет) с рецидивирующей или рефрактерной остеосаркомой. В общей сложности 81 пациент был рандомизирован в соотношении 1:1 (78 получали лечение; 39 в каждой группе) на ленватиниб 14 мг/м2 в сочетании с ифосфамидом 3000 мг/м2 и этопозидом 100 мг/м2 (группа А) или ифосфамидом 3000 мг/м2 и этопозид 100 мг/м2 (группа B). Ифосфамид и этопозид вводились внутривенно с 1 по 3 дни каждого 21-дневного цикла в течение максимум 5 циклов. Лечение ленватинибом разрешалось до тех пор, пока прогрессирование заболевания не определялось согласно RECIST v1.1, что было подтверждено слепым независимым центральным обзором (BICR), или до неприемлемой токсичности. Первичным показателем эффективности была выживаемость без прогрессирования (ВБП) согласно RECIST 1.1 по версии BICR. Исследование не продемонстрировало статистически значимой разницы в медиане ВБП: 6,5 месяцев (95% ДИ: 5,7, 8,2) для ленватиниба в комбинации с ифосфамидом и этопозидом по сравнению с 5,5 месяца (95% ДИ: 2,9, 6,5) для ифосфамида и этопозида (ОР)=0,54 [95% ДИ: 0,27, 1,08]). Исследование 231 представляет собой многоцентровое открытое исследование фазы 2 с целью оценки противоопухолевой активности и безопасности ленватиниба у детей, подростков и молодых людей в возрасте от 2 до ≤21 года с рецидивирующими или рефрактерными солидными злокачественными новообразованиями, включая саркому Юинга, рабдомиосаркому и глиому высокой степени злокачественности. В общей сложности 127 пациентов были включены и получали лечение в РД ленватиниба (14 мг/м2) в следующих когортах: саркома Юинга (n=9), рабдомиосаркома (n=17), глиома высокой степени злокачественности (n=8) и другие солидные опухоли (n=9). n=9 для диффузной срединной глиомы, медуллобластомы и эпендимомы для всех остальных солидных опухолей, n=66); Первичным показателем эффективности была ЧОО на 16-й неделе у поддающихся оценке пациентов, основанная на оценке исследователя с использованием RECIST v1.1 или RANO (для пациентов с глиомой высокой степени злокачественности). У пациентов с глиомой высокой степени злокачественности, диффузной срединной глиомой, медуллобластомой или эпендимомой объективного ответа не наблюдалось. В когортах саркомы Юинга и рабдомиосаркомы наблюдалось два ЧО для ЧОО на 16 неделе 22,2% (95% ДИ: 2,8, 60,0) и 11,8% (95% ДИ: 1,5, 36,4) соответственно. Среди всех других солидных опухолей в течение ЧОО на 16 неделе составила 7,7% (95% ДИ: 2,5, 17,0).

Лечение препаратом Бидифоа должно начинаться и проводиться под наблюдением медицинского работника, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. Оптимальное медикаментозное лечение (т.е. лечение или поддерживающая терапия) тошноты, рвоты и диареи следует начинать до прерывания терапии ленватинибом или снижения дозы; желудочно-кишечную токсичность следует активно лечить, чтобы снизить риск развития почечной недостаточности или нарушения функции почек. Режим дозирования Если пациент пропустил дозу и нет возможности ее принять в течение 12 часов, то эту дозу следует пропустить, а прием следующей дозы следует возобновить в обычное установленное время. Лечение следует продолжать до тех пор, пока наблюдается клиническая эффективность или до появления эпизода неприемлемой токсичности. Дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ) Рекомендуемая суточная доза ленватиниба составляет 24 мг (две капсулы по 10 мг и одна капсула по 4 мг) один раз в сутки. Суточная доза должна быть скорректирована по мере необходимости в соответствии с планом управления дозой/токсичностью. Корректировка дозы и отмена при ДРЩЖ При лечении побочных реакций может потребоваться прерывание, коррекция дозы или прекращение терапии ленватинибом. Нежелательные реакции легкой и средней степени тяжести (например, 1 или 2 степени) обычно не требуют прекращения приема ленватиниба, за исключением случаев непереносимости пациентом, несмотря на оптимальное лечение. Тяжелые (например, 3 степени) или непереносимые нежелательные реакции требуют прерывание приема ленватиниба до улучшения реакции до 0–1 степени или исходного уровня. При токсичности, связанной с ленватинибом (см. таблицу 5), после снижения нежелательной реакции до 0–1 степени или исходного уровня лечение следует возобновить с уменьшенной дозы ленватиниба согласно таблице 2. Таблица 2. Изменение рекомендуемой суточной дозы ленватиниба у пациентов с ДРЩЖa Уровень дозы — Ежедневная доза — Число капсул Рекомендованная ежедневная доза — 24 мг перорально один раз в день — Две капсулы по 10 мг + одна капсула 4 мг Первичное снижение дозы — 20 мг перорально один раз в день — Две капсулы по 10 мг Вторичное снижение дозы — 14 мг перорально один раз в день — Одна капсула 10 мг + одна капсула 4 мг Третичное снижение дозы — 10 мг перорально один раз в деньа — Одна капсула 10 мг а В дальнейшем снижение дозы должно рассматриваться у каждого пациента отдельно, поскольку имеются ограниченные данные о дозах ниже 10 мг. Лечение следует прекратить в случае возникновения опасных для жизни реакций (например, 4-й степени), за исключением отклонений от лабораторных показателей, которые считаются неопасными для жизни, и в этом случае их следует лечить как тяжелые реакции (например, 3-й степени). Гепатоцеллюлярный рак Рекомендуемая суточная доза ленватиниба составляет 8 мг (две капсулы по 4 мг) один раз в сутки для пациентов с массой тела < 60 кг и 12 мг (три капсулы по 4 мг) один раз в сутки для пациентов с массой тела ≥ 60 кг. Коррекция дозы основана только на наблюдаемой токсичности, а не на изменении массы тела во время лечения. Суточная доза должна быть изменена по мере необходимости в соответствии с планом управления дозой/токсичностью. Коррекция дозы и прекращение лечения при ГЦР При лечении некоторых побочных реакций может потребоваться прерывание, коррекция дозы или прекращение терапии ленватинибом. Нежелательные реакции легкой и средней степени тяжести (например, 1 или 2 степени) обычно не требуют прекращения приема ленватиниба, за исключением случаев непереносимости пациентом, несмотря на эффективность лечения. Сведения о токсичности, связанной с ленватинибом, см. в таблице 5. Подробная информация о мониторинге, коррекции дозы и прекращении приема представлена в таблице 3. Таблица 3. Изменение рекомендуемой суточной дозы ленватиниба у пациентов с ГЦР Начальная доза — Масса тела ≥60 кг 12 мг (три 4 мг капсулы перорально один раз в день) — Масса тела <60 кг 8 мг (две капсулы по 4 мг перорально один раз в день) Стойкая и непереносимая токсичность 2 или 3 степениa Нежелательная реакция — Модификация — Откорректированная дозаb (масса тела ≥60 кг) — Откорректированная дозаb (масса тела <60 кг) Первичный эпизодс — Прерывание до разрешения 0-1 степени или до исходного уровняd — 8 мг (две капсулы по 4 мг) перорально один раз в день — 4 мг (одна капсула 4 мг) перорально один раз в день Вторичный эпизод (та же реакция либо новая реакция) — Прерывание до разрешения 0-1 степени или до исходного уровняd — 4 мг (одна капсула 4 мг) перорально один раз в день — 4 мг (одна капсула 4 мг) внутрь через день Третий эпизод (та же реакция либо новая реакция) — Прерывание до разрешения 0-1 степени или до исходного уровняd — 4 мг (одна капсула 4 мг) внутрь через день — Прекратить лечение Угрожающая жизни токсичность (4 степень): Прекратить лечениее а. Начать медикаментозное лечение тошноты, рвоты или диареи до прерывания или снижения дозы. b. Последовательно снижайте дозу в зависимости от предыдущего уровня дозы (12 мг, 8 мг, 4 мг или 4 мг через день). c. Гематологическая токсичность или протеинурия: при первом появлении коррекция дозы не требуется. d. В случае гематологической токсичности дозирование может быть возобновлено при снижении до 2 степени; при протеинурии - возобновить после снижения до уровня менее 2 г/24 часа. е. За исключением лабораторных отклонений, признанных неопасными для жизни, которые следует лечить как 3 степень. Степени основаны на общих терминологических критериях нежелательных явлений (шкала токсичности CTCAE) Национального института рака (NCI). Рак эндометрия (РЭ) Рекомендуемая доза препарата Бидифоа составляет 20 мг перорально один раз в сутки в комбинации с пембролизумабом по 200 мг каждые 3 недели или по 400 мг каждые 6 недель в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут до появления неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания. Дополнительную информацию о дозировке пембролизумаба см. в соответствующей инструкции по применению. Коррекция дозы и прекращение приема препарата при РЭ Сведения о токсичности, связанной с ленватинибом, см. в таблице 5. При назначении Бидифоа в комбинации с пембролизумабом следует прервать, снизить дозу или прекратить прием Бидифоа в зависимости от ситуации (см. таблицу 4). Приостановить или прекратить прием пембролизумаба необходимо в соответствии с инструкцией по применению пембролизумаба. Для пембролизумаба не рекомендуется снижение дозы. Таблица 4. Изменение рекомендуемой суточной дозы ленватиниба у пациентов с РЭа Начальная доза в комбинации с пембролизумабом — 20 мг перорально один раз в день (две капсулы по 10 мг) Стойкая и непереносимая токсичность 2 или 3 степени Нежелательная реакция — Модификация — Откорректированная доза Первичный эпизод — Прерывание до достижения 0-1 степени или до исходного уровня — 14 мг перорально один раз в день (одна капсула 10 мг + одна капсула 4 мг) Вторичный эпизод (та же реакция либо новая реакция) — Прерывание до достижения 0-1 степени или до исходного уровня — 10 мг перорально один раз в день (одна капсула 10 мг) Третий эпизод (та же реакция либо новая реакция) — Прерывание до достижения 0-1 степени или до исходного уровня — 8 мг перорально один раз в день (две капсулы по 4 мг) Угрожающая жизни токсичность (4 степень): Прекратить лечениеb а: Имеются ограниченные данные для доз ниже 8 мг. b: Лечение следует прекратить в случае возникновения опасных для жизни реакций (например, 4-й степени), за исключением отклонений лабораторных показателей, которые считаются неопасными для жизни, и в этом случае их следует лечить как тяжелые реакции (например, 3-й степени). Таблица 5 Нежелательные реакции требующие коррекции дозы ленватиниба Нежелательная реакция — Тяжесть — Действие, которое необходимо предпринять — Снижение дозы и возобновление приема ленватиниба Гипертензия — Степень 3 (несмотря на оптимальную антигипертензивную терапию) — Прервать — Достижение степени 0, 1 или 2. Детальную информацию см. в таблице 1. Степень 4 — Прекратить лечение — Не возобновлять Протеинурия — ≥ 2 г / 24 ч — Прервать — Достижение уровня менее 2 г/24 часа. Нефротический синдром — ------ — Прекратить лечение — Не возобновлять Нарушение функции почек или недостаточность — Степень 3 — Прервать — Достижение степени 0-1 или до исходного уровня Степень 4* — Прекратить лечение — Не возобновлять Сердечная дисфункция — Степень 3 — Прервать — Достижение степени 0-1 или до исходного уровня Степень 4 — Прекратить лечение — Не возобновлять Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES)/синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS) — Любая степень — Прервать — Рассмотреть возможность возобновления терапии в уменьшенной дозе, если она снижается до 0–1 степени. Гепатотоксичность — Степень 3 — Прервать — Достижение степени 0-1 или до исходного уровня Степень 4* — Прекратить лечение — Не возобновлять Артериальные тромбоэмболии — Любая степень — Прекратить лечение — Не возобновлять Кровотечение — Степень 3 — Прервать — Достижение степени 0-1 Степень 4 — Прекратить лечение — Не возобновлять Желудочно-кишечная перфорация или свищ — Степень 3 — Прервать — Достижение степени 0-1 или до исходного уровня Степень 4 — Прекратить лечение — Не возобновлять Нежелудочно-кишечный свищ — Степень 4 — Прекратить лечение — Не возобновлять Удлинение интервала QT — >500 мс — Прервать — Снижение до <480 мс или исходного уровня Диарея — Степень 3 — Прервать — Достижение степени 0-1 или до исходного уровня Степень 4 (несмотря на медицинское вмешательство) — Прекратить лечение — Не возобновлять *Лабораторные отклонения 4-й степени, признанные неопасными для жизни, могут лечиться как тяжелые реакции (например, 3-я степень). Особые группы пациентов ДРЩЖ (Диффиренцированный рак щитовидной железы) Пациенты в возрасте ≥75 лет, азиаты, с сопутствующими заболеваниями (такими как артериальная гипертензия, печеночная или почечная недостаточность) или с массой тела менее 60 кг, по-видимому, меньше переносят ленватиниб. Все пациенты, за исключением пациентов с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью (см. ниже), должны начинать лечение с рекомендуемой дозы 24 мг, после чего дозу следует корректировать в зависимости от индивидуальной переносимости. ГЦР (гепатоцеллюлярный рак) Пациенты в возрасте ≥75 лет, представители белой расы или женского пола, а также пациенты с тяжелой исходной печеночной недостаточностью (6 баллов по шкале Чайлд-Пью по сравнению с 5 баллами), по-видимому, меньше переносят ленватиниб. Пациенты с ГЦР, за исключением пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью или тяжелой почечной недостаточностью, должны начинать лечение с рекомендуемой начальной дозы 8 мг (две капсулы по 4 мг) для массы тела < 60 кг и 12 мг (три капсулы по 4 мг) для масса тела ≥ 60 кг, после чего следует в дальнейшем корректировать дозу с учетом индивидуальной переносимости. Пациенты с гипертонией Перед началом лечения ленватинибом необходимо тщательно контролировать артериальное давление, а также регулярно контролировать его во время лечения. Пациенты с печеночной недостаточностью Дифференцированный рак щитовидной железы Коррекции начальной дозы в зависимости от функции печени у пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по Чайлд-Пью) степенью не требуется. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) рекомендуемая начальная доза составляет 14 мг один раз в сутки. В зависимости от индивидуальной переносимости может потребоваться дальнейшая коррекция дозы. Гепатоцеллюлярный рак В популяции пациентов, включенных в исследование ГЦР, не требовалось корректировки дозы на основании показателей функции печени у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью). Имеющиеся ограниченные данные не позволяют дать рекомендации по дозированию для пациентов с ГЦР с умеренной степенью печеночной недостаточности (класс В по Чайлд-Пью). У таких пациентов рекомендуется проводить тщательный мониторинг общей безопасности. Ленватиниб не изучался у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс C по Чайлд-Пью) и, следовательно, не рекомендуется применять препарат у данной группы лиц. Рак эндометрия Имеются ограниченные данные о комбинации ленватиниба с пембролизумабом у пациентов с печеночной недостаточностью. Коррекция начальной дозы комбинации не требуется в зависимости от функции печени у пациентов с нарушением функции печени легкой (класс А по Чайлд-Пью) или средней степени (класс В по Чайлд-Пью). У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) рекомендуемая начальная доза ленватиниба составляет 10 мг один раз в сутки. Касаемо информации по дозированию пембролизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью необходимо обратиться к соответствующей инструкции по применению. В зависимости от индивидуальной переносимости может потребоваться дальнейшая коррекция дозы. Пациенты с почечной недостаточностью Дифференцированный рак щитовидной железы Коррекции начальной дозы в зависимости от функции почек у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью не требуется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью рекомендуемая начальная доза составляет 14 мг один раз в сутки. В зависимости от индивидуальной переносимости может потребоваться дальнейшая коррекция дозы. Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности не изучались, поэтому применение ленватиниба у таких пациентов не рекомендуется. Гепатоцеллюлярный рак Коррекции дозы в зависимости от функции почек у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью не требуется. Имеющиеся данные не позволяют рекомендовать дозировку для пациентов с ГЦР и тяжелой почечной недостаточностью. Рак эндометрия Коррекции начальной дозы в зависимости от функции почек у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью не требуется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг ленватиниба один раз в сутки. Касаемо режима дозирования для пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется обратиться к инструкции по медицинскому применению пембролизумаба. В зависимости от индивидуальной переносимости может потребоваться дальнейшая коррекция дозы. Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности не изучались, поэтому применение ленватиниба у таких пациентов не рекомендуется. Пациенты пожилого возраста Коррекции начальной дозы в зависимости от возраста не требуется. Имеются ограниченные данные о применении у пациентов в возрасте ≥75 лет. Дети Безопасность и эффективность ленватиниба у детей в возрасте от 2 до 18 лет еще не установлены. По имеющимся в настоящее время данным, рекомендаций по дозировке дать невозможно. Ленватиниб не следует применять у детей младше 2 лет из-за проблем с безопасностью, выявленных в исследованиях на животных. Раса Коррекции начальной дозы в зависимости от расы не требуется. Имеются ограниченные данные о применении у пациентов этнического происхождения, кроме европеоидов или азиатов. Метод и путь введения Ленватиниб предназначен для перорального применения. Капсулы следует принимать примерно в одно и то же время каждый день независимо от приема пищи. Лица, осуществляющие уход, не должны вскрывать капсулу во избежание многократного контакта с содержимым. Капсулы ленватиниба можно проглатывать целиком, запивая водой, или вводить в виде суспензии, приготовленной путем растворения целой капсулы (капсул) в воде, яблочном соке или молоке. Суспензию можно вводить перорально или через зонд для кормления. При введении через зонд для кормления суспензию следует готовить с использованием воды (информацию о приготовлении и введении суспензии см. ниже). Если суспензия ленватиниба не используется во время приготовления, ее можно хранить в закрытом контейнере в холодильнике при температуре от 2°C до 8°C не более 24 часов. После извлечения из холодильника суспензию следует встряхивать в течение примерно 30 секунд перед использованием. Если суспензия не использовалась в течение 24 часов, ее следует утилизировать. Для использования в комбинации с пембролизумабом обратитесь к инструкции по применению пембролизумаба. Приготовление и введение суспензии: • Суспензия может быть приготовлена с использованием воды, яблочного сока или молока. При введении через зонд для кормления суспензию следует готовить с использованием воды. • Поместите капсулу (капсулы), соответствующую предписанной дозе (до 5 капсул), в небольшой контейнер (вместимостью примерно 20 мл (4 чайные ложки)) или шприц для перорального введения препарата (20 мл); не разламывайте и не раздавливайте капсулы. • Добавьте 3 мл жидкости в контейнер или шприц для перорального применения. Подождите 10 минут пока оболочка капсулы (внешняя поверхность) не растворится, затем перемешайте или встряхивайте смесь в течение 3 минут, пока содержимое полностью не растворится. • При использовании шприца для перорального применения закройте его колпачком, снимите поршень и используйте второй шприц или откалиброванную пипетку, чтобы добавить жидкость в первый шприц, затем установите поршень на место перед смешиванием. • Введите все содержимое контейнера или шприца для перорального применения. Суспензию можно вводить из контейнера непосредственно в рот или из шприца непосредственно в рот или через зонд для кормления. • Затем добавьте еще 2 мл жидкости в контейнер или шприц, используя второй шприц или пипетку, взболтайте или встряхните и введите. Повторите этот шаг как минимум дважды и до тех пор, пока не останется видимого остатка, чтобы убедиться, что все лекарство было принято. Примечание: Совместимость подтверждена для полипропиленовых шприцев и для зондов для энтерального питания: не менее 5 Fr диаметром для трубок из поливинилхлорида или полиуретана, не менее 6 Fr диаметром для трубок из силикона и до 16 Fr диаметром для трубок из поливинилхлорида, полиуретана или силикона.

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав» - кормление грудью

ДРЩЖ Наиболее часто сообщаемыми побочными реакциями (возникшие у ≥30% пациентов) являются артериальная гипертензия (68,6%), диарея (62,8%), снижение аппетита (51,5%), снижение массы тела (49,1%), утомляемость (45,8%), тошнота (44,5%), протеинурия (36,9%), стоматит (35,8%), рвота (34,5%), дисфония (34,1%), головная боль (34,1%), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ЛПЭ) (32,7%). Артериальная гипертензия и протеинурия, как правило, возникают в начале лечения ленватинибом. Большинство нежелательных реакций 3-4 степени возникали в течение первых 6 месяцев лечения, за исключением диареи, которая наблюдалась на протяжении всего лечения, и потери массы тела, которая имела тенденцию к кумулятивному нарастанию с течением времени. Наиболее важными серьезными побочными реакциями были почечная недостаточность и нарушения (2,4%), артериальные тромбоэмболии (3,9%), сердечная недостаточность (0,7%), внутричерепное опухолевое кровоизлияние (0,7%), PRES/RPLS (0,2%), печеночная недостаточность (0,2%), и артериальные тромбоэмболии (состояние мозгового кровообращения (1,1%), транзиторная ишемическая атака (0,7%) и инфаркт миокарда (0,9%). У 452 пациентов с резистентным к РАИ ДРЩЖ снижение дозы и прекращение лечения были мерами, предпринятыми в связи с побочной реакцией у 63,1% и 19,5% пациентов соответственно. Побочными реакциями, которые чаще всего приводили к снижению дозы (у ≥5% пациентов), были артериальная гипертензия, протеинурия, диарея, утомляемость, зудящие папулезные высыпания, снижение массы тела и снижение аппетита. Побочными реакциями, которые чаще всего приводили к отмене приема ленватиниба, были протеинурия, астения, артериальная гипертензия, нарушения мозгового кровообращения, диарея и тромбоэмболия легочной артерии. ГЦР Наиболее часто сообщаемыми побочными реакциями (возникшие у ≥30% пациентов) являются артериальная гипертензия (44,0%), диарея (38,1%), снижение аппетита (34,9%), утомляемость (30,6%) и снижение массы тела (30,4%). Наиболее значимыми серьезными побочными реакциями были печеночная недостаточность (2,8%), печеночная энцефалопатия (4,6%), кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода (1,4%), кровоизлияние в мозг (0,6%), артериальная тромбоэмболия (2,0%), включая инфаркт миокарда (0,8%), инфаркт головного мозга (0,4%) и нарушение мозгового кровообращения (0,4%) и явления почечной недостаточности/нарушения (1,4%). У пациентов с ГЦР наблюдалась более высокая частота снижения количества нейтрофилов (8,7% при приеме ленватиниба, чем при других типах опухолей, не являющихся ГЦР (1,4%)), что не имело отношения к инфекции, сепсису или бактериальному перитониту. У 496 пациентов с ГЦР изменение дозы (прекращение или снижение) и прекращение лечения были действиями, предпринятыми в связи с побочной реакцией у 62,3% и 20,2% пациентов соответственно. Побочные реакции, которые чаще всего приводили к изменению дозы (у ≥5% пациентов), включали снижение аппетита, диарею, протеинурию, артериальную гипертензию, утомляемость, зудящие папулезные высыпания и снижение количества тромбоцитов. Побочными реакциями, которые чаще всего приводили к отмене ленватиниба, были печеночная энцефалопатия, утомляемость, повышение уровня билирубина в крови, протеинурия и печеночная недостаточность. Рак эндометрия Безопасность ленватиниба в комбинации с пембролизумабом оценивали у 530 пациентов с распространенным РЭ, получавших 20 мг ленватиниба один раз в сутки и 200 мг пембролизумаба каждые 3 недели. Наиболее частыми (встречающимися у ≥20% пациентов) побочными реакциями были артериальная гипертензия (63%), диарея (57%), гипотиреоз (56%), тошнота (51%), снижение аппетита (47%), рвота (39%), усталость (38%), снижение веса (35%), артралгия (33%), протеинурия (29%), запор (27%), головная боль (27%), инфекция мочевыводящих путей (27%), дисфония (25%), боль в животе (23%), астения (23%), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (23%), стоматит (23%), анемия (22%) и гипомагниемия (20%). Наиболее частыми (встречающимися у ≥5% пациентов) тяжелыми (степенью ≥3) побочными реакциями были артериальная гипертензия (37,2%), снижение массы тела (9,1%), диарея (8,1%), повышение уровня липазы (7,7%), снижение аппетита (6,4%), астения (6%), утомляемость (6%), гипокалиемия (5,7%), анемия (5,3%) и протеинурия (5,1%). Прекращение приема ленватиниба имело место у 30,6% пациентов, а прекращение приема как ленватиниба, так и пембролизумаба имело место у 15,3% пациентов ввиду побочных реакций. Наиболее частыми (встречающимися у ≥1% пациентов) побочными реакциями, приводящими к прекращению приема ленватиниба, были артериальная гипертензия (1,9%), диарея (1,3%), астения (1,3%), снижение аппетита (1,3%), протеинурия (1,3%) и снижение массы тела (1,1%). Прерывание приема ленватиниба из-за побочных реакций произошло у 63,2% пациентов. Прерывание приема ленватиниба и пембролизумаба из-за побочных реакций произошло у 34,3% пациентов. Наиболее частыми (встречающимися у ≥5% пациентов) побочными реакциями, приводящими к прерыванию приема ленватиниба, были артериальная гипертензия (12,6%), диарея (11,5%), протеинурия (7,2%), рвота (7%), утомляемость (5,7%), и снижение аппетита (5,7%). Снижение дозы ленватиниба из-за побочных реакций наблюдалось у 67,0% пациентов. Наиболее частыми (встречающимися у ≥5% пациентов) побочными реакциями, приводящими к снижению дозы ленватиниба, были артериальная гипертензия (16,2%), диарея (12,5%), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (9,1%), утомляемость (8,7%), протеинурия (7,7%), снижение аппетита (6,6%), тошнота (5,5%), астения (5,1%) и снижение веса (5,1%). Табличный список побочных реакций Профиль безопасности ленватиниба в качестве монотерапии основан на данных 452 пациентов с ДРЩЖ и 496 пациентов с ГЦР; позволяя охарактеризовать только общие побочные реакции на препараты у пациентов с ДРЩЖ и ГЦР. Нежелательные реакции, представленные в этом разделе, основаны на данных по безопасности пациентов с ДРЩЖ и ГЦР. Профиль безопасности ленватиниба в качестве комбинированной терапии основан на данных 530 пациентов с РЭ, получавших ленватиниб в комбинации с пембролизумабом. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований при ДРЩЖ, ГЦР и РЭ, а также сообщения о пострегистрационном применении ленватиниба, перечислены в таблице 6. Категория частоты нежелательных реакций представляет собой наиболее консервативную оценку частоты в отдельных популяциях. Побочные реакции, о которых известно, что они возникают при монотерапии ленватинибом или компонентами комбинированной терапии, могут возникать во время комбинированного лечения этими лекарственными средствами, даже если о таких реакциях не сообщалось в клинических исследованиях комбинированной терапии. Дополнительные сведения о безопасности при комбинированном введении ленватиниба см. в Инструкции по применению соответствующего компонента комбинированной терапии (пембролизумаб). Определение частоты побочных явлений проводится в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ от 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ от 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных) В каждой частотной категории нежелательные эффекты представлены в порядке убывания серьезности. Таблица 6. Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших ленватиниб§ Системно-органный класс — Терапия ленватинибом — Комбинированная терапия пембролизумабом Терминология по MedDRA Инфекции и инвазии Очень часто — Инфекции мочевыводящих путей — Инфекции мочевыводящих путей Нечасто — Абсцесс промежности — Абсцесс промежности Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы Очень часто — Тромбоцитопенияa,++ Лимфопенияa,++ Лейкопенияа,++ Нейтропенияa,++ — Тромбоцитопенияa,++ Лимфопенияa,++ Лейкопенияа,++ Нейтропенияa,++ Анемия Нечасто — Инфаркт селезенки Эндокринные нарушения Очень часто — Гипотиреоз Повышение уровня тиреотропного гормона в крови*,++ — Гипотиреоз Повышение уровня тиреотропного гормона в крови*, Гипертиреоз Часто — Надпочечниковая недостаточность Нечасто — Надпочечниковая недостаточность Нарушение обмена веществ и питания Очень часто — Гипокальциемия*,++ Гипокалиемия++ Гиперхолестеринемияb,++ Гипомагниемияb,++ Снижение веса Снижение аппетита — Гипокальциемия*,++ Гипокалиемия++ Гиперхолестеринемияb,++ Гипомагниемияb,++ Снижение веса, Снижение аппетита Часто — Обезвоживание — Обезвоживание Редко — Синдром лизиса опухоли+ — Синдром лизиса опухоли+ Психические нарушения Очень часто — Бессонница Часто — Бессонница Расстройства нервной системы Очень часто — Головокружение Головная боль Нарушение вкуса — Головокружение Головная боль Нарушение вкуса Часто — Нарушение мозгового кровообращения+ Нечасто — Синдром задней обратимой энцефалопатии Монопарез Транзиторная ишемическая атака — Синдром задней обратимой энцефалопатии Нарушение мозгового кровообращения+ Монопарез Транзиторная ишемическая атака Нарушения со стороны сердца Часто — Инфаркт миокардас,+ Сердечная недостаточность, Удлиненный интервал QT на электрокардиограмме, Снижение фракции выброса — Удлиненный интервал QT на электрокардиограмме Нечасто — Инфаркт миокардас,+ Сердечная недостаточность Снижение фракции выброса Сосудистые нарушения Очень часто — Кровотечениеd, *,+ Гипертензияе,* Гипотензия — Кровотечениеd, *,+ Гипертензияе,* Часто — Гипотензия Неизвестно — Аневризмы и расслоения артерий Заболевания органов дыхания, грудной клетки и средостения Очень часто — Дисфония — Дисфония Часто — Легочная эмболия+ — Легочная эмболия+ Нечасто — Пневмоторакс — Пневмоторакс Желудочно-кишечные расстройства Очень часто — Диарея Желудочно-кишечные боли и боли в животеf Рвота Тошнота Воспаление полости ртаg Боль во ртуh Запор Диспепсия Сухость во рту Повышение липазы++ Повышение амилазы++ — Диарея Желудочно-кишечные боли и боли в животеf Рвота Тошнота Воспаление полости ртаg Боль во ртуh Запор Сухость во рту Повышение липазы++ Повышение амилазы++ Часто — Свищ в анальном отверстии Метеоризм Желудочно-кишечная перфорация — Панкреатитi Метеоризм Диспепсия Колиты Желудочно-кишечная перфорация Нечасто — Панкреатитi Колиты — Свищ в анальном отверстии Гепатобиллиарные нарушения Очень часто — Повышение билирубина в кровиj,*,++ Гипоальбуминемияj,*,++ Повышение АЛТ*,++ Повышение АСТ*,++ Повышение ЩФ в крови++ Повышение гамма-глутамилтрансферазы++ — Повышение билирубина в кровиj,*,++ Гипоальбуминемияj,*,++ Повышение АЛТ*,++ Повышение АСТ*,++ Повышение ЩФ в крови++ Часто — Печеночная недостаточностьk,*,+ Печеночная энцефалопатия1,*,+ Аномальная функция печени Холецистит — Холецистит Аномальная функция печени Повышение гамма-глутамилтрансферазы Нечасто — Гепатоцеллюлярное повреждение/гепатитm — Печеночная недостаточностьk,*,+ Печеночная энцефалопатия1,+ Гепатоцеллюлярное повреждение/гепатитm Заболевания кожи и подкожной клетчатки Очень часто — Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии Сыпь Алопеция — Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии Сыпь Часто — Гиперкератоз — Алопеция Нечасто — Гиперкератоз Заболевания опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Очень часто — Боль в спине Артралгия Миалгия Боль в конечностях Скелетно-мышечная боль — Боль в спине Артралгия Миалгия Боль в конечностях Часто — Скелетно-мышечная боль Нечасто — Остеонекроз челюсти Почечные и мочевые расстройства Очень часто — Протеинурия* Повышение креатинина в крови++ — Протеинурия* Повышение креатинина в крови++ Часто — Почечная недостаточностьn,*,+ Повреждение почек* Повышение мочевины в крови — Почечная недостаточностьn,*,+ Нечасто — Нефротический синдром — Почечная недостаточность* Повышение мочевины в крови Общие расстройства и состояния в месте введения Очень часто — Усталость Слабость Периферический отек — Усталость Слабость Периферический отек Часто — Недомогание — Недомогание Нечасто — Нарушение заживления — Нарушение заживления Неизвестно — Нежелудочно-кишечный свищо При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Самые высокие дозы ленватиниба, изученные клинически, составляли 32 мг и 40 мг в сутки. В клинических испытаниях имели место случайные ошибки при лечении, приводившие к разовым дозам от 40 до 48 мг. Наиболее часто наблюдаемыми побочными реакциями при применении этих доз были артериальная гипертензия, тошнота, диарея, утомляемость, стоматит, протеинурия, головная боль и ухудшение зудящей папулезной сыпи. Также были сообщения о передозировке ленватинибом при однократном введении 6-10-кратной рекомендуемой суточной дозы. Эти случаи были связаны с побочными реакциями, соответствующими известному профилю безопасности ленватиниба (например, почечная и сердечная недостаточность), или не имели побочных реакций. Симптомы и лечение Специфического антидота при передозировке ленватинибом нет. При подозрении на передозировку приём ленватиниба следует немедленно прекратить и при необходимости назначить соответствующую поддерживающую терапию.

Специальные предупреждения Гипертония Сообщалось об артериальной гипертензии у пациентов, получавших ленватиниб, обычно возникающей в начале курса лечения. Перед началом лечения ленватинибом следует тщательно контролировать артериальное давление (АД), и, если известен факт, что пациенты страдают артериальной гипертензией, они должны получать стабильную дозу антигипертензивной терапии в течение как минимум 1 недели до начала лечения ленватинибом. Сообщалось о серьезных осложнениях плохо контролируемой артериальной гипертензии, включая расслоение аорты. Раннее выявление и эффективное лечение артериальной гипертензии важны для сведения к минимуму необходимости прерывания и снижения дозы ленватиниба. Прием антигипертензивных препаратов следует начинать сразу после подтверждения повышения АД. АД следует контролировать через 1 неделю после начала лечения ленватинибом, затем каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев, а в последующем ежемесячно. Выбор антигипертензивного лечения индивидуален в зависимости от клинической картины пациента и соответствует стандартной медицинской практике. У субъектов с АД в пределах нормы монотерапию одним из классов антигипертензивных средств следует начинать при появлении повышенного АД. Для тех пациентов, принимающих антигипертензивные лекарственные средства, доза текущего препарата может быть увеличена, если это целесообразно, или следует добавить один или несколько агентов другого класса антигипертензивных средств. При необходимости терапию при артериальной гипертензии проводят согласно таблице 1. Таблица 1. Рекомендации по лечению артериальной гипертензии Уровень артериального давления (АД) — Рекомендуемые действия Систолическое АД ≥140 мм рт.ст. до <160 мм рт.ст. или диастолическое АД ≥90 мм рт.ст. до <100 мм рт.ст. — Продолжать прием ленватиниба и начать антигипертензивную терапию, если она еще не началась ИЛИ Продолжить прием ленватиниба и увеличить дозу текущей антигипертензивной терапии или начать дополнительную гипотензивную терапию. Систолическое АД ≥160 мм рт.ст. или диастолическое АД ≥100 мм рт.ст., несмотря на оптимальную антигипертензивную терапию — 1. Отказаться от приема ленватиниба 2. Когда систолическое АД ≤150 мм рт.ст., диастолическое АД ≤95 мм рт.ст. и пациент получает стабильную дозу антигипертензивной терапии в течение не менее 48 часов, возобновите прием ленватиниба в сниженной дозе. Угрожающие жизни последствия (злокачественная гипертензия, неврологический дефицит или гипертонический криз) — Требуется оперативное вмешательство. Прекратить прием ленватиниба и назначить соответствующее лечение. Аневризмы и расслоения артерий Применение ингибиторов пути VEGF у пациентов с артериальной гипертензией или без нее может способствовать образованию аневризм и/или расслоению артерий. Перед назначением ленватиниба этот риск следует тщательно взвесить у пациентов с такими факторами риска, как артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе. Протеинурия Сообщалось о протеинурии у пациентов, получавших ленватиниб, обычно возникающей в начале курса лечения. Необходимо регулярно контролировать содержание белка в моче. При обнаружении протеинурии с помощью тест-полосок мочи ≥2+ может потребоваться прерывание дозы, корректировка или прекращение приема препарата. Сообщалось о случаях нефротического синдрома у пациентов, принимавших ленватиниб. Прием ленватиниба следует прекратить в случае развития нефротического синдрома. Гепатотоксичность При ДРЩЖ побочные реакции со стороны печени, наиболее часто встречающиеся у пациентов, получавших ленватиниб, включали повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и билирубина в крови. Сообщалось о печеночной недостаточности и остром гепатите (<1%) у пациентов с ДРЩЖ, получавших ленватиниб. Случаи печеночной недостаточности, как правило, регистрировались у пациентов с прогрессирующим метастатическим поражением печени. У пациентов с ГЦР, получавших ленватиниб в исследовании REFLECT, нежелательные реакции со стороны печени, включая печеночную энцефалопатию и печеночную недостаточность (включая летальные реакции), регистрировались с большей частотой по сравнению с пациентами, получавшими сорафениб. Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью и/или более выраженной опухолью печени на исходном уровне имели более высокий риск развития печеночной энцефалопатии и печеночной недостаточности. Печеночная энцефалопатия также чаще встречалась у пациентов в возрасте 75 лет и старше. Примерно половина случаев печеночной недостаточности и одна треть случаев печеночной энцефалопатии были зарегистрированы у пациентов с прогрессирующим заболеванием. Данные о пациентах с ГЦР с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью) очень ограничены, и в настоящее время нет доступных данных о пациентах с ГЦР с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью). Поскольку ленватиниб в основном выводится путем метаболизма в печени, ожидается увеличение экспозиции у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью. При раке эндометрия нежелательные реакции со стороны печени, наиболее часто встречающиеся у пациентов, получавших ленватиниб и пембролизумаб, включали повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ). Сообщалось о печеночной недостаточности и гепатите (<1%) у пациентов с раком эндометрия, получавших ленватиниб и пембролизумаб. Рекомендуется тщательный мониторинг общей безопасности у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью. Перед началом лечения следует контролировать функциональные пробы печени, затем каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев, а затем ежемесячно во время лечения. Пациентов с ГЦР следует контролировать на предмет снижения функции печени, включая печеночную энцефалопатию. В случае гепатотоксичности может потребоваться прерывание дозы, корректировка или прекращение приема. Почечная недостаточность и нарушения Сообщалось о почечной недостаточности и нарушении функции почек у пациентов, получавших ленватиниб. Основным выявленным фактором риска была дегидратация и/или гиповолемия из-за желудочно-кишечной токсичности. Следует активно контролировать желудочно-кишечную токсичность, чтобы снизить риск развития почечной недостаточности или нарушения функции почек. Может потребоваться прерывание дозы, корректировка или прекращение приема. Если у пациентов имеется тяжелая почечная недостаточность, следует скорректировать начальную дозу ленватиниба. Диарея Часто сообщалось о диарее у пациентов, получавших ленватиниб, обычно возникающей в начале курса лечения. Необходимо немедленно начать медикаментозное лечение диареи, чтобы предотвратить обезвоживание. Прием ленватиниба следует прекратить в случае сохранения диареи 4 степени, несмотря на медикаментозное лечение. Сердечная дисфункция Сообщалось о сердечной недостаточности (<1%) и снижении фракции выброса левого желудочка у пациентов, получавших ленватиниб. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет клинических симптомов или признаков сердечной декомпенсации, поскольку может потребоваться прерывание дозы, корректировка или отмена препарата. Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES)/Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS) Сообщалось о случаях синдрома задней обратимой энцефалопатии (PRES), также известном как синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS), у пациентов, получавших ленватиниб (<1%). PRES — это неврологическое расстройство, которое может проявляться головной болью, судорогами, вялостью, спутанностью сознания, изменением психической функции, слепотой и другими зрительными или неврологическими нарушениями. Возможна гипертония от легкой до тяжелой степени. Необходима магнитно-резонансная томография для подтверждения диагноза PRES. Следует принимать соответствующие меры для контроля артериального давления. У пациентов с признаками или симптомами PRES может потребоваться прерывание дозы, корректировка или прекращение приема препарата. Артериальные тромбоэмболии У пациентов, получавших ленватиниб, сообщалось об артериальных тромбоэмболиях (нарушении мозгового кровообращения, транзиторной ишемической атаке и инфаркте миокарда). Ленватиниб не изучался у пациентов, перенесших артериальную тромбоэмболию в течение предыдущих 6 месяцев, следовательно его следует применять с осторожностью у данной группы лиц. Решение о лечении следует принимать на основе оценки соотношения польза/риск для каждого отдельного пациента. Прием ленватиниба следует прекратить после возникновения артериального тромбоза. Женщины репродуктивного возраста Женщины репродуктивного возраста должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время приема ленватиниба и в течение одного месяца после прекращения лечения. В настоящее время неизвестно, увеличивает ли ленватиниб риск тромбоэмболических осложнений при сочетании с пероральными контрацептивами. Кровотечение Серьезные кровотечения, связанные с опухолью, включая геморрагические события со смертельным исходом, имели место в ходе клинических исследований и были зарегистрированы в пострегистрационный период. В пострегистрационном наблюдении серьезные и фатальные кровоизлияния в сонные артерии чаще наблюдались у пациентов с анапластической карциномой щитовидной железы (АКЩЖ), чем с ДРЩЖ или другими типами опухолей. Следует учитывать степень инвазии/инфильтрации опухолью крупных кровеносных сосудов (например, сонных артерий) из-за потенциального риска тяжелого кровотечения, связанного со сморщиванием/некрозом опухоли после терапии ленватинибом. Некоторые случаи кровотечения возникали вторично из-за уменьшения опухоли и образования свищей, например, трахеопищеводных свищей. Сообщалось о случаях фатального внутричерепного кровоизлияния у некоторых пациентов с метастазами в головной мозг или без них. Сообщалось также о кровотечениях в других областях, кроме головного мозга (например, в трахее, в абдоминальной области, в легких). Сообщалось об одном смертельном случае кровоизлияния в опухоль печени у пациента с ГЦР. Скрининг и последующее лечение варикозно расширенных вен пищевода у пациентов с циррозом печени следует проводить в соответствии со стандартами медицинской помощи до начала лечения ленватинибом. В случае кровотечения может потребоваться прерывание дозы, корректировка или прекращение приема (см. таблицу 4). Перфорация желудочно-кишечного тракта и образование свищей Сообщалось о желудочно-кишечных перфорациях или свищах у пациентов, получавших ленватиниб. В большинстве случаев перфорация желудочно-кишечного тракта и свищи возникали у пациентов с факторами риска, такими как предшествующая операция или лучевая терапия. В случае перфорации желудочно-кишечного тракта или свищей может потребоваться прерывание дозы, корректировка или прекращение приема. Свищ не связанный с ЖКТ Пациенты могут подвергаться повышенному риску развития свищей при лечении ленватинибом. Случаи образования или расширения свищей, которые затрагивают другие области тела, кроме желудка или кишечника, наблюдались в клинических исследованиях и в пострегистрационный период (например, в область трахеи, трахеопищеводные, пищеводные, кожные свищи, свищи женских половых путей). Кроме того, сообщалось о пневмотораксе с явными признаками бронхоплеврального свища и без него. Некоторые сообщения о свищах и пневмотораксе были связаны с регрессией или некрозом опухоли. Факторами риска могут быть предшествующая операция и лучевая терапия. Метастазы в легкие также могут увеличить риск пневмоторакса. Ленватиниб не следует назначать пациентам со свищами во избежание ухудшения состояния, а у пациентов с поражением пищевода или трахеобронхиального тракта и свищами 4-й степени следует окончательно прекратить прием ленватиниба. Доступна ограниченная информация об использовании прерывания или снижения дозы при лечении других явлений, но в некоторых случаях наблюдалось ухудшение, и следует соблюдать осторожность. Ленватиниб может отрицательно влиять на процесс заживления ран, как и другие препараты того же класса. Удлинение интервала QT Сообщалось о более высокой частоте удлинения интервала QT/QTc у пациентов, получавших ленватиниб, чем у пациентов, получавших плацебо. Электрокардиограммы следует контролировать на исходном уровне и периодически во время лечения у всех пациентов, уделяя особое внимание пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями, а также тем, кто принимает лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, включая антиаритмические препараты класса Ia и III. Применение ленватиниба следует отменить в случае развития удлинения интервала QT > 500 мс. Прием ленватиниба следует возобновить в сниженной дозе, когда удлинение интервала QTc разрешится до <480 мс или исходного уровня. Электролитные нарушения, такие как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия, повышают риск удлинения интервала QT; поэтому перед началом лечения у всех пациентов следует контролировать электролитные нарушения и устранять их. Электролиты (магний, калий и кальций) следует периодически контролировать во время лечения. Уровень кальция в крови следует контролировать не реже одного раза в месяц, и при необходимости следует восполнять дефицит кальция во время лечения ленватинибом. Прием ленватиниба следует прерывать или при необходимости корректировать дозу в зависимости от тяжести течения, наличия изменений в ЭКГ и стойкости гипокальциемии. Нарушение подавления тиреотропного гормона/дисфункция щитовидной железы Сообщалось о гипотиреозе у пациентов, получавших ленватиниб. Перед началом и периодически на протяжении всего лечения ленватинибом следует контролировать функцию щитовидной железы. Гипотиреоз следует лечить в соответствии со стандартной медицинской практикой для поддержания эутиреоидного состояния. Ленватиниб нарушает экзогенную супрессию щитовидной железы. Уровни тиреотропного гормона (ТТГ) следует контролировать на регулярной основе, а введение гормонов щитовидной железы следует корректировать для достижения соответствующих уровней ТТГ в соответствии с терапевтической целью пациента. Осложнения заживления ран Официальных исследований влияния ленватиниба на заживление ран не проводилось. Сообщалось о нарушении заживления ран у пациентов, получавших ленватиниб. Следует рассмотреть вопрос о временном прекращении приема ленватиниба у пациентов, которым предстоит серьезное хирургическое вмешательство. Клинический опыт относительно сроков возобновления лечения ленватинибом после крупного хирургического вмешательства ограничен. Таким образом, решение о возобновлении приема ленватиниба после крупного хирургического вмешательства должно основываться на клинической оценке адекватного заживления раны. Остеонекроз челюсти (ОНЧ) Сообщалось о случаях остеонекроза челюсти у пациентов, получавших ленватиниб. Сообщалось о некоторых случаях у пациентов, получавших предшествующее или сопутствующее лечение антирезорбтивной костной терапией и/или другими ингибиторами ангиогенеза, т.е. бевацизумаб, ингибиторы тирозинкиназы, ингибиторы mTOR. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном или последовательном применении ленватиниба с антирезорбтивной терапией и/или другими ингибиторами ангиогенеза. Инвазивные стоматологические процедуры являются выявленным фактором риска. Перед началом лечения ленватинибом следует рассмотреть возможность стоматологического осмотра и соответствующей профилактической стоматологической помощи. У пациентов, которые ранее получали или получают внутривенные бисфосфонаты, следует по возможности избегать инвазивных стоматологических процедур. Синдром лизиса опухоли (СЛО) Ленватиниб может вызывать СЛО, который может привести к летальному исходу. Факторы риска СЛО включают, но не ограничиваются, высокую опухолевую нагрузку, уже имеющуюся почечную недостаточность и дегидратацию. За такими пациентами следует вести тщательное наблюдение и проводить лечение по клиническим показаниям, а также рассмотреть возможность профилактической гидратации. Особые группы населения Имеются ограниченные данные пациентов этнического происхождения, кроме европеоидной или азиатской расы, а также пациентов в возрасте ≥75 лет. Ленватиниб следует применять с осторожностью у данных групп пациентов, учитывая сниженную переносимость ленватиниба у азиатов и пациентов пожилого возраста. Нет данных о применении ленватиниба сразу после сорафениба или других противоопухолевых препаратов, и может существовать потенциальный риск аддитивной токсичности, если между курсами лечения не будет адекватного периода вымывания. Минимальный период вымывания в клинических исследованиях составлял 4 недели. Пациенты с ECOG PS (шкала оценки общего состояния онкологического больного) ≥ 2 были исключены из клинических исследований (за исключением пациентов с раком щитовидной железы). Женщины репродуктивного возраста Женщины репродуктивного возраста должны избегать наступления беременности и применять высокоэффективные методы контрацепции во время лечения ленватинибом и в течение как минимум одного месяца после окончания лечения. В настоящее время неизвестно, может ли ленватиниб снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщинам, использующим пероральные гормональные контрацептивы, следует дополнительно применять барьерные методы контрацепции. Беременность Данных о применении ленватиниба беременными женщинами нет. Ленватиниб оказывал эмбриотоксичный и тератогенный эффект при его введении крысам и кроликам. Ленватиниб не следует применять во время беременности, за исключением случаев острой необходимости и после тщательного изучения пользы для матери и риска для плода. Кормление грудью Неизвестно, выделяется ли ленватиниб с грудным молоком. Ленватиниб и его метаболиты выделяются с молоком крыс. Нельзя исключить риск для новорожденных или детей грудного возраста, следовательно ленватиниб противопоказан при грудном вскармливании. Фертильность Воздействие на человека неизвестно. Однако у крыс, собак и обезьян наблюдалась токсичность для яичек и яичников. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Ленватиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и на работу с механизмами из-за побочных эффектов, таких как утомляемость и головокружение. Пациентам, у которых возникают эти симптомы, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

В инструкции не указано.

Влияние других лекарственных средств на ленватиниб Химиотерапевтические агенты Одновременное применение ленватиниба, карбоплатина и паклитаксела не оказывает существенного влияния на фармакокинетику любого из этих трех агентов. Влияние ленватиниба на другие лекарственные средства Клиническое исследование лекарственного взаимодействия у онкологических больных показало, что концентрации мидазолама в плазме (чувствительный субстрат CYP3A и Pgp) не изменялись в присутствии ленватиниба. Поэтому не ожидается значительного межлекарственного взаимодействия между ленватинибом и другими субстратами CYP3A4/Pgp. Оральные контрацептивы В настоящее время неизвестно, может ли ленватиниб снижать эффективность гормональных контрацептивов, следовательно женщинам, использующим пероральные гормональные контрацептивы, следует добавить барьерный метод.

Срок хранения 2 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить в сухом, защищённом от света месте при температуре не выше 30ºС. Хранить в недоступном для детей месте!