Бортезомиб-Виста лиофилизат 1 мг

Один флакон содержит активное вещество – бортезомиб безводный 0.95 мг (эквивалентно бортезомибу в виде маннитол - борного эфира 1.0 мг), вспомогательные вещества: маннитол (E 421), трет-бутанол**, вода для инъекций**, азот***. ** Растворители удаляются в процессе лиофилизации *** Азот используется как инертный газ в процессе производства и не присутствует в готовом препарате Описание внешнего вида, запаха, вкуса Порошок или масса в виде таблетки белого или почти белого цвета.

- в качестве монотерапии или в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с прогрессирующей множественной миеломой, которые получили, как минимум 1 курс лечения, и которым уже проведена или они не подходят для трансплантации кроветворных стволовых клеток - в комбинации с мелфаланом и преднизоном для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, ранее не получавших лечения, которые не подходят для химиотерапии высокими дозами с трансплантацией кроветворных стволовых клеток - в комбинации с дексаметазоном или с дексаметазоном и талидомидом для индукционного лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, ранее не получавших лечения, которые подходят для химиотерапии высокими дозами с трансплантацией кроветворных стволовых клеток - в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном для лечения взрослых пациентов с мантийноклеточной лимфомой, ранее не получавших лечения и которые не подходят для трансплантации кроветворных стволовых клеток

Код ATХ L01XG01. Механизм действия Бортезомиб является ингибитором протеасом. Он специально разработан как ингибитор химотрипсинподобной активности протеасомы 26S в клетках млекопитающих. Протеасома 26S представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином. Убиквитин-протеасомный путь играет важную роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление активности протеасомы 26S предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады передачи сигнала в клетке, что в конечном итоге приводит к гибели раковых клеток. Бортезомиб обладает высокой селективностью к протеасоме. При концентрации 10 мкМ, бортезомиб не ингибирует ни один из широкого спектра скринированных рецепторов и протеаз и более в 1500 раз селективен в отношении протеасомы, чем в отношении его следующего предпочтительного фермента. Кинетику ингибирования протеасом оценивали in vitro, и было показано, что бортезомиб отделяется от протеасомы в течение t½ от 20 мин, демонстрируя тем самым, что ингибирование протеасомы бортезомибом обратимо. Опосредованное бортезомибом ингибирование протеасом воздействует на раковые клетки различными способами, включая, помимо прочего, изменение регуляторных белков, которые контролируют прогрессирование клеточного цикла и активацию ядерного фактора каппа B (NF-kB). Ингибирование протеасомы приводит к остановке клеточного цикла и апоптозу. NF-kB является транскрипционным фактором, активация которого необходима для многих аспектов опухолевого процесса, включая рост и выживание клеток, ангиогенез, межклеточные взаимодействия и метастазирование. При миеломе бортезомиб влияет на способность клеток миеломы взаимодействовать с микроокружением костного мозга. Эксперименты показали, что бортезомиб цитотоксичен для различных типов раковых клеток и что раковые клетки более чувствительны к проапоптотическим эффектам ингибирования протеасом, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб вызывал замедление роста опухоли во многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому. В экспериментах in vitro, ex-vivo и в моделях на животных бортезомиб усиливал дифференцировку и активность остеобластов и ингибировал функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой с множественными очагами остеолиза, получающих терапию бортезомибом. Клиническая эффективность при ранее не леченной множественной миеломе Было проведено проспективное международное рандомизированное (1:1) открытое клиническое исследование III фазы (MMY-3002 VISTA) на 682 пациентов, чтобы определить, может ли бортезомиб (1.3 мг/м2 вводимый внутривенно) в комбинации с мелфаланом (9 мг/м2) и преднизоном (60 мг/м2) привести к улучшению времени до прогрессирования (TTP) по сравнению с мелфаланом (9 мг/м2) и преднизоном (60 мг/м2) у пациентов с ранее не леченной множественной миеломой. Лечение проводилось в течение 9 циклов (приблизительно 54 недели) и было прекращено на ранней стадии по причине прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Средний возраст пациентов в исследовании составил 71 год, 50% пациентов были мужчинами, 88% пациентов были европейцами, и медиана суммы баллов для оценки общего состояния пациента по классификации Карнофского составляла 80%. У пациентов определялась миелома IgG/IgA/легкой цепи в 63%/25%/8% случаев, медиана уровня гемоглобина составляла 105 г/л, а медиана числа тромбоцитов составляла 221,5 х 109/л. У схожей доли пациентов клиренс креатинина составлял <30 мл/мин (3% в каждой группе). Во время предварительно определенного промежуточного анализа была достигнута первичная конечная точка, время до прогрессирования, и пациентам в группе M+P было предложено лечение B+M+P. Медиана наблюдения составила 16.3 месяца. Заключительное обновление по выживаемости было выполнено со средней продолжительностью наблюдения 60.1 месяцев. Статистически значимо лучшая выживаемость наблюдалась в пользу группы лечения B+M+P (Отношение рисков (ОР)=0,695; р=0,00043), несмотря на последующее лечение, включающее схему на основе бортезомиба. Медиана выживаемости для группы лечения B+M+P составила 56,4 месяцев, по сравнению с 43,1 для группы лечения M+P. Результаты оценки эффективности представлены в таблице 11. Таблица 11. Результаты эффективности после окончательного обновления выживания в исследовании VISTA Эффективность конечной точки — В+М+Р n=344 — М+Р n=338 Время прогрессии Случаи n (%) — 101 (29) — 152 (45) Медианаа (95% CI) — 20.7 мес (17.6, 24.7) — 15.0 мес (14.1, 17.9) Коэффициент опасностив (95% CI) — 0.54 (0.42, 0.70) р-значениес — 0.000002 Выживаемость без прогрессирования Случаи n (%) — 135 (39) — 190 (56) Медианаа (95% CI) — 18.3 мес (16.6, 21,7) — 14.0 мес (11.1, 15.0) Коэффициент опасностив (95% CI) — 0.61 (0.49, 0.76) р-значениес — 0.00001 Общая выживаемость* Случаи (смерти) n (%) — 176 (51.2) — 211 (62.4) Медианаа (95% CI) — 56.4 мес (52.8, 60.9) — 43.1 мес (35.3, 48.3) Коэффициент опасностив (95% CI) — 0.695 (0.567, 0.852) р-значениес — 0.00043 Скорость ответа населениее n = 668 — n=337 — n=331 CRf n (%) — 102 (30) — 12 (4) PRf n (%) — 136 (40) — 103 (31) nCR n (%) — 5 (1) — 0 CR+PRf n (%) — 238 (71) — 115 (35) р-значениеd — <10-10 Снижение сывороточного М-белка населениеg n=667 — n=336 — n=331 ≥ 90% n (%) — 151 (45) — 34 (10) Время до первого ответа в CR + PR Медиана — 1.4 мес — 4.2 мес Средняя продолжительность ответаа CRf — 24.0 мес — 12.8 мес CR+PRf — 19.9 мес — 13.1 мес Время до следующей терапии Случаи n (%) — 224 (65.1) — 260 (76.9) Медианаа (95% CI) — 27.0 мес (24.7, 31.1) — 19.2 мес (17.0, 21.0) Коэффициент опасностив (95% CI) — 0.557 (0.462, 0.671) р-значениес — < 0.000001 а = Оценка Каплана-Мейера b = Оценка соотношения рисков основана на модели пропорционального риска Кокса, скорректированной с учетом факторов стратификации: β2-микроглобулина, альбумина и региона. Коэффициент опасности менее 1 указывает на преимущество для BMP c = Номинальное значение p на основе стратифицированного логарифмического теста с поправкой на факторы стратификации: β2-микроглобулин, альбумин и регион d = Значение p для скорости ответа (CR + PR) по критерию теста chi-square Кохрана-Мантеля-Хензеля с учетом факторов стратификации е = Популяция пациентов включает ответы, у которых было умеренное заболевание на исходном уровне f = CR = полный ответ; PR = частичный ответ. Критерии EBMT g = Все рандомизированные пациенты с секреторной болезнью *Обновление выживания на основе средней продолжительности наблюдения в 60.1 месяцев; мес: месяцы; CI = доверительный интервал Пациенты с возможностью трансплантации стволовых клеток Было проведено два рандомизированных открытых многоцентровых исследования III фазы (IFM-2005-01, MMY-3010), чтобы продемонстрировать безопасность и эффективность бортезомиба в двойных и тройных комбинациях с другими химиотерапевтическими средствами в качестве индукционной терапии перед трансплантацией стволовых клеток у пациентов ранее нелеченной множественной миеломой. В исследовании IFM-2005-01 бортезомиб в комбинации с дексаметазоном [BDx, n=240] сравнивали с винкристин-доксорубицин-дексаметазоном [VDDx, n=242]. Пациенты в группе BDx получали четыре 21-дневных цикла, каждый из которых состоял из бортезомиба (1.3 мг/м2, вводимого внутривенно 2 раза в неделю на 1, 4, 8 и 11 дни) и перорального дексаметазона (40 мг/день в 1-4 дни и с 9 по 12 дни в 1 и 2 циклах, и с 1 по 4 дни 3- 4 циклы). Трансплантация аутологичных стволовых клеток были получены 198 (82%) пациентами и 208 (87%) пациентами в группах VDDx и BDx соответственно; большинство пациентов прошли одну процедуру пересадки. Демографические и исходные характеристики заболевания у пациентов были сходными в группах лечения. Средний возраст пациентов в исследовании составлял 57 лет, 55% были мужчинами, а 48% пациентов имели цитогенетику высокого риска. Средняя продолжительность лечения составила 13 недель для группы VDDx и 11 недель для группы BDx. Среднее число циклов, полученных для обеих групп, составило 4 цикла. Первичной конечной точкой эффективности исследования был уровень ответа после индукции (CR+nCR). Статистически значимая разница в CR+nCR наблюдалась в пользу бортезомиба в сочетании с группой дексаметазона. Вторичные конечные точки эффективности включали уровни ответа после трансплантации (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость. Основные результаты эффективности представлены в таблице 12. Таблица 12. Результаты оценки эффективности в исследовании IFM-2005-01 Конечные точки — BDx — VDDx — OR; 95% CI; р-значениеа IFM-2005-01 — N=240 (население ITT) — N=242 (население ITT) RR (Постиндукция) *CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR % (95% CI) — 14.6 (10.4, 19.7) 77.1 (71.2, 82.2) — 6.2 (3.5, 10.0) 60.7 (54.3, 66.9) — 2.58 (1.37, 4.85); 0.003 2.18 (1.46, 3.24); <0.001 RR (после трансплантации)b CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR % (95% CI) — 37.5 (31.4, 44.0) 79.6 (73.9, 84.5) — 23.1 (18.0, 29.0) 74.4 (68.4, 79.8) — 1.98 (1.33, 2.95); 0.001 1.34 (0.87, 2.05); 0.179 CI = доверительный интервал; CR = полный ответ; nCR = почти полный ответ; ITT = популяция пациентов, которым было назначено лечение; RR = частота ответа; B = бортезомиб; BDx = бортезомиб, дексаметазон; VDDx = винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VGPR = очень хороший частичный ответ; PR = частичный ответ; OR = отношение шансов. * Первичная конечная точка a Or = Отношение шансов для уровня ответа основывалось на оценке общего отношения шансов по Мантелю-Хензелю для стратифицированных таблиц; р-значения на основе критерия Кохрана Мантеля-Хензеля. b Относится к уровню ответа после второй трансплантации для пациентов, которые получили вторую трансплантацию (42/240 [18%] в группе BDx и 52/242 [21%] в группе VDDx). Примечание: OR>1 указывает на преимущество для B-содержащей индукционной терапии. В исследовании MMY-3010 индукционную терапию бортезомибом в сочетании с талидомидом и дексаметазоном [BTDx, n=130] сравнивали с талидомид-дексаметазоном [TDx, n=127]. Пациенты в группе BTDx получали шесть 4-недельных циклов, каждый из которых состоял из бортезомиба (1.3 мг м2 вводили 2 раза в неделю на 1, 4, 8 и 11дни с последующим 17-дневным периодом отдыха с 12 по 28 день), дексаметазон (40 мг вводят перорально с 1 по 4 дни и с 8-11 дни) и талидомид (вводят перорально по 50 мг в сутки с 1-14 дни, увеличивают до 100 мг с 15-28 дни и затем до 200 мг ежедневно). Один отдельный аутологичный трансплантат стволовых клеток был получен 105 (81%) пациентами и 78 (61%) пациентами в группах BTDx и TDx соответственно. Демографические и исходные характеристики заболевания у пациентов были сходными в группах лечения. Пациенты в группах BTDx и TDx соответственно имели средний возраст 57 лет, 99% против 98% пациентов были белыми, а 58% против 54% были мужчины. В группе BTDx 12% пациентов были цитогенетически классифицированы как группы высокого риска по сравнению с 16% пациентов в группе TDx. Средняя продолжительность лечения составляла 24.0 недели, а среднее число полученных циклов лечения составляло 6.0, и было одинаковым для всех групп лечения. Основными конечными точками эффективности исследования были показатели послеиндукционной и посттрансплантационной реакции (CR+nCR). Статистически значимое различие в CR+nCR наблюдалось в пользу бортезомиба в сочетании с группой дексаметазона и талидомида. Вторичные конечные точки эффективности включали выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость. Основные результаты эффективности представлены в таблице 13. Таблица 13. Результаты эффективности из исследования MMY-3010 Конечные точки — BTDx — TDx — OR; 95% CI; р-значениеа MMY-3010 — N=130 (население ITT) — N=127 (население ITT) *RR (Постиндукция) CR+nCR CR+nCR+PR % (95% CI) — 49.2 (40.4, 58.1) 84.6 (77.2, 90.3) — 17.3 (11.2, 25.0) 61.4 (52.4, 69.9) — 4.63 (2.61, 8.22); < 0.001a 3.46 (1.90, 6.27); < 0.001a *RR (после трансплантации) CR+nCR CR+nCR+PR % (95% CI) — 55.4 (46.4, 64.1) 77.7 (69.6, 84.5) — 34.6 (26.4, 43.6) 56.7 (47.6, 65.5) — 2.34 (1.42, 3.87); 0.001a 2.66 (1.55, 4.57); < 0.001a CI=доверительный интервал; CR=полный ответ; nCR=почти полный ответ; ITT=совокупность всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению; RR=частота ответа; B=бортезомиб; BTDx=бортезомиб, талидомид, дексаметазон; TDx=талидомид, дексаметазон; PR=частичный ответ; OR=отношение шансов. * Основная конечная точка a Or=частота ответа на основе оценки Мантеля-Хензеля общего отношения шансов для стратифицированных таблиц; р-значения на основе критерия Кохрана Мантела-Хензеля. Примечание: OR>1 указывает на преимущество для B-содержащей индукционной терапии. Клиническая эффективность при рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломе Безопасность и эффективность бортезомиба (вводимого внутривенно) оценивали в 2 исследованиях при рекомендуемой дозе 1.3 мг/м2: рандомизированное сравнительное исследование III фазы (APEX) по сравнению с дексаметазоном (Dex) из 669 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, которые получали 1-3 предварительных курса терапии, и исследование II фазы - из 202 пациентов рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, которые получили, по крайней мере, 2 предварительных курса лечения и у которых заболевание прогрессировало на фоне последнего лечения. В исследовании III фазы лечение бортезомибом привело к значительному увеличению времени прогрессирования, значительному увеличению выживаемости и значительно более высокому уровню ответа по сравнению с лечением дексаметазоном (см. таблицу 14) у всех пациентов, а также у пациентов, которые получили 1 предварительный курс терапии. В результате предварительно запланированного промежуточного анализа лечение дексаметазоном было остановлено по рекомендации комитета по мониторингу данных, и всем пациентам, рандомизированным по дексаметазону, был предложен бортезомиб, независимо от статуса заболевания. В связи с этим ранним переходом средний период наблюдения за выжившими пациентами составляет 8.3 месяца. Как у пациентов, которые были невосприимчивы к их последней предшествующей терапии, так и у тех, кто не был рефрактерным, общая выживаемость была значительно дольше, а частота ответа была значительно выше в группе применения бортезомиба. Из 669 зарегистрированных пациентов 245 (37%) были в возрасте 65 лет и старше. Параметры ответа, а также TTP оставался значительно лучше для бортезомиба независимо от возраста. Независимо от уровня ß2 -микроглобулина на исходном уровне, все параметры эффективности (время до прогрессирования и общая выживаемость, а также частота ответа) были значительно улучшены в группе, которые принимали бортезомиб. Среди пациентов с рефрактерным заболеванием, включенных в исследование II фазы, ответы были определены независимым экспертным советом согласно критериям ответа, предложенным Европейской группой по трансплантации клеток крови и костного мозга (EBMT). Медиана выживаемости всех пациентов, включенных в исследование, составляла 17 месяцев (диапазон от <1 до 36+месяцев). Эта выживаемость была больше, чем медиана выживаемости шесть-девять месяцев, ожидаемая консультирующими клиническими исследователями для подобного контингента пациентов. По результатам многофакторного анализа, частота ответа не зависела от типа миеломы, статуса общего состояния пациента, статуса по делеции 13 хромосомы или от числа или типа предыдущих методов лечения. У пациентов, ранее получивших от 2 до 3 режимов лечения, частота ответа составляла 32% (10/32), а у пациентов, которые ранее получили больше 7 режимов лечения, частота ответа составляла 31% (21/67). Таблица 14. Сводная информация о результатах заболевания в исследованиях III Фазы (APEX) и II Фазы Фаза III — Фаза III — Фаза III — Фаза II Все пациенты — 1 предварительный курс терапии — >1 предварительный курс терапии — ≥2 предварительные курсы Время, связанное с событием — B n=333a — Dex n=336a — B n=132a — Dex n=119a — B n=200a — Dex n=217a — B n=202a TTP, дни [95% CI] — 189b [148, 211] — 106b [86, 128] — 212d [188, 267] — 169d [105, 191] — 148b [129, 192] — 87b [84, 107] — 210 [154, 281] 1 год выживания, % [95% CI] — 80d [74,85] — 66d [59,72] — 89d [82,95] — 72d [62,83] — 73 [64,82] — 62 [53,71] — 60 Лучший ответ (%) — B n=315c — Dex n=312c — B n=128 — Dex n=110 — B n=187 — Dex n=202 — B n=193 CR — 20 (6)b — 2 (< 1)b — 8 (6) — 2 (2) — 12 (6) — 0 (0) — (4)** CR+nCR — 41 (13)b — 5 (2)b — 16 (13) — 4 (4) — 25 (13) — 1 (<1) — (10)** CR+nCR+PR — 121 (38)b — 56 (18)b — 57 (45)d — 29 (26)d — 64 (34)b — 27 (13)b — (27)** CR+nCR+PR+ M R — 146 (46) — 108 (35) — 66 (52) — 45 (41) — 80 (43) — 63 (31) — (35)** Средняя продолжительность Дни (месяцы) — 242 (8.0) — 169 (5.6) — 246 (8.1) — 189 (6.2) — 238 (7.8) — 126 (4.1) — 385* Время на ответ CR+PR (дни) — 43 — 43 — 44 — 46 — 41 — 27 — 38* a ITT-совокупность всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению; b Значение р основано на стратифицированным лог-ранговым критерии: анализ линии терапии исключает стратификацию для истории лечения: р <0,0001 c Популяция ответа включает пациентов, которые имели исходное измеримое заболевание и получали как минимум 1 дозу исследуемого лекарственного средства. d р-значение, исходя из критерия хи-квадрат Кохрана Мантела-Хензеля с поправкой на коэффициенты стратификации: анализ по линии терапии исключает стратификацию по истории лечения: * CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) NA = не применимо; NE = не оценивалось TTP-время до прогрессирования заболевания CI = доверительный интервал B = бортезомиб; Dex = дексаметазон CR = полный ответ; nCR = почти полный ответ PR = частичный ответ; MR = минимальный ответ В исследовании II фазы пациенты, которые не получили оптимального ответа на терапию одним только бортезомибом, могли получать высокие дозы дексаметазона в сочетании с бортезомибом. Протокол позволял пациентам получать дексаметазон, если у них был менее чем оптимальный ответ на один только бортезомиб. В общей сложности 74 пациентам вводили дексаметазон в комбинации с бортезомибом. Восемнадцать процентов пациентов достигли или имели улучшенный ответ [MR (11%) или PR (7%)] при комбинированном лечении. Комбинированное лечение бортезомибом с пегилированным липосомальным доксорубицином (исследование DOXIL MMY-3001) Рандомизированное открытое многоцентровое исследование III фазы была проведена в параллельных группах у 646 пациентов, сравнивая безопасность и эффективность применения бортезомиба с пегилированным липосомальным доксорубицином, и пациенты, которые применяли бортезомиб при множественной миеломе, и которые получали как минимум 1 предварительную терапию, не прогрессирующие при приеме терапии на основе антрациклина. Первичной конечной точкой эффективности было время до прогрессирования заболевания (TTP), тогда как вторичные конечные точки эффективности включали общую выживаемость (OS) и частоту объективных ответов (ORR) (CR+PR), используя критерии Европейской группы трансплантации костного мозга (EBMT). Определенный протоколом промежуточный анализ (на основе 249 событиях TTP) инициировал раннее завершение исследования для эффективности. Этот промежуточный анализ показал снижение риска ТТП на 45% (95% ДИ; 29-57%, р <0.0001) для пациентов, получавших комбинированную терапию бортезомибом с пегилированным липосомальным доксорубицином. Среднее ТТП составил 6.5 месяцев для пациентов с монотерапией бортезомибом по сравнению с 9.3 месяцами для пациентов при комбинированной терапией бортезомибом с пегилированным липосомальным доксорубицином. Данные результаты, хотя и являются не полными, составляют окончательный анализ, определенный протоколом. Окончательный анализ ОС, проведенный после среднего наблюдения 8.6 лет, не выявил существенных различий в ОС между двумя группами лечения. Среднее ОС составил 30.8 месяца (95% ДИ; 25.2-36.5 месяца) для пациентов, получавших монотерапию бортезомибом, и 33.0 месяца (95% ДИ; 28.9-37.1 месяца) для пациентов, получавших комбинированную терапию бортезомибом с пегилированным липосомальным доксорубицином. Комбинированное лечение с дексаметазоном В отсутствие какого-либо прямого сравнения между бортезомибом и бортезомибом в комбинации с дексаметазоном, у пациентов с прогрессирующей множественной миеломой был проведен статистический анализ парных сопоставлений для сравнения результатов нерандомизированной группы, принимавших бортезомиб в комбинации с дексаметазоном (II фаза открытая) MMY-2045) с результатами, полученными в группах при монотерапии бортезомибом из различных рандомизированных исследований III фазы (M34101-039 [APEX] и DOXIL MMY-3001) с одинаковыми показаниями. Анализ парных совпадений представляет собой статистический метод, в котором пациенты в группе лечения (например, бортезомиб в комбинации с дексаметазоном) и пациенты в группе сравнения (например, бортезомиб) сравниваются по смешанным факторам путем индивидуального объединения субъектов исследования. Это минимизирует влияние наблюдаемых искажающих факторов при оценке эффектов лечения с использованием нерандомизированных данных. Было идентифицировано сто двадцать семь подходящих пар пациентов. Анализ продемонстрировал улучшение ORR (CR+PR) (отношение шансов 3.769; 95% ДИ 2.045-6.947; р<0.001), PFS (отношение рисков 0.511; 95% ДИ 0.309-0.845; р=0.008), TTP (отношение рисков 0.385; 95% ДИ 0.212-0.698; р=0.001) для бортезомиба в комбинации с дексаметазоном по сравнению с бортезомибом при монотерапии. Доступна ограниченная информация о лечении бортезомибом при рецидивирующей множественной миеломе. Открытое исследование II фазы MMY-2036 (RETRIEVE) было проведено для определения эффективности и безопасности повторного лечения бортезомибом. Сто тридцать пациентов (≥18 лет) с множественной миеломой, у которых ранее был хотя бы частичный ответ на схему лечения бортезомибом, были восстановлены после прогрессирования. По крайней мере, через 6 месяцев после предыдущей терапии, бортезомиб принимался в переносимой дозе 1.3 мг/м2 (n=93) или ≤1,0 мг/м2 (n=37) и назначался на 1, 4, 8 и 11 дни каждые 3 недели в течение максимум 8 циклов в качестве отдельного средства, либо в комбинации с дексаметазоном в соответствии со стандартом лечения. Дексаметазон вводили в комбинации с бортезомибом 83 пациентам в 1цикле и еще 11 пациентам, получавшим дексаметазон в течение циклов повторного лечения бортезомибом. Первичной конечной точкой был лучший подтвержденный ответ к повторному лечению, оцениваемому по критериям EBMT. Общий лучший ответ (CR+PR) на повторное лечение у 130 пациентов составил 38.5% (95% ДИ: 30.1, 47.4). Клиническая эффективность при ранее нелеченной мантийноклеточной лимфоме (MКЛ) Исследование LYM-3002 представляет собой рандомизированное открытое исследование III фазы, в котором сравнивали эффективность и безопасность комбинации бортезомиба, ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина и преднизона (BR-CAP; n = 243) и ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицин, винкристин и преднизон (R-CHOP; n=244) у взрослых пациентов с ранее нелеченной мантийноклеточной лимфомой (MКЛ) (стадия II, III или IV). Пациенты в группе лечения BR-CAP получали бортезомиб (1.3 мг/м2 на 1, 4, 8, 11 дни, период отдыха с 12-21 дни), ритуксимаб 375 мг/м2 в/в 1 день; циклофосфамид 750 мг/м2 в/в 1-й день; доксорубицин 50 мг/м2 в/ в 1-й день; и преднизон 100 мг/м2 перорально с1 по 5 день 21-дневного цикла лечения бортезомибом. Для пациентов с впервые полученным клиническим ответом на 6 цикле, может быть назначено два дополнительных цикла лечения. Первичной конечной точкой эффективности была выживаемость без прогрессирования, основанная на оценке независимого комитета по рассмотрению (IRC). Вторичные конечные точки включают время до прогрессии (TTP), время до следующего лечения анти-лимфомы (TNT), продолжительность лечения без интервала (TFI), общий коэффициент ответа (ORR), показатель полного ответа (CR/CRu), общая выживаемость (ОС) и продолжительность ответа. Демографические и исходные характеристики заболевания в целом были хорошо сбалансированы между двумя группами лечения: средний возраст пациентов составил 66 лет, 74% были мужчины, 66% были европейцами, а 32% азиатами; 69% пациентов имели положительный аспират костного мозга и/или положительную биопсию костного мозга для МКЛ, 54% пациентов имели оценку по международному прогностическому индексу (IPI) ≥3, у 76% была болезнь IV стадии. Продолжительность лечения (в среднем = 17 недель) и продолжительность наблюдения (в среднем = 40 месяцев) были сопоставимы в обеих группах лечения. Пациенты двух групп получили 6 циклов лечения, причем 14% пациентов в группе BR-CAP и 17% пациентов в группе R-CHOP получали 2 дополнительных цикла лечения. Большинство пациентов завершили лечение, 80% в группе BR-CAP и 82% в группе R-CHOP. Результаты эффективности представлены в таблице 15. Таблица 15. Результаты эффективности из исследования LYM-3002 Эффективность конечной точки — BR-CAP — R-CHOP n: пациенты ITT — 243 — 244 Выживаемость без прогрессирования (IRC)а События n (%) — 133 (54.7%) — 165 (67.6%) — HRb (95% CI)=0.63 (0.50; 0.79) p-valued <0.001 Среднеес (95% ДИ) (месяцы) — 24.7 (19.8; 31.8) — 14.4 (12; 16.9) Скорость ответа n: пациенты с оценкой ответа — 229 — 228 Общий полный ответ (CR+CRu)f n(%) — ORe (95% CI)=1.688 (1.148; 2.481) p-valueg=0.007 Общий ответ (CR+CRu+PR)h n(%) — 211 (92.1%) — 204 (89.5%) — ORe (95% CI)=1.428 (0.749; 2.722) p-valueg=0.275 a Основано на оценке независимого комитета по рассмотрению (IRC) (только радиологические данные) b Оценка соотношения рисков основана на модели Кокса, стратифицированной по риску IPI и стадии заболевания. Коэффициент опасности <1 указывает на преимущество для BR-CAP. c На основании оценки оценка выживаемости множительным методом Каплана-Мейера d На основании теста лог-ранга, стратифицированного с риском IPI и стадией заболевания e Используется оценка Мантеля-Хензеля общего коэффициента вероятности для стратифицированных таблиц, с риском IPI и стадией заболевания в качестве факторов стратификации. Отношение рисков (OR)> 1 указывает на преимущество для BR-CAP f Включают CR + CRu, IRC, костный мозг и LDH g Значение p по критерию теста chi-square Кохрана-Мантеля-Хензеля с IPI и стадией заболевания в качестве факторов стратификации h Включают все радиологические исследования CR + CRu + PR по IRC независимо от проверки костного мозга и LDH CR=полный ответ; CRu=полный ответ не подтвержден; PR=частичный ответ; CI=доверительный интервал; HR=отношение рисков; OR=отношение шансов; ITT=пациенты, включённые в исследование. Средний балл выживаемости без прогрессирования (PFS) по оценке исследователя составил 30.7 месяца в группе BR-CAP и 16.1 месяца в группе R-CHOP (коэффициент риска [ЧСС] = 0.51; р<0.001). Статистически значимое преимущество (p<0.001) в пользу группы лечения BR-CAP по сравнению с группой R-CHOP наблюдалось для TTP (в среднем 30.5 против 16.1 месяцев), TNT (в среднем 44.5 против 24.8 месяцев) и TFI (в среднем 40.6 против 20.5 месяцев). Средняя продолжительность полного ответа составила 42.1 месяца в группе BR-CAP по сравнению с 18 месяцами в группе R-CHOP. Продолжительность общего ответа была на 21.4 месяца дольше в группе BR-CAP (в среднем 36.5 месяца против 15.1 месяца в группе R-CHOP). При средней продолжительности наблюдения 40 месяцев OS (56.3 месяца в группе R-CHOP и не достигнутая в группе BR-CAP) благоприятствовала группе BR-CAP (оценка HR=0.80; p=0.173). Наблюдалась тенденция к увеличению общей выживаемости в пользу группы BR-CAP; предполагаемая 4-летняя выживаемость составила 53.9% в группе R-CHOP и 64.4% в группе BR-CAP. Ранее получавшие лечение пациенты с амилоидозом легкой цепи (AL) Для определения безопасности и эффективности бортезомиба у ранее пролеченных пациентов с амилоидозом легкой цепи (AL) было проведено открытое нерандомизированное исследование I/II фазы. Проблем безопасности не наблюдалось в ходе исследования и, в частности, бортезомиб не усугубляет повреждение целевого органа (сердце, почка и печень). В исследовательском анализе эффективности частота реакции на 67.3% (включая частоту CR на 28.6%), измеренная по гематологическому ответу (М-белок), была зарегистрирована у 49 оцениваемых пациентов, получавших максимально допустимые дозы 1.6 мг/м2 в неделю и 1.3 мг/м2 два раза в неделю. Для этих групп людей, суммарная выживаемость в течение 1 года составила 88.1%. Дети Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства представлять результаты исследований с бортезомибом во всех подгруппах детской популяции при множественной миеломе и мантийноклеточной лимфоме (информацию об использовании в педиатрии см. в разделе 4.2). В неконтролируемом исследовании II фазы, проведенном Детской Онкологической группой у детей и подростков с лимфоидными злокачественными новообразованиями (пре-В-клеток острого лимфобластного лейкоза [ОЛЛ] с ОЛЛ T-клеток, и лимфобластной лимфомой Т-клеток [ЛЛ]), оценивались эффективность, безопасность и фармакокинетика при добавлении бортезомиба к режиму многокомпонентной реиндукционной химиотерапии. Режим эффективной многокомпонентной реиндукционной химиотерапии вводили в 3 блоках. Бортезомиб вводили только в блоках 1 и 2, для исключения потенциального взаимного наложения токсичности с совместно применяемыми лекарственными препаратами в блоке 3. Полный ответ (CR) оценивался в конце блока 1. У пациентов с B-ALL с рецидивом в течение 18 месяцев после постановки диагноза (n=27) уровень CR составлял 67% (95% CI: 46, 84); уровень 4-месячной безрецидивной выживаемости составлял 44% (95% ДИ: 26, 62). У пациентов с B-ALL с рецидивом в течение 18-36 месяцев после постановки диагноза (n=33) частота CR составлял 79% (95% ДИ: 61, 91), и уровень 4-месячной безрецидивной выживаемости составлял 73% (95% ДИ: 54, 85). Уровень CR у пациентов с первичным рецидивом Т-клеточной ОЛЛ (n=22) составила 68% (95% ДИ: 45, 86), и уровень 4-месячной безрецидивной выживаемости составлял 67% (95% ДИ: 42, 83). Представленные данные по эффективности считаются неокончательными (см. раздел 4.2). В исследовании приняли участие и прошли оценку безопасности 140 пациентов с ALL или LL; средний возраст составлял 10 лет (в диапазоне от 1 до 26). Не было обнаружено новых проблем в отношении безопасности, при добавлении бортезомиба к стандартной химиотерапии пре-В-клеточной ALL в педиатрической группе. Следующие побочные реакции (степени ≥3) наблюдались с более высокой частотой в группе, принимавшей терапию, включавшую бортезомиб, по сравнению с исследованием исторического контроля, в котором применялся только основной режим: в блоке 1 периферическая сенсорная нейропатия (3% против 0%); кишечная непроходимость (2.1% против 0%); гипоксия (8% против 2%). В этом исследовании не было получено информации о возможном осложнении или уровне разрешения периферической нейропатии. Также отмечалась более высокая частота инфекций ≥ 3-й степени с нейтропенией (24% против 19% в блоке 1 и 22% против 11% в блоке 2), повышением АЛТ (17% против 8% в блоке 2), гипокалиемией (18% против 6% в блоке 1 и 21% против 12% в блоке 2) и гипонатриемией (12% против 5% в блоке 1 и 4% по сравнению с 0 в блоке 2).

Режим дозирования Лечение должно быть начато под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения химиотерапевтических средств. Разведение и введение препарата Бортезомиб-Виста должен осуществляться медицинским работником. Обычная начальная доза препарата Бортезомиб-Виста составляет 1.3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю. Режим дозирования при прогрессирующей множественной миеломе (пациенты, которые получили как минимум 1 предшествующую терапию) Монотерапия Препарат Бортезомиб-Виста, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 1 мг, вводят в рекомендуемой дозе 1.3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение двух недель на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Данный 3-х недельный период считается циклом лечения. После установления полной ремиссии рекомендуется проведение 2 циклов лечения препаратом Бортезомиб-Виста. Пациентам, у которых достигнут клинический ответ, но не достигшим полной ремиссии, рекомендуется проведение в общей сложности до 8 циклов лечения препаратом Бортезомиб-Виста. Между введением последовательных доз препарата Бортезомиб-Виста должно быть не менее 72 часов. Коррекция дозы во время лечения и возобновление лечения монотерапией При развитии любого негематологического токсического эффекта 3-й степени или гематологической токсичности 4-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Бортезомиб-Виста следует приостановить. После устранения симптомов токсичности лечение препаратом Бортезомиб-Виста можно возобновить с дозой, сниженной на 25% (дозу 1.3 мг/м2 снижают до 1.0 мг/м2; дозу 1.0 мг/м2 снижают до 0.7 мг/м2). Если симптомы токсичности не устраняются, или они вновь появляются со сниженной дозой, следует рассмотреть необходимость прекращения приема препарата Бортезомиб-Виста, продолжение терапии возможно только в случае если преимущества лечения значительно превышают потенциальный риск. Нейропатическая боль и/или периферическая нейропатия При появлении у пациентов нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата Бортезомиб-Виста, дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 1. У больных с тяжелой нейропатией в анамнезе препарат Бортезомиб-Виста можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза. Таблица 1. Рекомендованные* корректировки дозы при развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, вызванной бортезомибом Степень тяжести нейропатии — Коррекция дозы 1-я степень (бессимптомная; нарушение глубокого сухожильного рефлекса или парестезия) без боли или потери функции — Доза и режим введения не требуют коррекции. 1-я степень с болью или 2-я степень (умеренные симптомы, снижение по шкале инструментальной активности в повседневной жизни)** — Снизить дозу до 1.0 мг/м2 или изменить схему введения препарата Бортезомиб-Виста до 1.3 мг/м2 один раз в неделю. 2-я степень с болью или 3-я степень (тяжелые симптомы, ограничения элементарных действий по самообслуживанию)*** — Приостановить применение препарата Бортезомиб-Виста до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение препаратом Бортезомиб-Виста, снизив дозу до 0.7 мг/м2 один раз в неделю. 4-я степень (осложнения, опасные для жизни, требуется срочное вмешательство) и/или тяжелая вегетативная нейропатия — Прекратить применение препарата Бортезомиб-Виста. * - Классификация основана на общих критериях токсичности NCI (Национального института рака) СТСАЕ v.4 (Общих критериев терминологии обозначения нежелательных явлений). ** Инструментальная активность в повседневной жизни: способность готовить пищу, покупать продукты и одежду, пользоваться телефоном, пользоваться деньгами и др.; *** Ежедневные активности по самообслуживанию: способность самостоятельно купаться, одевать и снимать одежду, принимать пищу, пользоваться туалетом, принимать лекарственные препараты и не находиться прикованным к постели. Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином Препарат Бортезомиб-Виста 1 мг, вводится путем внутривенных инъекций в рекомендованной дозе 1.3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение двух недель на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Данный 3-х недельный период считается циклом лечения. Интервал между последовательными введениями препарата Бортезомиб-Виста, должен составлять не менее 72 часов. Пегилированный липосомальный доксорубицин вводят в дозе 30 мг/м2 на 4-й день 21-дневного цикла лечения препаратом Бортезомиб-Виста в виде 1-часовой внутривенной инфузии, введенной после инъекции препарата Бортезомиб-Виста. Пациентам, у которых заболевание не прогрессирует, и которые хорошо переносят лечение, можно вводить до 8 циклов этой комбинированной терапии. Пациенты, достигшие полного терапевтического ответа, могут продолжить лечение и принять как минимум еще 2 цикла лечения после первого подтверждения полного ответа, даже если это потребует более 8 циклов лечения. Пациенты, уровни парапротеина которых продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжить лечение до тех пор, пока оно переносится пациентами и у них отмечается клинический ответ. Для получения дополнительной информации касательно пегилированного липосомального доксорубицина следует обратиться к инструкции по медицинскому применению данного препарата. Комбинированная терапия с дексаметазоном Препарат Бортезомиб-Виста 1 мг, вводится путем внутривенных инъекций в рекомендованной дозе 1.3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение двух недель на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Данный 3-х недельный период считается циклом лечения. Интервал между последовательными введениями препарата Бортезомиб-Виста должен составлять не менее 72 часов. Дексаметазон принимается перорально в дозе 20 мг на 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни в 21-дневном цикле лечения препаратом Бортезомиб-Виста. Пациенты, достигшие ответа или стабилизации заболевания после 4-х циклов данной комбинированной терапии, могут продолжить получать такую же комбинацию на протяжении максимум 4-х дополнительных циклов. Для получения дополнительной информации касательно применения дексаметазона следует обратиться к инструкции по медицинскому применению данного препарата. Коррекция дозы при комбинированной терапии у пациентов с прогрессирующей множественной миеломой Для коррекции дозы препарата Бортезомиб-Виста при комбинированной терапии необходимо следовать рекомендациям по коррекции доз в соответствии описанным выше для монотерапии. Режим дозирования для пациентов с множественной миеломой, ранее не получавших лечения и которые не подходят для трансплантации кроветворных стволовых клеток Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном Препарат Бортезомиб-Виста 1 мг, вводят внутривенно в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном в соответствии с рекомендациями, описанными в таблице 2. Данный 6-недельный период считается циклом лечения. В 1-4 циклах препарат Бортезомиб-Виста применяют два раза в неделю на 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32 дни. В 5-9 циклах препарат Бортезомиб-Виста применяют один раз в неделю на 1, 8, 22 и 29 дни. Интервал между последовательными введениями препарата Бортезомиб-Виста должен составлять не менее 72 часов. Мелфалан и преднизон следует принимать перорально на 1, 2, 3 и 4 дни первой недели каждого цикла лечения препаратом Бортезомиб-Виста. Применяется девять циклов лечения данной комбинированной терапии. Таблица 2. Рекомендуемая схема дозирования препарата Бортезомиб-Виста, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном Бортезомиб-Виста 2 раза в неделю (циклы 1-4) Неделя — 1 — 2 — 3 — 4 — 5 — 6 В (1.3 мг/м2) — день 1 — -- — -- — день 4 — день 8 — день 11 — период отдыха — день 22 — день 25 — день 29 — день 32 — период отдыха М (9 мг/м2) Р (60 мг/м2) — день 1 — день 2 — день 3 — день 4 — -- — -- — период отдыха — -- — -- — -- — -- — период отдыха Бортезомиб-Виста 1 раз в неделю (циклы 5-9) Неделя — 1 — 2 — 3 — 4 — 5 — 6 В (1.3 мг/м2) — день 1 — -- — -- — -- — день 8 — период отдыха — день 22 — день 29 — период отдыха М (9 мг/м2) Р (60 мг/м2) — день 1 — день 2 — день 3 — день 4 — -- — период отдыха — -- — -- — период отдыха В = Бортезомиб-Виста; М = мелфалан; Р = преднизон Коррекция дозы во время и началом повторной комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном До нача нового цикла лечения: • Количество тромбоцитов должно составлять >70х109/мкл и абсолютное количество нейтрофилов должно составлять >1.0х109/мкл • Негематологические токсические реакции должны снизиться до 1 степени или до исходного уровня Таблица 3. Коррекция дозы при последующих циклах лечения препаратом Бортезомиб-Виста в комбинации с мелфаланом и преднизоном Токсичность — Коррекция или отсрочка дозы Гематологическая токсичность в течение цикла При длительной нейтропении или тромбоцитопении 4 степени или тромбоцитопении с кровотечением в предыдущем цикле Рассматривается вопрос о снижении дозы мелфалана на 25% в следующем цикле Если число тромбоцитов 30 x 109/мкл или АЧН 0.75x109/мкл в день введения препарата Бортезомиб-Виста (кроме 1 дня) — Отложить Введение препарата Бортезомиб-Виста следует отложить. Если в течение цикла лечения препаратом Бортезомиб-Виста отложено несколько доз (≥3 доз в период применения препарата 2 раза в неделю или ≥2 доз в период применения препарата 1 раз в неделю) — Доза препарата Бортезомиб-Виста должна быть снижена на 1 уровень (с 1.3 мг/м2 до 1.0 мг/м2 или с 1.0 мг/м2 до 0.7 мг/м2). Негематологическая токсичность ≥3 степени — Применение препарата Бортезомиб-Виста откладывают до снижения негематологической токсичности до 1 степени или до исходного уровня. После этого лечение препаратом Бортезомиб-Виста можно возобновить с дозой, сниженной на 1 ступень (с 1.3 мг/м2 до 1.0 мг/м2; с 1.0 мг/м2 до 0.7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата Бортезомиб-Виста, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано в таблице 1. Для получения дополнительной информации относительно применения мелфалана и преднизона следует обратиться к инструкции по медицинскому применению данных препаратов. Режим дозирования для пациентов с ранее нелеченной множественной миеломой, с возможностью трансплантации стволовых клеток (индукционная терапия) Комбинированная терапия с дексаметазоном Препарат Бортезомиб-Виста 1 мг, вводится путем внутривенных инъекций в рекомендованной дозе 1.3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение двух недель на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Данный 3-х недельный период считается циклом лечения. Интервал между последовательными введениями препарата Бортезомиб-Виста должен составлять не менее 72 часов. Дексаметазон принимается перорально в дозе 40 мг на 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 и 11 дни цикла лечения препаратом Бортезомиб-Виста. Проводится 4 цикла данной комбинированной терапии. Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом Препарат Бортезомиб-Виста 1 мг, вводится путем внутривенных инъекций в рекомендованной дозе 1.3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение двух недель на 1, 4, 8 и 11 дни в 28-дневном цикле лечения. Данный 4-недельный период считается циклом лечения. Интервал между последовательными введениями препарата Бортезомиб-Виста должен составлять не менее 72 часов. Дексаметазон принимается перорально в дозе 40 мг на 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 и 11 дни цикла лечения препаратом Бортезомиб-Виста. Талидомид принимается перорально в дозе 50 мг на 1-14 дни и в случае переносимости, доза увеличивается до 100 мг в день на 15-28 дни, и далее может быть увеличена до 200 мг в день со 2-го цикла (смотри таблицу 4). Проводится 4 цикла данной комбинированной терапии. Таблица 4. Режим дозирования комбинированной терапии препаратом Бортезомиб-Виста у пациентов, не получавших ранее лечения множественной миеломы и которые подходят для трансплантации кроветворных стволовых клеток Циклы 1-4 В + Dx — Неделя — 1 — 2 — 3 В (1.3 мг/м2) — день 1, 4 — день 8, 11 — период отдыха Dx 40 мг — день 1, 2, 3, 4 — день 8, 9, 10, 11 — - Цикл 1 В + Dx + Т — Неделя — 1 — 2 — 3 — 4 В (1.3 мг/м2) — день 1, 4 — день 8, 11 — период отдыха — период отдыха Т 50 мг — ежедневно — ежедневно — - — - Т 100 мга — - — - — ежедневно — ежедневно Dx 40 мг — день 1, 2, 3, 4 — день 8,9,10,11 — - — - Циклы 1- 4в В (1.3 мг/м2) — день 1, 4 — день 8, 11 — период отдыха — период отдыха Т 200 мга — ежедневно — ежедневно — ежедневно — ежедневно Dx 40 мг — день 1, 2, 3, 4 — день 8,9,10,11 — - — - В = Бортезомиб-Виста; Dx = дексаметазон; Т = талидомид а = Доза талидомида увеличивается до 100 мг с 3 недели 1 цикла только в случае переносимости дозы 50 мг, и далее до 200 мг со 2-го цикла при переносимости дозы 100 мг в = Пациенту может назначаться до 6 циклов в случае, если пациентом достигнут, как минимум, частичный ответ после 4 циклов Коррекция дозы у пациентов, которым показана трансплантация Коррекцию дозы препарата Бортезомиб-Виста необходимо проводить в соответствии с правилами по модификации дозы, описанными для монотерапии. В случае развития токсических реакций при терапии препаратом Бортезомиб-Виста в комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными препаратами, следует рассмотреть соответствующее снижение дозы для этих препаратов в соответствии с рекомендациями в инструкции по медицинскому применению. Режим дозирования для пациентов с ранее нелеченной мантийноклеточной лимфомой (МКЛ) Комбинированная терапия ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (BR-CAP) Рекомендуемая доза препарата Бортезомиб-Виста 1 мг составляет 1.3 мг/м2 площади поверхности тела, которая вводится путем внутривенных инъекций два раза в неделю в течение двух недель на 1, 4, 8 и 11 дни, с последующим 10-дневным периодом отдыха с 12 по 21 день. Данный 3-х недельный период считается циклом лечения. Рекомендуется проведение шести циклов лечения препаратом Бортезомиб-Виста, в то же время, для пациентов с впервые полученным клиническим ответом на 6 цикле, может быть назначено два дополнительных цикла лечения препаратом Бортезомиб-Виста. Интервал между последовательными введениями препарата Бортезомиб-Виста должен составлять не менее 72 часов. Следующие лекарственные препараты вводят в 1-й день каждого 3-х недельного цикла лечения препаратом Бортезомиб-Виста путем внутривенных инфузий: ритуксимаб в дозе 375 мг/м2, циклофосфамид в дозе 750 мг/м2 и доксорубицин в дозе 50 мг/м2. Преднизон назначают перорально в дозе 100 мг/м2 на 1, 2, 3, 4 и 5 день каждого цикла лечения препаратом Бортезомиб-Виста. Коррекция дозы во время лечения пациентов с ранее нелеченной мантийноклеточной лимфомой До начала нового цикла лечения: • Количество тромбоцитов должно составлять ≥100 000 клеток/мкл, и абсолютное количество нейтрофилов (АСН) должно составлять ≥1500 клеток/мкл • Количество тромбоцитов должно составлять ≥75 000 клеток/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезенки • Гемоглобин ≥8 г/дл • Негематологическая токсичность должна нормализоваться до 1-ой степени или исходного уровня Лечение препаратом Бортезомиб-Виста следует приостановить при возникновении негематологической токсичности ≥3-й степени, связанной с применением препарата Бортезомиб-Виста (за исключением нейропатии) или гематологической токсичности ≥3-й степени. Данные по коррекции дозы см. в таблице 5 ниже. Для лечения гематологической токсичности может быть введен гранулоцитарный колониестимулирующий фактор в соответствии с применяемой стандартной практикой. Профилактическое применение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов следует рассматривать в случае неоднократных задержек в проведении циклов лечения. Для лечения тромбоцитопении следует рассмотреть необходимость переливания тромбоцитов в соответствии с клиническими показаниями. Таблица 5. Коррекция дозы во время лечения пациентов с ранее нелеченной мантийноклеточной лимфомой Токсичность — Коррекция или отсрочка дозы Гематологическая токсичность Нейтропения ≥3 степени с лихорадкой, нейтропения 4 степени продолжительностью более 7 дней, количество тромбоцитов <10.000 клеток/мкл — Отложить применение препарата Бортезомиб-Виста до 2 недель до установления у пациента содержания нейтрофилов ≥750 клеток/мкл и количества тромбоцитов ≥25.000 клеток/мкл. Если после приостановки применения препарата Бортезомиб-Виста токсичность не снижается, до указанных выше уровней, следует прекратить прием препарата Бортезомиб-Виста. Если токсичность устраняется, т.е. у пациента наблюдается уровень нейтрофилов ≥750 клеток/мкл и количество тромбоцитов ≥25.000 клеток/мкл, то прием препарата Бортезомиб-Виста может быть возобновлен в дозе, сниженной на один уровень (с 1.3 мг/м2 до 1 мг/м2, или с 1 мг/м2 до 0.7 мг/м2). Если количество тромбоцитов <25.000 клеток/мкл или содержание нейтрофилов <750 клеток/мкл в день приема препарата Бортезомиб-Виста (за исключением 1-го дня каждого цикла) — Необходимо отложить лечение препаратом Бортезомиб-Виста. Негематологическая токсичность ≥3 степени, связанная с приемом препарата Бортезомиб-Виста — Терапию препаратом Бортезомиб-Виста следует отложить до тех пор, пока симптомы токсичности не снизятся до 2 степени или ниже. Затем, прием препарата Бортезомиб-Виста может быть возобновлен в дозе, сниженной на один уровень дозы (с 1.3 мг/м2 до 1 мг/м2, или с 1 мг/м2 до 0.7 мг/м2). При появлении нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата Бортезомиб-Виста, дозу препарата корректируют в соответствии с таблицей 1. Кроме того, если препарат Бортезомиб-Виста применяется в комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, в случае появления токсичности необходимо рассмотреть соответствующее снижение дозы этих лекарственных средств, в соответствии с рекомендациями в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Нет оснований полагать о необходимости корректировки дозы для пациентов старше 65 лет. Исследований применения препарата Бортезомиб-Виста у ранее не получавших лечение пациентов пожилого возраста с множественной миеломой, которым показана химиотерапия высокими дозами препаратов с трансплантацией кроветворных стволовых клеток, не проводилось. В связи с этим, рекомендации по режиму дозирования для данной группы пациентов отсутствуют. В исследовании, проведенном у ранее не получавших лечение пациентов с мантийноклеточной лимфомой возрасте ≥75 лет обе схемы лечения, BR-CAP и R-CHOP, переносились хуже. Пациенты с печеночной недостаточностью Пациенты с печеночной недостаточностью легкой степени не требуют коррекции дозы и должны получать лечение в рекомендованной дозе. У пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени лечение препаратом Бортезомиб-Виста следует начинать с пониженной дозы 0.7 мг/м2 на инъекцию в течение первого цикла лечения, а в дальнейшем повышать дозу до 1.0 мг/м2 или дополнительно снижать дозу до 0.5 мг/м2 в зависимости от переносимости терапии пациентом (см. таблицу 6). Таблица 6. Рекомендуемая коррекция начальной дозы препарата Бортезомиб-Виста у пациентов с нарушениями функции печени Степень нарушения функции печени* — Уровень билирубина — Уровни СГОТ (АСТ) — Модификация начальной дозы Легкая — ≤1.0×ВПН — >ВПН — Нет >1.0x-1.5×ВПН — Любые — Нет Средняя — >1.5-3×ВПН — Любые — Снижение дозы препарата Бортезомиб-Виста до 0.7 мг/м2 в первом цикле. Рассмотрение вопроса о повышении дозы до 1.0 мг/м2 или о дальнейшем снижении дозы до 0.5 мг/м2 в последующих циклах в зависимости от переносимости пациентом терапии. Тяжелая — >3×ВПН — Любые Сокращения: СГОТ = сывороточный уровень глутамат-оксалоацетат-трансаминазы; АСТ = аспартатаминотрансфераза; ВПН = верхний предел нормальных значений * Согласно классификации рабочей группы по дисфункции органов NCI по категоризации нарушений печени (легкий, умеренный, тяжелый) Пациенты с почечной недостаточностью Фармакокинетика бортезомиба не менялась у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина >0 мл/мин/1.73 м2), поэтому коррекция дозы для этих пациентов не требуется. Нет достоверных данных относительно изменения фармакокинетики бортезомиба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, которым не проводится диализ (клиренс креатинина <0 мл/мин/1.73м2). Поскольку диализ может снизить концентрации бортезомиба, препарат Бортезомиб-Виста следует вводить после процедуры диализа. Дети Эффективность и безопасность применения препарата Бортезомиб-Виста у детей в возрасте до 18 лет не установлена. Соответствующие данные отсутствуют. Метод и путь введения • Препарат Бортезомиб-Виста, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 1 мг предназначен только для внутривенного введения и не должен применяться другим способом. Интратекальное введение приводило к смерти. Следует соблюдать осторожность при обращении и подготовке препарата Бортезомиб-Виста. Рекомендуется использовать перчатки, защитные очки и другую защитную одежду для предотвращения контакта с кожей. При обращении с препаратом Бортезомиб-Виста необходимо строго соблюдать правила асептики, так как препарат не содержит консерванта. Приготовление раствора и введение препарата Внутривенное введение Каждый флакон препарата Бортезомиб-Виста, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 1 мг, объемом 6 мл должен быть растворен 1 мл раствора натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0.9%). Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 1 мг бортезомиба. Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, с конечным рН от 4 до 7. Приготовленный раствор до введения должен проверяться визуально на содержание твердых частиц и обесцвечивание. При любом изменении цвета или наличия твердых частиц, приготовленный раствор не должен использоваться и должен быть утилизирован. Приготовленный раствор Бортезомиб-Виста вводится в виде внутривенной болюсной инъекции в течение 3-5 секунд через периферический или центральный венозный катетер с последующим промыванием раствором натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0.9%). Интервал между последовательными введениями препарата Бортезомиб-Виста должен составлять не менее 72 часов. При введении препарата Бортезомиб-Виста в комбинации с другими лекарственными препаратами, обратитесь к инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов.

- гиперчувствительность к действующему веществу, бору или к любому из вспомогательных веществ - острое диффузное инфильтративное заболевание легких или перикарда - беременность и период кормления грудью - детский и подростковый возраст до 18 лет При применении препарата Бортезомиб-Виста в комбинации с другими лекарственными средствами, для получения информации о дополнительных противопоказаниях обратитесь к инструкции по медицинскому применению этих лекарственных препаратов.

Во время лечения препаратом Бортезомиб-Виста были отмечены серьезные нежелательные реакции в категории «нечасто», которые включали: сердечную недостаточность, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии, острые диффузные инфильтративные заболевания легких; и в категории «редко» – вегетативную нейропатию. Нежелательными реакциями, о развитии которых наиболее часто сообщалось во время лечения препаратом Бортезомиб-Виста были: тошнота, диарея, запор, рвота, усталость, лихорадка, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий лишай и миалгия. Нежелательные реакции перечисляются в соответствии с классом системы органов и частотой их проявления. Категории по частоте определены следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) и неизвестно (частота не может быть определена). Множественная миелома Ниже приведены нежелательные реакции, отмечавшиеся у пациентов с множественной миеломой, принимавших лечение препаратом Бортезомиб-Виста в монотерапии или в комбинации с другими лекарственными препаратами Инфекционные и паразитарные заболевания Часто - герпес zoster (включая диссеминированный и офтальмологический), пневмония*, простой герпес*, грибковая инфекция* Нечасто - инфекции*, бактериальные инфекции*, вирусные инфекции*, сепсис (включая септический шок)*, бронхопневмония, инфекция вируса герпеса*, герпетический менингоэнцефалит#, бактериемия (включая стафилококковую), ячмень, грипп, целлюлит, катетерные инфекции, инфекции кожи*, инфекции уха*, стафилококковые инфекции, инфекции зубов* Редко - менингит (включая бактериальный), вирусная инфекция Эпштейна-Барра, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, синдром повышенной усталости после вирусного заболевания Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы) Редко - злокачественное новообразование, плазмоклеточная лейкемия, почечно клеточная карцинома, новообразование, микоз, доброкачественное новообразование* Нарушение со стороны крови и лимфатической системы Очень часто - тромбоцитопения*, нейтропения*, анемия* Часто - лейкопения*, лимфопения* Нечасто - панцитопения*, фебрильная нейтропения, коагулопатия*, лейкоцитоз*, лимфаденопатия, гемолитическая анемия # Редко - диссеминированное внутрисосудистое свертывание, тромбоцитоз*, синдром повышенной вязкости, нарушение со стороны тромбоцитов (БДУ), тромботическая микроангиопатия (включая тромбоцитопеническую пурпуру)#, заболевание крови (БДУ), геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация Нарушение со стороны иммунной системы Нечасто - ангионевротический отек# (отек Квинке), гиперчувствительность* Редко - анафилактический шок, амилоидоз, реакция опосредованная иммунным комплексом типа III Нарушения со стороны эндокринной системы Нечасто - синдром Кушинга*, гипертиреоидизм*, неадекватная секреция антидиуретического гормона Редко - гипотиреоидизм Нарушения со стороны обмена веществ и питания Очень часто - снижение аппетита Часто - обезвоживание, гипокалиемия*, гипонатриемия*, нарушение концентрации глюкозы в крови*, гипокальциемия*, ферментные аномалии* Нечасто - синдром лизиса опухоли, задержка физического развития*, гипомагниемия*, гипофосфатемия*, гиперкалиемия*, гиперкальциемия*, гипернатриемия*, нарушение концентрации мочевой кислоты*, сахарный диабет*, задержка жидкости Редко - гипермагниемия*, ацидоз, электролитный дисбаланс*, гиперволемия, гипохлоремия*, гиповолемия, гиперхлоремия*, гиперфосфатемия*, нарушение обмена веществ, дефицит витаминов группы В, дефицит витамина B12, подагра, повышение аппетита, непереносимость алкоголя Психиатрические расстройства Часто - расстройства и нарушения настроения*, тревожные расстройства*, расстройства и нарушения сна* Нечасто - ментальные расстройства*, галлюцинации*, психическое расстройство*, спутанность сознания *, беспокойство Редко - суицидальные мысли*, нарушение адаптации, бред, снижение либидо Нарушения со стороны нервной системы Очень часто - нейропатия*, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия* Часто - двигательная нейропатия*, потеря сознания (включая обморок), головокружение*, нарушение вкуса*, летаргия, головная боль* Нечасто - тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, дискинезия*, нарушение церебеллярной координации и равновесия*, потеря памяти (исключая деменцию)*, энцефалопатия*, синдром обратимой задней энцефалопатии#, нейротоксичность, эпилепсия*, постгерпетическая невралгия, расстройства речи*, синдром усталых ног*, мигрень, ишиас, нарушение внимания, аномальные рефлексы*, паросмия Редко - кровоизлияние в мозг*, внутричерепное кровотечение (включая субарахноидальное)*, отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, дисбаланс вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, синдром Гийена-Барре, демиелинизирующая полинейропатия, паралич черепно-мозгового нерва*, паралич*, парез*, предобморочное состояние, синдром поражения мозгового ствола, нарушение мозгового кровообращения, повреждение нервных корешков, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, когнитивное расстройство (БДУ), двигательная дисфункция, расстройства нервной системы (БДУ), радикулит, слюнотечение, гипотония Нарушение со стороны органа зрения Часто - отек глаз*, нарушение зрения*, конъюнктивит* Нечасто - кровоизлияние в глаз*, инфекции век*, халазион#, блефарит #, воспаление глаз*, диплопия, сухость глаз*, раздражение глаз*, глазная боль, увеличение слезоточивости, выделения из глаз Редко - поражение роговицы*, экзофтальм, ретинит, скотома, нарушение функций глаз (включая нарушения век) (БДУ), приобретенное воспаление слезной железы, светобоязнь, фотопсия, оптическая нейропатия#, нарушения зрения различной степени (вплоть до слепоты)* Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения Часто - вертиго* Нечасто - дизакузия (включая шум в ушах)*, нарушение слуха (включая глухоту), дискомфорт в ухе* Редко - ушные кровотечения, вестибулярный нейронит, нарушения со стороны органа слуха (БДУ) Нарушение со стороны сердца Нечасто - сердечная тампонада#, остановка дыхания и сердечной деятельности*, мерцательная аритмия (включая аритмию предсердий), сердечная недостаточность (вкл. левого и правого желудочков)*, аритмии*, тахикардия*, учащенное сердцебиение, стенокардия, перикардит (включая перикардиальный экссудат)*, кардиомиопатия*, дисфункция желудочка*, брадикардия Редко - трепетание предсердий, инфаркт миокарда*, атриовентрикулярная блокада*, сердечно-сосудистые нарушения (включая кардиогенный шок), двухнаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия, нестабильная стенокардия, нарушения сердечного клапана*, коронарная недостаточность, прекращение активности синусового узла Нарушение со стороны сосудистой системы Часто - гипотензия*, ортостатическая гипотензия, гипертензия* Нечасто - острое нарушение мозгового кровообращения#, тромбоз глубоких вен*, кровоизлияние*, тромбофлебит (включая поверхностный), сосудистый коллапс (включая гиповолемический шок), флебит, покраснения кожи*, гематома (включая периренальную), недостаточность периферического кровообращения*, васкулит, гиперемия (включая глазную)* Редко - периферическая эмболия, лимфатический отек, бледность, эритромелалагия, расширение сосудов, изменение цвета вен, венозная недостаточность Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто - одышка*, носовое кровотечение, инфекция верхних/нижних дыхательных путей*, кашель* Нечасто - легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких (включая острый), легочное альвеолярное кровоизлияние#, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь легких*, гипоксемия*, отек дыхательных путей*, гипоксия, плеврит*, икота, ринорея, дисфония, бронхолегочная обструкция Редко - дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, ателектаз легкого, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, бронхиальные нарушения*, гипокапния*, интерстициальная болезнь легих, инфильтрация легких, чувство стеснения в горле, сухость в горле, повышенная секреция в верхних дыхательных путях, раздражение горла, синдром кашля верхних дыхательных путей Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто - симптомы тошноты и рвоты*, диарея*, запор Часто - желудочно-кишечные кровотечения (включая кровотечения слизистой оболочки)*, диспепсия, стоматит*, вздутие живота, орофарингеальная боль*, боль в животе (включая желудочно-кишечную и боль в селезенке)*, нарушения в ротовой полости*, метеоризм Нечасто - панкреатит (включая хронический)*, рвота кровью, отечность губ*, желудочно-кишечная обструкция (включая кишечную непроходимость)*, дискомфорт в животе, язвы полости рта*, энтерит*, гастрит*, кровотечение десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь*, колит (включая вызванный Сlostridium difficile)*, ишемический колит#, воспаление желудочно-кишечного тракта*, дисфагия, синдром раздраженной толстой кишки, желудочно-кишечные расстройства (БДУ), синдром обложенного языка, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта*, нарушение функции слюнных желез* Редко - острый панкреатит, перитонит*, отек языка*, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония анального сфинктера, каловый конкремент*, изъязвления и перфорация желудочно-кишечного тракта*, гипертрофия десен, мегаколон, выделения из прямой кишки, образование волдырей в ротоглоточной области*, боль губ, периодонтит, трещина анального прохода, изменение ритма дефекации, прокталгия, аномальные фекалии Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Часто - нарушения со стороны печеночных ферментов* Нечасто - гепатотоксичность (включая нарушения функции печени), гепатит*, холестаз Редко - печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровотечение, желчекаменная болезнь Нарушение со стороны кожи и подкожных тканей Нечасто - многоформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсическая кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз#, синдром Стивенса-Джонсона#, дерматит*, нарушения со стороны волос*, петехии, экхимоз, поражение кожи, геморрагическая сыпь, новообразования кожи*, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни#, акне*, образование волдырей *, нарушение пигментации* Редко - реакция кожи, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, подкожные кровоизлияния, сетчатая мраморная кожа, уплотнение кожи, папулы, реакции светочувствительности, себорея, холодный пот, расстройство кожи (БДУ) эритродермия, изъязвление кожи, заболевание ногтей Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Очень часто - скелетно-мышечная боль* Часто - мышечный спазм*, боль в конечностях, мышечная слабость Нечасто - мышечные судороги, отек суставов, артрит*, тугоподвижность суставов, миопатии*, чувство тяжести Редко - рабдомиолиз, синдром височно-нижнечелюстного сустава, свищи, суставной выпот, боль в челюсти, костные нарушения, инфекции и воспаления скелетно-мышечной системы и соединительной ткани*, синовиальная киста Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Часто - нарушения со стороны почек* Нечасто - острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность*, инфекции мочевыводящих путей*, признаки и симптомы со стороны мочевыводящих путей*, гематурия*, задержка мочи, расстройство мочеиспускания*, протеинурия, азотемия, олигурия*, поллакиурия Редко - раздражение мочевого пузыря Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Нечасто - вагинальные кровотечения, боль в гениталиях*, эректильная дисфункция Редко - заболевание яичек*, простатит, нарушения молочных желез у женщин, болезненность придатка яичка, воспаление придатка яичка, тазовая боль, язвы вульвы Врожденные, наследственные и генетические нарушения Редко - аплазия, порок развития желудочно-кишечного тракта, ихтиоз Осложнения общего характера и реакции в месте введения Очень часто - гипертермия*, усталость, астения Часто - отеки (включая периферический), озноб, боль*, недомогание* Нечасто - общее физическое ухудшение здоровья*, отек лица*, реакция в месте инъекции*, нарушения со стороны слизистой оболочки*, боль в груди, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация*, осложнение, связанное с катетером*, изменения в ощущении жажды*, дискомфорт в грудной клетке, ощущение изменения температуры тела*, боль в месте инъекции* Редко - смерть (включая внезапную), полиорганная недостаточность, кровотечение в месте инъекции*, грыжа (включая грыжу пищеводного отверстия)*, нарушение заживления*, воспаление, флебит в месте инъекции*, болезненность, язва, раздражение, не кардиологическая боль в груди, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела Лабораторные и инструментальные данные Часто - снижение веса Нечасто - гипербилирубинемия*, не соответствующий норме анализ белка*, увеличение веса, не соответствующий норме анализ крови*, увеличение С- реактивного белка Редко - не соответствующие норме газы крови*, отклонения на электрокардиограмме (включая удлинение интервала QT)*, отклонения международного нормализованного отношения*, снижение рН желудка, повышение агрегации тромбоцитов, увеличение тропонина I, идентификация вируса и серология*, отклонения в анализе мочи Травмы, отравления и процедурные осложнения Нечасто - падение, контузия Редко - реакции переливания, переломы*, ригидность*, травмы лица, повреждения сустава*, ожоги, рваные раны, боль связанная с процедурой введения, радиационное поражение* Хирургические и медицинские процедуры Редко - активация макрофагов БДУ = без дополнительных уточнений * Группировка более чем одного предпочтительного термина MedDRA # нежелательная реакция, полученная из постмаркетинговых данных Мантийноклеточная лимфома (МКЛ) Ниже приведены нежелательные реакции, отмечавшиеся у пациентов с мантийноклеточной лимфомой, получавших лечение по схеме BR-CAP Инфекционные и паразитарные заболевания Очень часто - пневмония* Часто - сепсис (включая септический шок)*, Herpes zoster (включая диссеминирующий и офтальмологический), герпевирусная инфекция*, бактериальные инфекции*, инфекции верхних/нижних дыхательных путей*, грибковая инфекция*, Herpes simplex* Нечасто - инфекция гепатита В*, бронхопневмония Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень часто - тромбоцитопения*, фебрильная нейтропения, нейтропения*, лейкопения*, анемия*, лимфопения* Нечасто - панцитопения* Нарушения со стороны иммунной системы Часто - повышенная чувствительность* Нечасто - анафилактические реакции Нарушения со стороны обмена веществ и питания Очень часто - снижение аппетита Часто - гипокалиемия*, нарушение уровня глюкозы*, гипонатриемия*, сахарный диабет*, задержка жидкости Нечасто - синдром лизиса опухоли Психиатрические расстройства Часто - расстройства и нарушения сна* Нарушения со стороны нервной системы Очень часто - периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия* Часто - нейропатии*, двигательная нейропатия*, потеря сознания (включая обморок), энцефалопатия*, периферическая сенсорная двигательная нейропатия, головокружение*, извращение вкуса*, вегетативная нейропатия Нечасто - дисбаланс вегетативной нервной системы Нарушения со стороны органа зрения Часто - нарушения зрения* Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения Часто - дизакузия (включая шум в ушах)* Нечасто - вертиго*, нарушение слуха (вплоть до и включая глухоту) Нарушения со стороны сердца Часто - сердечная фибрилляция (включая фибрилляцию предсердия), аритмия*, сердечная недостаточность (включая недостаточность левого и правого желудочка)*, миокардиальная ишемия, желудочковая дисфункция* Нечасто - сердечно-сосудистые нарушения (включая кардиогенный шок) Нарушения со стороны сосудов Часто - гипертензия*, гипотензия*, ортостатическая гипотензия Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто - одышка*, кашель*, икота Нечасто - острый респираторный дистресс-синдром, эмболия легочной артерии, пневмония, гипертензия легочной артерии, отек легких (включая острый отек) Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто - симптомы тошноты и рвоты*, диарея*, стоматит*, запор Часто - желудочно-кишечные кровотечения (включая кровотечения слизистой оболочки)*, вздутие живота, диспепсия, ларингофарингеальная боль*, гастрит*, язвы полости рта*, дискомфорт в животе, дисфагия, воспаление желудочно-кишечного тракта*, боль в животе (включая желудочно-кишечные боли и боль в селезенке)*, заболевания полости рта* Нечасто - колит (включая Сlostridium difficile)* Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Часто - гепатотоксичность (включая нарушения со стороны печени) Нечасто - печеночная недостаточность Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто - заболевания волос* Часто - зуд*, дерматит*, сыпь* Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Часто - мышечные спазмы*, скелетно-мышечные боли*, боль в конечностях Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Часто - инфекция мочевыводящих путей* Осложнения общего характера и реакции в месте введения Очень часто - гипертермия *, усталость, астения Часто - отеки (включая периферический), озноб, реакция в месте инъекции *, недомогание* Лабораторные и инструментальные данные Часто - гипербилирубинемия*, атипичный анализ белков*, снижение веса, увеличение веса * Группирование более одного предпочтительного термина MedDRA При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Симптомы: передозировка, превышающая рекомендуемую дозу более чем в 2 раза, сопровождалась у больных острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией со смертельным исходом. Лечение: специфический антидот к препарату Бортезомиб-Виста неизвестен. При передозировке следует контролировать показатели жизненно важных функций пациента и проводить соответствующую терапию для поддержания артериального давления (инфузионная терапия, сосудосуживающие и/или инотропные препараты) и температуры тела.

При применении препарата Бортезомиб-Виста в комбинации с другими лекарственными средствами, до начала терапии необходимо изучить инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств, для получения дополнительной информации о противопоказаниях. Интратекальное введение При непреднамеренном интратекальном введении препарата Бортезомиб-Виста были зафиксированы случаи смерти. Препарат Бортезомиб-Виста не должен вводиться интратекально. Препарат Бортезомиб-Виста, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 1 мг предназначен только для внутривенного введения. Токсические реакции со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота, диарея, рвота и запорычень очень часто наблюдаются на фоне лечения препаратом Бортезомиб-Виста. В редких случаях сообщалось о развитии кишечной непроходимости. В связи с этим, следует установить тщательное наблюдение за пациентами, испытывающими запор. Гематологическая токсичность Лечение препаратом Бортезомиб-Виста очень часто сопровождается явлениями гематологической токсичности (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровоизлияний, связанных с лечением препаратом Бортезомиб-Виста. В связи с этим, количество тромбоцитов следует контролировать перед введением каждой дозы препарата Бортезомиб-Виста. Терапию препаратом Бортезомиб-Виста необходимо приостановить, если количество тромбоцитов составляет <25000/мкл, или количество тромбоцитов составляет ≤30000/мкл, в случае комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном. Необходимо проводить тщательную оценку потенциальной пользы лечения против возможных рисков, особенно в случае наличия умеренной и тяжелой тромбоцитопении и факторов риска развития кровотечения. Во время лечения препаратом Бортезомиб-Виста необходимо проводить полный анализ крови с дифференциалом и контролировать уровень тромбоцитов. Следует рассмотреть необходимость переливания тромбоцитов по клиническим показаниям. Пациенты с нейтропенией находятся в группе повышенного риска развития инфекций, они должны постоянно наблюдаться на наличие признаков и симптомов инфекции и немедленно получать соответствующее лечение. Допускается введение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов для лечения гематологической токсичности в соответствии с применяемой стандартной практикой. В случае неоднократных задержек в проведении цикла следует рассмотреть необходимость профилактического применения гранулоцитарных колониестимулирующих факторов. Реактивация вируса Herpes zoster Рекомендуется проведение противовирусной профилактики у пациентов, получающих терапию препаратом Бортезомиб-Виста. Реактивация и инфицирование вирусом гепатита B (HBV) При применении препарата Бортезомиб-Виста в комбинации с ритуксимабом, у пациентов с риском инфицирования HBV до начала лечения необходимо проводить скрининг на наличие HBV. Носители гепатита В и пациенты с гепатитом В в анамнезе должны тщательно наблюдаться на предмет выявления клинических и лабораторных признаков активной инфекции HBV во время и после комбинированного лечения ритуксимабом с препаратом Бортезомиб-Виста. Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики. Для получения дополнительной информации обратитесь к инструкции по медицинскому применению лекарственного средства ритуксимаб. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) У пациентов, получавших препарат Бортезомиб-Виста, были зарегистрированы очень редкие случаи вирусной инфекции, вызванной вирусом Джона Каннингема (JC), приводящей к ПМЛ и смерти, с неустановленной причинно-следственной связью. Пациенты, у которых была диагностирована ПМЛ, ранее или одновременно получали иммуносупрессивную терапию. В большинстве случаев ПМЛ была диагностирована в течение 12 месяцев с момента введения первой дозы препарата Бортезомиб-Виста. В рамках дифференциальной диагностики проблем центральной нервной системы следует регулярно проводить обследование пациентов на наличие новых или ухудшающихся неврологических симптомов или жалоб, которые могут указывать на ПМЛ. Если есть подозрения на диагноз ПМЛ, пациентов следует направить к специалисту в области ПМЛ и начать соответствующие диагностические мероприятия по ПMЛ. Следует прекратить применение препарата Бортезомиб-Виста в случае подтверждения диагноза ПМЛ. Периферическая нейропатия Лечение препаратом Бортезомиб-Виста очень часто сопровождается периферической нейропатией, которая преимущественно сенсорная. Однако сообщалось о случаях тяжелой моторной нейропатии с сенсорной периферической нейропатией или без нее. Частота периферической нейропатии увеличивается на ранних этапах лечения и, как было отмечено, достигает пика в 5-м цикле. Рекомендуется тщательно наблюдать за пациентами на предмет симптомов нейропатии, таких как ощущение жжения, гиперестезия, гипоэстезия, парестезия, дискомфорт, нейропатическая боль или слабость. Пациенты, у которых возникает новая или ухудшается периферическая нейропатия, должны пройти неврологическое обследование, и им может потребоваться изменение дозы или схемы лечения препаратом Бортезомиб-Виста. Нейропатия лечилась поддерживающей терапией и другими методами лечения. Ранний и регулярный мониторинг симптомов нейропатии, возникшей в процессе лечения, с неврологическим обследованием следует рассматривать у пациентов, получающих препарат Бортезомиб-Виста в комбинации с лекарственными препаратами, которые, как известно, связаны с нейропатией (например, талидомидом), и следует рассмотреть возможность соответствующего снижения дозы или прекращения лечения. Помимо периферической нейропатии, на развитие некоторых побочных реакций, таких как постуральная гипотензия и тяжелый запор с илеусом, может оказывать влияние вегетативная нейропатия. Информация о вегетативной нейропатии и ее значении в развитии этих нежелательных реакций ограничена. Судороги В редких случаях сообщалось о развитии судорог у пациентов без предшествующей истории судорог и эпилепсии. Необходимо соблюдать особую осторожность при лечении пациентов, имеющих любые факторы риска развития судорог. Гипотензия Лечение препаратом Бортезомиб-Виста часто связано с развитием ортостатической/постуральной гипотензии. Большинство побочных реакций имели от легкой до умеренной степени тяжести и наблюдались на протяжении всего курса лечения. У пациентов с ортостатической гипотензией, развившейся на фоне терапии препаратом Бортезомиб-Виста (при внутривенном введении), до терапии препаратом Бортезомиб-Виста не наблюдалось симптомов ортостатической гипотензии. Большинству пациентам с ортостатической гипотензией потребовалось лечение. Небольшая часть пациентов с ортостатической гипотензией испытывали обморочные состояния. Ортостатическая/постуральная гипотензия не была непосредственно связана с болюсным введением препарата Бортезомиб-Виста. Механизм этого симптома неизвестен, хотя не исключается взаимосвязь с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением препарата Бортезомиб-Виста или препарат Бортезомиб-Виста может усугубить исходные состояния, такие как, диабетическая или амилоидотическая нейропатия. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе обмороки и принимающие лекарственные средства, ассоциированные с гипотонией; или при лечении пациентов с обезвоживанием, связанной с рецидивирующей диареей или рвотой. Лечение ортостатической/постуральной гипотензии может включать коррекцию антигипертензивных лекарственных средств, регидратацию или введение минералокортикостероидов и/или симпатомиметиков. Пациентам следует обратиться к врачу, при появлении таких симптомов, как головокружение, бред или обморок. Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) У пациентов, получающих препарат Бортезомиб-Виста, сообщалось о развитии СОЗЭ. Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) является редким, зачастую обратимым, неврологическим расстройством, которое может проявляться судорогами, гипертензией, головной болью, летаргией, спутанностью сознания, слепотой и прочими зрительными и неврологическими нарушениями. Для подтверждения диагноза используют методы визуализации головного мозга, предпочтительно магнитно-резонансную томографию (МРТ). Пациентам, у которых развивается СОЗЭ, следует прекратить лечение препаратом Бортезомиб-Виста. Нарушение сердечной деятельности Отмечалось острое развитие или обострение застойной сердечной недостаточности и/или о начале снижения фракции выброса левого желудочка при лечении препаратом Бортезомиб-Виста. Задержка жидкости может быть предрасполагающим фактором развития признаков и симптомов сердечной недостаточности. Пациентов с факторами риска или с существующими заболеваниями сердца следует тщательно наблюдать. Исследования электрокардиограммы В клинических исследованиях наблюдались единичные случаи удлинения интервала QT, причинно-следственной связи установлено не было. Нарушения со стороны легких У пациентов, получающих препарат Бортезомиб-Виста, сообщалось о редких случаях развития острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, инфильтрация легких, и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). Некоторые из этих явлений имели летальный исход. Рекомендуется перед лечением проведение рентгенографии грудной клетки, чтобы использовать в качестве основы для оценки потенциальных изменений со стороны легких после лечения. В случае появления новых или ухудшения имеющихся легочных симптомов (например, кашель, одышка), необходимо провести немедленное диагностическое обследование и назначить соответствующее лечение. Прежде чем продолжить терапию препаратом Бортезомиб-Виста необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск. На основании данных клинических исследований режим терапии с приемом высоких доз цитарабина (2 г/м2 в сутки) в виде непрерывной инфузии в течение 24 ч не рекомендуется. Почечная недостаточность У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются осложнения со стороны почек. Пациенты с почечной недостаточностью должны находиться под тщательным наблюдением. Печеночная недостаточность Бортезомиб метаболизируется ферментами печени. Воздействие бортезомиба увеличивается у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью; данным пациентам необходимо проводить лечение со сниженной дозой препарата Бортезомиб-Виста и проводить тщательное наблюдение на токсичность. Реакции со стороны печени Были отмечены редкие случаи печеночной недостаточности у пациентов, получавших препарат Бортезомиб-Виста совместно с другими лекарственными препаратами и, которые имели тяжелые исходные клинические состояния. Прочие отмеченные явления со стороны печени включали увеличение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемию и гепатит. Подобные изменения могут быть обратимы при отмене препарата Бортезомиб-Виста. Синдром лизиса опухоли Поскольку препарат Бортезомиб-Виста является цитотоксичным препаратом, способным вызывать быструю гибель злокачественных клеток и клеток мантийно-клеточной лимфомы (МКЛ), возможно развитие осложнений синдрома лизиса опухоли. Риск развития синдрома лизиса опухоли повышен у пациентов с исходной высокой опухолевой массой. Эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением и соблюдать соответствующие меры предосторожности. Сопутствующие лекарственные средства Пациенты, принимающие бортезомиб в комбинации с мощными ингибиторами CYP3A4, должны находиться под пристальным наблюдением. Следует соблюдать осторожность при сочетании бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2C19. Необходимо убедиться в нормализации функции печени и соблюдать осторожность при лечении пациентов, получающих пероральные гипогликемические средства. Потенциальные иммунокомплекс-опосредованные реакции В редких случаях наблюдалось развитие потенциальных иммунокомплекс-опосредованных реакций, таких как, реакция по типу сывороточной болезни, полиартрит с сыпью и пролиферативный гломерулонефрит. Лечение бортезомибом следует прекратить в случае возникновения серьезных реакций. Специальные предупреждения Применение в педиатрии Препарат Бортезомиб-Виста не следует применять у детей и подростков, поскольку нет информации о влиянии лекарственного препарата в этой группе пациентов. Контрацепция у мужчин и женщин Пациенты мужского и женского пола с детородным потенциалом должны использовать эффективные способы контрацепции во время и в течение 3-х месяцев после лечения. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Во время лечения препаратом Бортезомиб-Виста возможны появления утомляемости, головокружения, обморока, ортостатической/постуральной гипотензии, зрительных расстройств, которые могут отрицательно повлиять на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Нет клинических данных о применении бортезомиба во время беременности. Тератогенный потенциал бортезомиба до конца не изучен. Препарат Бортезомиб-Виста не следует применять во время беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения препаратом Бортезомиб-Виста. Если препарат Бортезомиб-Виста применяется во время беременности или если беременность наступает во время лечения этим лекарственным препаратом, пациентку следует проинформировать о возможной опасности для плода. Неизвестно выделяется ли бортезомиб с молоком у человека. Из-за возможности развития тяжелых побочных реакций у грудных детей, грудное вскармивание должно быть прекращено во время лечения препаратом Бортезомиб-Виста. Талидомид вызывает врожденные дефекты и гибель плода. Если препарат Бортезомиб-Виста используется в сочетании с талидомидом, необходимо следовать программе профилактики беременности при применении талидомида (см. инструкцию по медицинскому применению талидомида). Фертильность Исследования влияния бортезомиба на фертильность не проводились.

Бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4. Исходя из незначительного участия изофермента CYP2D6 в метаболизме бортезомиба (7%), у людей с низкой активностью этого изофермента не ожидается изменения общего распределения препарата. Исследование лекарственных взаимодействий, оценивавшее эффект кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (при внутривенном введении), показало среднее повышение AUC бортезомиба на 35%. Следовательно, следует тщательно наблюдать за пациентами, получающими одновременно бортезомиб и активный ингибитор изофермента CYP3A4 (кетоконазол, ритонавир). В исследовании лекарственного взаимодействия активного ингибитора изофермента CYP2C19 омепразола на фармакинетику бортезомиба (вводимого внутривенно) существенного изменения на фармакокинетику бортезомиба, не выявлено. Одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и препаратами зверобоя) не рекомендуется, так как его эффективность может быть снижена. Влияние дексаметазона - более слабого индуктора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (вводимого внутривенно), не выявлено. Исследование лекарственного взаимодействия, которое оценивало эффект мелфалан-преднизона на фармакокинетику бортезомиба (при внутривенном введении), показало увеличение среднего значения АUC бортезомиба на 17%, что не считается клинически значимым. У пациентов с сахарным диабетом, получающих пероральные препараты, снижающие уровень глюкозы в крови, в редких случаях сообщалось о гипогликемии и часто – о гипергликемии. Необходим тщательный контроль уровня глюкозы в крови и коррекции дозы противодиабетических препаратов у пациентов, принимающих пероральные противодиабетические препараты, получающие лечение препаратом Бортезомиб-Виста.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света, при температуре не выше 25 °С. Приготовленный раствор хранить в асептических условиях в оригинальном флаконе при температуре не выше 25 °С не более 8 часов или использовать немедленно. Хранить в недоступном для детей месте!