Бортезомиб Штада раствор 2.5 мг/мл

Один флакон содержит: активное вещество – – бортезомиба 3.5 мг (в пересчете на безводное основание), вспомогательное вещество – маннитол, натрия хлорид, вода для инъекций. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Прозрачный, от бесцветного до светло-желтого цвета раствор.

• в виде монотерапии или в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном показан для терапии взрослых пациентов с прогрессирующей множественной миеломой и злокачественным плазмоклеточным новообразованием, для пациентов после 1 линии терапии или которым уже проведена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток или пациентам не являющихся кандидатами на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток; • в комбинации с мелфаланом и преднизолоном показан для терапии взрослых пациентов с множественной миеломой и злокачественным плазмоклеточным новообразованием, ранее не получавших лечения и которые не могут получать высокодозную химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток; • в комбинации с дексаметазоном или с дексаметазоном и талидомидом для индукционной терапии ранее не получавших лечения взрослых пациентов с множественной миеломой и злокачественным плазмоклеточным новообразованием и которые могут получать высокодозную химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток; • в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизолоном показан для лечения взрослых пациентов с мантийноклеточной лимфомой, которым не показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

В инструкции не указано.

Лечение препаратом Бортезомиб Штада следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии. Введение препарата должен осуществлять медицинский работник, имеющий опыт в применении химиотерапевтических препаратов. Препарат Бортезомиб Штада должен быть подготовлен медицинским работником. Режим дозирования Взрослые Режим дозирования при прогрессирующей множественной миеломе и злокачественным плазмоклеточным новообразованием (пациенты, получившие хотя бы 1 курс предшествующей терапии) Монотерапия Препарат Бортезомиб Штада 2,5 мг/мл раствор для инъекций вводят подкожно, а после разведения также для внутривенного введения в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м² на площадь поверхности тела два раза в неделю в течение двух недель на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. После достижении полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 циклов лечения препаратом Бортезомиб Штада. Пациентам, у которых достигнут клинический ответ на лечение, но не достигнута полная ремиссия рекомендуется проведение в общей сложности до 8 циклов терапии препаратом Бортезомиб Штада. Между введением последовательных доз препарата Бортезомиб Штада должно пройти не менее 72 часов. Рекомендации по коррекции дозы во время лечения и повторного начала лечения при монотерапии препаратом Бортезомиб Штада При развитии любого негематологического токсического действия 3-й степени или гематологической токсичности 4-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Бортезомиб Штада следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом можно возобновить в дозе, сниженной на 25 % (дозу 1.3 мг/м2 снижают до 1.0 мг/м2; дозу 1.0 мг/м2 снижают до 0.7 мг/м2). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются вновь при минимальной дозе, то следует рассмотреть возможность отмены препарата Бортезомиб Штада, если только польза от его применения значительно не превышает потенциальный риск. Нейропатическая боль и/или периферическая нейропатия При появлении нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии, связанной с применением препарата Бортезомиб Штада, доза препарата подлежит коррекции согласно таблице 1. У пациентов с тяжелой нейропатией в анамнезе препарат Бортезомиб Штада можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза. Таблица 1. Рекомендации по коррекции дозы при развитии нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии, вызванной препаратом Бортезомиб Штада Тяжесть периферической нейропатии* — Изменение дозы и частоты введения 1-я степень (бессимптомная, потеря глубокого сухожильного рефлекса или парестезия) без боли или утраты функции — Доза и режим введения не требуют коррекции 1-я степень с болью или 2-я степень (умеренно-выраженные симптомы, снижение по шкале инструментальной активности в повседневной жизни)** — Снизить дозу до 1.0 мг/м2 или изменить режим введения препарата Бортезомиб Штада на 1.3 мг/м2 1 раз в неделю 2-я степень с болью или 3-я степень (тяжелые симптомы, ограничения элементарных действий по самообслуживанию)*** — Приостановить применение препарата Бортезомиб Штада до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу препарата до 0.7 мг/м2 и уменьшив частоту введения до одного раза в неделю 4-я степень (последствия, представляющие угрозу для жизни; показания для срочного вмешательства) и/или тяжелая вегетативная нейропатия — Прекратить применение препарата Бортезомиб Штада * - Классификация основана на общих критериях токсичности NCI (Национального института рака) СТСАЕ v.4 (Общих критериев терминологии обозначения нежелательных явлений). ** Инструментальная активность в повседневной жизни: способность готовить пищу, покупать продукты и одежду, пользоваться телефоном, пользоваться деньгами и др.; *** Ежедневные активности по самообслуживанию: способность самостоятельно купаться, одевать и снимать одежду, принимать пищу, пользоваться туалетом, принимать лекарственные препараты и не находиться прикованным к постели. Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином Препарат Бортезомиб Штада 2,5 мг/мл раствор для инъекций вводят подкожно, а после разведения также для внутривенного введения в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м² на площадь поверхности тела два раза в неделю в течение двух недель на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. Интервал между последовательными введениями препарата Бортезомиб Штада должен составлять не менее 72 часов. Дозировка пегилированного липосомального доксорубицина составляет 30 мг/м2, которая вводится на 4 день 21-дневного цикла лечения препаратом Бортезомиб Штада в виде 1-часовой в/в инфузии, введенной после инъекции препарата Бортезомиб Штада. Если у пациента не наблюдается прогрессирование заболевания, и он хорошо переносит лечение, можно провести до 8-ми циклов комбинированной терапии. Пациенты, достигшие полного терапевтического ответа, могут продолжить лечение и принять как минимум еще 2 цикла лечения после первого подтверждения полного ответа, даже если это потребует более 8 циклов лечения. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжить лечение до тех пор, пока лечение переносится пациентом и наблюдается клинический ответ. Для получения дополнительной информации касательно пегилированного липосомального доксорубицина следует обратиться к соответствующей инструкции по медицинскому применению данного препарата. Комбинированная терапия с дексаметазоном Препарат Бортезомиб Штада 2,5 мг/мл раствор для инъекций вводят подкожно, а после разведения также для внутривенного введения в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м² на площадь поверхности тела два раза в неделю в течение двух недель на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. Интервал между последовательными введениями препарата Бортезомиб Штада должен составлять не менее 72 часов. Дозировка дексаметазона составляет 20 мг, которая принимается перорально на 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни в 21-дневном цикле лечения препаратом Бортезомиб Штада. Пациенты, достигшие ответа или стабилизации заболевания после 4-х циклов данной комбинированной терапии, могут продолжить получать такую же комбинацию на протяжении максимум 4-х дополнительных циклов. Для получения дополнительной информации касательно применения дексаметазона следует обратиться к соответствующей инструкции по медицинскому применению данного препарата. Рекомендации по коррекции дозы при комбинированной терапии у пациентов с прогрессирующей множественной миеломой и злокачественным плазмоклеточным новообразованием Для коррекции доз при комбинированной терапии необходимо следовать описанным выше рекомендациям по коррекции доз при монотерапии. Режим дозирования для пациентов с множественной миеломой и злокачественным плазмоклеточным новообразованием, ранее не получавших лечение, и которые не являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток. Рекомендуемые дозировки в комбинации с мелфаланом и преднизоном Препарат Бортезомиб Штада 2,5 мг/мл раствор для инъекций вводят подкожно, а после разведения также в виде внутривенных инъекций в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь, как показано в таблице 2. 6-недельный период считается лечебным циклом. В циклах 1-4 препарат Бортезомиб Штада применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в 5-9 циклах – 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29), таблица 2. Интервал между последовательными введениями препарата Бортезомиб Штада должен составлять не менее 72 часов. Мелфалан и преднизолон должны приниматься перорально на 1, 2, 3 и 4 дни первой недели каждого цикла лечения препаратом Бортезомиб Штада. Применяется девять циклов лечения данной комбинированной терапии. Таблица 2. Рекомендуемая схема дозирования препарата Бортезомиб Штада, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ранее нелеченой множественной миеломой, которым не показано проведение трансплантации стволовых клеток Бортезомиб Штада 2 раза в неделю (циклы 1-4) Неделя — 1 — 2 — 3 — 4 — 5 — 6 Бортезомиб 1.3 мг/м2 — день 1 — -- — -- — день 4 — день 8 — день 11 — период отдыха — день 22 — день 25 — день 29 — день 32 — период отдыха Мелфалан 9 мг/м2 + Преднизолон 60 мг/м2 — день 1 — день 2 — день 3 — день 4 — -- — -- — период отдыха — -- — -- — -- — -- — период отдыха Бортезомиб Штада 1 раз в неделю (циклы 5-9) Неделя — 1 — 2 — 3 — 4 — 5 — 6 Бортезомиб 1.3 мг/м2 — день 1 — -- — -- — -- — день 8 — период отдыха — день 22 — день 29 — период отдыха Мелфалан 9 мг/м2 + Преднизолон 60 мг/м2 — день 1 — день 2 — день 3 — день 4 — -- — период отдыха — -- — -- — период отдыха Рекомендации по коррекции дозы во время и перед началом повторной комбинированной терапии с мелфаланом и преднизолоном Перед началом нового цикла лечения: • содержание тромбоцитов должно быть ≥ 70 х 109/л, • абсолютное содержание нейтрофилов (АСН) ≥ 1,0 х 109/л, • негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня. Таблица 3. Рекомендации по коррекции дозы при последующих циклах лечения препаратом Бортезомиб Штада в комбинации с мелфаланом и преднизолоном Токсичность — Коррекция или отсрочка дозы Гематологическая токсичность в ходе предыдущего цикла: длительная нейтропения 4 степени или тромбоцитопения, либо тромбоцитопения с кровотечением в предыдущем цикле — В следующем цикле дозу мелфалана следует снизить на 25 % содержание тромбоцитов ≤ 30000/мкл или АСН ≤ 750/мкл в день введения препарата Бортезомиб Штада (кроме дня 1) — Прекратить терапию препаратом Бортезомиб Штада несколько отсрочек введения препарата Бортезомиб Штада в одном цикле (≥ 3 раз при введении 2 раза в неделю или ≥ 2 раз при введении 1 раз в неделю) — Дозу препарата Бортезомиб Штада снижают на 1 ступень (с 1.3 мг/м2 до 1.0 мг/м2; с 1.0 мг/м2 до 0.7 мг/м2) Негематологическая токсичность ≥ 3 степени — Применение препарата Бортезомиб Штада откладывают до снижения негематологической токсичности 1 степени или до исходного уровня. После этого лечение препаратом можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1.3 мг/м2 до 1.0 мг/м2; с 1.0 мг/м2 до 0.7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата Бортезомиб Штада, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано в таблице 1. Дополнительная информация о мелфалане и преднизолоне изложена в соответствующих инструкциях по медицинскому применению этих препаратов. Рекомендуемая схема дозирования препарата Бортезомиб Штада для пациентов с ранее нелеченной множественной миеломой и злокачественным плазмоклеточным новообразованием, подходящих для трансплантации стволовых клеток (индукционная терапия) Комбинированная терапия с дексаметазоном Препарат Бортезомиб Штада 2,5 мг/мл раствор для инъекций вводят подкожно, а после разведения также для внутривенного введения в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м² на площадь поверхности тела два раза в неделю в течение двух недель на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. Интервал между последовательными введениями препарата Бортезомиб Штада должен составлять не менее 72 часов. Дозировка дексаметазона составляет 40 мг, которая принимается перорально на 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 и 11 дни цикла лечения препаратом Бортезомиб Штада. Проводится 4 цикла данной комбинированной терапии. Комбинированная терапия дексаметазоном и талидомидом Препарат Бортезомиб Штада 2,5 мг/мл раствор для инъекций вводят подкожно, а после разведения также для внутривенного введения в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м² на площадь поверхности тела два раза в неделю в течение двух недель на 1, 4, 8 и 11 дни в 28-дневном цикле лечения. Данный 4-недельный период считается циклом лечения. Интервал между последовательными введениями препарата Бортезомиб Штада должен составлять не менее 72 часов. Дозировка дексаметазона составляет 40 мг, которая принимается перорально на 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 и 11 дни цикла лечения препаратом Бортезомиб Штада. Талидомид назначают перорально по 50 мг в сутки на 1-14-й день, а в случае переносимости дозу увеличивают до 100 мг на 15-28-й день, а затем могут увеличить до 200 мг в сутки, начиная со 2-го цикла (см. таблицу 4). Проводится 4 цикла данной комбинированной терапии. Пациентам с хотя бы частичным ответом рекомендуется получить 2 дополнительных цикла. Таблица 4. Режим дозирования при комбинированной терапии препаратом Бортезомиб Штада у пациентов, с ранее нелеченной множественной миеломой и злокачественным плазмоклеточным новообразованием, и которые подходят для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток Бортезомиб 1.3 мг/м2 Дексаметазон 40 мг — Циклы 1-4 Неделя — 1 — 2 — 3 Бортезомиб 1.3 мг/м2 — день 1, 4 — день 8, 11 — перерыв Дексаметазон 40 мг — день 1, 2, 3, 4 — день 8, 9, 10, 11 — -- Бортезомиб 1.3 мг/м2 Дексаметазон 40 мг Талидомид 50 мг; 100 мг; — Цикл 1 Неделя — 1 — 2 — 3 — 4 Бортезомиб 1.3 мг/м2 — день 1, 4 — день 8, 11 — перерыв — перерыв Дексаметазон 40 мг — день 1, 2, 3, 4 — день 8, 9, 10, 11 — -- — -- Талидомид 50 мг — Ежедневно — Ежедневно — -- — -- Талидомид 100 мг1 — -- — -- — Ежедневно — Ежедневно Бортезомиб 1.3 мг/м2 Дексаметазон 40 мг Талидомид 200 мг — Циклы 2-42 Неделя — 1 — 2 — 3 — 4 Бортезомиб 1.3 мг/м2 — день 1, 4 — день 8, 11 — перерыв — перерыв Дексаметазон 40 мг — день 1, 2, 3, 4 — день 8, 9, 10, 11 — -- — -- Талидомид 200 мг1 — Ежедневно — Ежедневно — Ежедневно — Ежедневно 1Доза талидомида увеличивается до 100 мг с 3-й недели 1-го цикла только при переносимости 50 мг и до 200 мг со 2-го цикла и далее, если переносится 100 мг. 2 Пациентам, достигшим хотя бы частичного ответа после 4 циклов, может быть назначено до 6 циклов Коррекция дозы для пациентов кандидат на трансплантацию Для коррекии дозы Бортезомиб Штада необходимо модификация дозы, согласно рекомендациям для монотерапии. Кроме того, когда бортезомиб назначается в сочетании с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, в случае развития токсичности следует рассмотреть возможность соответствующего снижения дозы этих препаратов согласно с рекомендациями, приведенными инструкциях по медицинскому применению. Рекомендуемая схема дозирования препарата Бортезомиб Штада для пациентов с ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомой (МКЛ) Рекомендуемая доза при применении в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизолоном Препарат Бортезомиб Штада 2,5 мг/мл раствор для инъекций вводят подкожно, а после разведения также для внутривенного введения в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м² на площадь поверхности тела два раза в неделю в течение двух недель на 1, 4, 8 и 11 дни с последующим 10-дневным периодом отдыха на 12-21-й день. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. Рекомендуется проведение шести циклов лечения препаратом Бортезомиб Штада, в то же время, для пациентов с впервые полученным клиническим ответом на 6 цикле, может быть назначено два дополнительных цикла лечения препаратом Бортезомиб Штада. Интервал между последовательными введениями препарата Бортезомиб Штада должен составлять не менее 72 часов. Следующие лекарственные средства вводят в 1-й день каждого 3-х недельного цикла лечения препаратом Бортезомиб Штада путем в/в инфузий: ритуксимаб 375 мг/м2, циклофосфамид 750 мг/м2 и доксорубицин в дозе 50 мг/м2. Преднизолон назначают перорально в дозе 100 мг/м2 на 1, 2, 3, 4 и 5 день каждого цикла лечения препаратом Бортезомиб Штада. Коррекция дозы во время терапии ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомы Перед началом нового цикла лечения: • содержание тромбоцитов должно быть ≥ 100000/мкл и абсолютное содержание нейтрофилов (АСН) ≥ 1500/мкл, • количество тромбоцитов должно составлять ≥ 75000 клеток/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезенки, • концентрация гемоглобина должна быть ≥ 8 г/дл (≥ 4.96 ммоль/л), • негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня. Лечение бортезомибом следует прекратить при появлении любого проявления негематологической токсичности, связанной с бортезомибом, ≥ 3 степени (за исключением нейропатии) или гематологической токсичности ≥ 3 степени. Рекомендации по коррекции дозы приведены в таблице 5. Для лечения гематологической токсичности может быть введен гранулоцитарный колониестимулирующий фактор в соответствии с применяемой стандартной практикой. Профилактическое применение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов следует рассматривать в случае неоднократных задержек в проведении циклов лечения. Для лечения тромбоцитопении следует рассмотреть необходимость переливания тромбоцитов в соответствии с клиническими показаниями. Таблица 5. Коррекция дозы во время терапии у пациентов с ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомой Токсичность — Коррекция или отсрочка дозы Гематологическая токсичность нейтропения ≥ 3 степени с лихорадкой или нейтропения 4 степени продолжительностью более 7 дней, количество тромбоцитов ≤ 10000 клеток/мкл — Терапия препаратом Бортезомиб Штада должна быть приостановлена на срок до 2-х недель до момента, когда у пациента будут наблюдаться следующие показатели: АКН ≥ 750 клеток/мкл, содержание тромбоцитов ≥ 25000 клеток/мкл - если после приостановки терапии токсичность не разрешается до описанных выше показателей, то терапию необходимо полностью прекратить - если токсичность разрешается до показателей: АКН ≥ 750 клеток/мкл, содержание тромбоцитов ≥ 25000 клеток/мкл, то доза препарата Бортезомиб Штада должна быть снижена на 1 ступень (с 1.3 мг/м2 до 1.0 мг/м2; или с 1.0 мг/м2 до 0.7 мг/м2) содержание тромбоцитов < 25000 клеток/мкл или АКН < 750 клеток/мкл в день введения препарата Бортезомиб Штада (кроме дня 1 каждого цикла) — Отменить введение препарата Бортезомиб Штада Негематологическая токсичность ≥ 3 степени, которая, как считается, связана с бортезомибом — Применение препарата Бортезомиб Штада откладывают до снижения негематологической токсичности до 2 степени или ниже. После этого лечение препаратом можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1.3 мг/м2 до 1.0 мг/м2; или с 1.0 мг/м2 до 0.7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата Бортезомиб Штада, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано в таблице 1 Кроме того, если препарат Бортезомиб Штада применяется в комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, в случае появления токсичности необходимо рассмотреть соответствующее снижение дозы этих лекарственных средств, в соответствии с рекомендациями в соответствующей инструкции по медицинскому применению лекарственного средства. Особые группы пациентов Применение в педиатрии Эффективность и безопасность применения препарата Бортезомиб Штада у пациентов моложе 18 лет не установлена. Применение у пожилых пациентов Нет доказательств того, что для пациентов с множественной миеломой и злокачественным плазмоклеточным новообразованием или мантийноклеточной лимфомой старше 65 лет есть необходимость корректировки дозы. Исследований по использованию препарата Бортезомиб Штада у пожилых пациентов, ранее не получавших лечения множественной миеломы и злокачественным плазмоклеточным новообразованием и подходящих для химиотерапии высокими дозами с трансплантацией кроветворных стволовых клеток не проводилось. В связи с этим, рекомендации по дозированию для данной группы пациентов отсутствуют. В исследовании, проведенном у ранее не принимавших лечения пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны, 42.9% и 10.4% пациентов, подвергшихся лечению бортезомибом, были в возрасте 65-74 года и ≥75 лет, соответственно. У пациентов в возрасте ≥ 75 лет обе схемы лечения, как BoR-CAP так и R-CHOP, переносились хуже. Пациенты с печеночной недостаточностью У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени не требуется изменения начальной дозы. Следует назначать рекомендуемую дозу. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени следует назначать препарат Бортезомиб Штада в уменьшенной дозе 0,7 мг/м2 на инъекцию в течение первого цикла лечения, а последующее повышение дозы до 1,0 мг/м2 или дальнейшее снижение дозы до 0,5 мг/м2 может быть рассмотрено в зависимости от переносимости пациентом (таблица 6). Таблица 6. Рекомендуемые изменения начальной дозы препарата Бортезомиб Штада у пациентов с нарушениями функции печени Степень тяжести нарушений функции печени — Уровень билирубина — Уровни SGOT*/ ACT*** — Изменение начальной дозы Легкая — ≤ 1.0хВГН*** — > ВГН — Не требуется > 1.0-1.5хВГН — Любая — Не требуется Средняя — > 1.5-3хВГН — Любая — Требуется назначать препарат Бортезомиб Штада в уменьшенной дозе 0.7 мг/м2 в течение первого цикла. В последующих циклах, в зависимости от переносимости пациентом, дозу препарата Бортезомиб Штада возможно увеличить до 1.0 мг/м2 или уменьшить до 0.5 мг/м2 Тяжелая — > 3хВГН — Любая **SGOT= сывороточная глутамат-оксалоацетат-трансаминаза; **ACT = аспартатаминотрансфераза ***ВГН = верхняя граница нормы Пациенты с почечной недостаточностью Степень нарушения функции почек не влияет на фармакокинетику препарата Бортезомиб Штада. Для пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Неизвестно, изменяется ли фармакокинетика бортезомиба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, не находящихся на диализе (CrCl < 20 мл/мин/1,73 м2). Поскольку диализ может снижать концентрацию бортезомиба в крови, поэтому препарат Бортезомиб Штада следует вводить после проведения процедуры диализа. Способ применения Препарат Бортезомиб Штада 2,5 мг/мл раствор для инъекций показан для подкожного, а после разведения также для внутривенного введения в рекомендуемой дозе. Препарат Бортезомиб Штада нельзя применять другими способами. Инструкция по приготовлению и применению Для внутривенного введения Содержимое флакона Бортезомиб Штада (3.5 мг бортезомиба во флаконе) тщательно разводят в 2,1 мл 0.9 % раствора натрия хлорида, с помощью шприца соответствующего размера, не снимая пробку флакона. Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0.9 % раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для в/в введения – 1.0 мг/мл. Раствор препарата Бортезомиб Штада должен быть прозрачным и бесцветным до светло-желтого цвета, с конечным pH от 4.0 до 7.0. Перед введением разбавленный раствор необходимо визуально проверить на наличие твердых частиц и цветность. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя. Полученный раствор вводят путем внутривенной болюсной инъекции (струйно) в течение 3-5 секунд через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0.9 % раствором натрия хлорида для инъекций. Интервал между последовательными введениями препарата Бортезомиб Штада должен составлять не менее 72 часов. Для подкожного введения Каждый флакон Бортезомиб Штада (3.5 мг бортезомиба во флаконе) готов к использованию для подкожной инъекции. Каждый мл раствора содержит 2,5 мг бортезомиба. Раствор прозрачный и бесцветный до светло-желтого цвета с pH от 4.0 до 6.0. Перед введением раствор необходимо визуально проверить на наличие твердых частиц и цветность. При обнаружении механических включений или изменения цвета препарат использовать нельзя. Содержимое флакона Бортезомиб Штада вводят подкожно в область бедра (правое или левое) или в область живота (справа или слева). Раствор следует вводить подкожно под углом 45-90°. Необходимо постоянно чередовать место введения препарата. Каждая последующая инъекция должна вводиться на расстоянии как минимум 2.5 см от места предыдущей инъекции. Нельзя вводить препарат в чувствительные области, поврежденные области (покраснения, синяки), а также в области, где введение иглы затруднено. В случае возникновения местных реакций в области подкожного введения препарата Бортезомиб Штада можно использовать менее концентрированный раствор для подкожного введения (1.0 мг/мл вместо 2.5 мг/мл) или перейти на внутривенное введение препарата. Если препарат Бортезомиб Штада назначается в комбинации с другими лекарственными средствами, инструкции по способу применения см. в соответствующей инструкции по медицинскому применению лекарственного средства. Метод и путь введения Препарат Бортезомиб Штада 2,5 мг/мл раствор для инъекций показан для подкожного, а после разведения также для внутривенного введения в рекомендуемой дозе. Препарат Бортезомиб Штада нельзя применять другими способами. При интратекальном введении были зафиксированы случаи смерти. Меры предосторожности до/во время процедуры или до/во время введения лекарственного препарата Беременным работникам не следует обращаться с этим лекарством. Бортезомиб является цитотоксическим средством. Поэтому следует соблюдать осторожность при обработке и приготовлении препарата Бортезомиб Штада. Рекомендуется использовать перчатки и другую защитную одежду для предотвращения контакта с кожей. Приготовление и введение препарата Бортезомиб Штада должно осуществляться медицинским персоналом обученным правилам безопасного обращения с цитотоксическими препаратами. Для предотвращения прямого контакта с препаратом необходимо использовать средства индивидуальной защиты (халат, перчатки, маска и др.). Асептическая техника должна строго соблюдаться при работе с препаратом Бортезомиб Штада поскольку он не содержит консервантов. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Всегда применяйте данный препарат в точном соответствии с рекомендациями вашего лечащего врача. При возникновении любых сомнений обращайтесь к лечащему врачу.

• гиперчувствительность к активному компоненту или к любому из вспомогательных веществ; • острые диффузные инфильтративные заболевания легких • поражение перикарда • беременность и период кормления грудью; • детский и подростковый возраст до 18 лет (отсутствие опыта применения).

Краткая информация о профиле безопасности Во время терапии бортезомибом были отмечены серьезные нежелательные реакции в категории «нечасто», которые включали: сердечную недостаточность, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии, острые диффузные инфильтративные заболевания легких; и в категории «редко» – вегетативную нейропатию. Наиболее частыми нежелательными реакциями, отмеченными во время терапии бортезомибом были: тошнота, диарея, запор, рвота, усталость, лихорадка, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (в т. ч. сенсорная), головная боль, парестезии, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий лишай и миалгия. Сводная таблица побочных реакций Множественная миелома В таблице 7 перечислены нежелательные реакции, основанные на комплексных данных и имеющие по крайней мере возможную или вероятную причинно-следственную связь с применением бортезомиба. Эти побочные реакции основаны на обобщенном сборе данных 5 476 пациентов, из которых 3 996 получали бортезомиб в дозе 1,3 мг/м² и включены в таблицу 7. В целом, бортезомиб был назначен 3974 пациентам с множественной миеломой. Нежелательные реакции сгруппированы по частоте появления: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Таблица 7. Нежелательные эффекты у пациентов с множественной миеломой, принимавших лечение бортезомибом в монотерапии или в комбинации с другими лекарственными препаратами Класс системы органов — Частота — Нежелательная реакция Инфекционные и паразитарные заболевания — часто — опоясывающий герпес (включая распространенный и офтальмологический), пневмония*, простой герпес*, грибковые заболевания нечасто — инфекции*, бактериальные инфекции*, вирусные инфекции*, сепсис (включая септический шок)*, бронхопневмония, инфекция вируса герпеса*, герпетический менингоэнцефалит#, бактериемия (включая стафилококковую), ячмень, грипп, целлюлит, инфекции, связанные с изделием, инфекции кожи*, инфекции уха*, стафилококковые инфекции, инфекции зубов* редко — менингит (включая бактериальный), вирусная инфекция Эпштейна-Барра, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, синдром поствирусной усталости Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в т.ч. кисты и полипы) — редко — злокачественное новообразование, плазмоклеточная лейкемия, почечно-клеточная карцинома, опухолевидное образование, грибовидный микоз, доброкачественное новообразование Нарушение со стороны крови и лимфатической системы — очень часто — тромбоцитопения*, нейтропения*, анемия* часто — лейкопения*, лимфопения* нечасто — панцитопения*, фебрильная нейтропения, коагулопатия*, лейкоцитоз*, лимфаденопатия, гемолитическая анемия# редко — диссеминированное внутрисосудистое свертывание, тромбоцитоз*, синдром повышенной вязкости, нарушение со стороны тромбоцитов (БДУ), тромботическая микроангиопатия в т.ч. тромбоцитопеническая пурпура, заболевание крови (БДУ), геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация Нарушение со стороны иммунной системы — нечасто — ангионевротический отек# (отек Квинке), гиперчувствительность* редко — анафилактический шок, амилоидоз, реакция опосредованная иммунным комплексом типа III Нарушения со стороны эндокринной системы — нечасто — синдром Кушинга*, гипертиреоз*, неадекватная выработка антидиуретического гормона редко — гипотиреоз Нарушения со стороны обмена веществ и питания — очень часто — снижение аппетита часто — обезвоживание, гипокалиемия*, гипонатриемия*, нарушение концентрации глюкозы в крови*, гипокальциемия*, ферментные аномалии нечасто — синдром лизиса опухоли, отсутствие прибавки в весе*, гипомагниемия*, гипофосфатемия*, гиперкалиемия*, гиперкальциемия *, гипернатриемия*, нарушение концентрации мочевой кислоты*, сахарный диабет*, задержка жидкости редко — гипермагниемия*, ацидоз, электролитный дисбаланс*, перегрузка жидкостью, гипохлоремия*, гиповолемия, гиперхлоремия*, гиперфосфатемия *, нарушение обмена веществ, дефицит витаминов группы В, дефицит витамина B12, подагра, повышение аппетита, непереносимость алкоголя Психиатрические расстройства — часто — расстройства и нарушения настроения*, тревожные расстройства, расстройства и нарушения сна* нечасто — психические расстройства*, галлюцинации*, психотическое расстройство*, спутанность сознания*, возбужденность редко — суицидальные мысли*, нарушение адаптации, делирий, снижение либидо Нарушения со стороны нервной системы — очень часто — нейропатия*, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия* часто — двигательная нейропатия*, потеря сознания (включая обморок), головокружение*, нарушение вкуса*, летаргия, головная боль нечасто — тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, дискинезия*, нарушение мозжечковой координации и равновесия*, потеря памяти (за исключением деменции)*, энцефалопатия*, синдром обратимой задней энцефалопатии#, нейротоксичность, судорожные расстройства*, постгерпетическая невралгия, расстройства речи*, синдром беспокойных ног, мигрень, ишиас, нарушение внимания, патологические рефлексы*, паросмия редко — геморрагический инсульт*, внутричерепное кровотечение (включая субарахноидальное)*, отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, дисбаланс вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепных нервов*, паралич*, парез*, предобморочное состояние, синдром поражения ствола мозга, нарушение мозгового кровообращения, повреждение нервных корешков, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, когнитивное расстройство (БДУ), двигательная дисфункция, расстройства нервной системы (БДУ), радикулит, слюнотечение, гипотония, синдром Гийена-Барре, демиелинизирующая полинейропатия Нарушения со стороны органа зрения — часто — отек глаз*, нарушение зрения*, конъюнктивит* нечасто — кровоизлияние в глаз*, инфекции век*, халязион#, блефарит#, воспаление глаз*, диплопия, сухость глаз*, раздражение глаз*, глазная боль, увеличение слезоточивости, выделения из глаз редко — поражение роговицы *, экзофтальм, ретинит, скотома, нарушение функций глаз (включая нарушения век) (БДУ), приобретенное воспаление слезной железы, светобоязнь, фотопсия, оптическая нейропатия#, нарушения зрения различной степени (до слепоты)* Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта — часто — вертиго* нечасто — дизакузия (включая шум в ушах)*, нарушение слуха (включая глухоту), дискомфорт в ухе* редко — ушные кровотечения, вестибулярный нейронит, нарушения со стороны органа слуха (БДУ) Нарушения со стороны сердца — нечасто — сердечная тампонада#, остановка дыхания и сердечной деятельности*, мерцательная аритмия (включая аритмию предсердий), сердечная недостаточность (включая левого и правого желудочков)*, аритмии*, тахикардия*, учащенное сердцебиение, стенокардия, перикардит (включая перикардиальный экссудат)*, кардиомиопатия*, дисфункция желудочка*, брадикардия редко — трепетание предсердий, инфаркт миокарда*, атриовентрикулярная блокада*, сердечно-сосудистые нарушения (включая кардиогенный шок), пируэтная желудочковая тахикардия, нестабильная стенокардия, поражения клапанов сердца*, коронарная недостаточность, отказ синусового узла Нарушения со стороны сосудистой системы — часто — гипотензия*, ортостатическая гипотензия, гипертензия* нечасто — острое нарушение мозгового кровообращения#, тромбоз глубоких вен*, кровоизлияние*, тромбофлебит (включая поверхностный), сосудистый коллапс (включая гиповолемический шок), флебит, покраснения кожи*, гематома (включая периренальную), недостаточность периферического кровообращения*, васкулит, гиперемия (включая глазную)* редко — периферическая эмболия, лимфатический отек, бледность, эритромелалгия, расширение сосудов, изменение цвета вен, венозная недостаточность Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения — часто — одышка*, носовое кровотечение, инфекция верхних/нижних дыхательных путей*, кашель* нечасто — эмболия легочной артерии, плевральный выпот, отек легких (включая острый), легочное альвеолярное кровоизлияние#, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь легких*, гипоксемия*, заложенность дыхательных путей*, гипоксия, плеврит*, икота, ринорея, дисфония, бронхолегочная обструкция редко — дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, ателектаз легкого, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, бронхиальные нарушения*, гипокапния *, интерстициальная болезнь легких, инфильтрация легких, чувство стеснения в горле, сухость в горле, повышенная секреция в верхних дыхательных путях, раздражение горла, синдром кашля верхних дыхательных путей Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта — очень часто — тошнота и рвота*, диарея*, запор часто — желудочно-кишечные кровотечения (включая кровотечения слизистой оболочки)*, диспепсия, стоматит*, вздутие живота, орофарингеальная боль *, боль в животе (включая желудочно-кишечную и боль в области селезенки)*, нарушения в ротовой полости*, метеоризм нечасто — панкреатит (включая хронический)*, рвота кровью, отечность губ*, желудочно-кишечная обструкция (включая тонкокишечная непроходимость, илеус)*, дискомфорт в животе, язвы полости рта*, энтерит*, гастрит*, кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь*, колит (включая вызванный Сlostridium difficile)*, ишемический колит#, воспаление желудочно-кишечного тракта*, дисфагия, синдром раздраженной толстой кишки, желудочно-кишечные расстройства (БДУ), синдром обложенного языка, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта*, нарушение функции слюнных желез редко — острый панкреатит, перитонит*, отек языка*, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония анального сфинктера, фекалома*, изъязвления и перфорация желудочно-кишечного тракта*, гипертрофия десен, мегаколон, выделения из прямой кишки, образование волдырей в ротоглоточной области*, боль в губах, пародонтит, трещина анального прохода, изменение ритма дефекации, прокталгия, аномальные фекалии Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей — часто — нарушения со стороны печеночных ферментов* нечасто — гепатотоксичность (включая нарушения функции печени), гепатит*, холестаз редко — печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровотечение, желчекаменная болезнь Нарушение со стороны кожи и подкожных тканей — часто — сыпь*, зуд*, эритема, сухость кожи нечасто — многоформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсическая кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз#, синдром Стивенса-Джонсона#, дерматит*, нарушения со стороны волос*, петехии, экхимоз, поражение кожи, геморрагическая сыпь, новообразования кожи*, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни#, акне*, образование волдырей *, нарушение пигментации редко — реакция кожи, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, ладонно-подошвенная эритродизестезия, подкожные кровоизлияния, сетчатая мраморная кожа, уплотнение кожи, папулы, реакции светочувствительности, себорея, холодный пот, повреждения кожи (БДУ) эритродермия, изъязвление кожи, повреждения ногтей Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани — очень часто — скелетно-мышечная боль* часто — мышечный спазм*, боль в конечностях, мышечная слабость нечасто — мышечные судороги, опухание сустава, артрит*, тугоподвижность суставов, миопатии*, чувство тяжести редко — рабдомиолиз, синдром височно - нижнечелюстного сустава, свищи, суставной выпот, боль в челюсти, костные нарушения, инфекции и воспаления* скелетно-мышечной системы и соединительной ткани, синовиальная киста Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей — часто — нарушения со стороны почек* нечасто — острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность*, инфекции мочевыводящих путей*, признаки и симптомы со стороны мочевыводящих путей*, гематурия*, задержка мочи, расстройство мочеиспускания*, протеинурия, азотемия, олигурия *, поллакиурия редко — раздражение мочевого пузыря Нарушения со стороны половых органов и молочной железы — нечасто — вагинальные кровотечения, боль в гениталиях*, эректильная дисфункция редко — тестикулярные нарушения*, простатит, нарушения со стороны молочных желез у женщин, болезненность придатка яичка, воспаление придатка яичка, тазовая боль, изъязвления вульвы Врожденные, семейные и генетические заболевания — редко — аплазия, порок развития желудочно-кишечного тракта, ихтиоз Осложнения общего характера и реакции в месте введения — очень часто — гипертермия*, усталость, астения часто — отеки (включая периферический), озноб, боль*, недомогание* нечасто — общее ухудшение физического здоровья*, отек лица*, реакция в месте инъекции*, нарушения со стороны слизистой оболочки*, боль в груди, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация*, осложнение, связанное с катетером*, изменения в ощущении жажды*, дискомфорт в грудной клетке, ощущение изменения температуры тела*, боль в месте инъекции* редко — смерть (включая внезапную), полиорганная недостаточность, кровотечение в месте инъекции*, грыжа (включая грыжу пищеводного отверстия)*, нарушение заживления*, воспаление, флебит в месте инъекции*, болезненность, язва, раздражение, некардиологическая боль в груди, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела Лабораторные исследования — часто — снижение веса нечасто — гипербилирубинемия*, не соответствующий норме анализ белка*, увеличение веса, не соответствующий норме анализ крови*, повышение уровня С-реактивного белка редко — не соответствующие норме газы крови*, отклонения на электрокардиограмме (включая удлинение интервала QT)*, отклонения международного нормализованного отношения*, снижение рН желудка, повышение агрегации тромбоцитов, увеличение тропонина I, идентификация вируса и серология*, отклонения в анализе мочи Травмы, отравления и осложнения, связанные с процедурой введения — нечасто — падение, контузия редко — реакции переливания, переломы*, дрожь*, травмы лица, повреждения сустава*, ожоги, рваные раны, боль связанная с процедурой введения, радиационное поражение Хирургические и медицинские процедуры — редко — активация макрофагов (в связи с проведением хирургических и медицинских продедур) БДУ = без дополнительных уточнений * Группировка более чем одного предпочтительного термина MedDRA # нежелательная реакция, полученная из постмаркетинговых данных Пациенты с мантийноклеточной лимфомой Профиль безопасности препарата бортезомиб у 240 пациентов с МКЛ, получавших бортезомиб в дозе 1,3 мг/м² в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизолоном (BoR-CAP), в сравнени с 242 пациентами, получавшими ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон [R-CHOP], были относительно сходны с соответствующими показателями у пациентов с множественной миеломой. Дополнительными побочными реакциями, связанными с применением комбинированной терапии (BoR-CAP), были инфекция гепатита В (< 1 %) и ишемия миокарда (1,3 %). Схожая частота этих явлений в обеих группах лечения указывает на то, что эти побочные реакции на лекарственные препараты не связаны только с бортезомибом. Заметные различия в популяции пациентов с МКЛ по сравнению с пациентами в исследованиях множественной миеломы заключались в повышении на ≥ 5 % частоты гематологических побочных реакций (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), периферической сенсорной нейропатии, гипертонии, пирексии, пневмонии, стоматита и проблем с волосами. Побочные реакции на лекарственные препараты, идентифицированные как с частотой ≥ 1 %, аналогичной или более высокой частотой в группе BoR-CAP и имеющие, по крайней мере, возможную или вероятную причинно-следственную связь с компонентами группы BoR-CAP, перечислены в таблице 8 ниже. Также включены побочные реакции на лекарственные средства, выявленные в группе BoR-CAP, которые, по мнению исследователей, имеют, по крайней мере, возможную или вероятную причинно-следственную связь с бортезомибом, основываясь на исторических данных исследований множественной миеломы. Таблица 8.Нежелательные реакции у пациентов с мантийноклеточной лимфомой, получавших комбинированную терапию ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном Класс системы органов — Частота — Нежелательная реакция Инфекции и инфестации — очень часто — пневмония* часто — сепсис (включая септический шок)*, опоясывающий герпес (включая диссеминирующий и офтальмологический), герпесвирусная инфекция*, бактериальные инфекции*, инфекции верхних/нижних дыхательных путей*, грибковая инфекция*, простой герпес* нечасто — гепатита В*, инфекция*, бронхопневмония Нарушения со стороны крови и лимфатической системы — очень часто — тромбоцитопения*, фебрильная нейтропения, нейтропения*, лейкопения*, анемия, лимфопения* нечасто — панцитопения* Нарушения со стороны иммунной системы — часто — повышенная чувствительность* нечасто — анафилактические реакции Нарушения обмена веществ и питания — очень часто — снижение аппетита часто — гипокалиемия*, нарушение уровня глюкозы*, гипонатриемия*, сахарный диабет*, задержка жидкости нечасто — синдром лизиса опухоли Нарушения психики — часто — расстройства и нарушения сна* Нарушения нервной системы — очень часто — периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия* часто — нейропатии*, двигательная нейропатия*, потеря сознания (включая обморок), энцефалопатия*, периферийная сенсорная двигательная нейропатия, головокружение*, извращение вкуса*, вегетативная нейропатия нечасто — дисбаланс вегетативной нервной системы Нарушения со стороны органа зрения — часто — нарушения зрения* Нарушения со стороны органа слуха и равновесия — часто — дизакузия (включая шум в ушах)* нечасто — вертиго*, нарушение слуха (вплоть до глухоты и включительно) Нарушения со стороны сердца — часто — сердечная фибрилляция (включая фибрилляцию предсердия), аритмия*, сердечная недостаточность (включая недостаточность левого и правого желудочка)*, миокардиальная ишемия, желудочковая дисфункция* нечасто — сердечно-сосудистые нарушения (включая кардиогенный шок) Нарушения со стороны сосудов — часто — гипертензия*, гипотензия*, ортостатическая гипотензия Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения — часто — одышка*, кашель*, икота нечасто — острый респираторный дистресс-синдром, эмболия легочной артерии, пневмонит, гипертензия легочной артерии, отек легких (включая острый отек) Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта — очень часто — симптомы тошноты и рвоты*, диарея*, стоматит*, запор часто — желудочно-кишечные кровотечения (включая кровотечения слизистой оболочки)*, вздутие живота, диспепсия, ларингофарингеальная боль*, гастрит*, язвы полости рта*, дискомфорт в животе, дисфагия, воспаление желудочно-кишечного тракта*, боль в животе (в т.ч. желудочно-кишечные боли и селезенки)*, расстройства полости рта* не часто — колит (включая clostridium difficile)* Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей — часто — гепатотоксичность (включая нарушения со стороны печени) не часто — печеночная недостаточность Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей — очень часто — нарушения роста волос* часто — зуд*, дерматит *, сыпь* Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани — часто — мышечные спазмы*, скелетно-мышечные боли*, боль в конечностях Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей — часто — инфекция мочевыводящих путей* Осложнения общего характера и реакции в месте введения — очень часто — гипертермия*, усталость, астения часто — отеки (включая периферический), озноб, реакция в месте введения препарата*, недомогание* Лабораторные и инструментальные данные — часто — гипербилирубинемия*, атипичный анализ белков*, снижение веса, увеличение веса * Группирование более одного предпочтительного термина MedDRA При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Симптомы У пациентов передозировка, превышающая рекомендованную дозу более чем в два раза, приводила к острому развитию симптоматической гипотензии и тромбоцитопении с летальным исходом. Лечение Специфический антидот при передозировке бортезомиба неизвестен. В случае передозировки следует контролировать жизненные показатели пациента и оказывать соответствующую терапию для поддержания артериального давления (например, введение жидкостей, вазопрессоров и/или инотропных средств) и температуры тела.

При применении препарата Бортезомиб Штада в комбинации с другими лекарственными препаратами, до начала терапии препаратом Бортезомиб Штада следует изучить общие характеристики этих препаратов для получения дополнительной информации о противопоказаниях. При применении совместно с талидомидом, особое внимание следует уделить требованиям для определения и предупреждения беременности. Интратекальное введение ПРИ НЕПРЕДНАМЕРЕННОМ ВВЕДЕНИИ БОРТЕЗОМИБА ИНТРАТЕКАЛЬНО БЫЛИ ЗАФИКСИРОВАНЫ СЛУЧАИ СМЕРТИ. Препарат Бортезомиб Штада 2,5 мг/мл раствор для инъекций показан для подкожного, а после разведения также для внутривенного введения в рекомендуемой дозе. Не вводить интратекально. Токсичность со стороны желудочно-кишечного тракта Токсические реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, диарею, рвоту и запоры очень часто наблюдаются на фоне лечения бортезомибом. В редких случаях сообщалось о развитии кишечной непроходимости. В связи с возможным развитием кишечной непроходимости необходимо проводить динамическое наблюдение за пациентами с запорами. Гематологическая токсичность Лечение бортезомибом очень часто сопровождается явлениями гематологической токсичности (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). В исследованиях у пациентов с рецидивом множественной миеломы и злокачественным плазмоклеточным новообразованием, получавших лечение бортезомибом, и у ранее не получавших лечение пациентов с мантийноклеточной лимфомой, получавших бортезомиб в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизолоном (BoR-CAP), одним из наиболее частых явлений гематологической токсичности была преходящая тромбоцитопения. Уровень тромбоцитов был самым низким на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и обычно возвращался к исходному к началу следующего цикла. Признаков кумулятивной тромбоцитопении не было. Среднее измеренное максимальное снижение уровня тромбоцитов составило примерно 40 % от исходного уровня при исследованиях монотерапии множественной миеломы и злокачественным плазмоклеточным новообразованием и 50 % в исследованиях МКЛ. У пациентов с прогрессирующей миеломой тяжесть тромбоцитопении зависела от количества тромбоцитов до начала лечения: при исходном количестве тромбоцитов <75 000/мкл, у 90 % из 21 пациента количество тромбоцитов во время исследования составило ≤25 000/мкл, в том числе у 14 % количество тромбоцитов во время исследования составило <10 000/мкл; напротив, при исходном количестве тромбоцитов >75 000/мкл только у 14 % из 309 пациентов количество тромбоцитов во время исследования составило ≤25 000/мкл во время исследования. У пациентов с МКЛ (исследование LYM-3002) более высокая частота (56.7 % против 5.8 %) тромбоцитопении ≥ 3 степени отмечалась в группе лечения бортезомибом (BoR-CAP) по сравнению с группой лечения без бортезомиба (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон [R-CHOP]). Обе группы лечения были схожими в отношении общей частоты случаев кровотечений всех степеней тяжести (6.3 % в группе BoR-CAP и 5.0 % в группе R-CHOP), а также при кровотечениях 3 степени и выше (BoR-CAP: 4 пациента [1.7 %]; R-CHOP: 3 пациента [1.2 %]). В группе BoR-CAP переливание тромбоцитов получили 22.5 % пациентов по сравнению с 2.9 % пациентов в группе R-CHOP. Сообщалось о желудочно-кишечных и внутримозговых кровоизлияниях, в связи с лечением бортезомибом. В связи с этим, следует контролировать количество тромбоцитов перед введением каждой дозы бортезомиба. Терапию препаратом Бортезомиб Штада необходимо приостановить, если количество тромбоцитов составляет <25 000/мкл, или в случае комбинированной терапии с мелфаланом и преднизолоном – если количество тромбоцитов составляет ≤30 000/мкл. Необходимо проводить тщательную оценку соотношения польза/риск, особенно в случае наличия умеренной и тяжелой тромбоцитопении и факторов риска развития кровотечения. Во время лечения препаратом Бортезомиб Штада необходимо проводить полный анализ крови с дифференциалом и контролировать уровень тромбоцитов. Следует рассмотреть необходимость переливания тромбоцитов по клиническим показаниям. У пациентов с МКЛ между циклами наблюдалась транзиторная нейтропения, которая была обратимой без признаков кумулятивной нейтропении. Наименьший уровень нейтрофилов отмечался на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и обычно восстанавливался до исходного уровня к началу следующего цикла. В исследовании LYM-3002 введение колониестимулирующего фактора понадобилось 78 % пациентов в группе BoR-CAP и 61 % пациентов в группе R-CHOP. Поскольку пациенты с нейтропенией подвергаются повышенному риску инфекций, у таких пациентов следует контролировать появление признаков и симптомов инфекции и своевременно проводить лечение. Допускается введение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов для лечения гематологической токсичности в соответствии с применяемой стандартной практикой. В случае неоднократных задержек в проведении цикла следует рассмотреть необходимость профилактического применения гранулоцитарных колониестимулирующих факторов. Реактивация вируса Herpes zoster Лечащим врачам следует рассмотреть возможность проведения противовирусной профилактики у пациентов, получающих терапию препаратом Бортезомиб Штада. У пациентов, получающих терапию бортезомибом, мелфаланом и преднизолоном, частота реактивации вируса Herpes zoster была большей по сравнению с пациентами, получающими терапию мелфаланом и преднизолоном (14 % и 4 % соответственно). Проведение противовирусной профилактики достоверно снижает частоту реактивации вируса Herpes zoster. У пациентов с МКЛ (исследование LYM-3002) частота реактивации вируса Herpes zoster была 6,7 % в группе BoR-CAP и 1,2 % в группе R-CHOP. Реактивация вируса гепатита B (ВГВ) и инфекция, вызванная ВГВ Когда ритуксимаб применяется в комбинации с бортезомибом, у пациентов с риском инфицирования ВГВ перед началом лечения необходимо всегда проводить скрининг на ВГВ. Носителей вируса гепатита В и пациентов с анамнезом гепатита В следует тщательно наблюдать на предмет клинических и лабораторных признаков активации инфекции, вызванной ВГВ, во время и после комбинированного лечения ритуксимабом в комбинации с бортезомибом. Следует рассмотреть возможность противовирусной профилактики. Для получения дополнительной информации обратитесь к инструкции по медицинскому применению ритуксимаба. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) У пациентов, получавших бортезомиб, были зарегистрированы очень редкие случаи вирусной инфекции, вызванной вирусом Джона Каннингема (JC), приводящей к ПМЛ и смерти, с неустановленной причинно-следственной связью. Пациенты, у которых была диагностирована ПМЛ, ранее или одновременно получали иммуносупрессивную терапию. В большинстве случаев ПМЛ была диагностирована в течение 12 месяцев с момента введения первой дозы бортезомиба. Пациентов следует регулярно обследовать на предмет появления новых или ухудшения уже существующих неврологических симптомов или признаков, которые могут говорить о развитии ПМЛ, в рамках дифференциальной диагностики нарушений со стороны ЦНС. В случае подозрения на ПМЛ, пациенты должны быть направлены к специалисту по лечению ПМЛ, им следует начинать проведение соответствующих диагностических мероприятий для выявления ПМЛ. В случае подтверждения диагноза ПМЛ, бортезомиб необходимо отменить. Периферическая нейропатия Лечение бортезомибом очень часто связано с развитием периферической нейропатии, которая преимущественно является сенсорной. Однако, сообщалось о случаях тяжелой моторной нейропатии с или без сенсорной периферической нейропатии. Частота развития периферической нейропатии увеличивается в начале лечения и достигает пика во время 5 цикла. Рекомендуется тщательное обследование пациентов на предмет симптомов нейропатии, таких как: жжение, гиперестезия, парестезия, гипестезия, дискомфорт, нейропатические боли или слабость мышц. В исследовании III стадии, в которой сравнивали бортезомиб, вводимый внутривенно и подкожно, частота периферической нейропатии ≥ 2 степени составила 24 % в группе подкожных инъекций и 41 % в группе внутривенных инъекций (p=0,0124). Периферическая нейропатия ≥ 3 степени развилась у 6 % пациентов в группе подкожного лечения по сравнению с 16 % в группе внутривенного лечения (p=0,0264). Частота периферической нейропатии всех степеней при внутривенном введении бортезомиба была ниже в анамнезе при внутривенном введении бортезомиба, чем в исследовании MMY-3021. При появлении новых или ухудшении симптомов существующей периферической нейропатии необходимо пройти неврологическое обследование, может потребоваться изменение дозы или графика введения бортезомиба, изменение пути введения на подкожную инъекцию или прекращение лечения. Нейропатия лечится поддерживающей терапией или другими методами. Необходимо постоянно контролировать состояние пациентов, получающих терапию бортезомибом совместно с другими препаратами, способствующими возникновению нейропатии (в т. ч. одновременный прием талидомида). Следует рассмотреть возможность раннего и регулярного наблюдения за симптомами нейропатии с неврологической оценкой, а также рассмотреть возможность соответствующего снижения дозы или прекращения лечения. В дополнение к периферической нейропатии вегетативная нейропатия может играть роль в развитии нежелательных реакций (постуральная гипотензия и тяжелый запор с кишечной непроходимостью). Информация о вегетативной нейропатии и ее вкладе в развитие этих нежелательных эффектов ограничена. Судороги У пациентов с отсутствием судорог или эпилепсии в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог. Требуется особая осторожность при лечении пациентов, имеющих какие-либо факторы риска развития судорог. Гипотензия Лечение бортезомибом часто связано с ортостатической/постуральной гипотензией. Большинство нежелательных реакций имели от легкой до умеренной степени тяжести и наблюдались на протяжении всего периода лечения. Пациенты, у которых на фоне лечения бортезомибом (вводимого внутривенно) развивалась ортостатическая гипотензия, не имели признаков ортостатической гипотензии до начала терапии бортезомибом. Большинству пациентов с ортостатической гипотензией потребовалось лечение. У небольшой части пациентов с ортостатической гипотензией отмечены обморочные явления. Ортостатическая/постуральная гипотензия не была непосредственно связана со струйным введением бортезомиба. Механизм этого явления неизвестен, хотя компоненты его развития могут быть связаны с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с бортезомибом, или бортезомиб может усугубить состояние, такое как диабетическая или амилоидотическая нейропатия. Следует проявлять осторожность при лечении пациентов с анамнезом обмороков, принимающих лекарственные средства, вызывающие гипотензию; а также пациентов с обезвоживанием по причине повторяющейся диареи и рвоты. Лечение ортостатической/постуральной гипотензии может включать коррекцию дозы гипотензивных препаратов, регидратацию или введение минералокортикоидов и/или симпатомиметиков. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости обратиться к врачу в случае развития симптомов головокружения, предобморочного состояния или обмороке. Синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES) У пациентов, получающих бортезомиб, сообщалось о развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии. Синдром обратимой задней энцефалопатии представляет собой редкое, часто обратимое, быстро развивающееся неврологическое состояние, которое может проявляться судорогами, гипертензией, головной болью, вялостью, спутанностью сознания, слепотой и другими расстройствами зрения и неврологическими нарушениями. Для подтверждения диагноза используются методы визуализации головного мозга, предпочтительно магнитно-резонансная томография (МРТ). У пациентов, у которых развивается синдром обратимой задней энцефалопатии, бортезомиб следует отменить. Нарушение сердечной деятельности Отмечалось острое развитие или обострение застойной сердечной недостаточности и/или впервые развившееся снижение фракции выброса левого желудочка при лечении бортезомибом. Задержка жидкости может быть предрасполагающим фактором развития признаков и симптомов сердечной недостаточности. Требуется тщательное наблюдение за пациентами с наличием факторов риска или заболеваниями сердца в анамнезе. Исследования электрокардиограммы В клинических исследованиях отмечены отдельные случаи удлинения интервала QT; причинной связи установлено не было. Нарушения функции легких В редких случаях при применении бортезомиба наблюдались острые диффузные инфильтративные заболевания легких неизвестной этиологии, такие как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности. Некоторые из этих состояний привели к летальному исходу. До начала лечения рекомендуется проведение рентгенографии грудной клетки, чтобы использовать ее в качестве основы при лечении потенциальных легочных изменений, возникшие после лечения. В случае развития новых или ухудшения существующих симптомов со стороны легких (например, кашля, одышки), пациентам следует немедленно провести диагностическое обследование и назначить соответствующее лечение. Для продолжения терапии бортезомибом следует оценить соотношение польза/риск. Не рекомендуется схема терапии бортезомибом с одновременным применением высоких доз цитарабина (2 г/м2 в день) путем непрерывной в течение 24 часов инфузии (может привести к летальному исходу). Почечная недостаточность Осложнения со стороны почек часто наблюдаются у пациентов с множественной миеломой и злокачественным плазмоклеточным новообразованием. Следует тщательно наблюдать пациентов с почечной недостаточностью. Печеночная недостаточность Пациентам с симптомами нарушения функции печени, следует назначать препарат в более низких начальных дозах, и проводить мониторинг на предмет возникновения токсичности, так как бортезомиб метаболизируется «печеночными» ферментами и его концентрация может увеличиться при нарушении функции печени средней и тяжелой степени. Реакции со стороны печени Описаны случаи возникновения острой печеночной недостаточности у пациентов, которые на фоне терапии бортезомибом одновременно принимали в качестве сопутствующего лечения другие препараты. Такие признаки нарушения функции печени, как увеличение активности «печеночных» ферментов, гипербилирубинемия или гепатит, обычно проходили при отмене бортезомиба. Синдром лизиса опухоли Поскольку бортезомиб является цитотоксическим препаратом и может быстро убивать злокачественные плазматические клетки и клетки мантийно-клеточной лимфомы, у пациента может возникнуть такое осложнение, как синдром лизиса опухоли. Высокий риск развития синдрома лизиса опухоли наблюдается у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой до лечения. Эти пациенты должны тщательно наблюдаться с соблюдением соответствующих мер предосторожности. Сопутствующая медикаментозная терапия Пациенты получающие бортезомиб в комбинации с мощными ингибиторами CYP3A4 должны находиться под пристальным наблюдением. Следует проявлять осторожность, когда бортезомиб применяется в комбинации с субстратами CYP3A4 или CYP2C19. У пациентов, получающих пероральные препараты, снижающие уровень глюкозы в крови, следует убедиться в отсутствии отклонений со стороны печени, лечение должно проводиться с осторожностью. Потенциальные иммунокомплекс-опосредованные реакции В редких случаях сообщалось о развитии потенциальных иммунокомплекс-опосредованных реакций, таких как реакция по типу сывороточной болезни, полиартрит с сыпью и пролиферативный гломерулонефрит. В случае развития серьезных реакций бортезомиб должен быть отменен. Препарат Бортезомиб Штада содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на флакон, то есть практически «не содержит натрия». Специальные предупреждения Контрацепция у мужчин и женщин Пациенты мужского и женского пола детородного возраста должны использовать эффективные способы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после его завершения. Беременность Нет клинических данных о применении бортезомиба во время беременности. Тератогенные действия бортезомиба до конца не изучены. В доклинических исследованиях у крыс и кроликов при применении максимальных переносимых материнским организмом доз Бортезомиб не оказывал эффекта на развитие эмбриона/плода. Исследования на животных с целью определения эффектов бортезомиба на роды и послеродовое развитие не проводились. Бортезомиб не следует применять во время беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения бортезомибом. Если бортезомиб применяется во время беременности или если беременность наступает во время лечения этим лекарственным препаратом, пациентку следует проинформировать о возможной опасности для плода. Талидомид является известным тератогенным активным веществом человека, которое вызывает тяжелые, опасные для жизни врожденные пороки развития. Талидомид противопоказан во время беременности и женщинам детородного возраста, если не соблюдены все условия программы профилактики беременности талидомидом. Пациентки, получающие бортезомиб в комбинации с талидомидом, должны придерживаться программы профилактики беременности талидомидом. Дополнительную информацию см. в Общей характеристике талидомида для получения дополнительной информации. Кормление грудью Данных о том, что бортезомиб выделяется через материнское молоко нет. Из-за возможности развития тяжелых нежелательных реакций у грудных детей во время лечения бортезомибом кормление грудью следует прекратить. Фертильность Нет клинических данных о влиянии бортезомиба на фертильность. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Бортезомиб может оказывать умеренное влияние на способность управлять автомобилем и использование механизмов. Во время лечения бортезомибом возможны проявления ортостатической гипотензии, усталости, головокружения, обморока, зрительных расстройств и других нежелательных явлений, которые могут отрицательно повлиять на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

В инструкции не указано.

Исследования in vitro показывают, что бортезомиб проявляет свойства слабого ингибитора изоферментов цитохрома Р450 1А2, 2C9, 2C19, 2D6 и 3А4. Из-за незначительного участия изофермента CYP2D6 в метаболизме бортезомиба (7 %), у людей с низкой активностью этого изофермента изменения общего распределения препарата не должны быть. Исследование влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 кетоконазолом на фармакокинетику бортезомиба показало увеличение средних значений AUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба в среднем на 35 %. Поэтому следует тщательно наблюдать за пациентами, применяющими одновременно бортезомиб и мощный ингибитор изофермента CYP3A4 (кетоконазол, ритонавир). В исследовании влияния лекарственного взаимодействия с мощным ингибитором изофермента CYP2C19 омепразолом на фармакокинетику бортезомиба значительного изменения фармакокинетики бортезомиба не выявлено. Исследование влияния лекарственного взаимодействия с рифампицином – мощным индуктором изофермента CYP3A4 – на фармакокинетику бортезомиба показало снижение средних значений AUC для бортезомиба в среднем на 45 %. Поэтому не рекомендуется применять препарат Бортезомиб Штада вместе с мощными индукторами CYP3A4, т.к. эффективность терапии может быть снижена. К индукторам CYP3A4 относятся рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и зверобой продырявленный. В том же исследовании оценивали эффект дексаметазона - более слабого индуктора CYP3A4. Исходя из результатов исследования не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба (при внутривенном введении) на основании данных фармакокинетики 7 пациентов. Исследование лекарственного взаимодействия с комбинацией мелфалан-преднизолон показало увеличение средних значений AUC бортезомиба на 17 %. Это изменение считается клинически не значимым. У пациентов с сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии. При применении препарата Бортезомиб Штада у пациентов, одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и при необходимости провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов. Дети. Исследования взаимодействия проводились только на взрослых.

Срок хранения Нераспечатанный флакон 3 года. Не применять по истечении срока годности. После первого вскрытия и/или разбавления, допускается хранение во флаконе: • 28 дней при хранении при температуре 2 – 8 °C в защищенном от света месте • в течение 7 дней при хранении при температуре 25 °C в защищенном от света месте • 24 часа при хранении при температуре 25 °C при нормальном освещении в помещении в оригинальном флаконе и/или полипропиленовом шприце. С микробиологической точки зрения, если метод вскрытия и/или разведения не исключает риск микробного загрязнения, продукт следует использовать немедленно. Если вы не используете его немедленно, ответственность за сроки и условия хранения в процессе использования несет пользователь. Во время подготовки к введению и во время самого приема нет необходимости защищать лекарственное средство от света. Условия хранения Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света, при температуре от 2 оС до 8 С. Хранить в недоступном для детей месте!