Брилинта™ таблетки 90 мг

Одна таблетка содержит активное вещество - тикагрелор 90 мг, вспомогательные вещества: маннитол, кальция гидрофосфат, натрия крахмалгликолят, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, состав оболочки: гипромеллоза 2910 (гидроксипропилметилцеллюлоза), титана диоксид (E 171), тальк, полиэтиленгликоль 400, железа оксид жёлтый (E 172). Описание внешнего вида, запаха, вкуса Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с гравировкой «» на одной стороне и гладкие на другой стороне.

Препарат Брилинта™ показан к применению совместно с ацетилсалициловой кислотой для профилактики атеротромботических событий у взрослых пациентов с: • острым коронарным синдромом • инфарктом миокарда в анамнезе, а также высоким риском развития атеротромботического осложнения

Код ATX B01AC24 Механизм действия Препарат Брилинта содержит в своем составе тикагрелор, представитель химического класса циклопентилтриазолопиримидинов (ЦПТП), который является пероральным, прямо действующим, селективным и обратимо связывающим антагонистом P2Y12 рецептора, который предотвращает активацию и агрегацию АДФ-опосредовнных зависимых от P2Y12 тромбоцитов. Тикагрелор не предотвращает АДФ связывание, но при его взаимодействии с P2Y12 рецептором, предотвращает трансдукцию сигналов, вызванных АДФ. Так как тромбоциты участвуют в инициации и/или развитии тромботических осложнений атеросклеротического заболевания, ингибирование функции тромбоцитов показало снижение риска таких сердечно-сосудистых событий, как смерть, инфаркт миокарда и инсульт. Тикагрелор также увеличивает местные эндогенные уровни аденозина посредством ингибирования равновесного нуклеозидного транспортера 1 подтипа (ENT-1). Тикагрелор увеличивает следующие аденозин-индуцированные воздействия у здоровых участников и пациентов с АКШ: расширение кровеносных сосудов (измеряется посредством увеличения коронарного кровотока у здоровых добровольцев и пациентов с АКШ; головная боль), ингибирование функции тромбоцитов (в цельной крови человека вне живого организма) и одышка. Однако, связь между наблюдаемыми увеличениями аденозина и клиническими исходами (напр, заболеваемость-смертность) не была четко установлена. Фармакодинамические эффекты Начало действия У пациентов со стабильным течением ИБС на фоне применения ацетилсалициловой кислоты, тикагрелор демонстрирует быстрое начало фармакологического действия, что подтверждается результатами определения среднего значения ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ) для тикагрелора: через 0.5 часа после приема нагрузочной дозы 180 мг среднее значение ИАТ составляет примерно 41%, максимальное значение ИАТ 89% достигается через 2-4 часа после приема препарата и сохраняется на протяжении 2-8 часов. У 90% пациентов окончательное значение ИАТ >70% достигается через 2 часа после приема препарата. Окончание действия Если планируется процедура АКШ, риск кровотечения из-за приема тикагрелора увеличивается, по сравнению с клопидогрелом, если его прием прекращается менее чем за 96 часов до процедуры. Данные о переходе с одного препарата на другой Переход с клопидогрела 75 мг на тикагрелор 90 мг дважды в день приводит к увеличению абсолютного значения ИАТ на 26.4%, а изменение терапии с тикагрелора на клопидогрел приводит к снижению абсолютного значения ИАТ на 24.5%. Можно менять терапию с клопидогрела на тикагрелор без прерывания антитромботического эффекта. Клиническая эффективность и безопасность Клинические данные об эффективности и безопасности тикагрелора получены в двух исследованиях фазы 3: • Исследование PLATO (Ингибирование тромбоцитов и результаты полученные у пациентов) - сравнение тикагрелора с клопидогрелом; тикагрелора и клопидогрела в комбинации с АСК, и другой стандартной терапией. • Исследование PEGASUS TIMI-54 (Профилактика вторичных тромботических событий у пациентов с высоким риском острого коронарного синдрома с помощью тикагрелора)- сравнение тикагрелора в сочетании c АСК и с монотерапией АСК. Исследование PLATO (острые коронарные синдромы) В исследовании PLATO участвовали 18 624 пациента, у которых в течение 24 часов с момента появления симптомов нестабильной стенокардии (UA), инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) или инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), которым оказывали медицинскую помощь, и пациентов, которым проводили чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) или шунтирование коронарной артерии (АКШ). Клиническая эффективность На фоне ежедневного приема АСК, тикагрелор в дозе 90 мг два раза в день показал преимущество над клопидогрелом в дозе 75 мг в целях профилактики смертельных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта. Пациенты получали нагрузочную дозу клопидогрела 300 мг (возможно 600 мг при наличии ЧКВ) или 180 мг тикагрелора. Результат проявился рано (абсолютное снижение риска [АСР] 0.6% и относительное снижение риска [ОСР] на 12% через 30 дней), с постоянным эффектом в течение всего 12-месячного периода, с показателями АСР 1.9% и ОСР 16% в год. Данные результаты показывают целесообразность лечения пациентов тикагрелором в дозе 90 мг два раза в день в течение 12 месяцев. Лечение 54 пациентов с ОКС с помощью тикагрелора вместо клопидогрела предотвращает 1 атеротромботический случай; лечение 91 пациента предотвращает 1 смертельный исход от сердечно-сосудистых заболеваний (см. Рисунок 1 и Таблицу 4). Эффект лечения тикагрелором по сравнению с клопидогрелoм сопоставим и не зависит от веса, половой принадлежности, наличия сахарного диабета, транзиторной ишемической атаки или негеморрагического инсульта в анамнезе, реваскуляризации и сопутствующей терапии, включая гепарины, ингибиторы GpIIb/IIIa и ингибиторы протонной помпы, а также диагностики конечного индекса события (STEMI, NSTEMI или UA) и пути лечения (инвазивный или медицинский). Несущественное терапевтическое взаимодействие наблюдалось в географическом регионе, где отношение рисков (ОР) для первичной комбинированной конечной точки благоприятствует тикагрелору в сравнении с остальными регионами в мире, но благоприятствует клопидогрелю в Северной Америке, которая составляет приблизительно 10% от общей изученной популяции (значение p-величины = 0.045). Данные исследования предполагают возможную связь с дозой АСК, так как при увеличении дозы АСК наблюдалось снижение эффективности тикагрелора. В комбинации с тикагрелором постоянная суточная доза АСК должна составлять 75-150 мг. На Рисунке 1 представлена оценка риска первого развития любого события в комбинированной конечной точке эффективности. Рисунок 1 – Анализ первичной клинической комбинированной конечной точки смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда и инсульта (PLATO) Количество пациентов с рискомКоличество пациентов с рискомПроцент (%) по методу Каплана – МейераПроцент (%) по методу Каплана – МейераКоличество дней от момента рандомизацииКоличество дней от момента рандомизацииT против CОР95% ДИр-значение0.84)0.77, 0.92<0.001T против CОР95% ДИр-значение0.84)0.77, 0.92<0.001Тикагрелор (T)Клопидогрел (C))Тикагрелор (T)Клопидогрел (C)) Тикагрелор снижал частоту возникновения первичной комбинированной конечной точки по сравнению с клопидогрелом в популяциях UA/NSTEMI и STEMI (Таблица 4). Таким образом, препарат Брилинта в дозе 90 мг два раза в день в комбинации с низкими дозами АСК может использоваться у пациентов с ОКС (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST [NSTEMI] или инфаркт миокарда с подъемом ST [STEMI]), включая пациентов, которым оказывали медицинскую помощь, и пациентов, которым проводили чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) или шунтирование коронарной артерии (АКШ). Таблица 4. Анализ первичных и вторичных конечных точек эффективности (PLATO) Тикагрелор 90 мг 2 раза в сутки (% пациентов с событием) N=9333 — Клопидогрел 75 мг 1 раз в сутки (% пациентов с событием) N=9291 — ARRa (%/год) — RRRa (%)(95% ДИ) — pзначение Смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда (исключая тихий инфаркт миокарда) или инсульт — 9.3 — 10.9 — 1.9 — 16 (8, 23) — 0.0003 Инвазивное вмешательство — 8.5 — 10.0 — 1.7 — 16 (6, 25) — 0.0025 Медицинское вмешательство — 11.3 — 13.2 — 2.3 — 15 (0.3, 27) — 0.0444d Смерть от сердечно-сосудистых заболеваний — 3.8 — 4.8 — 1.1 — 21 (9, 31) — 0.0013 Инфаркт миокарда (исключая тихий инфаркт миокарда)b — 5.4 — 6.4 — 1.1 — 16 (5, 25) — 0.0045 Инсульт — 1.3 — 1.1 — 0.2 — 17 (52, 9) — 0.2249 Смертность от всех причин, инфаркт миокарда (исключая тихий инфаркт миокарда) или инсульта — 9.7 — 11.5 — 2.1 — 16 (8, 23) — 0.0001 Смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, тотальный инфаркт миокарда, тихий инфаркт миокарда, индекс ответа на терапию при СКВ, реографический индекс, микроинсульт и другие артериальные тромбоэмболические событияc — 13.8 — 15.7 — 2.1 — 12 (5, 19) — 0.0006 Смертность от всех причин — 4.3 — 5.4 — 1.4 — 22 (11, 31) — 0.0003d Определенный тромбоз стента — 1.2 — 1.7 — 0.6 — 32 (8, 49) — 0.0123d a ARR = абсолютное снижение риска; RRR = относительное снижение риска = (1 Отношение рисков) x 100%. Отрицательное относительное снижение риска указывает на относительное увеличение риска. b За исключением случаев тихого инфаркта миокарда. c SRI = серьезная рецидивирующая ишемия; RI = рецидивирующая ишемия; TIA = транзиторная ишемическая атака; ATE = артериальное тромботическое событие. Общее количество случаев инфаркта миокарда включает в себя случаи тихого инфаркта миокарда, при этом датой события считается дата обнаружения. d Номинальное значение значимости; все остальные формально статистически значимы по заранее определенному иерархическому тестированию. Генетический субанализ в PLATO Генотипирование CYP2C19 и ABCB1 у 10 285 пациентов в исследовании PLATO показало связь групп генотипов с результатами данного исследования. Преимущество тикагрелора над клопидогрелем в снижении количества основных сердечно-сосудистых событий не было существенно затронуто наличием генотипов CYP2C19 или ABCB1 пациента. Как и в общем исследовании PLATO, частота значительных кровотечение не отличалась между тикагрелором и клопидогрелем, независимо от наличия генотипа CYP2C19 или ABCB1. В исследовании PLATO без АКШ частота серьезных кровотечений была больше при применении тикагрелора по сравнению с клопидогрелом у пациентов с потерей одной или нескольких функциональных аллелей CYP2C19, но сходно с клопидогрелом у пациентов без потери аллели. Общая эффективность и безопасность Общая эффективность и безопасность (сердечно-сосудистая смертность, инфаркт миокарда, инсульт или кровотечение, определяемое PLATO как «Общее Значительное») указывают на то, что преимущество эффективности тикагрелора по сравнению с клопидогрелом не компенсируется частотой значительных кровотечений (АСР 1.4%, ОСР 8 %, ОР 0.92; р=0.0257) через 12 месяцев после ОКС. Клиническая безопасность Субанализ Холтеровского мониторирования: Для изучения возникновения желудочковой асистолии и других аритмических эпизодов во время исследования PLATO, было выполнено холтеровское мониторирование почти у 3000 пациентов, у 2000 из которых был зафиксирован ОКС как в острой фазе, так и через один месяц. Основной целью был мониторинг появления желудочковой асистолии ≥3 секунд. Большая часть пациентов имели желудочковую асистолию при применении тикагрелора (6.0%), по сравнению с клопидогрелом (3.5%) в острой фазе; и 2.2% и 1.6%, соответственно, через 1 месяц. Увеличение частоты эпизодов желудочковой асистолии в острой фазе ОКС было более выраженным у пациентов, принимавших тикагрелор и имеющих ХСН (хроническая сердечная недостаточность) в анамнезе (9.2% против 5.4% у пациентов без ХСН в анамнезе; 4.0% у пациентов принимавших клопидогрел и имеющих ХСН, и 3.6% у пациентов без ХСН в анамнезе). Этот дисбаланс не наблюдался в течение одного месяца у 2.0% против 2.1% пациентов, принимавших тикагрелор с и без ХСН в анамнезе, соответственно; и у 3.8% против 1.4% пациентов, принимавших клопидогрел. Не было никаких неблагоприятных клинических последствий, связанных с этим дисбалансом (включая установку кардиостимулятора) в этой группе пациентов. Исследование PEGASUS (Инфаркт миокарда в анамнезе) В исследовании PEGASUS TIMI-54 участвовало 21 162 пациента; событийно-управляемое, рандомизированное, двойное-слепое, плацебо-контролируемое с параллельными группами, международное многоцентровое исследование для оценки профилактики атеротромботических явлений с применением тикагрелора в 2 дозах (90 мг два раза в день или 60 мг два раза в день) в сочетании с низкой дозой АСК (75-150 мг), по сравнению с монотерапией АСК у пациентов с ИМ в анамнезе и дополнительными факторами риска развития атеротромбоза. В исследовании могли принять участие пациенты в возрасте 50 лет и старше с ИМ в анамнезе (от 1 до 3 лет до рандомизации) которые имели по крайней мере один из следующих факторов риска развития атеротромбоза: возраст ≥65 лет, сахарный диабет, требующий медикаментозного лечения, второй предшествовавший инфаркт миокарда, подтвержденная многососудистая ИБС или хроническую не терминальную стадию почечной дисфункции. Пациенты с наличием следующих факторов не были включены в исследование: планируемое назначение антагонистов рецепторов P2Y12, дипиридамола, цилостазола или антикоагулянтной терапии в течение всего периода исследования, при нарушении свертываемости крови, ишемическом инсульте или внутричерепном кровотечении в анамнезе, опухоли центральной нервной системы или внутричерепной сосудистой аномалии; желудочно-кишечное кровотечение в течение предыдущих 6 месяцев или серьезное хирургическое вмешательство в течение предыдущих 30 дней. Клиническая эффективность Рисунок 2. Анализ первичной клинической комбинированной конечной точки смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда и инсульта (PEGASUS) Тикагрелор 60 мг ПлацебоТикагрелор 60 мг ПлацебоКоличество пациентов с рискомКоличество пациентов с рискомКоличество дней от момента рандомизацииКоличество дней от момента рандомизацииКумулятивный %Кумулятивный %NПациенты с событиемКМ в % к 36 месОР (95% ДИ)р-значениеNПациенты с событиемКМ в % к 36 месОР (95% ДИ)р-значениеПлацебоПлацебоТикагрелор 60 мг 2 раза в суткиТикагрелор 60 мг 2 раза в сутки Таблица 5. Анализ первичных и вторичных конечных точек эффективности (PEGASUS) Тикагрелор 60 мг 2 раза в сутки +АСКN=7045 — Только АСКN = 7067 — pзначений Характеристики — Пациенты с событиями — KM % — ОР(95% ДИ) — Пациенты с событиями — KM % Первичная конечная точка Комбинированная: смерть от сердечно-сосудистых заболеваний/инфаркт миокарда/инсульт — 487 (6.9%) — 7.8% — 0.84 (0.74, 0.95) — 578 (8.2%) — 9.0% — 0.0043 (s) Смерть от сердечно-сосудистых заболеваний — 174 (2.5%) — 2.9% — 0.83 (0.68, 1.01) — 210 (3.0%) — 3.4% — 0.0676 Инфаркт миокарда — 285 (4.0%) — 4.5% — 0.84 (0.72, 0.98) — 338 (4.8%) — 5.2% — 0.0314 Инсульт — 91 (1.3%) — 1.5% — 0.75 (0.57, 0.98) — 122 (1.7%) — 1.9% — 0.0337 Вторичная конечная точка Смерть от сердечно-сосудистых заболеваний — 174 (2.5%) — 2.9% — 0.83 (0.68, 1.01) — 210 (3.0%) — 3.4% Смертность от всех причин — 289 (4.1%) — 4.7% — 0.89 (0.76, 1.04) — 326 (4.6%) — 5.2% Отношение рисков и p-значение рассчитываются отдельно для терапии тикагрелором и только АСК с использованием модели пропорциональных рисков Кокса, где группа лечения является единственной объясняющей переменной. Процент по методу Каплана – Мейера расчитан к 36 месяцам. Примечание: количество первых событий для компонентов: смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда и инсульт представляет собой фактическое количество первых событий для каждого компонента и не суммируется с количеством событий в комбинированной конечной точке. (s) Указывает на статистическую значимость. ДИ = доверительный интервал; ОР = отношение рисков; KM = метод Каплана-Майера; N = количество пациентов. Обе схемы применения тикагрелора, как 60 мг два раза в день, так и 90 мг два раза в день в комбинации с АСК показали преимущество в сравнении с монотерапией АСК в качестве профилактики атеротромботических явлений (комбинированная конечная точка: летальный исход от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда и инсульт) с постоянным лечебным эффектом в течение всего периода исследования, 16% ОСР и 1.27% АСР для тикагрелора 60 мг и 15% ОСР и 1.19% АСР для тикагрелора 90 мг. Имеются данные, что более низкая доза имеет лучшую переносимость и профиль безопасности в отношении риска развития кровотечения и одышки, хотя профили эффективности 90 мг и 60 мг схожи. В связи с имеющимися данными, для профилактики атеротромботических явлений (летальный исход от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда и инсульта) у пациентов с ИМ в анамнезе и высоким риском развития атеротромботического события рекомендуется только Брилинта в дозе 60 мг два раза в день в комбинации с АСК. По сравнению с монотерапией АСК, прием тикагрелора в дозе 60 мг два раза в день значительно снижает первичную комбинированную конечную точку смертельных явлений от ССЗ, инфаркта миокарда и инсульта. Каждый из компонентов способствует снижению первичной составной конечной точки (ОСР 17% ССЗ, ОСР 16% ИМ и ОСР 25% инсульта). ОСР для первичной комбинированной конечной точки от 1 до 360 дней (17% ОСР) и от 361 дня и далее (16% ОСР) были одинаковыми. Имеются ограниченные данные об эффективности и безопасности тикагрелора более 3 лет длительного лечения. Нет никаких доказательств пользы (не было снижения первичной комбинированной конечной точки смертельных исходов от ССЗ, инфаркта миокарда и инсульта, но наблюдалось увеличение частоты значительных кровотечений), при приеме тикагрелора в дозе 60 мг два раза в день у клинически стабильных пациентов более 2 лет после ИМ, или более чем через год после прекращения предыдущего лечения ингибитором АДФ. Клиническая безопасность Частота прекращения приема тикагрелора в дозе 60 мг в связи с развитием кровотечений и одышки была выше у пациентов старше 75 лет (42%), чем у более молодых пациентов (диапазон: 23–31%), с разницей по сравнению с плацебо более 10% (42% против 29%) у пациентов старше 75 лет. Дети В ходе рандомизированного двойного слепого исследования III фазы в параллельных группах (HESTIA 3) 193 ребенка (в возрасте от 2 до 18 лет) с серповидно-клеточной анемией рандомизировали в группу применения плацебо или тикагрелора в дозах 15-45 мг два раза в сутки (в зависимости от массы тела). При терапии тикагрелором медиана степени ингибирования тромбоцитов до приема дозы составляла 35%, а в равновесном состоянии через два часа после него - 56 %. Превосходства тикагрелора перед плацебо в снижении частоты вазоокклюзивных кризов выявлено не было. Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства представлять результаты исследований с препаратом Брилинта во всех подгруппах детской популяции при острых коронарных синдромах (ОКС) и инфаркте миокарда (ИМ) в анамнезе (см. раздел 4.2 для получения информации о применении в педиатрии).

Режим дозирования Пациенты, принимающие препарат Брилинта™, должны ежедневно принимать поддерживающую дозу ацетилсалициловой кислоты (АСК) 75-150 мг, если отсутствуют специфические противопоказания. Острый коронарный синдром Применение препарата Брилинта™ следует начинать с однократной нагрузочной дозы 180 мг (две таблетки по 90 мг) и затем продолжать прием по 90 мг два раза в сутки. Пациентам с острым коронарным синдромом рекомендуется проводить лечение препаратом Брилинта™ 90 мг два раза в сутки в течение 12 месяцев, кроме случаев клинической необходимости в досрочной отмене препарата. Отмена АСК может быть рассмотрена через 3 месяца у пациентов с острым коронарным синдромом, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) и имеющих повышенный риск развития кровотечений. В этом случае следует продолжать прием тикагрелора в качестве антитромбоцитарной монотерапии в течение 9 месяцев. Инфаркт миокарда в анамнезе Доза препарата Брилинта™ 60 мг два раза в сутки является рекомендуемой дозой в случае возникновения необходимости в длительном лечении пациентов, у которых в анамнезе по крайней мере в течение одного года есть инфаркт миокарда, а также пациентов, которые находятся в группе риска возникновения атеротромботических осложнений. Лечение можно начать без перерыва, в качестве продолжения терапии после первоначального годичного лечения препаратом Брилинта™ в дозе 90 мг или лечения другим ингибитором рецепторов аденозиндифосфата (АДФ) у пациентов с ОКС, подверженных высокому риску возникновения атеротромботических осложнений. Лечение также можно начать в течение 2 лет после перенесенного инфаркта миокарда или в течение одного года после окончания предыдущего лечения ингибитором рецептора АДФ. Данные об эффективности и безопасности препарата Брилинта™ после 3 лет длительного лечения являются ограниченными. Если необходимо провести изменение дозирования, первую дозу препарата Брилинта™ нужно принять в течение 24 часов после приема последней дозы антитромбоцитарного препарата. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Коррекция дозы не требуется. Пациенты с почечной недостаточностью Пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Пациенты с печеночной недостаточностью У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности использование препарата Брилинта™ противопоказано. Пациентам с умеренной печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется, однако применение тикагрелора должно осуществляться с осторожностью. Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется. Метод и путь введения Для перорального применения. Препарат Брилинта™ можно применять независимо от приема пищи. Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетки могут быть измельчены в мелкий порошок и смешаны с половиной стакана воды, при условии немедленного приема. Стакан следует промыть еще одной половиной стакана воды и выпить содержимое. Смесь также можно принять через назогастральный зонд (СН8 или больше). Важно промыть назогастральный зонд водой после приема смеси. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз Необходимо избегать отклонений в лечении. Пациент, пропустивший прием дозы препарата Брилинта™, должен принять только одну таблетку (следующую дозу) по расписанию. Указание на наличие риска симптомов отмены Преждевременное прекращение любой антиагрегантной терапии, включая лечение препаратом Брилинта™, может привести к повышенному риску смерти от сердечно-сосудистого заболевания, инфаркта миокарда или инсульта из-за основного заболевания пациента. Поэтому следует избегать преждевременного прекращения лечения. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата При наличии вопросов по применению препарата, обратитесь к лечащему врачу.

• гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу • наличие патологического кровотечения • внутричерепное кровоизлияние в анамнезе • печеночная недостаточность тяжелой степени • совместное применение тикагрелора с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир), так как совместное применение может привести к значительному увеличению воздействия тикагрелора • беременность и период лактации

Очень часто • кровотечения при заболеваниях крови • гиперурикемия • одышка Часто • подагра, подагрический артрит • головокружение, обморок, головная боль • головокружение • гипотензия • кровотечения органов дыхания • желудочно-кишечные кровотечения, диарея, тошнота, диспепсия, запор • подкожное или кожное кровотечение, сыпь, зуд • кровотечение мочевыводящих путей • повышение уровня креатинина в крови • послеоперационное кровотечение, травматическое кровотечение Нечасто • опухолевые кровотечения • повышенная чувствительность, в том числе ангионевротический отек • спутанность сознания • внутричерепное кровоизлияние (спонтанное, обусловленное медицинскими манипуляциями или травматическое кровотечение)- кровоизлияния глаза (внутриглазное, конъюнктивальное, в сетчатку) • ушное кровотечение • забрюшинное кровотечение • кровоизлияния в мышцы • кровотечения органов репродуктивной системы Неизвестно • тромботическая тромбоцитопеническая пурпура • брадиаритмия, АВ-блокада При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Тикагрелор хорошо переносится при однократной дозе препарата до 900 мг. В единственном исследовании с увеличением дозы неблагоприятное воздействие на желудочно-кишечный тракт было дозолимитирующим. Другие клинически значимые нежелательные реакции, которые могут наблюдаться при передозировке, включают одышку и эпизоды желудочковой асистолии. В случае передозировки рекомендуется осуществлять наблюдение для выявления этих нежелательных реакций и проводить мониторирование ЭКГ. В настоящее время антидот для устранения эффектов тикагрелора неизвестен, тикагрелор не выводится при гемодиализе. В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение в соответствии с местными стандартами медицинской практики. В связи с ингибированием тромбоцитов увеличение продолжительности кровотечения является ожидаемым фармакологическим эффектом передозировки тикагрелора. При развитии кровотечения необходимо проводить соответствующие поддерживающие мероприятия.

Препарат применяют по назначению врача. В следующих случаях также следует проконсультироваться с врачом перед применением препарата: • повышенный риск развития кровотечения в связи с недавно полученной серьезной травмой; недавней операцией (в том числе стоматологической); нарушениями свертываемости крови; недавним желудочно-кишечным кровотечением (например, из язвы желудка или полипов толстой кишки). • если предстоит операция (в том числе стоматологическая) во время приема препарата Брилинта™. Это связано с повышенным риском развития кровотечения. Лечащий врач может порекомендовать приостановить прием данного препарата за 5 дней до операции. • замедленный сердечный ритм (обычно менее 60 ударов в минуту) и отсутствие устройства, регулирующего ритм сердца (электрокардиостимулятор). • бронхиальная астма или другое заболевание легких, или затрудненное дыхание. • возникновение нерегулярного дыхания (например, учащение, замедление или короткие паузы в дыхании). Лечащий врач примет решение о необходимости дальнейшей оценки состояния. • нарушения функции печени или заболевания печени в анамнезе. • увеличение содержания мочевой кислоты по результатам анализа крови. • применение гепарина (одновременное применение может повлиять на результат диагностики тромбоцитопении). • применение таких лекарственных препаратов как розувастатин, симвастатин или ловастатин в дозе более 40 мг в сутки; рифампицин; фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал; дигоксин; циклоспорин; хинидин, дилтиазем; β-блокаторы и верапамил; морфин и другие опиоиды. • применение лекарственных препаратов, повышающих риск развития кровотечения: пероральные антикоагулянты; нестероидные противовоспалительные средства; селективные ингибиторы обратного захвата серотонина; другие лекарственные средства, такие как кетоконазол, кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир, цизаприд, алкалоиды спорыньи. Специальные предупреждения Риск развития кровотечения При назначении препарата Брилинта™ следует оценить соотношение пользы от профилактики тромботических событий и риска у пациентов с повышенным риском развития кровотечений. При наличии клинических показаний тикагрелор следует применять с осторожностью следующим группам пациентов: • Пациенты с предрасположенностью к развитию кровотечения (например, в связи с недавно полученной травмой, недавно проведенной операцией, нарушениями свертываемости крови, активным или недавним желудочно-кишечным кровотечением) или пациенты, с повышенным риском травмы. Прием тикагрелора противопоказан пациентам с активным патологическим кровотечением, с внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе и тяжелой печеночной недостаточностью. • Пациенты с сопутствующим применением препаратов, которые могут повысить риск развития кровотечения (например, нестероидные противовоспалительные препараты, пероральные антикоагулянты и/или фибринолитики) в течение 24 часов до или после приема препарата Брилинта™. Доступны данные о том, что у пациентов с острым коронарным синдромом, перенесших чрескожное коронарное вмешательство с имплантацией стента с лекарственным покрытием, при отмене АСК через 3 месяца двойной антитромбоцитарной терапии тикагрелором и АСК (ДАТТ) и продолжении приема тикагрелора в качестве антитромбоцитарной монотерапии в течение 9 и 12 месяцев, соответственно, было продемонстрировано снижение риска кровотечений без увеличения риска развития тяжелых нежелательных сердечно-сосудистых явлений, по сравнению с продолжением ДАТТ. Решение об отмене АСК через 3 месяца и продолжении приема тикагрелора в качестве антитромбоцитарной монотерапии в течение 9 месяцев у пациентов с повышенным риском кровотечений должно основываться на клинической оценке с учетом соотношения риска развития кровотечений и риска развития тромботических событий. Трансфузия тромбоцитами не обратила антиагрегационный эффект тикагрелора у здоровых добровольцев, и ее клиническая польза у пациентов с кровотечением маловероятна; Так как при сопутствующем применении препарата Брилинта™ и десмопрессина не уменьшалось стандартизированное время кровотечения, то маловероятно, что десмопрессин будет эффективно купировать кровотечение. Антифибринолитическая терапия (аминокапроновая кислота или транексамовая кислота) и/или рекомбинантный фактор VIIa могут усиливать гемостаз. После установления причины кровотечения и его купирования можно возобновить терапию препаратом Брилинта™. Хирургические операции Пациенты должны сообщить терапевту и стоматологам, что они принимают тикагрелор, до того, как будет спланирована любая хирургическая операция, и до начала приема нового лекарственного препарата. Если пациенту предстоит плановая операция, в связи с чем антитромботический эффект нежелателен, прием тикагрелора следует прекратить за 5 дней до хирургического вмешательства. Пациенты, перенесшие ишемический инсульт Пациенты с ОКС, ранее перенесшие ишемический инсульт, могут получать терапию тикагрелором не более 12 месяцев. У пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе, ранее перенесших ишемический инсульт, терапия препаратом Брилинта™ длительностью более 1 года не рекомендуется. Печеночная недостаточность Пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности противопоказано применение тикагрелора. Опыт применения тикагрелора у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью ограничен, в связи с чем рекомендуется проявлять осторожность при лечении таких пациентов. Пациенты с риском развития брадикардии Суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру показало повышенную частоту в основном бессимптомной желудочковой асистолии во время лечения тикагрелором по сравнению с клопидогрелом. В связи с ограниченным опытом применения препарата у пациентов с повышенным риском развития брадикардии (например, пациенты без кардиостимулятора, у которых диагностирован синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная блокада 2-ой или 3-ей степени; обморок, связанный с брадикардией) рекомендуется с осторожностью назначать препарат Брилинта™ таким пациентам. Кроме того, следует соблюдать осторожность при приеме тикагрелора одновременно с лекарственными препаратами, которые могут вызвать брадикардию. В пострегистрационный период у пациентов, принимающих тикагрелор, сообщалось о развитии событий брадиаритмии и АВ-блокады. В основном это касалось пациентов с ОКС, у которых потенциальными искажающими факторами являются наличие ишемии сердца и сопутствующий прием препаратов, снижающих частоту сердечных сокращений или влияющих на сердечную проводимость. До начала корректирующей терапии следует оценить возможность влияния клинического состояния пациента и принимаемых им лекарственных препаратов на развитие указанных явлений. Одышка Одышка, отмеченная при применении препарата Брилинта™, обычно слабая или умеренная по своей интенсивности, часто проходит по мере продолжения терапии препаратом. Пациенты с астмой/хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) могут иметь повышенный абсолютный риск возникновения одышки при приеме тикагрелора. Тикагрелор следует использовать с осторожностью пациентами с астмой/ХОБЛ в анамнезе. Механизм развития отдышки не установлен. Если у пациента развился новый эпизод, одышка сохранилась или усилилась, необходимо провести полное обследование. Если установлено, что одышка вызвана терапией препаратом Брилинта™, его прием следует прекратить. Синдром центрального апноэ сна В пострегистрационный период у пациентов, принимающих тикагрелор, сообщалось о развитии центрального апноэ сна, включая дыхание Чейна-Стокса. При подозрении на центральное апноэ сна следует рассмотреть вопрос о проведении дополнительной клинической оценки. Повышение креатинина Во время лечения препаратом Брилинта™ уровни креатинина могут повыситься. Механизм не установлен. Почечную функцию следует проверять согласно рутинной медицинской практике. У пациентов с ОКС, почечную функцию рекомендуется проверять через 1 месяц после начала лечения тикагрелором, обращая особое внимание на пациентов в возрасте ≥75 лет, пациентов со средней/тяжелой почечной недостаточностью и на тех, кто получает сопутствующее лечение блокаторами рецепторов ангиотензина (ARB). Повышение мочевой кислоты Гиперурикемия может возникнуть при лечении тикагрелором. Следует соблюдать меры предосторожности при приеме препарата Брилинта™ пациентам, у которых в анамнезе есть гиперурикемия или подагрический артрит. В качестве меры предосторожности, использование препарата Брилинта™ у пациентов с мочекислой нефропатией не рекомендуется. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) О возникновении тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) при использовании тикагрелора сообщалось очень редко. Она характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, связанной с неврологическими явлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП является потенциально смертельным состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез. Влияние на лабораторные показатели тромбоцитов при диагностике гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) При проведении анализа гепарин-индуцированной агрегации тромбоцитов (HIPA), который применяется для диагностики ГИТ, антитела к фактору тромбоцитов 4/гепарину у пациентов активовали агрегацию тромбоцитов здоровых доноров в сыворотке крови в присутствии гепарина. У пациентов, которые принимают тикагрелор, могут наблюдаться ложноотрицательные результаты анализа тромбоцитарной функции (включая, но не ограничиваясь анализом HIPA) при диагностике ГИТ. Это связано с ингибированием тикагрелором P2Y12-рецепторов тромбоцитов здоровых доноров при проведении теста в сыворотке/плазме крови пациента. Информация о сопутствующем лечении тикагрелором необходима при интерпретации результатов анализа тромбоцитарной функции в рамках диагностики ГИТ. У пациентов, у которых наблюдается развитие ГИТ, продолжение лечения тикагрелором возможно только после оценки соотношения риска и пользы, принимая во внимание как протромботическое состояние ГИТ, так и повышенный риск кровотечения с сопутствующим лечением антикоагулянтами и тикагрелором. Прочая информация Совместный прием тикагрелора и высокой поддерживающей дозы АСК (>300 мг) не рекомендуется. Содержание натрия Препарат Брилинта™ содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 1 дозу, то есть практически не содержит натрия. Применение в детском возрасте Безопасность и эффективность препарата Брилинта™ у детей младше 18 лет не установлены. Отсутствует значимый опыт применения тикагрелора у детей с серповидно-клеточной анемией. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Брилинта™ не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. При лечении тикагрелором наблюдались головокружение и спутанность сознания. Поэтому пациентам с такими симптомами следует с осторожностью управлять транспортными средствами или механизмами.

Женщины детородного возраста должны применять соответствующие противозачаточные средства, чтобы избежать наступления беременности во время лечения тикагрелором. Данные о применении тикагрелора у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Прием тикагрелора во время беременности не рекомендуется. Тикагрелор и его активные метаболиты могут выделяться с молоком. При кормлении грудью риск для новорожденных/младенцев не может быть исключен. Следует принять решение относительно того, прекратить ли кормление грудью или лечение тикагрелором, с учетом пользы кормления грудью для ребенка и пользы лечения для женщины.

Препарат Брилинта™ является, прежде всего, субстратом CYP3A4 и слабым ингибитором CYP3A4. Препарат Брилинта™ также является субстратом Р-гликопротеина и слабым ингибитором Р-гликопротеина и может увеличить воздействие субстратов Р-гликопротеина. Тикагрелор является ингибитором субстрата белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Влияние других лекарственных средств и веществ на тикагрелор Ингибиторы CYP3A4 Мощные ингибиторы CYP3A4: совместное применение кетоконазола с тикагрелором увеличивает Сmах и AUC тикагрелора в 2.4 и 7.3 раза, соответственно. Сmах и AUC активного метаболита уменьшаются на 89% и 56%, соответственно. Другие мощные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) будут оказывать такие же эффекты, поэтому их совместное применение с препаратом Брилинта™ противопоказано. Умеренные ингибиторы CYP3A4: совместное применение дилтиазема с тикагрелором увеличивает Сmах тикагрелора на 69%, a AUC в 2.7 раз, при этом снижает Сmах активного метаболита на 38%, a AUC не меняется. Тикагрелор не влияет на плазменные концентрации дилтиазема. Другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ампренавир, апрепитант, эритромицин, флуконазол) будут оказывать такие же эффекты и их можно назначать одновременно с препаратом Брилинта™. Грейпфрутовый сок: усиление воздействия тикагрелора в 2 раза наблюдалось после ежедневного употребления большого количества грейпфрутового сока (3 раза в день по 200 мл). Ожидается, что данная величина повышенного воздействия не является клинически значимой для большинства пациентов. Индукторы CYP3A Совместное применение рифампицина с тикагрелором снижает Сmах и AUC тикагрелора на 73% и 86%, соответственно. Сmах активного метаболита не меняется, a AUC понижается на 46%. Другие индукторы CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал), по-видимому, будут снижать экспозицию препарата Брилинта™. Мощные индукторы CYP3A4 могут уменьшать экспозицию и эффективность препарата Брилинта™, поэтому их одновременное применение не рекомендуется. Циклоспорин (ингибитор P-gp и CYP3A4) Совместное применение циклоспорина (в дозе 600 мг) с тикагрелором увеличивает Cmax и AUC тикагрелора в 2.3 и 2.8 раза, соответственно. При этом отмечается увеличение AUC активного метаболита на 32% и снижение Cmax на 15% в присутствии циклоспорина. Нет данных о совместном применении тикагрелора с мощными ингибиторами Р-гликопротеина и умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, верапамил и хинидин), которые могут повысить экспозицию тикагрелора. Если совместного применения избежать невозможно, то комбинированную терапию следует проводить с осторожностью. Другие препараты Сопутствующее применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и ацетилсалициловой кислотой или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелора, его активного метаболита и АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов, по сравнению с применением только тикагрелора. В случае наличия клинических показаний к назначению препаратов, влияющих на гемостаз, их следует применять с осторожностью в комбинации с препаратом Брилинта™. Задержка и снижение воздействия пероральных ингибиторов P2Y12, включая тикагрелор и его активный метаболит, наблюдалось у пациентов с ОКС, получавших морфин (снижение воздействия тикагрелора на 35%). Это взаимодействие может быть связано со снижением моторики желудочно-кишечного тракта и может распространяться на другие опиоиды. Клиническая значимость данного эффекта неизвестна, но данные указывают на возможность снижения эффективности тикагрелора у пациентов, принимающих одновременно тикагрелор и морфин. Пациентам с ОКС, у которых прекращение приема морфина невозможно и у которых быстрое ингибирование P2Y12 считается решающим, необходимо рассмотреть возможность применения парентерального ингибитора P2Y12. Влияние тикагрелора на другие лекарственные средства Лекарственные препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4 Симвастатин: сопутствующее применение тикагрелора и симвастатина повышает Сmах и AUC симвастатина на 81% и 56%, соответственно; Сmах и AUC симвастатиновой кислоты увеличиваются на 64% и 52%, соответственно, при этом, в некоторых случаях эти показатели повышаются в 2-3 раза. Совместное применение симвастатина в дозе выше 40 мг/сут с тикагрелором может приводить к развитию побочных эффектов симвастатина. Поэтому при необходимости данной комбинации следует оценить соотношение потенциального риска и пользы терапии. Симвастатин не влиял на плазменную концентрацию тикагрелора. Схожее влияние тикагрелор может оказывать на ловастатин. Не рекомендуется совместное применение препарата Брилинта™ с симвастатином и ловастатином в дозе свыше 40 мг. Аторвастатин: сопутствующее применение аторвастатина и тикагрелора повышает Сmах и AUC метаболитов аторвастатиновой кислоты на 23% и 36%, соответственно. Подобное увеличение значений Cmax и AUC наблюдается для всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Это повышение признано клинически не значимым. Сходные эффекты со статинами, метаболизирующимися CYP3A4, не могут быть исключены. У пациентов, принимавших тикагрелор и различные статины отсутствовали какие-либо опасения относительно безопасности. Тикагрелор - умеренный ингибитор CYP3A4. Совместное применение препарата Брилинта™ и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприд или алкалоиды спорыньи) не рекомендуется, т.к. тикагрелор может увеличивать экспозицию этих препаратов. Субстрат P-gp (включая дигоксин и циклоспорин) Сопутствующее применение дигоксина с тикагрелором повышает Сmах и AUC дигоксина на 75% и 28%, соответственно. При совместном приеме с тикагрелором в среднем Сmin дигоксина увеличивалась на 30%, в отдельных случаях - в 2 раза. Сmах и AUC тикагрелора и его активного метаболита при применении дигоксина не менялись. Поэтому рекомендуется проводить соответствующий клинический и/или лабораторный мониторинг при одновременном применении препарата Брилинта™ и P-gp-зависимых препаратов с узким терапевтическим индексом, наподобие дигоксина и циклоспорина. Не отмечено влияния тикагрелора на концентрацию циклоспорина в крови. Влияние тикагрелора на другие субстраты P-gp не изучали. Лекарственные препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP2C9 При одновременном применении тикагрелора и толбутамида не изменялись плазменные концентрации ни одного из этих препаратов. Это свидетельствует о том, что тикагрелор не является ингибитором изофермента CYP2C9, и, маловероятно, что он влияет на CYP2C9-опосредованный метаболизм препаратов, подобных варфарину и толбутамиду. Розувастатин (субстрат белка резистентности рака молочной железы (BCRP)) Было отмечено, что тикагрелор повышает концентрацию розувастатина, что может привести к увеличению риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. Следует оценить соотношение пользы профилактики основных сердечно-сосудистых событий при приеме розувастатина и рисков, связанных с повышенной концентрацией розувастатина в плазме крови. Пероральные контрацептивы Совместное применение тикагрелора, левоноргестрела и этинилэстрадиола увеличивает экспозицию этинилэстрадиола примерно на 20%, но не влияет на фармакокинетику левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого воздействия на эффективность контрацепции при одновременном применении левоноргестрела, этинилэстрадиола и препарата Брилинта™. Лекарственные средства, вызывающие брадикардию В связи с наблюдениями преимущественно бессимптомных эпизодов желудочковой асистолии и брадикардии следует соблюдать осторожность при совместном применении тикагрелора с препаратами, способными вызвать брадикардию. Однако клинически значимые нежелательные явления при совместном применении с одним или более препаратами, способными вызвать брадикардию, не наблюдались. Другая сопутствующая терапия Клинически значимого нежелательного взаимодействия препарата Брилинта™ при совместном применении с ацетилсалициловой кислотой, ингибиторами протоновой помпы, статинами, бета-адреноблокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и антагонистами рецепторов ангиотензина в рамках длительного приема для лечения сопутствующих заболеваний, а также с гепарином, низкомолекулярными гепаринами, ингибиторами гликопротеиновых IIb/IIIа рецепторов для в/в введения в рамках краткосрочной терапии выявлено не было. Совместное применение препарата Брилинта™ с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не оказывало влияния на активированное частичное тромбопластиновое время, активированное время свертывания (ABC) и исследование фактора Ха, однако вследствие потенциального фармакодинамического взаимодействия, требуется соблюдать осторожность при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз. В связи с сообщениями о подкожных кровоизлияниях на фоне применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (например, пароксетин, сертралин и циталопрам), рекомендуется соблюдать осторожность при их совместном приеме с препаратом Брилинта™, поскольку возможно повышение риска развития кровотечения

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности Условия хранения Хранить при температуре не выше 30 С. Хранить в недоступном для детей месте!