Механизм действия
Валсартан - антигипертензивный препарат, который является специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II (Ang II), предназначенный для перорального применения.
Действует избирательно на ангиотензивные AT1 подтип рецепторов, которые отвечают за известные эффекты ангиотензина II. Повышение в плазме уровня ангиотензина II после блокады валсартаном рецепторов AT1 может стимулировать незаблокированный рецептор AT2, нейтрализующий действие рецептора AT1. Вальсакор не оказывает эффекта частичного антагониста на рецепторы AT1 и гораздо быстрее (примерно в 20 000 раз) связывается с рецепторами AT1, чем с AT2 рецепторами. Валсартан также связывает или блокирует другие рецепторы гормонов или ионных каналов, которые играют важную роль в работе сердечно-сосудистой системы. Вальсакор не подавляет действие ангиотензин-конвертирующего фермента (АКФ) (также известного как кининаза II), который превращает Ang I в Ang II и осуществляет распад брадикинина. В связи с отсутствием влияния на АКФ и потенцирование брадикинина или вещества Р, анагонисты рецепторов ангиотензина II не вызывают кашель. Достоверно установлено, что число случаев появления сухого кашля значительно меньше среди пациентов, получавших Вальсакор, по сравнению с пациентами, принимавшими АКФ (2.6% против 7.9%, соответственно).
В клиническом исследовании пациентов с сухим кашлем в анамнезе во время терапии ингибиторами АПФ 19,5% участников исследования, получавших валсартан, и 19,0% пациентов, получавших тиазидные диуретики, испытывали кашель по сравнению с 68,5% пациентов, получавших ингибитор АПФ (р<0,05). ).
Артериальная гипертензия
Прием валсартана у пациентов с гипертензией снижает артериальное давление без влияния на частоту сердечных сокращений (ЧСС).
У большинства пациентов антигипертензивный эффект развивается в течение 2 ч после приема однократной дозы, достигает максимума через 4 - 6 ч и сохраняется в течение 24 ч. При регулярном приеме стойкий антигипертензивный эффект наблюдается в течение 2-х недель. Максимальный эффект достигается в течение 4-х недель и сохраняется при длительном лечении.
В комбинации с гидрохлоротиазидом достигается дополнительный значительный антигипертензивный эффект. При резком прекращении приема валсартана не возникает «рикошетная» гипертензия или какие-либо другие нежелательные реакции.
Было показано, что у пациентов с гипертонической болезнью, сахарным диабетом 2 типа и микроальбуминурией валсартан снижает экскрецию альбумина с мочой. В исследовании MARVAL (снижение микроальбуминурии с помощью валсартана) оценивалось снижение экскреции альбумина с мочой (ЭМА) при приеме валсартана (80–160 мг/день) по сравнению с амлодипином (5–10 мг/день) у 332 пациентов с диабетом 2 типа (средний возраст). : 58 лет; 265 мужчин) с микроальбуминурией (валсартан: 58 мкг/мин; амлодипин: 55,4 мкг/мин), нормальным или повышенным артериальным давлением и с сохраненной функцией почек (креатинин крови <120 мкмоль/л). Через 24 недели ЭМА снижалась (p<0,001) на 42% (–24,2 мкг/мин; 95% ДИ: от –40,4 до –19,1) при приеме валсартана и примерно на 3% (–1,7 мкг/мин; 95% ДИ: – от 5,6 до 14,9) с амлодипином, несмотря на одинаковую скорость снижения артериального давления в обеих группах.
В исследовании DROP (The Diovan Reduction of Proteinuria) дополнительно изучалась эффективность валсартана в снижении ЭМА у 391 пациента с гипертонической болезнью (АД = 150/88 мм рт. ст.) с диабетом 2 типа, альбуминурией (в среднем = 102 мкг/мин; 20–700 мкг/мин). мин) и сохраненной функцией почек (средний креатинин сыворотки = 80 мкмоль/л). Пациенты были рандомизированы на получение одной из трех доз валсартана (160, 320 и 640 мг/сут) и получали лечение в течение 30 недель. Цель исследования — определить оптимальную дозу валсартана для снижения ЭМА у больных артериальной гипертонией с сахарным диабетом 2 типа. Через 30 недель процентное изменение ЭМА было значительно снижено на 36% по сравнению с исходным уровнем при приеме валсартана 160 мг (95% ДИ: от 22 до 47%) и на 44% при приеме валсартана 320 мг (95% ДИ: от 31 до 54%). . Был сделан вывод, что валсартан в дозе 160–320 мг вызывает клинически значимое снижение ЭМА у пациентов с артериальной гипертензией и диабетом 2 типа.
Недавно перенесенный инфаркт миокарда
Исследование VALsartan In Acute инфаркт миокарда (VALIANT) представляло собой рандомизированное, контролируемое, многонациональное, двойное слепое исследование с участием 14 703 пациентов с острым инфарктом миокарда и признаками, симптомами или рентгенологическими признаками застойной сердечной недостаточности и/или признаками систолической дисфункции левого желудочка. проявляется фракцией выброса <40% по данным радионуклидной вентрикулографии или <35% по данным эхокардиографии или желудочковой контрастной ангиографии). Пациенты были рандомизированы в течение периода от 12 часов до 10 дней после появления симптомов инфаркта миокарда на группы валсартана, каптоприла или их комбинации. Средняя продолжительность лечения составила два года. Первичной конечной точкой было время до смертности от всех причин.
Валсартан был столь же эффективен, как и каптоприл, в снижении смертности от всех причин после инфаркта миокарда. Смертность от всех причин была одинаковой в группах валсартана (19,9%), каптоприла (19,5%) и валсартана + каптоприла (19,3%). Сочетание валсартана с каптоприлом не дало дополнительных преимуществ по сравнению с каптоприлом. Не было различий между валсартаном и каптоприлом в смертности от всех причин в зависимости от возраста, пола, расы, исходной терапии или основного заболевания. Валсартан также эффективен в продлении времени и снижении смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу сердечной недостаточности, повторного инфаркта миокарда, реанимированной остановки сердца и несмертельного инсульта (вторичная комбинированная конечная точка).
Профиль безопасности валсартана соответствовал клиническому течению пациентов, лечившихся после инфаркта миокарда. Что касается функции почек, удвоение уровня креатинина в сыворотке наблюдалось у 4,2% пациентов, принимавших валсартан, у 4,8% пациентов, принимавших валсартан+каптоприл, и у 3,4% пациентов, принимавших каптоприл. Прекращение лечения из-за различных типов почечной дисфункции произошло у 1,1% пациентов, принимавших валсартан, у 1,3% пациентов, получавших валсартан+каптоприл, и у 0,8% пациентов, принимавших каптоприл. Оценка функции почек должна быть включена в обследование пациентов, перенесших инфаркт миокарда.
Не было различий в смертности от всех причин, смертности от сердечно-сосудистых заболеваний или заболеваемости при применении бета-блокаторов вместе с комбинацией валсартан + каптоприл, только валсартаном или только каптоприлом. Независимо от лечения, смертность была ниже в группе пациентов, получавших бета-блокаторы, что позволяет предположить, что известная польза бета-блокаторов в этой популяции сохранилась в этом исследовании.
Сердечная недостаточность
Val-HeFT представляло собой рандомизированное контролируемое многонациональное клиническое исследование валсартана по сравнению с плацебо по заболеваемости и смертности у 5010 пациентов с сердечной недостаточностью классов II (62%), III (36%) и IV (2%) по классификации NYHA, получающих обычную терапию ФВЛЖ. <40% и внутренний диастолический диаметр левого желудочка (LVIDD) >2,9 см/м2. Базовая терапия включала ингибиторы АПФ (93%), диуретики (86%), дигоксин (67%) и бета-блокаторы (36%). Средняя продолжительность наблюдения составила почти два года. Средняя суточная доза валсартана в Val-HeFT составила 254 мг. Исследование имело две основные конечные точки: смертность от всех причин (время до смерти) и совокупная смертность и заболеваемость сердечной недостаточностью (время до первого болезненного явления), определяемая как смерть, внезапная смерть при реанимации, госпитализация по поводу сердечной недостаточности или внутривенное введение инотропных препаратов или вазодилататоров. агентов в течение четырех часов и более без госпитализации.
Смертность от всех причин была одинаковой (p=NS) в группах валсартана (19,7%) и плацебо (19,4%). Первичным преимуществом было снижение риска до первой госпитализации по поводу сердечной недостаточности на 27,5% (95% ДИ: 17–37%) (13,9% против 18,5%). Результаты в пользу плацебо (совокупная смертность и заболеваемость составила 21,9% в группе плацебо против 25,4% в группе валсартана) наблюдались у пациентов, получавших тройную комбинацию ингибитора АПФ, бета-блокатора и валсартана.
В подгруппе пациентов, не получавших ингибитор АПФ (n=366), улучшение заболеваемости было наибольшим. В этой подгруппе смертность от всех причин была значительно снижена при приеме валсартана по сравнению с плацебо на 33% (95% ДИ: от –6% до 58%) (17,3% валсартан против 27,1% плацебо), а комбинированный риск смертности и заболеваемости был значительно снижен. на 44% (24,9% валсартан против 42,5% плацебо).
У пациентов, получавших ингибитор АПФ без бета-блокатора, смертность от всех причин была одинаковой (p=NS) в группах валсартана (21,8%) и плацебо (22,5%). Совокупный риск смертности и заболеваемости был значительно снижен на 18,3% (95% ДИ: 8–28%) при приеме валсартана по сравнению с плацебо (31,0% против 36,3%).
В общей популяции Val-HeFT у пациентов, получавших валсартан, наблюдалось значительное улучшение показателей класса NYHA, а также признаков и симптомов сердечной недостаточности, включая одышку, утомляемость, отеки и хрипы, по сравнению с плацебо. Пациенты, получавшие валсартан, имели лучшее качество жизни, о чем свидетельствует изменение показателя качества жизни людей с сердечной недостаточностью в Миннесоте по сравнению с исходным уровнем в конечной точке, чем плацебо. Фракция выброса у пациентов, получавших валсартан, была значительно увеличена, а LVIDD значительно снижена по сравнению с исходным уровнем в конечной точке по сравнению с плацебо.
Дети
Гипертония
Антигипертензивный эффект валсартана оценивался в четырех рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях с участием 561 ребенка в возрасте от 6 до 18 лет и 165 детей в возрасте от 1 до 6 лет.
Заболевания почек и мочевыделительной системы, а также ожирение были наиболее распространенными заболеваниями, потенциально способствующими гипертонии у детей, включенных в эти исследования.
Клинический опыт у детей в возрасте 6 лет и старше.
В клиническом исследовании с участием 261 педиатрического пациента с гипертонической болезнью в возрасте от 6 до 16 лет пациенты с массой тела <35 кг получали 10, 40 или 80 мг таблеток валсартана ежедневно (низкие, средние и высокие дозы), а пациенты с массой тела ≥35 кг получали 20, 80 и 160 мг таблеток валсартана в день (низкие, средние и высокие дозы). По истечении 2 недель валсартан дозозависимо снижал как систолическое, так и диастолическое артериальное давление.
В целом три уровня дозы валсартана (низкая, средняя и высокая) значительно снижали систолическое артериальное давление на 8, 10 и 12 мм рт. ст. от исходного уровня соответственно. Пациенты были повторно рандомизированы для продолжения приема той же дозы валсартана или перевода на плацебо. У пациентов, которые продолжали получать средние и высокие дозы валсартана, минимальное систолическое артериальное давление было на -4 и -7 мм рт. ст. ниже, чем у пациентов, получавших лечение плацебо. У пациентов, получавших низкие дозы валсартана, минимальное систолическое артериальное давление было таким же, как у пациентов, получавших лечение плацебо. В целом дозозависимый антигипертензивный эффект валсартана был одинаковым во всех демографических подгруппах.
Во втором клиническом исследовании с участием 300 детей с гипертонической болезнью в возрасте от 6 до 18 лет подходящие пациенты были рандомизированы для приема валсартана или таблеток эналаприла в течение 12 недель. Дети с массой тела от ≥18 кг до <35 кг получали валсартан 80 мг или эналаприл 10 мг; лица весом от ≥35 кг до <80 кг получали валсартан 160 мг или эналаприл 20 мг; пациенты с массой тела ≥80 кг получали валсартан 320 мг или эналаприл 40 мг. Снижение систолического артериального давления было сопоставимым у пациентов, получавших валсартан (15 мм рт. ст.) и эналаприл (14 мм рт. ст.) (значение p не меньшей эффективности <0,0001). Стабильные результаты наблюдались в отношении диастолического артериального давления: снижение на 9,1 мм рт. ст. и 8,5 мм рт. ст. при приеме валсартана и эналаприла соответственно.
В третьем открытом клиническом исследовании с участием 150 детей с гипертонической болезнью в возрасте от 6 до 17 лет подходящие пациенты (систолическое АД ≥95-го процентиля для возраста, пола и роста) получали валсартан в течение 18 месяцев для оценки безопасности и переносимости. Из 150 пациентов, участвовавших в этом исследовании, 41 пациент также получал сопутствующую антигипертензивную терапию. Пациентам вводили стартовую и поддерживающую дозы в зависимости от их весовых категорий. Пациенты с массой тела от >18 до <35 кг, от ≥35 до <80 кг и от ≥80 до <160 кг получали 40 мг, 80 мг и 160 мг, а через одну неделю дозы титровали до 80 мг, 160 мг и 320 мг соответственно. Половина включенных пациентов (50,0%, n=75) страдала ХБП, при этом у 29,3% (44) пациентов наблюдалась ХБП 2-й стадии (СКФ 60–89 мл/мин/1,73 м2) или 3-й стадии (СКФ 30–59 мл). /мин/1,73м2). Среднее снижение систолического артериального давления составило 14,9 мм рт. ст. у всех пациентов (исходный уровень 133,5 мм рт. ст.), 18,4 мм рт. ст. у пациентов с ХБП (исходный уровень 131,9 мм рт. ст.) и 11,5 мм рт. ст. у пациентов без ХБП (исходный уровень 135,1 мм рт. ст.). Процент пациентов, достигших общего контроля АД (как систолическое, так и диастолическое АД <95-го процентиля), был немного выше в группе с ХБП (79,5%) по сравнению с группой без ХБП (72,2%).
Клинический опыт у детей до 6 лет
Три клинических исследования были проведены у 291 пациента в возрасте от 1 года до 5 лет. В эти исследования не были включены дети в возрасте до 1 года.
В первом исследовании с участием 90 пациентов не удалось продемонстрировать зависимость ответа от дозы, но во втором исследовании с участием 75 пациентов более высокие дозы валсартана были связаны с более значительным снижением АД.
Третье исследование представляло собой 6-недельное рандомизированное двойное слепое исследование с целью оценки эффекта дозы валсартана у 126 детей в возрасте от 1 до 5 лет с гипертонией, с ХБП или без нее, рандомизированных для дозировки 0,25 мг/кг или 4 мг/кг массы тела. В конечной точке снижение среднего систолического артериального давления (САД)/среднего диастолического артериального давления (САДД) при приеме валсартана 4,0 мг/кг по сравнению с валсартаном 0,25 мг/кг составило 8,5/6,8 мм рт. ст. и 4,1/0,3 мм рт. ст. соответственно; (р=0,0157/р<0,0001). Аналогичным образом, в подгруппе с ХБП также наблюдалось снижение MSBP/MDBP при приеме валсартана 4,0 мг/кг по сравнению с 0,25 мг/кг (9,2/6,5 мм рт. ст. против 1,2/+1,3 мм рт. ст.).