Вектибикс концентрат 20 мг/мл (100 мг/5 мл)

Каждый флакон содержит активное вещество - панитумумаб 100 мг (5 мл) или 400 мг (20 мл), вспомогательные вещества: натрия ацетата тригидрат, натрия хлорид, кислота уксусная ледяная (для регулирования pH), вода для инъекций. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Прозрачная, бесцветная жидкость, может содержать полупрозрачные или белые аморфные белковые частицы.

Вектибикс показан для лечения взрослых пациентов с метастатическим колоректальным раком (мКРР) с диким типом генов RAS: • в первой линии терапии в комбинации с режимом FOLFOX или FOLFIRI • во второй линии терапии в комбинации с режимом FOLFIRI для пациентов, получавших химиотерапию первой линии на основе фторпиримидина (без иринотекана) • в качестве монотерапии после неэффективности схем химиотерапии, содержащих фторпиримидин, оксалиплатин и иринотекан

ATХ код: L01FE02 Механизм действия Панитумумаб является рекомбинантным полностью человеческим моноклональным антителом IgG2, которое связывается с высокой аффинностью и специфичностью к ЭФР человека. ЭФР представляет собой трансмембранный гликопротеин, который является членом подсемейства рецепторных тирозинкиназ типа I, включая ЭФР (HER1/c ErbB 1), HER2, HER3 и HER4. ЭФР способствует росту клеток в нормальных эпителиальных тканях, включая кожу и волосяной фолликул, и экспрессируется на различных опухолевых клетках. Панитумумаб связывается с лиганд-связывающим доменом ЭФР и ингибирует аутофосфорилирование рецептора, индуцированное всеми известными лигандами ЭФР. Связывание панитумумаба с ЭФР приводит к интернализации рецептора, ингибированию роста клеток, индукции апоптоза и снижению продукции интерлейкина 8 и эндотелиального фактора роста сосудов. KRAS (гомолог вирусного онкогена крысиной саркомы 2 Кирстен) и NRAS (гомолог вирусного онкогена нейробластомы RAS) являются высоко родственными членами семейства онкогенов RAS. Гены KRAS и NRAS кодируют небольшие GTPсвязывающие белки, участвующие в передаче сигнала. Разнообразные стимулы, в том числе и ЭФР, активируют KRAS и NRAS, которые, в свою очередь, стимулируют другие внутриклеточные белки, чтобы способствовать пролиферации клеток, выживанию клеток и ангиогенезу. Активирующие мутации в генах RAS часто встречаются в различных опухолях человека и участвуют как в онкогенезе, так и в прогрессировании опухоли. Фармакодинамические эффекты Исследования in vitro и исследования на животных in vivo показали, что панитумумаб ингибирует рост и выживание опухолевых клеток, экспрессирующих ЭФР. Противоопухолевые эффекты панитумумаба не наблюдались в опухолевых ксенотрансплантатах человека, лишенных экспрессии ЭФР. Добавление панитумумаба к облучению, химиотерапии или другим целевым терапевтическим агентам в исследованиях на животных приводило к увеличению противоопухолевых эффектов по сравнению с лучевой терапией, химиотерапией или только целевыми терапевтическими агентами. Известно, что дерматологические реакции (включая воздействие на ногти), наблюдаемые у пациентов, получавших Вектибикс или другие ингибиторы ЭФР, связаны с фармакологическими эффектами терапии. Иммуногенность Как и все терапевтические протеины, панитумумаб обладает потенциальной иммуногенностью. Данные о разработке антител против панитумумаба были оценены с использованием двух различных скрининговых иммуноанализов для выявления связывания антител против панитумумаба (ELISA, который выявляет антитела с высоким сродством, и иммуноанализ Biosensor, который выявляет антитела как с высоким, так и с низким сродством). Для пациентов, у которых сыворотка крови была положительной в любом скрининговом иммуноанализе, был проведен биологический анализ in vitro для выявления нейтрализующих антител. Как монотерапия: • Частота связывания антител (за исключением пациентов с предозовой и транзиторной положительной реакцией) составила <1% по данным ELISA для диссоциации кислоты и 3,8% по данным анализа Biacore; • Частота нейтрализующих антител (исключая перед введением и у пациентов с преходящим положительным эффектом) составила <1%; • По сравнению с пациентами, у которых не вырабатывались антитела, не было выявлено никакой связи между наличием антител против панитумумаба и фармакокинетикой, эффективностью и безопасностью. В сочетании с химиотерапией на основе иринотекана или оксалиплатина: • Частота связывания антител (исключая пациентов с положительной дозой передозировки) составляла 1%, как выявлено с помощью кислотно-диссоциативного анализа ELISA, и <1%, как обнаружено с помощью анализа Biacore; • Частота нейтрализации антител (исключая пациентов с положительной дозой перед приемом) составила <1%; • У пациентов с положительным тестом на антитела к Вектибиксу не было обнаружено никаких признаков изменения профиля безопасности. Выявление образования антител зависит от чувствительности и специфичности анализа. На наблюдаемую частоту позитивности антител в анализе могут влиять несколько факторов, включая методологию анализа, обработку образцов, сроки сбора образцов, сопутствующие лекарственные средства и основное заболевание, поэтому сравнение частоты антител к другим продуктам может вводить в заблуждение. Клиническая эффективность и безопасность • Клиническая эффективность при монотерапии Эффективность Вектибикса в качестве монотерапии у пациентов с метастатическим колоректальным раком (mCRC), которые имели прогрессирование заболевания во время или после предшествующей химиотерапии, изучалась в открытых исследованиях, несравнительных исследованиях (585 пациентов) и в двух рандомизированных контролируемых исследованиях по сравнению с наилучшей поддерживающей терапией (463). пациентов) и против цетуксимаба (1010 пациентов). Многонациональное рандомизированное контролируемое исследование было проведено у 463 пациентов с метастатическим раком толстой кишки или прямой кишки, экспрессирующим ЭФР, после подтвержденной недостаточности схем, содержащих оксалиплатин и иринотекан. Пациенты были рандомизированы 1:1 для приема Вектибикса в дозе 6 мг/кг один раз каждые две недели плюс лучшая поддерживающая терапия (не включая химиотерапию) (BSC) или только BSC. Пациентов лечили до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. При прогрессировании заболевания только пациенты с BSC имели право перейти к дополнительному исследованию и получать Вектибикс в дозе 6 мг/кг, вводимой один раз каждые две недели. Основной конечной точкой была PFS. Исследование было ретроспективно проанализировано по статусу KRAS дикого типа (экзон 2) по сравнению с мутантным статусом KRAS (экзон 2). Образцы опухоли, полученные при первичной резекции колоректального рака анализировали на наличие семи наиболее распространенных активирующих мутаций в кодонах 12 и 13 гена KRAS. 427 (92%) пациентов были оценены для статуса KRAS, из которых 184 имели мутации. Результаты эффективности анализа, учитывающего потенциальное отклонение от внеплановых оценок, показаны в таблице ниже. Не было никакой разницы в общей выживаемости (ОС), наблюдаемой в обеих группах. Популяция пациентов с геном KRAS дикого типа (экзон 2) — Популяция пациентов с мутантным геном KRAS (экзон 2) Вектибикс плюс BSC (n = 124) — BSC (N = 119) — Вектибикс плюс BSC (n = 84) — BSC (N = 100) Частота объективных ответов (ЧОО) n (%) — 17% — 0% — 0% — 0% Частота ответов на лечение (по мнению исследователя)а (95%ный ДИ) — 22% (14, 32) — 0% (0, 4) Стабилизация заболевания — 34% — 12% — 12% — 8% PFS Отношение рисков (95%ный ДИ) — 0.49 (0.37, 0.65), p < 0.0001 — 1.07 (0.77, 1.48), p = 0.6880 Медиана (в неделях) — 16.0 — 8.0 — 8.0 — 8.0 ДИ = доверительный интервал a У пациентов, которые были переведены на панитумумаб после прогрессирования заболевания на фоне BSC без дополнительных вмешательств (95%ный ДИ) В ходе эксплораторного анализа архивных данных о результатах исследования образцов опухолей участников настоящего исследования было установлено, что у 11 (15%) из 72 пациентов с опухолями с RAS дикого типа, получавших панитумумаб, был зафиксирован объективный ответ на лечение, в то время как у пациентов с опухолями с мутантным RAS объективного ответа удалось добиться только в 1 (1%) случае из 95. Более того, лечение панитумумабом было ассоциировано с улучшением показателей ВБП, по сравнению с НСТ, у пациентов с опухолями с RAS дикого типа (ОР = 0,38 [95%ный ДИ: 0,27; 0,56]), но не у пациентов, у которых были обнаружены мутации RAS (ОР = 0,98 [95%ный ДИ: 0,73;1,31]). Эффективность Вектибикс была также оценена в открытом исследовании у пациентов с мКРР с KRAS дикого типа (экзон 2). В общей сложности 1 010 пациентов, которые не отвечали на химиотерапию, были рандомизированы в соотношении 1:1 на получение Вектибикса или цетуксимаба, с целью выявления не меньшей эффективности Вектибикса, по сравнению с цетуксимабом. В качестве первичной конечной точки исследования была определена ОВ. Вторичные конечные точки исследования включали ВБП и частоту объективных ответов (ЧОО). Результаты эффективности для исследования представлены в таблице ниже. Популяция пациентов с геном KRAS дикого типа (экзон 2) — Вектибикс (n = 499) — Цетуксимаб (n = 500) OВ Медиана (в месяцах) (95%ный ДИ) — 10.4 (9.4, 11.6) — 10.0 (9.3, 11.0) Отношение рисков (95%ный ДИ) — 0.97 (0.84, 1.11) ВБП Медиана (в месяцах) (95%ный ДИ) — 4.1 (3.2, 4.8) — 4.4 (3.2, 4.8) Отношение рисков (95%ный ДИ) — 1.00 (0.88, 1.14) ЧОО n (%) (95%ный ДИ) — 22% (18%, 26%) — 20% (16%, 24%) Отношение шансов (95%ный ДИ) — 1.15 (0.83, 1.58) В целом, профили безопасности панитумумаба и цетуксимаба были схожими, особенно что касается кожной токсичности. Тем не менее, инфузионные реакции чаще развивались на фоне применения цетуксимаба (13% против 3%), а в группе панитумумаба чаще регистрировались нарушения электролитного баланса, особенно гипомагниемия (29% против 19%). • Клиническая эффективность при сочетании с химиотерапией У пациентов с мКРР с геном RAS дикого типа применение панитумумаба в сочетании с химиотерапией (FOLFOX или FOLFIRI) позволило добиться улучшения показателей ВБП и ОВ и повышения ЧОО, по сравнению с химиотерапией отдельно. У пациентов с дополнительными мутациями RAS помимо 2 экзона гена KRAS не отмечалось пользы от добавления панитумумаба к FOLFIRI, а добавление панитумумаба к FOLFOX оказывало отрицательное влияние на эффективность терапии. Было установлено, что мутации BRAF в 15 экзоне являются прогностическими маркерами менее благоприятного исхода. Но в данном случае мутации BRAF не предопределяли исход терапии при применении панитумумаба в комбинации с FOLFOX или FOLFIRI. Терапия первой линии в комбинации с режимом FOLFOX Эффективность Вектибикса в комбинации с оксалиплатином, 5фторурацилом (5FU) и лейковорином (FOLFOX) оценивалась в рандомизированном контролируемом исследовании с вовлечением 1183 пациентов с мКРР, первичной конечной точкой которого являлась ВБП. Другие ключевые конечные точки включали ОВ, ЧОО, время до достижения ответа на лечение, время до прогрессирования (ВДП) и продолжительность ремиссии. В рамках данного исследования мутационный статус KRAS (2 экзон) анализировался в проспективном порядке, при этом такой анализ удалось выполнить для 93% пациентов. Также был выполнен заранее определенный ретроспективный анализ подгруппы пациентов с мККР с геном KRAS дикого типа (2 экзон), которая включала 641 пациента из 656. Образцы опухолей пациентов со статусом экзона 2 KRAS (кодоны 12/13) были дополнительно изучены с целью выявления мутаций в 3 экзоне (кодон 61) и 4 экзоне (кодоны 117/146) KRAS, во 2 экзоне (кодоны 12/13), 3 экзоне (кодон 61) и 4 экзоне (кодоны 117/146) NRAS, а также в 15 экзоне (кодон 600) BRAF. Частота выявления дополнительных мутаций генов RAS у пациентов с KRAS дикого типа (2 экзон) составляла приблизительно 16%. В таблице ниже представлены результаты, полученные по пациентам с мКРР с RAS дикого типа и мутантными генами RAS. Вектибикс плюс FOLFOX (месяцы) Медиана (95%ный ДИ) — FOLFOX (месяцы) Медиана (95%ный ДИ) — Разница (в месяцах) — Отношение рисков (95%ный ДИ) Пациенты с генами RAS дикого типа ВБП — 10.1 (9.3, 12.0) — 7.9 (7.2, 9.3) — 2.2 — 0.72 (0.58, 0.90) ОВ — 26.0 (21.7, 30.4) — 20.2 (17.7, 23.1) — 5.8 — 0.78 (0.62, 0.99) Пациенты с мутантными генами RAS ВБП — 7.3 (6.3, 7.9) — 8.7 (7.6, 9.4) — -1.4 — 1.31 (1.07, 1.60) ОВ — 15.6 (13.4, 17.9) — 19.2 (16.7, 21.8) — -3.6 — 1.25 (1.02, 1.55) Впоследствии были обнаружены дополнительные мутации в экзоне 3 (59 кодон) KRAS и NRAS (n = 7). В эксплораторном анализе были получены схожие результаты, аналогичные приведенным в предыдущей таблице Комбинация с FOLFIRI Эффективность Вектибикса в комбинации с иринотеканом, 5фторурацилом (5FU) и лейковорином (FOLFIRI) в качестве терапии второй линии оценивалась в рандомизированном контролируемом исследовании с вовлечением 1 186 пациентов с мКРР, первичной конечной точкой которого являлись ОВ и ВБП. Другие ключевые конечные точки включали ЧОО, время до достижения ответа на лечение, ВДП и продолжительность ремиссии. В рамках данного исследования мутационный статус KRAS (2 экзон) анализировался в проспективном порядке, при этом такой анализ удалось выполнить для 91% пациентов. Был выполнен заранее определенный ретроспективный анализ подгруппы пациентов с мККР с геном KRAS дикого типа (2 экзон), которая включала 586 пациентов из 597. Образцы опухолей этих пациентов были изучены с целью выявления дополнительных мутаций RAS и BRAF, как описано выше. Статус RAS/BRAF был определен у 85% (1014 из 1186 рандомизированных пациентов). Частота выявления дополнительных мутаций генов RAS (экзоны 3 и 4 KRAS и экзоны 2, 3 и 4 NRAS) у пациентов с KRAS дикого типа (экзон 2) равнялась приблизительно 19%. Частота обнаружения мутаций в 15 экзоне BRAF у пациентов с KRAS дикого типа (2 экзон) равнялась примерно 8%. В таблице ниже представлены результаты, полученные по пациентам с мКРР с RAS дикого типа и мутантными генами RAS. Вектибикс плюс FOLFIRI (месяцы) Медиана (95%ный ДИ) — FOLFIRI (месяцы) Медиана (95%ный ДИ) — Отношение рисков (95%ный ДИ) Пациенты с генами RAS дикого типа ВБП — 6.4 (5.5, 7.4) — 4.6 (3.7, 5.6) — 0.70 (0.54, 0.91) ОВ — 16.2 (14.5, 19.7) — 13.9 (11.9, 16.0) — 0.81 (0.63, 1.02) Пациенты с мутантными генами RAS ВБП — 4.8 (3.7, 5.5) — 4.0 (3.6, 5.5) — 0.86 (0.70, 1.05) ОВ — 11.8 (10.4, 13.1) — 11.1 (10.2, 12.4) — 0.91 (0.76, 1.10) Эффективность комбинации Вектибикса и FOLFIRI, применяемой в качестве терапии первой линии, оценивалась в несравнительном исследовании с вовлечением 154 пациентов, первичной конечной точкой которого была частота объективных ответов (ЧОО). Другие ключевые конечные точки включали ВБП, время до достижения ответа на лечение, ВДП и продолжительность ремиссии. Был выполнен заранее определенный ретроспективный анализ подгруппы пациентов с мККР с геном KRAS дикого типа (2 экзон), которая включала 143 пациента из 154, где образцы опухолей этих пациентов были изучены с целью выявления дополнительных мутаций RAS. Частота этих дополнительных мутаций генов RAS (экзоны 3 и 4 KRAS и экзоны 2, 3 и 4 NRAS) у пациентов с KRAS дикого типа (экзон 2) равнялась приблизительно 10%. В таблице ниже представлены результаты, полученные в первичном анализе данных по пациентам с мКРР с RAS дикого типа и мутантными генами RAS. Панитумумаб + FOLFIRI RAS дикого типа (n = 69) — Мутантные RAS (n = 74) ЧОО (%) (95% ДИ) — 59 (46, 71) — 41 (30, 53) Медиана ВБП (в месяцах) (95% ДИ) — 11.2 (7.6, 14.8) — 7.3 (5.8, 7.5) Медиана продолжительности ремиссии (в месяцах) (95% ДИ) — 13.0 (9.3, 15.7) — 5.8 (3.9, 7.8) Медиана ВДП (в месяцах) (95% ДИ) — 13.2 (7.8, 17.0) — 7.3 (6.1, 7.6) Комбинация первой линии с бевацизумабом и химиотерапией на основе оксалиплатина или иринотекана В рамках рандомизированного открытого контролируемого клинического исследования пациенты с метастатическим колоректальным раком в качестве терапии первой линии получали химиотерапию (оксалиплатин или иринотекан) и бевацизумаб в сочетании с панитумумабом или без (n = 1 053 [n = 823 в когорте оксалиплатина, n = 230 в когорте иринотекана]). Промежуточный анализ выявил статистически значимое сокращение ВБП у пациентов, получавших панитумумаб, поэтому лечение панитумумабом было прекращено. Основная цель исследования заключалась в сравнении ВБП в когорте оксалиплатина. Согласно результатам окончательного анализа, отношение рисков, рассчитанное для ВБП, равнялось 1,27 (95%ный ДИ: 1,06; 1,52). Медиана ВБП в группе панитумумаба и группе, не получавшей панитумумаб, равнялась 10,0 (95%ный ДИ: 8,9; 11,0) и 11,4 (95%ный ДИ: 10,5; 11,9) месяца, соответственно. В группе панитумумаба отмечалось повышение смертности. Отношение рисков, рассчитанное для общей выживаемости, равнялось 1,43 (95%ный ДИ: 1,11; 1,83). Медиана общей выживаемости в группе панитумумаба и группе, не получавшей панитумумаб, равнялась 19,4 (95%ный ДИ: 18,4; 20,8) и 24,5 (95%ный ДИ: 20,4; 24,5) месяца, соответственно. Дополнительный анализ данных по эффективности в зависимости от статуса KRAS (экзон 2) не выявил какой-либо подгруппы пациентов, которым бы пошло на пользу применение панитумумаба в комбинации с химиотерапией на основе оксалиплатина или иринотекана и бевацизумабом. В подгруппе пациентов с KRAS дикого типа когорты оксалиплатина отношение рисков для ВБП равнялось 1,36 (95%ный ДИ: 1,04-1,77). В подгруппе пациентов с мутантным KRAS отношение рисков для ВБП равнялось 1,25 (95%ный ДИ: 0,91-1,71). В подгруппе пациентов с KRAS дикого типа когорты оксалиплатина отмечалась тенденция в пользу продления ОВ в контрольной группе (отношение рисков = 1,89; 95%ный ДИ: 1,30; 2,75). В когорте иринотекана на фоне применения панитумумаба была выявлена тенденция к ухудшению показателей выживаемости вне зависимости от мутационного статуса KRAS. В целом, применение панитумумаба в комбинации с химиотерапией и бевацизумабом характеризуется неблагоприятным профилем преимуществ и рисков вне зависимости от мутационного статуса KRAS опухоли. Дети Европейское агентство по лекарственным средствам отозвало требование о предоставлении результатов исследований применения Вектибикса для лечения колоректального рака во всех подгруппах педиатрических пациентов.

Лечение препаратом Вектибикс должно проводиться врачом, имеющим опыт назначения противоопухолевых препаратов. Необходимо проводить определение статуса генов RAS (KRAS и NRAS) перед началом лечения препаратом Вектибикс. Определение статуса мутации должно проводиться опытными врачами-лаборантами с использованием валидированных методов для определения мутаций KRAS (экзоны 2, 3 и 4) и NRAS (экзоны 2, 3 и 4). Режим дозирования Рекомендуемая доза Вектибикса составляет 6 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели. При развитии дерматологических реакций 3 или выше степени тяжести (CTCAE v 4.0) или непереносимой дерматологической реакции, рекомендуется ввести следующее изменение дозы: Возникновение кожных симптомов: ≥ степени 31 — Введение препарата Вектибикс — Результат — Регулировка дозы Первый случай возникновения — Отмена 1 или 2 доз — Снижение интенсивности реакции (< 3 степени) — Возобновление инфузии в дозе, составляющей 100% от первоначальной дозы Улучшения не наступило — Прекращение Второй случай возникновения — Отмена 1 или 2 доз — Снижение интенсивности реакции (< 3 степени) — Возобновление инфузии в дозе, составляющей 80% от первоначальной дозы Улучшения не наступило — Прекращение Третий случай возникновения — Отмена 1 или 2 доз — Снижение интенсивности реакции (< 3 степени) — Возобновление инфузии в дозе, составляющей 60% от первоначальной дозы Улучшения не наступило — Прекращение Четвертый случай возникновения — Прекращение — - — - 1 Реакции 3 степени и выше считаются тяжелыми или жизнеугрожающими. Особые группы пациентов Безопасность и эффективность Вектибикса не оценивали у пациентов с нарушениями функций почек или печени. В случае назначения препарата людям пожилого возраста, коррекция дозы не требуется (клинические данные отсутствуют). Дети Вектибикс не показан для лечения колоректального рака у детей. Метод и путь введения Вектибикс следует вводить в виде внутривенной инфузии с помощью инфузионного насоса. Перед инфузией Вектибикс должен быть разведен до концентрации, не превышающей 10 мг/мл, в 0,9% растворе хлорида натрия для инъекций (9 мг/мл) медицинским работником с соблюдением правил асептики. Вектибикс предназначен только для одноразового использования. Вектибикс должен быть разведен в 0,9% растворе хлорида натрия для инъекций (9 мг/мл) медицинским работником с соблюдением правил асептики. Флакон нельзя встряхивать или сильно взбалтывать. Перед применением Вектибикс следует подвергнуть визуальному осмотру. Раствор должен быть бесцветным, но может содержать полупрозрачные или белые аморфные белковые частицы (которые будут удалены фильтром капельницы). Если внешний вид Вектибикса отличается от описанного выше, его нельзя вводить пациенту. С помощью иглы 21G или меньшего калибра, отобрать необходимое количество Вектибикса для получения дозы, равной 6 мг/кг. Для забора содержимого флакона нельзя использовать безыгольные устройства (напр., адаптеры для флаконов). Концентрат растворяют в общем объеме 100 мл. Конечная концентрация раствора не должна превышать 10 мг/мл. Дозы, превышающие 1 000 мг, следует развести в 150 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций (9 мг/мл) (0,9% раствор). Полученный раствор перемешивают осторожным переворачиванием флакона, не встряхивать. Препарат Вектибикс следует вводить в периферический зонд или постоянный катетер через встроенный фильтр с размером пор 0,2 или 0,22 мкм с низкой степенью связывания белков. Рекомендуемая длительность инфузии составляет приблизительно 60 минут. Длительность введения препарата в дозах свыше 1000 мг должна составлять приблизительно 90 минут. Не наблюдалось несовместимости между Вектибиксом и 0,9% раствором хлорида натрия для инъекций (9 мг/мл) в пакетах из поливинилхлорида или полиолефина. После инфузии следует утилизировать флакон с неиспользованными остатками препарата. Неиспользованный препарат или его остатки следует утилизировать в соответствии с локальными требованиями. Инфузионную линию следует промывать раствором хлорида натрия до и после введения Вектибикса, чтобы избежать смешивания с другими лекарственными средствами или внутривенными растворами. Снижение скорости инфузии Вектибикса может быть необходимо в случае реакций, связанных с инфузией. Вектибикс нельзя вводить струйно или болюсно.

• тяжелые или жизнеугрожающие реакции гиперчувствительности к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата в анамнезе • интерстициальный пневмонит или фиброз легких • в комбинации с режимом химиотерапии на основе оксалиплатина у пациентов с мКРР с мутантным типом генов RAS или у пациентов с мКРР с неуточненным типом генов RAS

Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении Вектибикса в режиме монотерапии и в комбинации с химиотерапией, были дерматологические реакции, наблюдавшиеся приблизительно в 94% случаев. Эти реакции обычно имеют легкую или среднюю степень тяжести; только в 23% случаев дерматологические реакции носят тяжелый характер (степень тяжести 3 по классификации NCICTC) и < 1% - жизнеугрожающие (степень тяжести 4 по NCICTC). Очень частыми нежелательными реакциями, возникавшими у ≥ 20% пациентов, были расстройства желудочно-кишечного тракта [диарея (46%), тошнота (39%), рвота (26%), запор (23%) и боль в животе (23%)]; общие реакции [повышенная утомляемость (35%), гипертермия (21%)]; нарушения обмена веществ и питания [снижение аппетита (30%)]; инфекции и инвазии [паронихия (20%)]; патология кожи и подкожной ткани [сыпь (47%), акнеформный дерматит (39%), зуд (36%), эритема (33%) и сухость кожи (21%)]. Частота возникновения нежелательных реакций определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 до < 1/100). Очень часто • конъюнктивит • паронихия1 • анемия • гипокалиемия, гипомагниемия, снижение аппетита • бессонница • диспноэ, кашель • диарея1, тошнота, рвота, боли в животе, стоматит, запор • акнеформный дерматит, кожная сыпь, эритема, кожный зуд, сухость кожи, трещины кожи, акне, алопеция • боль в спине • утомляемость, пирексия, астения, воспаление слизистых, периферические отеки • снижение массы тела Часто • кожные высыпания пустулезные, воспаление подкожной клетчатки1, инфекция мочевыводящих путей, фолликулит, локализованная инфекция • лейкопения • гиперчувствительность1 • гипокальциемия, дегидратация, гипергликемия, гипофосфатемия • тревожность • головная боль, головокружение • блефарит, рост ресниц, усиление слезотечения, гиперемия глаза, сухость глаз, зуд глаз, раздражение глаза • тахикардия • тромбоз глубоких вен, гипотензия, гипертензия, гиперемия • тромбоэмболия легочной артерии, носовое кровотечение • ректальное кровотечение, сухость во рту, диспепсия, афтозные язвы, хейлит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь • язва кожи, эксфолиации кожи, эксфолиативные кожные высыпания, дерматит, папулезные кожные высыпания, зудящие кожные высыпания, эритематозные кожные высыпания, генерализованные кожные высыпания, макулезные кожные высыпания, макулопапулезные кожные высыпания, повреждения кожи, кожная токсичность, корки, гипертрихоз, онихоклазия, нарушение со стороны ногтей, гипергидроз, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии • боли в конечности • боли в грудной клетке, боль, озноб • снижение концентрации магния в крови Нечасто • инфекция глаза, инфекция века • анафилактическая реакция2 • язвенный кератит1,4, кератит1, раздражение века • цианоз • интерстициальная болезнь легких3, бронхоспазм, сухость слизистой оболочки полости носа • обветренность губ, сухость губ • токсический эпидермальный некролиз1,4, синдром Стивенса-Джонсона1,4, некроз кожи1,4, ангионевротический отек1, гирсутизм, вросший ноготь, онихолизис • инфузионная реакция1 1 см. раздел «Описание отдельных нежелательных реакций», приведенный ниже. 2 см. раздел «Инфузионные реакции». 3 см. раздел «Осложнения со стороны легких». 4 Некроз кожи, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и язвенный кератит - это ADR панитумумаба, о которых сообщалось в постмаркетинговых условиях. Для этих ADR максимальная категория частоты была оценена из верхнего предела 95% доверительного интервала для точечной оценки, основанной на нормативных руководящих принципах для оценки частоты побочных реакций от спонтанных сообщений. Максимальная частота, оцененная из верхнего предела 95% ного доверительного интервала для точечной оценки, то есть 3/2224 (или 0,13%). Профиль безопасности Вектибикса в сочетании с химиотерапией состоял из зарегистрированных побочных реакций Вектибикса (в качестве монотерапии) и токсичности фонового режима химиотерапии. Никакой новой токсичности или ухудшения ранее признанной токсичности сверх ожидаемых аддитивных эффектов не наблюдалось. Кожные реакции были наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов, получавших панитумумаб в сочетании с химиотерапией. Другие нежелательные реакции, которые наблюдались с большей частотой по сравнению с монотерапией, включали гипомагниемию, диарею и стоматит. Описание отдельных нежелательных реакций Желудочно-кишечные расстройства В большинстве случаев сообщалось о диарее легкой или умеренной степеней тяжести. Сообщалось о тяжелых случаях диареи (степени тяжести 3 и 4 по NCICTC) у 2% пациентов, получавших Вектибикс в качестве монотерапии и у 16% пациентов, получавших Вектибикс в комбинации с химиотерапией. Сообщалось о развитии острой почечной недостаточности на фоне диареи тяжелой степени и дегидратации. Инфузионные реакции При моно и комбинированной терапии мКРР инфузионные реакции (развивающиеся в течение 24 ч с момента первого введения препарата), включающие такие признаки как озноб, лихорадка или одышка, наблюдались приблизительно у 5% пациентов, получавших Вектибикс, из которых < 1% были тяжелыми (степени тяжести 3 и 4 по NCICTC). Сообщалось о развитии летального ангиневротического отека у пациента с рецидивирующим метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи, получавшего лечение Вектибиксом. Фатальное осложнение развилось при возобновлении терапии после предшествующего эпизода развития ангионевротического отека; обе реакции развились более чем через 24 часа после введения препарата. О реакциях гиперчувствительности, развивающихся более чем через 24 часа после инфузии, также сообщалось при применении в рутинной клинической практике. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Кожная сыпь наиболее часто локализовалась на лице, верхней части грудной клетки и спине, в некоторых случаях распространялась на конечности. Как следствие тяжелых дерматологических реакций сообщали о развитии инфекционных осложнений, таких как сепсис, в редких случаях, с летальным исходом, целлюлита и местных абсцессов, требующие хирургического вмешательства и дренирования. Среднее время до развития первых проявлений дерматологических реакций составило 10 дней, а среднее время до их разрешения с момента последнего введения Вектибикса было 31 день. Паронихиальное воспаление сопровождалось припухлостью латеральных ногтевых валиков пальцев рук и ног. Дерматологические реакции (включая воздействие на ногти), наблюдавшиеся у пациентов, получавших Вектибикс или другие ингибиторы рецепторов ЭФР, являются известными фармакологическими эффектами данных препаратов. Во всех клинических исследованиях кожные реакции наблюдались у 94% пациентов, получавших Вектибикс в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией. В основном это были сыпь и угреподобный дерматит почти всегда легкого или умеренного характера. Сообщалось о тяжелых кожных реакциях (степень тяжести 3 по NCICTC) у 23% пациентов и жизнеугрожающих кожных реакциях (степень тяжести 4 по NCICTC) у < 1% пациентов. У пациентов, получавших Вектибикс, наблюдались жизнеугрожающие и смертельные осложнения, включая некротизирующий фасциит и сепсис. При применении в рутинной практике сообщалось о редких случаях развития некрозов кожи, синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Офтальмологическая токсичность Сообщалось о серьезных случаях кератитов и язвенных кератитов, которые могут приводить к перфорации роговицы. Другие особые популяции У пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет), получавших монотерапию Вектибиксом, не наблюдалось различий в безопасности и эффективности. Однако было зарегистрировано увеличение числа серьезных нежелательных реакций у пожилых пациентов, получавших терапию Вектибиксом в комбинации с FOLFIRI (45% относительно 32%) или FOLFOX (52% относительно 37%) по сравнению с применением только химиотерапии. Наиболее часто развивающейся серьезной нежелательной реакцией у пациентов, принимающих Вектибикс в комбинации с FOLFOX или FOLFIRI, была диарея, а также дегидратация и эмболия легочной артерии у пациентов, принимающих Вектибикс в комбинации с FOLFIRI. Нет данных, касающихся безопасности применения Вектибикса пациентами с почечной и печеночной недостаточностью. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Симптомы: Описаны случаи превышения в 2 раза рекомендованной терапевтической дозы (12 мг/кг). Выявленные нежелательные реакции включали токсические реакции со стороны кожи, диарею, дегидратацию и повышенную утомляемость, что соответствует профилю безопасности препарата в рекомендуемой дозе. Лечение: в случае передозировки лечение симптоматическое. Обратитесь к врачу или фармацевту за советом прежде, чем принимать лекарственный препарат.

Прослеживаемость Чтобы улучшить отслеживаемость биологических лекарственных средств, следует четко записать название и номер серии вводимого препарата. Нежелательные реакции со стороны мягких тканей и кожных покровов Дерматологические реакции, фармакологический эффект ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста (ЭФР), наблюдались практически у всех пациентов (приблизительно 94%), получавших Вектибикс. Тяжелые кожные реакции (степень тяжести 3 по NCICTC) были зарегистрированы у 23% пациентов и жизнеугрожающие кожные реакции (степень тяжести 4 по NCICTC) у < 1% пациентов, получавших монотерапию Вектибикс и в комбинации с химиотерапией (n = 2224). Если у пациента развиваются дерматологические реакции 3й степени (CTCAE v 4.0) или выше или которые считаются невыносимыми. В ходе клинических исследований, после развития тяжелых дерматологических реакций (включая стоматит), сообщалось об инфекционных осложнениях, включая сепсис и некротизирующий фасциит, в редких случаях приводящих к смерти, и о местных абсцессах, требующих оперативного вмешательства. Пациенты, у которых на фоне лечения Вектибиксом развивались тяжелые дерматологические реакции или реакции со стороны мягких тканей, или ухудшалось течение дерматологических реакций, должны наблюдаться на предмет развития воспалительных или инфекционных осложнений (включая целлюлит и некротизирующий фасциит); при необходимости таким пациентам следует назначить соответствующее лечение. Опасные для жизни и смертельные инфекционные осложнения, включая некротизирующий фасциит и сепсис, наблюдались у пациентов, которых лечили Вектибиксом. В постмаркектинговых условиях у пациентов, получавших Вектибикс, наблюдались редкие случаи развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. В случае возникновения нежелательных реакций со стороны мягких тканей или кожных покровов, связанных с тяжелыми или жизнеугрожающими воспалительными, или инфекционными осложнениями, необходимо отложить или отменить лечение Вектибиксом. Лечение и ведение дерматологических реакций должно быть основано на тяжести проявлений и может включать в себя увлажняющие, солнцезащитные средства (солнцезащитный фильтр > 15 УФА и УФВ), а также крема, содержащие стероиды (процент гидрокортизона не выше 1%) для применения на пораженных участках и/или пероральные антибиотики (например, доксициклин). Также пациентам с признаками сыпи/дерматологической токсичности рекомендуется использовать солнцезащитные средства и головные уборы, ограничить пребывание на солнце, поскольку солнечный свет может усилить любые возможные кожные реакции. Во время проведения лечения пациентам рекомендуется наносить увлажняющие и солнцезащитные средства на лицо, руки, ноги, шею, спину и грудь каждое утро, а на ночь наносить крем, содержащий стероид на лицо, руки, ноги, шею, спину и грудь. Осложнения со стороны легких Пациенты с интерстициальными заболеваниями или фиброзом легких в анамнезе, не включались в клинические исследования. Случаи интерстициальных заболеваний легких, с летальными исходами и без, возникали, в основном, у японской популяции. При возникновении или ухудшении легочных симптомов лечение Вектибиксом должно быть приостановлено и выявленные симптомы незамедлительно и тщательно изучены. При диагностировании интерстициальных заболеваний легких, Вектибикс следует отменить и назначить пациенту соответствующее лечение. У пациентов с интерстициальным пневмонитом или легочным фиброзом в анамнезе, или признаками интерстициального пневмонита или легочного фиброза, необходимо оценить вероятную пользу применения препарата и риск развития осложнений со стороны легких. Нарушения электролитного баланса У некоторых пациентов наблюдалось постепенное снижение уровня магния в сыворотке, приводящее к тяжелой (степень 4) гипомагниемии. Пациенты должны периодически проверяться на предмет гипомагниемии и сопутствующей гипокальциемии до начала лечения Вектибиксом и периодически в течение до 8 недель после завершения лечения. При необходимости рекомендуется добавление магния. Также отмечались нарушения баланса других электролитов, включая гипокалиемию. Рекомендуется проводить указанный выше мониторинг и соответствующее адекватное поддержание этих электролитов. Инфузионные реакции В ходе клинических исследований монотерапии и комбинированного лечения mCRC (n = 2224) у пациентов, получавших Вектибикс, отмечались реакции, связанные с инфузией (происходящие в течение 24 часов после инфузии), включая тяжелые реакции, связанные с инфузией (NCI CTC степени 3 и степени 4). В постмаркетинговом наблюдении сообщалось о серьезных реакциях, связанных с инфузией, включая редкие постмаркетинговые отчеты с фатальным исходом. Если во время инфузии или в любое время после инфузии возникает серьезная или угрожающая жизни реакция [например, наличие бронхоспазма, ангионевротического отека, гипотонии, необходимости парентерального лечения или анафилаксии], Вектибикс следует отменить. У пациентов с легкими или умеренными (степени тяжести 1 и 2 по CTCAE v 4.0) инфузионными реакциями, следует уменьшить скорость инфузии на протяжении всей инфузии. Рекомендуется сохранять сниженную скорость инфузии в ходе всех последующих инфузий. Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, возникавших более чем через 24 часа после инфузии, включая ангионевротический отек с летальным исходом, развившийся более чем через 24 часа после инфузии. Следует предупредить пациентов о возможности позднего развития реакции и проинструктировать о необходимости обращаться к своему лечащему врачу в случае возникновения симптомов реакции гиперчувствительности. Острая почечная недостаточность Острая почечная недостаточность наблюдалась у пациентов с тяжелой диареей и дегидратацией. Пациентам, которые испытывают тяжелую диарею, следует срочно обратиться к врачу. Применение Вектибикса в комбинации с режимом химиотерапии на основе иринотекана, 5фторурацила (болюсно) и лейковорина (ИФЛ) Пациенты, получавшие Вектибикс в сочетании с режимом ИФЛ [болюс 5 фторурацил (500 мг/м2), лейковорин (20 мг/м2) и иринотекан (125 мг/м2)], имели высокую частоту тяжелой диареи. Таким образом, следует избегать применения Вектибикс в сочетании с IFL. Применение Вектибикса в сочетании с химиотерапией с бевацизумабом У пациентов, получавших Вектибикс в сочетании с бевацизумабом и химиотерапией, наблюдалось сокращение времени выживания без прогрессирования заболевания и увеличение смертности. Более высокая частота тромбоэмболии легочной артерии, инфекций (преимущественно дерматологического происхождения), диареи, электролитного дисбаланса, тошноты, рвоты и дегидратации также наблюдалась в группах лечения с использованием Вектибикс в сочетании с бевацизумабом и химиотерапией. Вектибикс не следует вводить в сочетании с химиотерапией, содержащей бевацизумаб. Вектибикс в комбинации с режимом химиотерапии на основе оксалиплатина у пациентов с мКРР с мутантным типом генов RAS или неуточненным статусом RAS опухоли Комбинация Вектибикс с оксалиплатинсодержащей химиотерапией противопоказана пациентам с мутантным mCRC RAS или для которых статус mCRC RAS неизвестен. У пациентов с мутантными опухолями KRAS (экзон 2) и дополнительными мутациями RAS (KRAS [экзоны 3 и 4]) или NRAS [экзоны 2, 3, 4]), которые получали панитумумаб в сочетании с инфузионным 5фторурацилом, лейковорином и оксалиплатином (FOLFOX), наблюдали сокращение выживаемости без прогрессирования заболевания и уменьшение общего времени выживания, по сравнению с монотерапией FOLFOX. Определение статуса мутации генов RAS должно проводиться опытными врачами-лаборантами с использованием валидированной методики. Если Вектибикс должен использоваться в комбинации с FOLFOX, рекомендуется проводить определение мутантного статуса в лаборатории, участвующей в программе Внешнего Обеспечения Качества RAS, или статус дикого типа подтверждался в дублирующем тесте. Офтальмологическая токсичность Cообщалось о серьезных случаях кератитов и язвенных кератитов, которые могут приводить к перфорации роговицы. Пациенты с признаками и симптомами, указывающими на кератиты, такими как острая форма или ухудшение состояния: воспалительные заболевания глаз, слезотечение, чувствительность к свету, снижение четкости зрения, болезненность и/или покраснение глаз – должны незамедлительно быть направлены на обследование врачом-офтальмологом. При подтверждении диагноза язвенный кератит, применение Вектибикса должно быть приостановлено или прекращено. При подтверждении диагноза кератит, необходимо принять решение о возможности продолжения лечения на основании соотношения «польза и риск». У пациентов с кератитом, язвенным кератитом или синдромом сухости глаз тяжелой степени в анамнезе, следует применять Вектибикс с осторожностью. Использование контактных линз также является фактором риска возникновения кератитов и язвенных кератитов. Пациенты с функциональным статусом ECOG 2, получавшие терапию Вектибиксом в комбинации с химиотерапией Для пациентов с мКРР и со статусом ECOG 2, рекомендуется проведение оценки соотношения «польза-риск» до начала применения Вектибикса в комбинации с химиотерапией. У пациентов со статусом ECOG 2, не выявлено положительное соотношение «польза-риск». Пожилые пациенты У пожилых пациентов (≥ 65 лет), получавших монотерапию Вектибиксом, не наблюдалось различий в безопасности и эффективности. Однако было зарегистрировано увеличение числа серьезных нежелательных реакций у пожилых пациентов, получавших Вектибикс в комбинации с режимом химиотерапии FOLFIRI или FOLFOX, по сравнению с применением только режима химиотерапии. Предупреждения для вспомогательных веществ Лекарственный препарат 100 мг/5 мл содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на флакон 5 мл, то есть, по сути, не содержит натрия. Лекарственный препарат 400 мг/20 мл содержит 69 мг натрия на флакон 20 мл. Необходимо учитывать пациентам, находящимся на диете с ограничением поступления натрия. Специальные предупреждения Беременность Достаточное количество данных по применению Вектибикса у беременных отсутствует. Есть сообщения о наличии репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Не рекомендуется применение препарата во время беременности. Рецептор ЭФР участвует в контроле пренатального развития плода и играет определенную роль в процессах нормального органогенеза, пролиферации и дифференцировки клеток развивающегося эмбриона. Таким образом, Вектибикс может оказывать потенциальный вред для плода при назначении беременным женщинам. Известно, что человеческие антитела IgG способны проникать через плацентарный барьер, поэтому панитумумаб может проникать из организма матери в развивающийся организм плода. Поэтому женщины с сохраненной репродуктивной функцией во время лечения Вектибиксом и в течение 2 месяцев после его окончания должны использовать надежные средства контрацепции. При применении Вектибикса во время беременности или если беременность развилась на фоне терапии препаратом, необходимо разъяснить пациентке потенциальный риск прерывания беременности и потенциальный риск для плода. Грудное вскармливание Неизвестно, проникает ли панитумумаб в грудное молоко. Так как человеческие антитела IgG проникают в грудное молоко, можно предположить, что панитумумаб может также проникать в грудное молоко. Возможность всасывания препарата и его потенциальный вред для ребенка не установлены. В период лечения Вектибиксом и в течение 2 месяцев после его окончания кормление грудью не рекомендуется. Фертильность Было показано обратимое действие препарата на менструальный цикл и снижение фертильности. В связи с этим, панитумумаб может оказывать влияние на возможность развития беременности у женщин. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Вектибикс может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работу со сложным оборудованием. Если пациенты испытывают связанные с лечением симптомы, влияющие на их зрение и/или способность концентрироваться и реагировать, рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами или работу со сложным оборудованием до тех пор, пока эффект не уменьшится.

В инструкции не указано.

Исследования о взаимодействии Вектибикса и иринотекана у пациентов с мКРР показали, что фармакокинетика иринотекана и его активного метаболита SN38 не изменяются при одновременном введении препаратов. Результаты перекрестного исследования показали, что режимы, включающие иринотекан (ИФЛ или FOLFIRI), не влияют на фармакокинетику панитумумаба. Не рекомендуется сочетанное назначение Вектибикса с режимом химиотерапии по схеме ИФЛ и с режимами химиотерапии, включающими бевацизумаб. При назначении панитумумаба в комбинации с ИФЛ наблюдалась высокая частота диареи тяжелой степени и увеличивалась частота токсичности и летальных исходов при назначении панитумумаба в комбинации с режимом химиотерапии, включавшей бевацизумаб. Вектибикс не следует назначать в комбинации с химиотерапией, содержащей оксалиплатин, пациентам с мКРР с мутантными генами RAS, или в случае неуточненного статуса RAS. В ходе клинического исследования у пациентов с мутантным типом гена RAS, получавших панитумумаб и FOLFOX, отмечалось ухудшение показателей ВБП и ОВ.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре от 2°C до 8°C. Не замораживать! Не встряхивать. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Вектибикс не содержит антимикробных консервантов или бактериостатических агентов. Препарат должен быть использован сразу после разведения. Если препарат не был использован сразу, пользователь несет ответственность за время и условия его хранения до следующего использования, но не более чем 24 часа при температуре 2°C – 8°C. Не замораживать разведенный раствор. Хранить в недоступном для детей месте!