Венклекста таблетки 10 мг

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит Венклекста, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг активное вещество - венетоклакс 10,0 мг; вспомогательные вещества - коповидон К 28, полисорбат 80, кремния диоксид коллоидный, кальция гидрофосфат безводный, натрия стеарилфумарат, пленочное покрытие Опадрай II® желтый (Opadry II® Yellow 85F32450): поливиниловый спирт, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль 3350 / макрогол 3350, тальк, железа оксид желтый (Е172). Венклекста, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг активное вещество - венетоклакс 50,0 мг; вспомогательные вещества - Коповидон К 28, полисорбат 80, кремния диоксид коллоидный, кальция гидрофосфат безводный, натрия стеарилфумарат, пленочное покрытие Опадрай II® бежевый (Opadry II® Beige 85F97497): поливиниловый спирт, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль 3350 / макрогол 3350, тальк, железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172), железа оксид черный (Е172). Венклекста, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг активное вещество - венетоклакс 100,0 мг; вспомогательные вещества - коповидон К 28, полисорбат 80, кремния диоксид коллоидный, кальция гидрофосфат безводный, натрия стеарилфумарат, пленочное покрытие Опадрай II® желтый (Opadry II® Yellow 85F32450): поливиниловый спирт, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль 3350 / макрогол 3350, тальк, железа оксид желтый (Е172). Описание внешнего вида, запаха, вкуса Венклекста, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг Таблетки круглой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой бледно-желтого цвета с гравировкой «V» на одной стороне и «10» – на другой. Венклекста, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг Таблетки продолговатой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой бежевого цвета с гравировкой «V» на одной стороне и «50» – на другой. Венклекста, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг Таблетки продолговатой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой бледно-желтого цвета с гравировкой «V» на одной стороне и «100» – на другой.

Хронический лимфоцитарный лейкоз / лимфома из малых лимфоцитов Препарат Венклекста применяется при лечении хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) или лимфомы из малых лимфоцитов (ЛМЛ). Острый миелоидный лейкоз Препарат Венклекста применяется в комбинации с гипометилирующими агентами (азацитидином или децитабином) или цитарабином в низких дозах при лечении впервые диагностированного острого миелолейкоза (ОМЛ) у пациентов, которым не показана интенсивная индукционная химиотерапия в связи с наличием сопутствующих заболеваний или в связи с пожилым возрастом.

Механизм действия Венетоклакс представляет собой селективный ингибитор антиапоптотического белка В-клеточной лимфомы (BCL-2), обладающий биодоступностью при приеме внутрь. Было показано, что повышенная экспрессия BCL-2 в клетках пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ) и острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), где BCL-2 опосредует выживаемость опухолевых клеток и связана с резистентностью к химиотерапии. Венетоклакс помогает восстановить процесс апоптоза путем связывания непосредственно с белком BCL-2, перемещая проапоптотические белки, подобные BIM, повышая проницаемость внешней митохондриальной мембраны и активируя каспазы. Венетоклакс оказывает цитотоксическое действие на опухолевые клетки с повышенной экспрессией BCL-2. На основании анализа взаимосвязи воздействия и ответа на терапию по показателю эффективность была отмечена взаимосвязь между воздействием препарата и большей вероятностью ответа на терапию у пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ, а также пациентов с ОМЛ. На основании анализа взаимосвязи воздействия и ответа на терапию по показателю безопасность была отмечена взаимосвязь между воздействием препарата и большей вероятностью нежелательных явлений у пациентов с ОМЛ. Не было зафиксировано взаимосвязи между воздействием и безопасностью у пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ при дозах до 1200 мг, применяемых в виде монотерапии, и дозах до 600 мг, применяемых в комбинации с ритуксимабом. Электрофизиология сердца Влияние повторных доз препарата Венклекста до 1200 мг один раз в сутки на интервал QTc оценили у 176 пациентов с ранее леченными ХЛЛ или неходжскинскими лимфомами (НХЛ). Препарат Венклекста не оказывает выраженного влияния на интервал QTc (т. е. > 20 мс), не было установлено взаимосвязи между воздействием венетоклакса и изменениями интервала QTc. Клиническая эффективность и безопасность Хронический лимфоцитарный лейкоз / лимфома из малых лимфоцитов В комбинации с обинутузумабом CLL14 (BO25323) — рандомизированное (1:1) многоцентровое открытое исследование (NCT02242942) с активным контролем по изучению эффективности и безопасности препарата Венклекста в комбинации с обинутузумабом (VEN+G) по сравнению с применением обинутузумаба в комбинации с хлорамбуцилом (GClb) у ранее нелеченных пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ) и сопутствующими медицинскими состояниями (общий балл по кумулятивной шкале рейтинга заболеваний (CIRS) > 6 или клиренс креатинина (КК) < 70 мл/мин). Для проведения исследования уровни печеночных трансаминаз и общего билирубина должны были быть в ≤2 раза выше верхней границы нормы, а также исключались пациенты с синдромом Рихтера или с любыми другими патологиями органов/систем с общим баллом 4 по шкале CIRS, за исключением систем органов глаз, ушей, носа и горла. Все пациенты получали обинутузумаб в дозе 1000 мг в 1-й день (первая доза могла быть разделена на 100 мг и 900 мг для принятия в 1-й и 2-й дни), 8-й день и 15-й день в течение 1-го цикла, и в 1-й день каждого последующего цикла. Всего было проведено 6 циклов лечения. Пациенты в группе лечения VEN+G начинали прием препарата Венклекста с 5-недельным постепенным увеличением дозы на 22-й день 1-го цикла и получали препарат Венклекста в дозе 400 мг внутрь 1 раз в сутки, начиная с 1-го дня 3-го цикла до последнего дня 12-го цикла. Пациенты, рандомизированные в группу GClb, получали хлорамбуцил в дозе 0,5 мг/кг внутрь в 1-й и 15-й дни с 1-го по 12-й циклы. Каждый цикл составлял 28 дней. Всего было рандомизировано 432 пациента, по 216 в каждую группу. Исходные демографические показатели и характеристики заболевания были схожими во всех группах. Средний возраст пациентов составил 72 года (диапазон: от 41 до 89 лет), 89 % участников были европеоидной расы, 67 % были мужского пола; 36 % и 43 % пациентов были на стадии B и C по классификации Binet соответственно, и 88 % имели общее состояние < 2 по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG). Средний балл по шкале CIRS был 8,0 (диапазон: от 0 до 28) и у 58 % пациентов КК составлял < 70 мл/мин. У 8 % пациентов была обнаружена 17p делеция, мутация TP53— у 10 %, делеция 11q — у 19 %, а у 57 % пациентов был обнаружен немутировавший ген IgVH. Эффективность оценивалась на основании показателя выживаемости без прогрессирования (ВБП) по оценке Независимым Наблюдательным Комитетом (ННК). Средняя продолжительность последующего наблюдения за ВБП составляла 28 месяцев (диапазон: от 0 до 36 месяцев). Результаты эффективности применения для CLL14 представлены в таблице 18. Кривая Каплана-Мейера для ВБП представлена на рисунке 1. Таблица 18. Результаты эффективности применения препарата в CLL14 Конечная точка — Венклекста + обинутузумаб (N = 216) — Обинутузумаб + хлорамбуцил (N = 216) Выживаемость без прогрессированияa Количество событий, n (%) — 29 (13) — 79 (37) Прогрессирование заболевания — 14 (6) — 71 (33) Смерть — 15 (7) — 8 (4) Медиана, месяцы — Не достигнуто — Не достигнуто ОР (95 % ДИ)b — 0,33 (0,22–0,51) р-значениеb — < 0,0001 Частота ответаc, n (%) ЧООd — 183 (85) — 154 (71) 95 % ДИ — (79, 89) — (65, 77) ПР — 100 (46) — 47 (22) ПР+ПРнd — 107 (50) — 50 (23) ЧР — 76 (35) — 104 (48) ДИ — доверительный интервал; ОР — отношение рисков; ПР — полная ремиссия; ПРн — полная ремиссия с неполным восстановлением костного мозга; ЧР — частичная ремиссия; ЧОО — общая частота ответа (ПР+ПРн+ЧР). a От начала рандомизации до прогрессирования заболевания или смертельного исхода по любой причине, в зависимости от того, какое событие наступит раньше. Оценка ННК; оценка Каплана-Мейера. b Оценка ОР основана на модели Кокса (модель пропорциональных рисков), стратифицированной по стадиям по системе Binet и географическому региону; р-значение на основе логарифмического критерия, стратифицированного по тем же факторам. c В соответствии с рекомендациями международного семинара по хроническому лимфоцитарному лейкозу в 2008 году (IWCLL). dр-значение рассчитано в соответствии с критерием Кохрана-Мантеля-Хензеля; для ЧОО p = 0,0007; для (ПР+ПРн) p < 0,0001. Рисунок 1. Кривая выживаемости без прогрессирования Каплана-Мейера, оцененная ННК, при применении препарата в CLL14 Выживаемость без прогрессированияДень 16 месяцев12 месяцев18 месяцев24 месяца30 месяцев36 месяцевВремя (месяцы)Количество пациентов в группе рискаВыживаемость без прогрессированияДень 16 месяцев12 месяцев18 месяцев24 месяца30 месяцев36 месяцевВремя (месяцы)Количество пациентов в группе риска На момент проведения анализа медиана общей выживаемости (ОВ) не была достигнута, менее чем у 10 % пациентов развилось событие. Медиана продолжительности ОВ при последующем наблюдении составила 28 месяцев. Минимальную остаточную болезнь (МОБ) оценивали с использованием аллель-специфической олигонуклеотид-полимеразной цепной реакции (ASO-PCR). Отрицательный статус определялся при наличии менее чем одной клетки ХЛЛ на 104 лейкоцитов. Значения частоты достижения МОБ-негативного статуса спустя 3 месяца после окончания лечения, независимо от ответа, и у пациентов, которые достигли ПР, приведены в таблице 19. При данной оценке 134 пациента в группе лечения VEN+G с МОБ-негативным статусом по результатам анализов периферической крови имели соответствующие образцы костного мозга; из них 122 пациента (91 %) имели МОБ-негативный статус по результатам анализов как периферической крови, так и костного мозга. Таблица 19. Уровень МОБ-негативного статуса спустя три месяца после окончания лечения препаратом в CLL14 Венклекста + обинутузумаб — Обинутузумаб + хлорамбуцил Уровень МОБ-негативного статуса (в популяции ITT) N — 216 — 216 Костный мозг, n (%) — 123 (57) — 37 (17) 95 % ДИ — (50, 64) — (12, 23) р-значение a — < 0,0001 Периферическая кровь, n (%) — 163 (76) — 76 (35) 95 % ДИ — (69, 81) — (29, 42) р-значение a — < 0,0001 Уровень МОБ-негативного статуса у пациентов с ПР N — 100 — 47 Костный мозг, n (%) — 69 (69) — 21 (45) 95 % ДИ — (59, 78) — (30, 60) р-значение a — 0,0048 Периферическая кровь, n (%) — 87 (87) — 29 (62) 95 % ДИ — (79, 93) — (46, 75) р-значениеa — 0,0005 ДИ — доверительный интервал; ПР — полная ремиссия. a значение p на основе использования критерия хи-квадрат. Спустя 12 месяцев после окончания лечения уровень пациентов с МОБ-негативным статусом по результатам анализа периферической крови составил 58 % (126/216) у пациентов, получавших лечение по схеме VEN+G, и 9 % (20/216) среди пациентов, получавших лечение по схеме GClb. В комбинации с ритуксимабом MURANO — рандомизированное (1:1) многоцентровое открытое исследование (NCT02005471) по оценке эффективности и безопасности препарата Венклекста в комбинации с ритуксимабом (VEN+R) по сравнению с применением бендамустина в комбинации с ритуксимабом (B+R) у пациентов с ХЛЛ, ранее получивших по меньшей мере одну предшествующую терапию. Пациенты в группе VEN+R завершили 5-недельный график повышения доз и получали препарат Венклекста в дозе 400 мг внутрь 1 раз в сутки в течение 24 месяцев с 1-го дня 1-го цикла приема ритуксимаба в отсутствие прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Ритуксимаб применялся после 5-недельного повышения доз в начальной дозе 375 мг/м2 внутривенно в 1-й день лечения 1-го цикла и 500 мг/м2 внутривенно в 1-й день 2–6 циклов лечения. Пациенты, рандомизированные в группу лечения B+R, получали бендамустин в дозе 70 мг/м2 внутривенно в 1-й и 2-й дни лечения в течение 6 циклов в комбинации с ритуксимабом в вышеописанной дозе и по описанной ранее схеме. Каждый цикл составлял 28 дней. Всего было рандомизировано 389 пациентов: 194 — в группу VEN+R и 195 — в группу B+R. Исходные демографические характеристики и характеристики заболеваний были схожи в группах VEN+R и B+R. Средний возраст составил 65 лет (диапазон: от 22 до 85 лет), 97 % пациентов были представителями европеоидной расы, 74 % были мужского пола и 99 % имели общее состояние по шкале ECOG < 2. Медиана числа предшествующих курсов терапии была равна 1 (диапазон: от 1 до 5); 59 % пациентов получили ранее 1 курс лечения, 26 % — 2 курса лечения и 16 % — 3 и более курсов лечения. Предшествующие циклы лечения включали алкилирующие агенты (94 %), антитела к CD20 (77 %), ингибиторы сигнального пути В-клеточного рецептора (2 %) и предшествующие аналоги пурина (81 %, включая флударабин/циклофосфамид/ ритуксимаб у 55 %). У 24 % пациентов была обнаружена 17p делеция, мутация TP53— у 25 %, делеция 11q — у 32 % и у 63 % пациентов был обнаружен немутировавший ген IgVH. Эффективность оценивалась на основании показателя ВБП по оценке ННК. Средняя продолжительность последующего наблюдения за ВБП составляла 23,4 месяца (диапазон: от 0 до 37,4+ месяца). Результаты эффективности исследования MURANO приведены в таблице 20. Кривая Каплана-Мейера для ВБП представлена на рисунке 2. Таблица 20. Результаты эффективности в исследовании MURANO по оценке ННК Конечная точка — Венклекста + ритуксимаб (N = 194) — Бендамустин + ритуксимаб (N = 195) Выживаемость без прогрессированияa Количество событий, n (%) — 35 (18) — 106 (54) Прогрессирование заболевания, n — 26 — 91 Смертельные исходы, n — 9 — 15 Медиана, месяцы (95 % ДИ) — Не достигнуто — 18,1 (15,8, 22,3) ОР (95 % ДИ)b — 0,19 (0,13, 0,28) р-значениеb — < 0,0001 Частота ответаc, n (%) ЧОО — 179 (92) — 141 (72) 95 % ДИ — (88, 96) — (65, 78) ПР+ПРн — 16 (8) — 7 (4) нЧР — 3 (2) — 1 (1) ЧР — 160 (82) — 133 (68) ДИ — доверительный интервал; ОР — отношение рисков; ПР — полная ремиссия; ПРн — полная ремиссия с неполным восстановлением костного мозга; нЧР — нодулярная частичная ремиссия; ЧР — частичная ремиссия; ЧОО — общая частота ответа (ПР+ПРн+нЧР+ЧР). a оценка Каплана-Мейера. b Оценку ОР проводили по модели пропорциональных рисков Кокса, стратифицированной по наличию 17p делеции, статусу риска, географическому региону; по р-значению на основе логарифмического критерия, стратифицированного по тем же факторам. c В соответствии с рекомендациями международного семинара по хроническому лимфоцитарному лейкозу в 2008 году (IWCLL). Рисунок 2. Кривая выживаемости без прогрессирования Каплана-Мейера, оцененная ННК, в исследовании MURANO Выживаемость без прогрессированияКоличество пациентов в группе рискаВремя (месяцы)Выживаемость без прогрессированияКоличество пациентов в группе рискаВремя (месяцы) Во время проведения анализа медиана общей выживаемости не была достигнута в обеих группах после медианы последующего наблюдения 22,9 месяца. Через 3 месяца после последней дозы ритуксимаба частота достижения МОБ-негативного статуса в периферической крови у пациентов, достигших ЧР или выше, составила 53 % (103/194) в группе VEN+R и 12 % (23/195) в группе B+R. Частота достижения МОБ-негативного статуса при ПР/ПРн в этот момент времени составила 3 % (6/194) в группе VEN+R и 2 % (3/195) в группе B+R. Монотерапия Эффективность монотерапии препаратом Венклекста у пациентов с ХЛЛ или МЛЛ, ранее получавших лечение, основана на результатах 3 несравнительных исследований. Исследование M13-982 M13-982 (NCT01889186) — открытое многоцентровое исследование с участием 106 пациентов с ХЛЛ с 17p делецией, ранее получивших по меньшей мере 1 курс лечения. В исследовании была подтверждена 17p делеция в образцах периферической крови пациентов с помощью одобренного Управлением США по контролю за качеством продуктов и лекарственных средств (FDA) диагностического теста Vysis CLL FISH для отбора пациентов для лечения препаратом Венклекста. Пациенты получали препарат Венклекста перорально в дозе 400 мг 1 раз в сутки после завершения графика постепенного повышения дозы. Эффективность оценивалась на основании показателя частоты общего ответа (ЧОО) по оценке ННК. В таблице 21 суммированы исходные демографические показатели и характеристики заболевания в популяции исследования. Таблица 21. Исходные характеристики пациентов в исследовании M13-982 Показатель — N = 106 Возраст, годы; медиана (диапазон) — 67 (37–83) Европеоидная раса, % — 97 Мужчины, % — 65 Общее состояние по шкале ECOG, % 0 — 40 1 — 52 2 — 8 Опухолевая нагрузка, % Абсолютное число лимфоцитов ≥ 25×109/л — 50 Один или несколько лимфатических узлов ≥ 5 см — 53 Количество предшествующих циклов лечения, медиана (диапазон) — 2,5 (1–10) Время после начала заболевания, годы; медиана (диапазон)a — 6,6 (0,1–32,1) ECOG — Восточная объединенная группа онкологов. aN = 105. На момент выполнения оценки медиана длительности лечения составила 12,1 месяца (диапазон: от 0 до 21,5 месяца). Результаты эффективности представлены в таблице 22. Таблица 22. Результаты эффективности по оценке ННК для пациентов с предшествующей терапией ХЛЛ с 17p делецией в исследовании M13-982 Конечная точка — Венклекста N = 106 ЧОО, n (%)a — 85 (80) (95 % ДИ) — (71, 87) ПР+ПРн, n (%) — 8 (8) ПР, n (%) — 6 (6) ПРн, n (%) — 2 (2) нЧР, n (%) — 3 (3) ЧО, n (%) — 74 (70) ДИ — доверительный интервал; ПР — полная ремиссия; ПРн — полная ремиссия с неполным восстановлением костного мозга; ННК — Независимый наблюдательный комитет; нЧР — нодулярная частичная ремиссия; ЧОО — общая частота ответа (ПР+ПРн+нЧР+ЧР). ЧР — частичная ремиссия. a В соответствии с рекомендациями международного семинара по хроническому лимфоцитарному лейкозу в 2008 году (IWCLL). Медиана времени до появления первого ответа составила 0,8 месяца (диапазон: от 0,1 до 8,1 месяца). На основании более поздней даты прекращения сбора данных и эффективности, оцененной исследователем, продолжительность ответа (ПО) варьировалась от 2,9 до 32,8+ месяца. Медиана продолжительности ответа не была достигнута с медианой последующего наблюдения, равной 22 месяцам. Минимальную остаточную болезнь оценивали по результатам анализов периферической крови и костного мозга пациентов, которые достигли ПР или ПРн после лечения препаратом Венклекста. У трех процентов (3/106) были достигнуты МОБ-негативные статусы по результатам анализов периферической крови и костного мозга (менее чем одна клетка ХЛЛ на 104 лейкоцитов). Исследование M12-175 M12-175 (NCT01328626) — открытое многоцентровое исследование с участием пациентов с ХЛЛ или МЛЛ, ранее получавших лечение, включая пациентов с 17p делецией. Эффективность оценивали у 67 пациентов (59 — с диагнозом ХЛЛ и 8 — МЛЛ), которые получали лечение препаратом Венклекста в дозе 400 мг внутрь 1 раз в сутки, после завершения постепенного увеличения дозы. Пациенты продолжали принимать данную дозировку до прогрессирования заболевания или развития неприемлемых токсических эффектов. Медиана длительности лечения во время оценки составила 22,1 месяца (диапазон: от 0,5 до 71,7 месяца). Медиана возраста пациентов составила 65 лет (диапазон: от 42 до 84 лет), 78 % были мужского пола и 87 % были представителями европеоидной расы. Медиана количества предшествующих курсов терапии составила 3 (диапазон: от 1 до 11). В начале исследования 67 % пациентов имели один или несколько лимфатических узлов ≥ 5 см, у 30 % пациентов был лейкоцитоз ≥ 25×109/л, 33 % имели документированно зарегистрированный немутировавший ген IgVH и у 21 % была зарегистрирована 17p делеция. Эффективность оценивалась на основании рекомендаций международного семинара по хроническому лимфоцитарному лейкозу в 2008 году (IWCLL) и по оценке ННК. Уровень ЧОО составил 76 % (95 % ДИ: 64 %, 86 %), ПР+ПРн был равен 10 %; уровень ЧР составил 66 %. Медиана ПО составила 36,2 месяца (диапазон: от 2,4 до 52,4 месяца). Исследование M14-032 M14-032 (NCT02141282) — открытое многоцентровое исследование, с участием пациентов с ХЛЛ, которые ранее получали лечение и имели прогрессирование заболевания во время или после применения ибрутиниба или иделалисиба. Пациенты получали препарат Венклекста перорально в дозе 400 мг 1 раз в сутки после завершения графика постепенного повышения дозы. Пациенты продолжали принимать данную дозировку до прогрессирования заболевания или развития неприемлемых токсических эффектов. Во время проведения анализа медиана длительности лечения составила 19,5 месяцев (диапазон: от 0,1 до 39,5 месяцев). Среди 127 пациентов, получавших лечение (91 с предшествующим лечением ибрутинибом, 36 с предшествующим лечением иделалисибом), медиана возраста составила 66 лет (диапазон: от 28 до 85 лет), 70 % были мужского пола и 92 % — представителями европеоидной расы. Медиана количества предшествующих курсов лечения была равна 4 (диапазон: от 1 до 15). В начале исследования у 41 % пациентов один или несколько лимфатических узлов были ≥ 5 см, 31 % имели абсолютное количество лимфоцитов ≥ 25×109/л, у 57 % обнаружен немутировавший ген IgVH, а у 39 % была зарегистрирована 17p делеция. Эффективность оценивалась на основании рекомендаций международного семинара по хроническому лимфоцитарному лейкозу в 2008 году (IWCLL) и по оценке ННК. Уровень ЧОО составил 70 % (95 % ДИ: 61 %, 78 %), уровень ПР+ПРн составил 5 % и ЧР — 65 %. Медиана продолжительности ответа не была достигнута с медианой последующего наблюдения, равной 19,9 месяца (диапазон: от 2,9 до 36 месяцев). Острый миелоидный лейкоз Препарат Венклекста исследовали у взрослых пациентов с впервые диагностированным ОМЛ в возрасте 75 лет и старше или с сопутствующими заболеваниями, которые исключали применение интенсивной индукционной химиотерапии, основываясь как минимум на одном из следующих критериев: исходное общее состояние по шкале ECOG 2–3, наличие сопутствующей тяжелой сердечной или легочной патологии, умеренной печеночной недостаточности, КК < 45 мл/мин, или других сопутствующих заболеваний. В комбинации с азацитидином или децитабином Исследование VIALE-A — многоцентровое рандомизированное (2:1) двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (NCT02993523) по оценке эффективности и безопасности препарата Венклекста в комбинации с азацитидином (VEN+AZA) по сравнению с плацебо в комбинации с азацитидином (PBO+AZA). Пациенты получали препарат Венклекста перорально в дозе 400 мг 1 раз в сутки с 1-го по 28-й дни после постепенного увеличения дозы или плацебо в комбинации с азацитидином в дозе 75 мг/м2 внутривенно или подкожно с 1-го по 7-й дни каждый 28-дневный цикл, начиная с 1-го дня 1 цикла. Во время увеличения дозы пациенты получали профилактику СЛО и были госпитализированы для наблюдения. После того как при оценке костного мозга подтверждалась ремиссия, определяемая как наличие менее чем 5 % бластных клеток лейкоза с цитопенией после применения 1-го цикла, прием препарата Венклекста или плацебо прерывался на период до 14 дней или до достижения уровня абсолютного числа нейтрофилов ≥ 500/мкл или количества тромбоцитов ≥ 50×103/мкл. Пациентам с резистентным заболеванием к концу проведения 1-го цикла оценка костного мозга проводилась после 2-го или 3-го цикла и по клиническим показаниям. Применение азацитидина было возобновлено в день прекращения приема препарата Венклекста или плацебо. С целью контроля гематологической токсичности в рамках клинического исследования применяли снижение дозы азацитидина. Пациенты продолжали лечение до прогрессирования заболевания или развития неприемлемых токсических эффектов. Всего был рандомизирован 431 пациент: 286 — в группу VEN+AZA и 145 — в группу PBO+AZA. Исходные демографические показатели и характеристики заболевания приведены в таблице 23. Таблица 23. Исходные демографические показатели и характеристики заболевания у пациентов с ОМЛ Показатель — Венклекста + азацитидин N = 286 — Плацебо + азацитидин N = 145 Возраст, годы; медиана (диапазон) — 76 (49, 91) — 76 (60, 90) Раса Европеоидная раса, % — 76 — 75 Негроидная раса или афроамериканцы, % — 1 — 1,4 Монголоидная раса, % — 23 — 23 Мужчины, % — 60 — 60 Общее состояние по шкале ECOG, % 0–1 — 55 — 56 2 — 40 — 41 3 — 5,6 — 3,4 Бласты в костном мозге, % < 30 % — 30 — 28 от ≥ 30 % до < 50 % — 21 — 23 ≥ 50 % — 49 — 49 Анамнез, % Первичный ОМЛ — 75 — 76 Вторичный ОМЛ — 25 — 24 Обнаруженный цитогенетический рискa, % Умеренный — 64 — 61 Неблагоприятный — 36 — 39 Выявленные мутации, n/Nb (%) IDH1 или IDH2 — 61/245 (25) — 28/127 (22) IDH1 — 23/245 (9,4) — 11/127 (8,7) IDH2 — 40/245 (16) — 18/127 (14) FLT3 — 29/206 (14) — 22/108 (20) NPM1 — 27/163 (17) — 17/86 (20) TP53 — 38/163 (23) — 14/86 (16) a В соответствии с рекомендациями Национальной всеобщей онкологической сети (NCCN) в 2016 году. b Количество подходящих для оценки образцов костного мозга, полученных до начала лечения. Эффективность оценивалась на основании показателя общей выживаемости (ОВ), измеренного от начала рандомизации до смертельного исхода по любой причине. Комбинация VEN+AZA была эффективнее по показателю ОВ, чем PBO+AZA. Кривая Каплана-Мейера для ОВ представлена на рисунке 3. Результаты эффективности исследования VIALE-A представлены в таблице 24. Рисунок 3. Кривая Каплана-Мейера для общей выживаемости ВЕРОЯТНОСТЬ ОТСУТСТВИЯ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЯВЛЕНИЙЧисло пациентов в группе рискаВремя (месяцы)ВЕРОЯТНОСТЬ ОТСУТСТВИЯ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЯВЛЕНИЙЧисло пациентов в группе рискаВремя (месяцы) Таблица 24. Результаты эффективности исследования VIALE-A Конечная точка — Венклекста + азацитидин (N = 286) — Плацебо + азацитидин (N = 145) Общая выживаемость Медианаа, месяцы — 14,7 — 9,6 (95 % ДИ) — (11,9, 18,7) — (7,4, 12,7) Отношение рисковb (95 % ДИ) — 0,66 (0,52, 0,85) р-значениеb — < 0,001 Частота ответа ПР, n (%) — 105 (37) — 26 (18) (95 % ДИ) — (31, 43) — (12, 25) р-значениес — < 0,001 Медиана длительности ПРa, d(месяцы) — 18,0 — 13,4 95 % ДИ — (15,3, -) — (8,7, 17,6) ПР+ПРг, n (%) — 185 (65) — 33 (23) (95 % ДИ) — (59, 70) — (16, 30) р-значениес — < 0,001 Медиана длительности ПР+ПРгa,e (месяцы) — 17,8 — 13,9 95 % ДИ — (15,3, -) — (10,4, 15,7) ДИ — доверительный интервал; ОР — отношение рисков; ПР — полная ремиссия; ПРг — полная ремиссия с частичным гематологическим восстановлением; DOCR — продолжительность ПР; ‑ — не достигнуто. ПР (полная ремиссия) была определена как абсолютное количество нейтрофилов >1000/микролитр, тромбоцитов >100000/микролитр, независимость от переливания эритроцитов и костный мозг с <5% бластов. Отсутствие циркулирующих бластов и бластов с палочками Ауэра; отсутствие экстрамедуллярного заболевания. ПРг (полная ремиссия с частичным гематологическим восстановлением) определяли как < 5 % бластов в костном мозге, отсутствие признаков заболевания и частичное восстановление показателей периферической крови (тромбоциты > 50 000/микролитр и абсолютное число нейтрофилов >500/микролитр). a оценка Каплана-Мейера. b Оценка отношения рисков (VEN+AZA по сравнению с PBO+AZA) основана на модели пропорциональных рисков Кокса, стратифицированной по цитогенетическим признакам (умеренный риск, высокий риск) и по возрасту (18–< 75, ≥ 75) в соответствии с рандомизацией; p-значение на основе логарифмического критерия, стратифицированного по тем же факторам. c P-значение рассчитано в соответствии с критерием Кохрана-Мантеля-Хензеля, стратифицировано по возрасту и цитогенетическому риску. d Длительность ПР определялась как количество дней с даты первого ответа ПР до даты самого раннего появления морфологически подтвержденного рецидива, подтвержденного прогрессирования заболевания или смертельного исхода в результате прогрессирования заболевания. e Длительность ПР+ПРг определялась как число дней с даты первого ответа ПР+ПРг (в зависимости, что наступит раньше ПР или ПРг) до даты самого раннего появления морфологически подтвержденного рецидива, подтвержденного прогрессирования заболевания или смертельного исхода в результате прогрессирования заболевания. Среди пациентов, получавших лечение по схеме VEN+AZA, 155 человек нуждались в трансфузии эритроцитов и/или тромбоцитов в исходном состоянии; среди этих пациентов 49% (76/155) перестали нуждаться в трансфузии эритроцитов и тромбоцитов в течение ≥56 дней подряд в период после исходного уровня. Среди пациентов, получавших лечение по схеме VEN+AZA, 131 человек не нуждался в трансфузии эритроцитов и тромбоцитов на исходном уровне, 69 % (90/131) по прежнему не нуждались в трансфузии в течение ≥56 дней подряд в период после исходного уровня. Среди пациентов, получавших лечение по схеме PBO+AZA, 81 человек нуждался в трансфузии эритроцитов и/или тромбоцитов на исходном уровне; из этих пациентов 27 % (22/81) перестали нуждаться в трансфузии эритроцитов и тромбоцитов в течение ≥56 дней подряд в период после исходного уровня. Среди пациентов, получавших лечение PBO+АЗА, 64 человека не нуждались в трансфузии эритроцитов и тромбоцитов на исходном уровне, 42 % (27/64) по прежнему не нуждались в трансфузии в течение ≥56 дней подряд в период после исходного уровня. В группе лечения VEN+AZA медиана времени наступления первого ответа ПР или ПРг составляла 1,0 месяц (диапазон: от 0,6 до 14,3 месяца). Исследование M14-358 M14-358 (NCT02203773) — нерандомизированное открытое исследование по оценке эффективности препарата Венклекста в комбинации с азацитидином (N = 84) или децитабином (N = 31) у пациентов с впервые диагностированным острым миелобластным лейкозом (ОМЛ). Среди этих пациентов 67 получали лечение в комбинации с азацитидином и 13 — в комбинации с децитабином. Пациенты были в возрасте 75 лет и старше или с сопутствующими заболеваниями, которые исключали применение интенсивной индукционной химиотерапии. Пациенты получали препарат Венклекста перорально в дозе 400 мг 1 раз в сутки после постепенного увеличения дозы в комбинации с азацитидином (в дозе 75 мг/м2 внутривенно или подкожно с 1-го по 7-й дни каждый 28-дневный цикл, начиная с 1-го дня 1 цикла) или с децитабином (в дозе 20 мг/м2 внутривенно с 1-го по 5-й дни каждый 28-дневный цикл, начиная с 1-го дня 1 цикла). В течение периода постепенного повышения дозы пациентам проводилась профилактика синдрома лизиса опухоли (СЛО), и они были госпитализированы для наблюдения. Пациенты продолжали лечение до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. После того как при оценке костного мозга подтверждалась ремиссия, определяемая как наличие менее чем 5 % бластных клеток лейкоза с цитопенией после применения 1-го цикла, прием препарата Венклекста прерывался на период до 14 дней или до достижения уровня абсолютного числа нейтрофилов ≥ 500/мкл или количества тромбоцитов ≥ 50×103/мкл. С целью контроля гематологической токсичности в рамках клинического исследования применяли снижение дозы азацитидина. Снижения дозы децитабина в клиническом исследовании не проводили. Исходные характеристики заболевания приведены в таблице 25. Таблица 25. Исходные характеристики пациентов с ОМЛ, получавших лечение препаратом Венклекста в комбинации с азацитидином или децитабином Показатель — Венклекста в комбинации с азацитидином N = 67 — Венклекста в комбинации с децитабином N = 13 Возраст, годы; медиана (диапазон) — 76 (61–90) — 75 (68–86) Раса Европеоидная раса, % — 87 — 77 Негроидная раса или афроамериканцы, % — 4,5 — 0 Монголоидная раса, % — 1,5 — 0 Коренные гавайцы или уроженцы островов Тихого океана, % — 1,5 — 15 Американские индейцы / коренные жители Аляски, % — 0 — 7,7 Другое, % — 6 — 0 Мужчины, % — 60 — 38 Общее состояние по шкале ECOG, % 0–1 — 64 — 92 2 — 33 — 7,7 3 — 3 — 0 Анамнез, % Первичный ОМЛ — 73 — 85 Вторичный ОМЛ — 27 — 15 Выявленные мутацииa, % TP53 — 15 — 31 IDH1 или IDH2 — 27 — 0 FLT3 — 16 — 23 NPM1 — 19 — 15 Выявленный цитогенетический рискb, c, % Умеренный — 64 — 38 Неблагоприятный — 34 — 62 Исходные сопутствующие заболеванияd, % Тяжелые заболевания сердца — 4,5 — 7,7 Тяжелые заболевания дыхательной системы — 1,5 — 0 Печеночная недостаточность умеренной степени — 9 — 0 Клиренс креатинина < 45 мл/мин — 13 — 7,7 ECOG — Восточная объединенная группа онкологов. a Включает 6 пациентов с недостаточным количеством образца для анализа в группе лечения азацитидином и 4 пациентов в группе лечения децитабином. b Категоризация риска в соответствии с принципами Национальной комплексной онкологической сети (NCCN) (версия 2014). c Митозы отсутствовали у 1 пациента из группы лечения азацитидином (благоприятный риск исключен по результатам анализа методом флуоресцентной гибридизации in situ [FISH]). d Пациенты могли иметь более одного сопутствующего заболевания. Результаты эффективности представлены в таблице 26. Таблица 26. Результаты эффективности у пациентов с впервые диагностированным ОМЛ, получавших лечение препаратом Венклекста в комбинации с азацитидином или децитабином Показатели исхода — Венклекста в сочетании с азацитидином N = 67 — Венклекста в сочетании с децитабином N = 13 ПР, n (%) — 29 (43) — 7 (54) (95 % ДИ) — (31, 56) — (25–81) ПРг, n (%) — 12 (18) — 1 (7,7) (95 % ДИ) — (9,6, 29) — (0,2–36) ДИ — доверительный интервал; ПР — полная ремиссия; ПРч — полная ремиссия с частичным гематологическим восстановлением. Медиана последующего наблюдения составила 15,9 месяца (диапазон: от 0,4 до 40,3 месяца) при применении препарата Венклекста в комбинации с азацитидином. Медиана длительности ПР составляла 23,8 месяца (95 % ДИ: 15,4, -) и медиана длительности ПР+ПРг составляла 26,5 месяца (95 % ДИ: 17,4, -). Медиана последующего наблюдения составила 11,0 месяцев (диапазон: от 0,7 до 38,8 месяца) при применении препарата Венклекста в комбинации с децитабином. Медиана длительности ПР составляла 12,7 месяца (95 % ДИ: 1,4, -) и медиана длительности ПР+ПРг составляла 12,7 месяца (95 % ДИ: 1,4, 20,0). Длительность ПР определялась как время от наступления первой документально подтвержденной ПР до даты начала наступления рецидива, клинического прогрессирования заболевания или смертельного исхода по причине прогрессирования заболевания, в зависимости от того, какое событие наступит первым. Длительность ПР+ПРг определялась как время от наступления первой документально подтвержденной ПР или ПРг до даты начала наступления рецидива, клинического прогрессирования заболевания или смертельного исхода по причине прогрессирования заболевания, в зависимости от того, какое событие наступит первым. В группе лечения препаратом Венклекста в комбинации с азацитидином медиана времени наступления первого ответа ПР или ПРг составляла 1,0 месяц (диапазон: от 0,7 до 8,9 месяца). В группе лечения препаратом Венклекста в комбинации с децитабином медиана времени наступления первого ответа ПР или ПРг составляла 1,9 месяца (диапазон: от 0,8 до 4,2 месяца). Среди пациентов, получавших лечение препаратом Венклекста в комбинации с азацитидином, 12 % (8/67) впоследствии получили трансплантат стволовых клеток. В исследовании приняли участие дополнительно 35 пациентов (в возрасте от 65 до 74 лет), у которых не было выявлено сопутствующих заболеваний, исключающих применение интенсивной индукционной химиотерапии, и которые получили лечение препаратом Венклекста в комбинации с азацитидином (N = 17) или децитабином (N = 18). У 17 пациентов, получавших лечение препаратом Венклекста в комбинации с азацитидином, уровень ПР составлял 35 % (95 % ДИ: 14 %, 62 %). Уровень ПРг составил 41 % (95 % ДИ: 18 %, 67 %). Девять пациентов (53 %) впоследствии получили трансплантат стволовых клеток. У 18 пациентов, получавших лечение препаратом Венклекста в комбинации с децитабином, уровень ПР составлял 56 % (95 % ДИ: 31 %, 79 %). Уровень ПРг составил 22 % (95 % ДИ: 6,4 %, 48 %). Четыре пациента (22 %) впоследствии получили трансплантат стволовых клеток. В комбинации с низкими дозами цитарабина VIALE-C — многоцентровое рандомизированное (2:1) двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (NCT03069352) по изучению эффективности и безопасности препарата Венклекста в комбинации с низкими дозами цитарабина (VEN+LDAC) по сравнению с плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина (PBO+LDAC). Пациенты получали препарат Венклекста перорально в дозе 600 мг 1 раз в сутки с 1-го по 28-й дни после постепенного увеличения дозы или плацебо в комбинации с цитарабином в дозе 20 мг/м2 подкожно 1 раз в сутки с 1-го по 10-й дни каждого 28-дневного цикла, начиная с 1-го дня 1-го цикла. В течение периода постепенного повышения дозы пациентам проводилась профилактика синдрома лизиса опухоли (СЛО), и они были госпитализированы для наблюдения. После того как при оценке костного мозга подтверждалась ремиссия, определяемая как наличие менее чем 5 % бластных клеток лейкоза с цитопенией после применения 1-го цикла, прием препарата Венклекста или плацебо прерывался на период до 14 дней или до достижения уровня абсолютного числа нейтрофилов ≥ 500/мкл или количества тромбоцитов ≥ 50×103/мкл. Пациентам с резистентным заболеванием к концу проведения 1-го цикла оценка костного мозга проводилась после 2-го или 3-го цикла и по клиническим показаниям. Применение низких доз цитарабина (LDAC) было возобновлено в день прекращения приема препарата Венклекста или плацебо. Пациенты продолжали лечение до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Исходные демографические показатели и характеристики заболевания представлены в таблице 27. Таблица 27. Исходные демографические показатели и характеристики заболевания у пациентов с ОМЛ Показатель — Препарат Венклекста в комбинации с низкими дозами цитарабина N = 143 — Плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина N = 68 Возраст, годы; медиана (диапазон) — 76 (36, 93) — 76 (41, 88) Раса Европеоидная раса, % — 71 — 69 Негроидная раса или афроамериканцы, % — 1,4 — 1,5 Монголоидная раса, % — 27 — 29 Мужчины, % — 55 — 57 Общее состояние по шкале ECOG, % 0–1 — 52 — 50 2 — 44 — 37 3 — 4,2 — 13 Анамнез, % Первичный ОМЛ — 59 — 66 Вторичный ОМЛ — 41 — 34 Выявленные мутации, n/Na (%) TP53 — 22/112 (20) — 9/52 (17) IDH1 или IDH2 — 21/112 (19) — 12/52 (23) FLT3 — 20/112 (18) — 9/52 (17) NPM1 — 18/112 (16) — 7/52 (13) Обнаруженный цитогенетический рискb, % Благоприятный — <1 — 4 Умеренный — 63 — 63 Неблагоприятный — 33 — 29 a Количество подходящих для оценки образцов костного мозга, полученных на момент включения в исследование. b В соответствии с рекомендациями Национальной всеобщей онкологической сети (NCCN) в 2016 году. Эффективность оценивалась на основании уровня ПР и длительности ПР с подкрепляющими данными уровня ПР+ПРч, длительности ПР+ПРч и частоты перехода от зависимости от трансфузий до независимости от трансфузий. Уровень ПР в группе лечения VEN+LDAC составил 27 % (95 % ДИ: 20 %, 35 %) с медианой длительности ПР, равной 11,1 месяца (95 % ДИ: 6,1, -), и уровень ПР в группе лечения PBO+LDAC составил 7,4 % (95 % ДИ: 2,4 %, 16 %) с медианой длительности ПР, равной 8,3 месяца (95 % ДИ: 3,1, -). Уровень ПР+ПРг в группе лечения VEN+LDAC составил 47 % (95 % ДИ: 39 %, 55 %), а в группе лечения PBO+LDAC составил 15 % (95 % ДИ: 7,3 %, 25 %) с медианой длительности ПР+ПРг, равной 11,1 месяца в группе лечения VEN+LDAC и 6,2 месяца в группе лечения PBO+LDAC. В группе лечения VEN+LDAC медиана времени наступления первого ответа ПР или ПРг составляла 1,0 месяц (диапазон: от 0,7 до 5,8 месяца). Среди пациентов, получавших лечение по схеме VEN+LDAC, 111 человек нуждались в трансфузии эритроцитов и/или тромбоцитов на исходном уровне; из этих пациентов 33 % (37/111) перестали нуждаться в трансфузии эритроцитов и тромбоцитов в течение ≥56 дней подряд в период после исходного уровня. Среди пациентов, получавших лечение по схеме VEN+LDAC, 32 человека не нуждались в трансфузии эритроцитов и тромбоцитов на исходном уровне, 50 % (16/32) по-прежнему не нуждались в трансфузии в течение ≥56 дней подряд в период после исходного уровня. Среди пациентов, получавших лечение по схеме PBO+LDAC, 55 человек нуждались в трансфузии эритроцитов и/или тромбоцитов на исходном уровне; из этих пациентов 13 % (7/55) перестали нуждаться в трансфузии эритроцитов и тромбоцитов в течение ≥56 дней подряд в период после исходного уровня. Среди пациентов, получавших лечение PBO+LDAC, 13 человек не нуждались в трансфузии эритроцитов и тромбоцитов на исходном уровне, 31 % (4/13) по-прежнему не нуждались в трансфузии в течение ≥56 дней подряд в период после исходного уровня. Применение схемы лечения VEN+LDAC не привело к статистически значимому увеличению ОВ по сравнению с PBO+LDAC. Отношение рисков (ОР) для ОВ составило 0,75 (95 % ДИ: 0,52, 1,07); p = 0,114. Медиана ОВ в группе лечения VEN+LDAC составила 7,2 месяца (95 % ДИ: 5,6, 10,1), а в группе лечения PBO+LDAC — 4,1 месяца (95 % ДИ: 3,1, 8,8). Исследование M14-387 M14-387 (NCT02287233) — нерандомизированное открытое исследование по изучению эффективности применения препаратов Венклекста + низкие дозы цитарабина (VEN+LDAC) (N = 82) у пациентов с впервые диагностированным ОМЛ, включая пациентов, ранее получавших гипометилирующие препараты для лечения предшествующих гематологических заболеваний. Среди этих пациентов 61 были в возрасте 75 лет и старше или с сопутствующими заболеваниями, которые исключали применение интенсивной индукционной химиотерапии. Пациенты получали препарат Венклекста перорально в дозе 600 мг 1 раз в сутки с 1-го по 28-й дни после постепенного увеличения дозы в комбинации с цитарабином в дозе 20 мг/м2 подкожно 1 раз в сутки с 1-го по 10-й дни каждого 28-дневного цикла, начиная с 1-го дня 1-го цикла. Во время увеличения дозы пациенты получали профилактику СЛО и были госпитализированы для наблюдения. После того как при оценке костного мозга подтверждалась ремиссия, определяемая как наличие менее чем 5 % бластных клеток лейкоза с цитопенией после применения 1-го цикла, прием препарата Венклекста прерывался на период до 14 дней или до достижения уровня абсолютного числа нейтрофилов ≥ 500/мкл или количества тромбоцитов ≥50×103/мкл. Пациенты продолжали лечение до прогрессирования заболевания или развития неприемлемых токсических эффектов. Исходные демографические показатели и характеристики заболевания представлены в таблице 28. Таблица 28. Исходные характеристики пациентов с ОМЛ, получавших лечение препаратом Венклекста в комбинации с низкими дозами цитарабина Показатель — Препарат Венклекста в комбинации с низкими дозами цитарабина N = 61 Возраст, годы; медиана (диапазон) — 76 (63–90) Раса Европеоидная раса, % — 92 Негроидная раса или афроамериканцы, % — 1,6 Монголоидная раса, % — 1,6 Не сообщается, % — 4,9 Мужчины, % — 74 Общее состояние по шкале ECOG, % 0–1 — 66 2 — 33 3 — 1,6 Анамнез, % Первичный ОМЛ — 54 Вторичный ОМЛ — 46 Выявленные мутацииa, % TP53 — 8,2 IDH1 или IDH2 — 23 FLT3 — 21 NPM1 — 9,8 Обнаруженный цитогенетический рискb, % Умеренный — 59 Неблагоприятный — 34 Отсутствие митозов — 6,6 Сопутствующие заболевания на момент включения в исследованиес, % Тяжелые заболевания сердца — 9,8 Печеночная недостаточность умеренной степени — 4,9 Клиренс креатинина ≥ 30 или < 45 мл/мин — 3,3 a Включает 7 пациентов с недостаточным количеством образца для анализа. b Категоризация риска в соответствии с принципами Национальной комплексной онкологической сети (NCCN) (версия 2014). c Пациенты могли иметь более одного сопутствующего заболевания. Медиана последующего наблюдения составила 7,3 месяца (диапазон: от 0,3 до 54,0 месяцев). Уровень ПР составил 21 % (95 % ДИ: 12, 34) и ПРг составил 21 % (95 % ДИ: 12, 34). Медиана длительности ПР составляла 22,9 месяца (95 % ДИ: 5,1, -) и медиана длительности ПР+ПРг составляла 14,3 месяца (95 % ДИ: 6,1, 31,2). В группе лечения по схеме VEN+LDAC медиана времени наступления первого ответа ПР или ПРг составляла 1,0 месяц (диапазон: от 0,8 до 9,4 месяца). В исследовании принял участие дополнительно 21 пациент (в возрасте от 67 до 74 лет), у которых не было выявленных сопутствующих заболеваний, исключающих применение интенсивной индукционной химиотерапии, и которые получили лечение препаратами VEN+LDAC. Уровень ПР составил 33 % (95 % ДИ: 15 %, 57 %). Уровень ПРг составил 24 % (95 % ДИ: 8,2 %, 47 %). Один пациент (4,8 %) впоследствии получил трансплантат стволовых клеток.

Режим дозирования С целью снижения риска развития синдрома лизиса опухоли (СЛО) до приема первой дозы препарата Венклекста следует осуществить оценку пациент-специфических факторов, определяющих уровень риска развития СЛО, и провести у пациентов профилактику обезвоживания и терапию антигиперурикемическими препаратами. Пациентам необходимо принимать таблетки Венклекста с пищей, запивая водой, приблизительно в одно и то же время каждый день. Не допускается разжевывать, измельчать или разламывать таблетки для облегчения проглатывания. Хронический лимфоцитарный лейкоз / лимфома из малых лимфоцитов Все схемы применения препарата Венклекста начинаются с 5-недельного периода повышения дозы. 5-недельная схема увеличения дозы разработана для постепенного уменьшения опухолевой нагрузки (объема опухоли), а также снижения риска СЛО. 5-недельная схема повышения дозы препарата Венклекста Венетоклакс следует применять в соответствии со схемой еженедельного повышения дозы в течение 5 недель до достижения рекомендуемой суточной дозы 400 мг, как указано в Таблице 1. Таблица 1. Схема дозирования в фазу повышения дозы у пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ ВЕНКЛЕКСТА Суточная доза Неделя 1 — 20 мг Неделя 2 — 50 мг Неделя 3 — 100 мг Неделя 4 — 200 мг Неделя 5 и последующие — 400 мг Венклекста в комбинации с обинутузумабом Препарат Венклекста следует назначать в общей сложности на 12 циклов (28 дней каждый): 6 циклов в комбинации с обинутузумабом, а затем 6 циклов в качестве монотерапии. В первый день 1 цикла начинают прием обинутузумаба в дозе 100 мг, далее в первый или второй день принимают 900 мг. Дозу 1000 мг принимают на 8 и 15 день 1 цикла и в первый день пяти последующих циклов (всего 6 циклов). На 22 день 1 цикла начинают прием препарата Венклекста в течение 5 недель, согласно схеме повышения дозы (см. таблицу 1). После завершения повышения дозы согласно схеме пациенты должны продолжить прием препарата Венклекста в дозе 400 мг 1 раз в день с первого дня 3 цикла до последнего дня 12 цикла. Препарат Венклекста в комбинации с ритуксимабом Прием ритуксимаба начинается после завершения пациентом 5-недельного периода повышения дозы препарата Венклекста (см. Таблицу 1) и применения препарата Венклекста в дозе 400 мг в течение 7 дней. Ритуксимаб вводят в первый день каждого 28-дневного цикла на протяжении 6 циклов внутривенно в дозе 375 мг/м2 в цикл 1 и 500 мг/м2 в циклы 2–6. Пациентам следует продолжать принимать препарат Венклекста в дозе 400 мг один раз в сутки в течение 24 месяцев с 1-го дня цикла 1 применения ритуксимаба. Монотерапия препаратом Венклекста Рекомендуемая доза препарата Венклекста составляет 400 мг один раз в сутки по завершении пациентом 5-недельного периода повышения дозы. Препарат Венклекста следует применять внутрь один раз в сутки до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности. Острый миелоидный лейкоз Доза препарата Венклекста и повышение дозы зависит от средства, в комбинации с которым он применяется. Схема дозирования препарата Венклекста (включая период повышения дозы на 3 и 4 день) приведена в Таблице 2. В 1-й день цикла 1 начинается прием препарата Венклекста в комбинации с: • Азацитидином 75мг/м2 внутривенно или подкожно один раз в день в дни 1-7 каждого 28-дневного цикла; ИЛИ • Децитабином 20мг/м2 внутривенно один раз в день в дни 1-5 каждого 28-дневного цикла; ИЛИ • Цитарабином 20мг/м2 подкожно один раз в день в дни 1-10 каждого 28-дневного цикла. Таблица 2. Схема дозирования в фазу повышения дозы у пациентов с ОМЛ ВЕНКЛЕКСТА Суточная доза День 1 — 100 мг День 2 — 200 мг День 3 — 400 мг День 4 и последующие — 400 мг перорально один раз в день каждого 28-дневного цикла при применении в комбинации с азацитидином или децитабином — 600 мг перорально один раз в день каждого 28-дневного цикла при применении в комбинации с малой дозой цитарабина Применение венетоклакса в комбинации с азацитидином, децитабином или цитарабином в низких дозах продолжается до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности. Для получения дополнительной информации обратитесь к инструкциям по применению азацитидина, децитабина или цитарабина в низких дозах Оценка рисков и профилактика синдрома лизиса опухоли У пациентов, получающих препарат Венклекста, может развиться синдром лизиса опухоли (СЛО). С целью снижения риска СЛО перед первым применением препарата Венклекста необходимо оценить специфические для пациента факторы уровня риска СЛО и провести пациентам профилактическую гидратацию и назначить прием антигиперурикемических средств. Хронический лимфоцитарный лейкоз / лимфома из малых лимфоцитов Препарат Венклекста может вызвать быстрое сокращение размера опухоли, что обуславливает риск развития СЛО в исходной 5-недельной фазе увеличения дозы. Уже через 6–8 часов после приема первой дозы препарата Венклекста и при каждом увеличении дозы возможны изменения биохимических показателей крови, характерных для СЛО, что требует незамедлительного лечения. СЛО также может возникнуть при возобновлении применения препарата Венклекста после прерывания терапии. Информация о коррекции дозы препарата Венклекста после прерывания терапии размещена в таблицах 4 и 5. Риск СЛО обусловлен многими факторами, в том числе опухолевой нагрузкой, сопутствующими заболеваниями и снижением функции почек (клиренс креатинина (КК) ниже 80 мл/мин). Спленомегалия может способствовать общему риску СЛО. Перед началом применения препарата Венклекста у всех пациентов проводится оценка опухолевой нагрузки, включающая радиографическое исследование (например, КТ), анализ биохимических показателей крови (уровни калия, мочевой кислоты, фосфора, кальция, креатинина) и осуществляется устранение выявленных отклонений. С понижением опухолевой нагрузки риск может снижаться. В Таблице 3 ниже описываются рекомендуемые меры профилактики и контроля СЛО в ходе применения препарата Венклекста на основании результатов определения опухолевой нагрузки. Перед окончательным определением схемы профилактики и мониторинга, как амбулаторно, так и в стационаре, необходимо учесть все сопутствующие заболевания пациента. Требуется проведение повторной оценки риска развития СЛО перед возобновлением применения препарата Венклекста после прерывания лечения на период более 1 недели при повышении дозы, либо на период более 2 недель после завершения повышения дозы. Требуется проведение профилактики и мониторинга при необходимости. Таблица 3. Рекомендуемые меры профилактики СЛО на основании величины опухолевой нагрузки у пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ Опухолевая нагрузка — Профилактика — Контроль биохимических показателей кровиc, d Профилакти-ка обезвожива-нияa — Антигиперу-рикемичес-кие препараты b — Режим и частота выполнения оценок Низкие — Все ЛУ < 5 см И АЧЛ < 25 x 109/л — Внутрь (1,5–2 л) — Аллопуринол — Амбулаторно При приеме первой дозы 20 и 50 мг: до введения дозы, 6–8 и 24 ч При последующем повышении дозы: до введения Средняя — Любой ЛУ от 5 см до < 10 см ИЛИ АЧЛ ≥ 25 x 109/л — Внутрь (1,5–2 л) и следует рассмотреть дополнительное внутривенное введение — Аллопуринол — Амбулаторно При приеме первой дозы 20 и 50 мг: до введения дозы, 6–8 и 24 ч При последующем повышении дозы: до введения При приеме первой дозы 20 и 50 мг: у пациентов с КК < 80 мл/мин рассматривается возможность госпитализации; контроль в условиях стационара описан ниже Высокие — Любой ЛУ ≥ 10 см ИЛИ АЧЛ ≥ 25 x 109/л И любой ЛУ ≥ 5 см — Внутрь (1,5–2 л) и внутривенно (150–200 л/час в зависимости от переносимос-ти) — Аллопуринол; если уровень мочевой кислоты на исходном уровне повышен, следует рассмотреть использова-ние расбуриказы — В стационаре При приеме первой дозы 20 и 50 мг: До введения дозы, 4, 8, 12 и 24 ч Амбулаторно При последующем повышении дозы: до введения дозы, 6–8 и 24 ч АЧЛ — абсолютное число лимфоцитов; КК — клиренс креатинина; ЛУ — лимфатический узел. a Пациентам назначают пить воду ежедневно, начиная за 2 дня до и в течение фазы увеличения дозы, особенно до и в дни введения дозы, в начале и при каждом последующем увеличении дозы. Пациентам, которые не в состоянии выпить достаточное количество воды, назначают внутривенную инфузионную терапию для восполнения потери жидкости. bЗа 2–3 дня до начала применения препарата Венклекста назначают аллопуринол или ингибитор ксантиноксидазы. cОпределяют биохимические показатели крови (уровни калия, мочевой кислоты, фосфора, кальция и креатинина); осуществляется их оценка в динамике. dУ пациентов с риском СЛО проводят мониторинг биохимических показателей крови через 6–8 часов и через 24 часа при последующем увеличении дозы. Острый миелоидный лейкоз Увеличение суточной дозы препарата Венклекста в комбинации с азацитидином или децитабином составляет 3 дня или в комбинации с цитарабином в низких дозах – 4 дня (см. Таблицу 2). Следует соблюдать ниже представленные профилактические меры: • У всех пациентов перед началом применения препарата Венклекста уровень лейкоцитов должен составлять менее 25 × 109/л. Перед началом лечения может потребоваться циторедукция. • Перед приемом первой дозы препарата Венклекста всем пациентам следует надлежащим образом восполнить потери жидкости и применить антигиперурикемические средства, и продолжать в ходе фазы повышения дозы. • Оценивают биохимические параметры крови (калий, мочевая кислота, фосфор, кальций и креатинин) и корректируют имеющиеся нарушения до начала лечения препаратом Венклекста. • Контроль биохимических показателей крови в отношении СЛО осуществляется до приема первой дозы, спустя 6–8 часов после каждой новой дозы в ходе периода повышения дозы, а также спустя 24 часа после достижения конечной дозы. • У пациентов с факторами риска СЛО (в т. ч. циркулирующие бластные клетки, высокая лейкозная нагрузка на костный мозг, повышенный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) до лечения, снижение функции почек) следует рассматривать возможность дополнительных мер, включая усиленный контроль лабораторных показателей и снижение начальной дозы препарата Венклекста. Изменение дозы в связи с токсическим действием Хронический лимфоцитарный лейкоз / лимфома из малых лимфоцитов Рекомендуемые способы изменения дозы при токсическом действии, связанном с применением препарата Венклекста, приведены в Таблице 4 и Таблице 5. Если перерыв в приеме препарата составил более 1 недели в течение первых 5 недель фазы повышения дозы или более 2 недель после завершения этой фазы, требуется повторная оценка риска СЛО, чтобы установить, нужно ли возобновлять прием препарата с пониженной дозы (например, заново проходить все или некоторые уровни схемы повышения дозы). Таблица 4. Рекомендуемые способы изменения дозы препарата Венклекста при токсическом действииa при ХЛЛ/ЛМЛ Нежелательное явление — Частотность — Действие Синдром лизиса опухоли Биохимический анализ крови Изменения биохимических параметров крови или симптомы, свидетельствующие о СЛО — Любые — Отменить дозу на следующий день. Если явление разрешилось в течение 24–48 часов после последней дозы, следует возобновить лечение в аналогичной дозе. Если какое-либо изменение биохимических показателей крови не устраняется в течение 48 часов, прием препарата возобновляется в пониженной дозе (см. Таблицу 5) При любых клинических проявлениях СЛОb прием препарата возобновляется в пониженной дозе после устранения нежелательных явлений (см. Таблицу 5) Негематологические токсические проявления Степени 3 или 4 негематологических токсических проявлений — Первый случай — Прервать прием препарата Венклекста После разрешения токсичности до 1-й степени или исходного уровня терапию препаратом Венклекста можно возобновить в аналогичной дозе. Изменение дозы не требуется. Второй и последующие случаи — Прервать прием препарата Венклекста Соблюдать клинические рекомендации, приведенные в Таблице 5, по снижению дозы после возобновления лечения препаратом Венклекста у пациента с разрешившимся явлением. По усмотрению врача доза может быть снижена еще больше. Гематологические токсические проявления Нейтропения 3 степени при инфекции или лихорадке или гематологические токсические проявления 4 степени (за исключением лимфопении) — Первый случай — Прервать прием препарата Венклекста Для снижения риска инфекций, связанных с нейтропенией, совместно с препаратом Венклекста по клиническим показаниям можно вводить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). После разрешения токсичности до 1-й степени или исходного уровня терапию препаратом Венклекста можно возобновить в аналогичной дозе. Второй и последующие случаи — Прервать прием препарата Венклекста Рассмотреть использование Г-КСФ по клиническим показаниям. Соблюдать клинические рекомендации, приведенные в Таблице 5, по снижению дозы после возобновления лечения препаратом Венклекста у пациента с разрешившимся явлением. По усмотрению врача доза может быть снижена еще больше. У пациентов, которые нуждаются в снижении дозы до уровня менее 100 мг на протяжении более 2-х недель, следует рассмотреть возможность отмены препарата Венклекста. aНежелательные реакции оценивали при помощи номенклатуры NCI CTCAE версии 4.0. bКлинический СЛО определяется как лабораторный СЛО с клиническими последствиями, например в виде острой почечной недостаточности, нарушения сердечного ритма или внезапной смерти и/или судорог. Таблица 5. Снижение дозы ввиду токсического действия в ходе применения препарата Венклекста при ХЛЛ/ЛМЛ Доза в момент прерывания лечения, мг — Доза возобновления лечения (мг)a,b 400 — 300 300 — 200 200 — 100 100 — 50 50 — 20 20 — 10 aНа протяжении фазы увеличения дозы следует продолжить использование сниженной дозы в течение 1 недели перед увеличением дозы. b Если перерыв в приеме препарата составил более 1 недели в течение первых 5 недель фазы повышения дозы или более 2 недель после завершения этой фазы, требуется повторная оценка риска СЛО, чтобы установить, нужно ли возобновлять прием препарата с пониженной дозы Острый миелоидный лейкоз В конце первого цикла терапии необходимо оценить наличие ремиссии. Рекомендуется проводить оценку показателей костного мозга после и во время лечения по мере необходимости и контролировать гематологические показатели вплоть до устранения цитопений. Для лечения некоторых нежелательных реакций или для восстановления гематологических показателей может потребоваться временное или полное прекращение приема препарата Венклекста. В Таблице 6 приведены инструкции по изменению дозы при нейтропении 4 степени (абсолютное количество нейтрофилов < 500/микролитр) при наличии или без наличия лихорадки или инфекцией или тромбоцитопении 4 степени тяжести (количество тромбоцитов < 25 000/микролитр). Таблица 6. Рекомендуемые способы изменения дозы ввиду токсического действияa в ходе применения препарата Венклекста при ОМЛ Нежелательное явление — Появление — Модификация дозы Гематологические токсические проявления Нейтропения 4 степени при наличии или без наличия лихорадки или инфекцией, или тромбоцитопения 4 степени тяжести — До достижения ремиссии — В большинстве случаев не следует прерывать одновременный прием препарата Венклекста и азацитидина, децитабина или цитарабина в низких дозах из-за риска развития цитопении до достижения ремиссии Первый случай после достижения ремиссии, продолжающийся в течение как минимум 7 дней — Необходимо отложить последующий цикл комбинированной терапии препаратом Венклекста и азацитидином, децитабином или цитарабином в низких дозах и контролировать гематологические показатели. Возможно применение гранулоцитарного колоние-стимулирующего фактора (Г-КСФ) в случае клинической необходимости при нейтропении. По мере устранения токсических явлений до 1 или 2 степени терапию препаратом Венклекста можно возобновить в той же дозе в комбинации с азацитибином, или децитабином, или цитарабином в низких дозах. Последующие случаи после достижения ремиссии, продолжающиеся в течение 7 дней и более — Необходимо отложить последующий цикл комбинированной терапии препаратом Венклекста и азацитидином, децитабином или цитарабином в низких дозах и контролировать гематологические показатели. Возможно применение гранулоцитарного колоние-стимулирующего фактора (Г-КСФ) в случае клинической необходимости при нейтропении. По мере устранения токсических явлений до 1 или 2 степени терапию препаратом Венклекста можно возобновить в той же дозе в комбинации с азацитибином, или децитабином, или цитарабином в низких дозах, при этом сократить длительность применения препарата Венклекста на 7 дней в течение каждого последующего цикла, например, 21 день вместо 28 дней. Негематологические токсические проявления Негематологические токсические проявления 3 или 4 степени — Любое появление — Прервать прием препарата Венклекста, если не происходит разрешения в результате поддерживающей терапии. После разрешения токсичности до 1-й степени или исходного уровня терапию препаратом Венклекста можно возобновить в аналогичной дозе. a Рекомендуется рассмотреть проведение оценки показателей костного мозга. Изменение дозы при одновременном применении с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A или ингибиторами P-gp В Таблице 7 описаны противопоказания к применению препарата Венклекста или способы изменения дозы при одновременном применении мощных или умеренных ингибиторов CYP3A или ингибиторов P-gp в начале, в ходе фазы повышения дозы или по ее завершении. Через 2–3 дня после отмены приема умеренного или мощного ингибитора CYP3A или ингибитора Р-гликопротеина возобновляют прием препарата Венклекста в дозе, использованной до начала одновременного приема препаратов. Таблица 7. Коррекция потенциального взаимодействия препарата Венклекста с ингибиторами CYP3A и P-gp Сопутствующий препарат — Начало лечения и фаза увеличения дозы — Постоянная суточная доза (фаза увеличения дозы)a Позаконазол — ХЛЛ/ЛМЛ — Противопоказано — Доза препарата Венклекста снижается до 70 мг или ниже ОМЛ — День 1 — 10 мг День 2 — 20 мг День 3 — 50 мг День 4 — 70 мг Другой мощный ингибитор CYP3A — ХЛЛ/ЛМЛ — Противопоказано — Доза препарата Венклекста снижается до 100 мг или ниже ОМЛ — День 1 — 10 мг День 2 — 20 мг День 3 — 50 мг День 4 — 100 мг Умеренный ингибитор CYP3A — Доза препарата Венклекста снижается по крайней мере на 50% Ингибитор P-gp aУ пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ следует рассмотреть возможность альтернативного медикаментозного лечения или снижения дозы препарата Венклекста, как описано в Таблице 7. Особые группы пациентов Применение у детей Эффективность и безопасность применения препарата Венклекста у детей в возрасте до 18 лет не установлены, поэтому применение противопоказано Пациенты пожилого возраста Не требуется коррекции дозы для лиц пожилого возраста (от 65 лет и старше). Не было выявлено клинически значимых различий в профиле безопасности и эффективности у пациентов в возрасте менее 65 лет и пациентов от 65 лет и старше при монотерапии или применении препарата Венклекста в комбинации. Пациенты с нарушением функции почек Специальных клинических исследований у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. У пациентов с легкой или средней степенью нарушения функции почек (значения КК ≥30 мл/мин) не требуется коррекции дозы. У 6 пациентов с ОМЛ и почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (КК ≥15 мл/мин и <30 мл/мин) не наблюдалось влияния на фармакокинетические показатели венетоклакса. Имеющийся клинический опыт ограничен. Рекомендованная доза для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин) или для пациентов на диализе не определена. У пациентов со сниженной функцией почек (КК <80 мл/мин) в начале лечения венетоклаксом может потребоваться более интенсивная профилактика и мониторинг для снижения риска развития СЛО. Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени не требуется коррекция дозы. Необходимо уменьшить однократную суточную дозу препарата Венклекста на 50% для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью); и особенно тщательно следить за этими пациентами на предмет выявления побочных реакций. Метод и путь введения Внутрь. Пациентам необходимо принимать таблетки Венклекста с пищей, запивая водой, приблизительно в одно и то же время каждый день. Не допускается разжевывать, измельчать или разламывать таблетки для облегчения проглатывания. Дозировки 10 мг, 50 мг и 100 мг являются взаимозаменяемыми при приеме в эквивалентных дозах. Например, при необходимости пациенты могут принять 2 таблетки по 50 мг или 10 таблеток по 10 мг вместо 1 таблетки препарата Венклекста дозировки 100 мг. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Если пациент опаздывает с приемом дозы препарата Венклекста не более чем на 8 часов от времени обычного приема, пропущенную дозу следует принять как можно раньше и возобновить обычный ежедневный режим дозирования. Если пациент задерживает прием дозы более чем на 8 часов, следует пропустить эту дозу и на следующий день вернуться к обычной схеме лечения. Если у пациента была рвота после приема дозы, в этот день он не должен принимать дополнительную дозу. Очередную запланированную дозу необходимо принять на следующий день в обычное время. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Всегда принимайте лекарство согласно рекомендациям медицинского работника.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1. • Одновременное применение препарата Венклекста с мощными ингибиторами CYP3A при начале и в ходе фазы повышения дозы у пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ ввиду возможности повышения риска синдрома лизиса опухоли. • Период беременности и кормления грудью. • Детский и подростковый возраст до 18 лет.

Следующие клинически значимые нежелательные реакции описываются в инструкции по применению: • синдром лизиса опухоли; • нейтропения; • инфекции. Данные клинических исследований Поскольку клинические исследования проводятся при широко варьирующихся условиях, показатели частоты нежелательных реакций для разных применяемых препаратов не могут быть подвержены прямому сравнению, а также не могут отражать показатели частоты нежелательных реакций, наблюдаемых на практике. Для ХЛЛ/ЛМЛ данные о нежелательных реакциях основываются на применении препарата Венклекста в качестве монотерапии в исследованиях М13-982, M14-032 и M12-175 и в комбинации с обинутузумабом или ритуксимабом в исследованиях CLL14 и MURANO. Для данной выборки для оценки безопасности применения препарата Венклекста при ХЛЛ/ЛМЛ наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями (> 20%) были нейтропения, тромбоцитопения, анемия, диарея, тошнота, инфекции верхних дыхательных путей, кашель, костно-мышечная боль, утомляемость и отек. Для ОМЛ данные о нежелательных реакциях основываются на применении препарата Венклекста в комбинации с децитабином, азацитидином или цитарабином в низких дозах в исследованиях M14-358, VIALE-A и VIALE-C. Для данной выборки для оценки безопасности наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями (> 30% в любом исследовании) были тошнота, диарея, тромбоцитопения, запор, нейтропения, фебрильная нейтропения, утомляемость, рвота, отек, пирексия, пневмония, одышка, кровотечение, анемия, сыпь, боль в области живота, сепсис, костно-мышечная боль, головокружение, кашель, боль в ротоглотке и гипотензия. Венклекста в комбинации с обинутузумабом Безопасность венетоклакса в комбинации с обинутузумабом (VEN+G) (N=212) в сравнении с обинутузумабом и хлорамбуцилом (GClb) (N=214) оценивалась в открытом рандомизированном исследовании 3 фазы с активным контролем у пациентов с ранее не леченным ХЛЛ. Пациенты, рандомизированные для (VEN+G), получали лечение препаратом Венклекста в комбинации с обинутузумабом в течение 6 циклов, далее препаратом Венклекста в качестве монотерапии в течение дополнительных 6 циклов. Пациенты получали первую дозу препарата Венклекста в рамках 5-недельной схемы повышения дозы на 22 день 1 цикла, после завершения схемы увеличения дозы продолжали принимать препарат Венклекста ежедневно в дозе 400 мг внутрь на протяжении всего 12 циклов. Для проведения исследования требовался общий балл по кумулятивной шкале рейтинга заболеваний (CIRS) > 6 или клиренс креатинина (КК) < 70 мл/мин, уровни печеночных трансаминаз и общего билирубина должны были быть в ≤2 раза выше верхней границы нормы, а также исключались пациенты с любыми индивидуальными патологиями органов/систем с общим баллом 4 по шкале CIRS, за исключением систем органов глаз, ушей, носа и горла. Медиана продолжительности применения венетоклакса составила 10,5 месяцев (от 1 до 13,5 месяцев) и медиана количества циклов обинутузумаба составила 6 в VEN+G. О серьезных нежелательных реакциях сообщалось для 49 % пациентов в VEN+G, наиболее часто в связи с фебрильной нейтропенией и пневмонией (5 % каждого). Нежелательные реакции со смертельным исходом, которые развивались в отсутствие прогрессирования заболевания и происходили в течение 28 дней от последнего лечения, сообщались для 2 % пациентов (4/212), наиболее часто в связи с инфекцией. В группе VEN+G побочные эффекты привели к прекращению лечения у 16% пациентов, снижению дозы – у 21%, прерыванию лечения – у 74%. Нейтропения привела к отмене лечения препаратом Венклекста у 2 % пациентов, уменьшению дозы у 13 %, прерыванию дозы у 41 %. В таблице 8 представлены побочные действия, описанные в исследовании CLL14. Таблица 8. Нежелательные реакции (≥10%), зарегистрированные у пациентов, получавших лечение VEN+G в исследовании CLL14 Нежелательные реакции согласно классу систем органов — Венклекста в комбинации с обинутузумабом(N=212) — Обинутузумаб в комбинации с хлорамбуцилом(N=214) Все степени,% — Степень ≥3, % — Все степени,% — Степень ≥3, % Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Нейтропенияa — 60 — 56 — 62 — 52 Анемияa — 17 — 8 — 20 — 7 Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Диарея — 28 — 4 — 15 — 1 Тошнота — 19 — 0 — 22 — 1 Запор — 13 — 0 — 9 — 0 Рвота — 10 — 1 — 8 — 1 Общие расстройства и нарушения в месте введения Утомляемостьa — 21 — 2 — 23 — 1 Инфекционные и паразитарные заболевания Инфекции верхних дыхательных путейa — 17 — 1 — 17 — 1 a Включает несколько терминов нежелательных явлений. Прочие клинически значимые побочные реакции (всех степеней), о которых сообщалось у <10% пациентов, получавших лечение VEN+G, указаны ниже. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: фебрильная нейтропения (6%). Инфекционные и паразитарные заболевания (все, включая разные термины): пневмония (9%), инфекции мочевыводящих путей (6%), сепсиса (4%). Нарушения со стороны обмена веществ и питания: синдром лизиса опухоли (1%). При лечении препаратом Венклекста в качестве монотерапии после завершения VEN+G нежелательной реакцией, встречавшейся у ≥10%, была нейтропения (26%). Нежелательными реакциями степени ≥3, которые встречались у ≥2% пациентов, были нейтропения (23%) и анемия (2%). В Таблице 9 представлены отклонения лабораторных показателей от нормы для исследования CLL14. Таблица 9. Новые отклонения лабораторных показателей от нормы или их ухудшение (≥10%) при лечении VEN+G в исследовании CLL14 Отклонения лабораторных показателей от нормыa — Венклекста в комбинации с обинутузумабом(N=212) — Обинутузумаб в комбинации с хлорамбуцилом(N=214) Все степени, % — Степень 3 или 4, % — Все степени,% — Степень 3 или 4, % Общий анализ крови Лейкопения — 90 — 46 — 89 — 41 Лимфопения — 87 — 57 — 87 — 51 Нейтропения — 83 — 63 — 79 — 56 Анемия — 53 — 15 — 46 — 11 Биохимический анализ крови Повышенное содержание креатинина в крови — 80 — 6 — 74 — 2 Гипокальциемия — 67 — 9 — 58 — 4 Гиперкалиемия — 41 — 4 — 35 — 3 Гипоальбуминемия — 52 — 4 — 38 — 8 Гиперурикемия — 38 — 38 — 38 — 38 a Содержит отклонения лабораторных показателей от нормы, которые были новыми или свидетельствовали об ухудшении по сравнению с исходным уровнем, или ухудшение неизвестно. Отклонения лабораторных показателей степени 4, которые развивались у ≥2% пациентов, получавших лечение VEN+G, включали нейтропению (32%), лейкопению и лимфопению (10%), тромбоцитопению (8%), гипокальциемию (8%), гиперурикемию (7%), повышение уровня креатинина в крови (3%), гиперкальциемию (3%) и гипокалиемию (2%). Венклекста в комбинации с ритуксимабом Безопасность препарата Венклекста в комбинации с ритуксимабом (VEN+R) (N=194) по сравнению с бендамустином в комбинации с ритуксимабом (B+R) (N=188) оценивалась в открытом рандомизированном исследовании фазы 3 у пациентов с ХЛЛ, которые ранее получали хотя бы одну терапию (MURANO). Пациенты в группе VEN+R завершили 5-недельный график повышения доз и получали препарат Венклекста в дозе 400 мг внутрь 1 раз в сутки в комбинации с ритуксимабом в течение 6 циклов, после чего получали препарат Венклекста в качестве монотерапии, всего в течение 24 месяцев после завершения периода повышения дозы. На момент анализа данных средняя продолжительность воздействия препарата Венклекста составляла 22 месяца, и медиана количества циклов ритуксимаба составляла 6 для VEN+R. О серьезных нежелательных реакциях сообщалось для 46 % пациентов, получавших VEN+R; с наибольшей частотой (≥5%) о пневмонии (9 %). Нежелательные реакции со смертельным исходом, которые развивались в отсутствие прогрессирования заболевания и происходили в течение 30 дней от последнего применения препарата Венклекста и/или 90 дней от последнего применения ритуксимаба, сообщались для 2 % пациентов (4/194). В группе VEN+R побочные эффекты привели к прекращению лечения у 16% пациентов, снижению дозы – у 15%, прерыванию лечения – у 71%. Нейтропения привела к прерыванию лечения препаратом Венклекста у 46 % пациентов. В таблице 10 представлены побочные реакции, о которых сообщалось в MURANO. Таблица 10. Нежелательные реакции (≥10%), зарегистрированные у пациентов, получавших лечение VEN+R в исследовании MURANO Нежелательные реакции согласно классу систем органов — Венклекста в комбинации с ритуксимабом(N=194) — Бендамустин в комбинации с ритуксимабом(N=188) Все степени,% — Степень ≥3, % — Все степени,% — Степень ≥3, % Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Нейтропенияa — 65 — 62 — 50 — 44 Анемияa — 16 — 11 — 23 — 14 Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Диарея — 40 — 3 — 17 — 1 Тошнота — 21 — 1 — 34 — 1 Запор — 14 — <1 — 21 — 0 Инфекционные и паразитарные заболевания Инфекции верхних дыхательных путей — 39 — 2 — 23 — 2 Пневмонияa — 10 — 7 — 14 — 10 Общие расстройства и нарушения в месте введения Утомляемостьa — 22) — 2 — 26 — <1 a Включает несколько терминов нежелательных явлений Прочие клинически значимые побочные реакции (всех степеней), о которых сообщалось у <10% пациентов, получавших лечение VEN+R, указаны ниже. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: фебрильная нейтропения (4%). Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: рвота (8%). Инфекции и паразитарные заболевания: сепсис (<1%). Нарушения обмена веществ и питания: синдром лизиса опухоли (3%). Во время монотерапии препаратом Венклекста после завершения комбинированного лечения венетоклакс + ритуксимаб наиболее частыми нежелательными реакциями у ≥10% пациентов были диарея (19%), нейтропения (16%) и инфекция нижних дыхательных путей (11%); наиболее частыми побочными реакциями 3 или 4 степени (≥2% пациентов) были нейтропения (12%) и анемия (3%). В Таблице 11 представлены отклонения лабораторных показателей от нормы для исследования MURANO. Таблица 11. Новые отклонения лабораторных показателей от нормы или их ухудшение (≥10%) при лечении VEN+R в исследовании MURANO Отклонения лабораторных показателей от нормыa — Венклекста в комбинации с ритуксимабом(N=194) — Бендамустин + Ритуксимаб(N=188) Все степени,% — Степень 3 или 4, % — Все степени,% — Степень 3 или 4, % Общий анализ крови Лейкопения — 89 — 46 — 81 — 35 Лимфопения — 87 — 56 — 79 — 55 Нейтропения — 86 — 64 — 84 — 59 Анемия — 50 — 12 — 63 — 15 Тромбоцитопения — 49 — 15 — 60 — 20 Биохимический анализ крови Повышенное содержание креатинина в крови — 77 — <1 — 78 — 1 Гипокальциемия — 62 — 5 — 51 — 2 Гиперурикемия — 36 — 36 — 33 — 33 Гиперкалиемия — 24 — 3 — 19 — 2 aСодержит отклонения лабораторных показателей от нормы, которые были новыми или свидетельствовали об ухудшении по сравнению с исходным уровнем, или ухудшение неизвестно. Отклонения лабораторных показателей степени 4, которые развивались у ≥2% пациентов, получавших лечение VEN+R, включали нейтропению (31%), лимфопению (16%), лейкопению (6%), тромбоцитопению (6%), гиперурикемию (4%), гипокальциемию (2%), гипогликемию (2%) и гипермагнеземию (2%). Монотерапия Безопасность препарата Венклекста основана на объединенных данных 352 пациентов, получавших препарат Венклекста в дозе 400 мг один раз в день после графика увеличения дозы, в трех исследованиях (M13-982, M14-032 и М12-175). Медиана продолжительности применения препарата Венклекста на момент анализа данных составляла 14,5 месяцев (от 0 до 50 месяцев). 52% пациентов получали препарат Венклекста на протяжении более чем 60 недель. На основании объединенных данных, медиана возраста составляла 66 лет (от 28 до 85 лет), 93% были представителями светлокожей расы, 68% были мужчинами. Медиана количества предшествующих линий терапии составляла 3 (от 0 до15). Побочные эффекты привели к прекращению лечения у 9% пациентов, снижению дозы – у 13%, прерыванию лечения – у 36%. Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями, которые привели к отмене препарата, были тромбоцитопения и аутоиммунная гемолитическая анемия. Наиболее часто встречающейся нежелательной реакцией (≥5%), которая приводила к уменьшению дозы или к прерыванию применения препарата Венклекста, была нейтропения (8%). В таблице 12 приведены данные о нежелательных реакциях, наблюдавшихся в упомянутых исследованиях. Таблица 12. Нежелательные реакции, зарегистрированные у ≥10% (все степени) или ≥5% (степени ≥3) у пациентов с ранее леченной ХЛЛ/ЛМЛ при применении венетоклакса в качестве монотерапии Нежелательные реакции согласно классу систем органов — Все степени тяжести,%N=352 — Степень ≥ 3, %N=352 Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Нейтропенияa — 50 — 45 Анемияa — 33 — 18 Тромбоцитопенияa — 29 — 20 Лимфопения c — 11 — 7 Фебрильная нейтропения — 6 — 6 Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Диарея — 43 — 3 Тошнота — 42 — 1 Боль в области животаa — 18 — 3 Рвота — 16 — 1 Запор — 16 — <1 Мукозитa — 13 — <1 Общие расстройства и нарушения в месте введения Утомляемостьa — 32 — 4 Отекa — 22 — 2 Пирексия — 18 — <1 Инфекционные и паразитарные заболевания Инфекция верхних дыхательных путейa — 36 — 1 Пневмонияa — 14 — 8 Инфекция нижних дыхательных путейa — 11 — 2 Нарушения со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани Костно-мышечная больa — 29 — 2 Боль в суставахa — 12 — <1 Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения Кашельa — 22 — 0 Одышкаa — 13 — 1 Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Сыпьa — 18 — <1 Нежелательные реакции были оценены с использованием общих терминологических критериев нежелательных явлений Национального института онкологии (NCI) версии 4.0. a Включает несколько терминов нежелательных явлений. В Таблице 13 представлены отклонения лабораторных показателей от нормы или их ухудшение, отмеченные во период лечения. Наиболее частыми (>5%) отклонениями лабораторных показателей степени 4, отмеченными при применении препарата Венклекста в качестве монотерапии, были гематологические отклонения, включая нейтропению (33%), лейкопению (11%), тромбоцитопению (15%) и лимфопению (9%). Таблица 13. Новые отклонения лабораторных показателей от нормы или их ухудшение, зарегистрированные у ≥40% (все степени) или ≥10% (степени 3 или 4) пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ, имевших предшествующую терапию, при лечении препаратом Венклекста в качестве монотерапии Отклонения лабораторных показателей от нормы — Венклекста (N = 352) Все степениa, % — Степени 3 или 4, % Общий анализ крови Лейкопения — 89 — 42 Нейтропения — 87 — 63 Лимфопения — 74 — 40 Анемия — 71 — 26 Тромбоцитопения — 64 — 31 Общий анализ крови Гипокальциемия — 87 — 12 Гипергликемия — 67 — 7 Гиперкалиемия — 59 — 5 Повышение уровня АСТ — 53 — 3 Гипоальбуминемия — 49 — 2 Гипофосфатемия — 45 — 11 Гипонатриемия — 40 — 9 a Содержит отклонения лабораторных показателей от нормы, которые были новыми или свидетельствовали об ухудшении по сравнению с исходным уровнем, или ухудшение неизвестно. Важные нежелательные реакции при ХЛЛ/ЛМЛ Синдром лизиса опухоли Синдром лизиса опухоли является важнейшим выявленным риском при инициировании терапии препаратом Венклекста. CLL14 Частота развития СЛО у пациентов, получавших лечение венетоклаксом в сочетании с обинутузумабом, составляла 1 % (3/212). Все три случая СЛО были купированы и не привели к выходу пациентов из исследования. Введение обинутузумаба было приостановлено в двух случаях в связи со случаями СЛО. MURANO Частота развития СЛО у пациентов, получавших лечение венетоклаксом в сочетании с ритуксимабом, составляла 3 % (6/194). После включения в исследование 77 из 389 пациентов в протокол были внесены поправки, включавшие проведение рекомендуемой профилактики СЛО и меры по наблюдению за развитием СЛО (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»). Все случаи СЛО возникали в ходе фазы повышения дозы венетоклакса и были купированы в течение двух дней. Все 6 пациентов завершили фазу повышения дозы c достижением рекомендуемой суточной дозы венетоклакса 400 мг. Не наблюдалось клинических признаков СЛО у остальных пациентов, которые получали лечение на основании действующей 5-недельной схемы повышения дозы и мер по профилактике и контролю СЛО (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»). Частота отклонений лабораторных показателей от нормы, связанных с СЛО, представлена в Таблице 11. Монотерапия (M13-982 и M14-032) У 168 пациентов с ХЛЛ, принимавших препарат как описано в разделах 2.1 и 2.2, частота СЛО составила 2 %. Все явления представляли собой лабораторно подтвержденный СЛО (отклонения от нормы лабораторных показателей, которые в течение 24 часов удовлетворяли 2 или более критериям: содержание калия > 6 ммоль/л, мочевой кислоты > 476 мкмоль/л, кальция < 1,75 ммоль/л или фосфора > 1,5 ммоль/л; или были зарегистрированы как явления СЛО) и возникали у пациентов с лимфатическим узлом (узлами) размером не менее 5 см или значениями АЧЛ не ниже 25 × 109/л. У всех пациентов явление разрешилось в течение 5 дней. Ни у одного из пациентов с СЛО не наблюдалось клинической картины острой почечной недостаточности, нарушений сердечного ритма или внезапной смерти и/или судорог. У всех пациентов значения КК были ≥ 50 мл/мин. Отклонениями лабораторных показателей, связанными с СЛО, были гиперкалиемия (17% всех степеней, 1% степени ≥3), гиперфосфатемия (14% всех степеней, 2% степени ≥3), гипокальциемия (16% всех степеней, 2% степени ≥3) и гиперурикемия (10% всех степеней, <1% степени ≥3). В начале клинических исследований фазы 1 по подбору дозы, которые имели более короткую фазу повышения дозы (2-3 недели) и более высокую стартовую дозу, частота СЛО составила 13% (10/77; 5 лабораторных СЛО, 5 клинических СЛО), включая 2 смертельных случая и 3 случая острой почечной недостаточности, 1 требующий диализа. На основании имеющегося опыта риск развития СЛО, режим дозирования, меры по профилактике и мониторингу СЛО были пересмотрены (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»). Резюме профиля безопасности для пациентов с ОМЛ Венклекста в комбинации с азацитидином Безопасность венетоклакса в комбинации с азацитидином (VEN+AZA) (N=283) в сравнении с плацебо в комбинации с азацитидином (PBO+AZA) (N=144) оценивали в ходе двойного слепого рандомизированного исследования с участием пациентов с впервые диагностированным ОМЛ (VIALE-A). Препарат Венклекста исследовали у взрослых пациентов в возрасте 75 лет и старше или с сопутствующими заболеваниями, которые исключали применение интенсивной индукционной химиотерапии, основываясь как минимум на одном из следующих критериев: исходное общее состояние по шкале ECOG 2–3, наличие сопутствующей тяжелой сердечной или легочной патологии, умеренной печеночной недостаточности, КК < 45 мл/мин, или других сопутствующих заболеваний. Пациенты получали препарат Венклекста перорально в дозе 400 мг 1 раз в сутки после постепенного увеличения дозы или плацебо в комбинации с азацитидином в дозе 75 мг/м2 внутривенно или подкожно с 1-го по 7-й дни каждый 28-дневный цикл. Медиана продолжительности лечения составляла 7,6 месяца (диапазон от < 0,1 до 30,7 месяца) в группе венетоклакса в комбинации с азацитидином. В группе венетоклакса в комбинации с азацитидином о развитии серьезных нежелательных реакций сообщалось у 83 % пациентов, из них наиболее частыми (≥ 5 %) были фебрильная нейтропения (30 %), пневмония (22 %), сепсис (за исключением грибкового, 19 %) и кровотечение (6%). Наиболее часто сообщаемой нежелательной реакцией, которая привела к уменьшению дозы венетоклакса, была пневмония. Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями, которые привели к временному прекращению терапии венетоклаксом у ≥5% пациентов, были фебрильная нейтропения (20 %), нейтропения (20 %), пневмония (14 %), сепсис (за исключением грибкового, 11%) и тромбоцитопения (10 %). Среди пациентов, чей костный мозг удалось очистить от лейкобластов, 53 % пациентов временно прекратили получать лечение для достижения абсолютного числа нейтрофилов < 500/мкл. В Таблице 14 представлены нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе исследования VIALE-A. Таблица 14. Нежелательные реакции (≥ 10 %), которые встречались не менее чем на 5 % чаще для всех степеней тяжести или не менее чем на 2 % чаще для степени тяжести 3 или 4 у пациентов, получавших венетоклакс в комбинации с азацитидином по сравнению с плацебо в комбинации с азацитидином в исследовании VIALE-A Нежелательные реакции по системам организма — Венетоклакс + азацитидин (N=283) — Плацебо + азацитидин(N=144) Любая степень(%) — Степень тяжести 3 или 4 (%) — Любая степень(%) — Степень тяжести 3 или 4 (%) Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Фебрильная нейтропения — 42 — 42 — 19 — 19 Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота — 44 — 2 — 35 — < 1 Диареяa — 43 — 5 — 33 — 3 Рвотаb — 30 — 2 — 23 — < 1 Стоматитc — 18 — 1 — 13 — 0 Боль в области животаd — 18 — <1 — 13 — 0 Общие расстройства и нарушения в месте введения Утомляемостьf — 31 — 6 — 23 — 2 Одышкаg — 27 — <1 — 19 — 0 Инфекционные и паразитарные заболевания Сепсисl (за исключением грибкового) — 22 — 22 — 16 — 14 Инфекция мочевыводящего трактаm — 16 — 6 — 9 — 6 Нарушения обмена веществ и питания Ухудшение аппетитаj — 25 — 4 — 17 — < 1 Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Сыпьk — 25 — 1 — 15 — 0 Нарушения со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани Костно-мышечная больe — 36 — 2 — 28 — 1 Нарушения со стороны нервной системы Головокружениеo — 17 — <1 — 8 — <1 Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения Диспноэn — 18 — 4 — 10 — 2 Нарушения со стороны сосудов Кровоизлияниеh — 27 — 7 — 24 — 3 Артериальная гипотензияi — 12 — 5 — 8 — 3 a В том числе диарея и колит. b В том числе рвота и кровавая рвота. c В том числе стоматит, язвенный стоматит, воспаление слизистой оболочки, хейлит, афтозная язва, глоссит и язвенный глоссит. d В том числе боль в области живота, боль в верхней части живота, боль в нижней части живота, дискомфорт в области живота. e В том числе артралгия, боль в спине, боль в конечностях, костно-мышечная боль, боль в костях, миалгия, боль в шее, боль в груди не кардиологического характера, артрит, костно-мышечная боль в груди, костно-мышечная скованность, боль в позвоночнике, костно-мышечный дискомфорт. f В том числе утомляемость и астения. g В том числе периферийный отек, отек, генерализованный отек, отек век, отек лица, пенильный отек, переорбитальный отек, припухлость. h В том числе носовое кровотечение, гематурия, конъюнктивальное кровоизлияние, кровохаркание, геморроидальное кровотечение, вагинальное кровотечение, церебральное кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, мышечное кровотечение, кожное кровотечение, кровотечение верхней части желудочно-кишечного тракта, анальное кровотечение, глазное кровотечение, желудочное кровотечение, кровоизлияние, кровотечение мочеиспускательного канала, геморрагический диатез, геморрагический инсульт, геморрагический васкулит, кровотечение из нижних отделов желудочно-кишечного тракта, кровотечение из слизистых оболочек, кровотечение из полового члена, послеоперационное кровотечение, ректальное кровотечение, кровоизлияние в сетчатку, шоковое кровотечение, кровоизлияние в мягкие ткани, субдуральное кровотечение, кровотечение из языка, кровотечение из уретры, кровотечение в месте прокола сосуда, кровоизлияние в стекловидное тело, кровотечение из ран. i В том числе гипотензия и ортостатическая гипотензия. j В том числе снижение аппетита и гипофагия. k В том числе сыпь, макуло-папулезная сыпь, макулярная сыпь, лекарственная сыпь, папулезная сыпь, пустулезная сыпь, экзема, эритематозная сыпь, зудящая сыпь, угревидный дерматит, кореподобная сыпь, дерматит, астеатотическая экзема, эксфолиативная сыпь и периваскулярный дерматит. l В том числе сепис, сепсис, вызванный Escherichia, Escherichia бактериемия, септический шок, бактериемия, сепсис, вызванный Staphylococcus, Staphylococcus бактериемия, сепсис, вызванный Klebsiella, Klebsiella бактериемия, стрептококковоя бактериемия, энтерококковая бактериемия, псевдомональная бактериемия, псевдомональный сепсис, уросепсис, бактериальный сепсис, кандидамикотический сепсис, клостридиальный сепсис, энтерококковый сепсис, нейтропенический и стрептококковый сепсис. mВ том числе инфекция мочеиспускательного канала, инфекция мочеиспускательного канала, вызванная Escherichia, цистит, энтерококковая инфекция мочеиспускательного канала, бактериальная инфекция мочеиспускательного канала, острый пиелонефрит и псевдомональная инфекция мочеиспускательного канала. n В том числе одышка, одышка при физической нагрузке и одышка в состоянии покоя. o В том числе вертиго и головокружение. Другие клинически значимые нежелательные реакции (любой степени тяжести) с частотой ≥10%, не удовлетворяющие условиям для Таблицы 14, или с частотой <10%, представлены ниже. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: холецистит/холелитиазa (4 %). Инфекционные и паразитарные заболевания: пневмонияb (33 %). Результаты лабораторных и инструментальных исследований: уменьшение массы тела (13 %). Нарушения со стороны обмена веществ и питания: синдром лизиса опухоли (1 %). Нарушение со стороны нервной системы: головная больc (11 %). a Включает следующие термины: острый холецистит, холелитиаз, холецистит и хронический холецистит. b Включает следующие термины: пневмония, легочная инфекция, грибковая пневмония, клебсиеллезная пневмония, атипичная пневмония, инфекция нижних дыхательных путей, вирусная пневмония, грибковая инфекция нижних дыхательных путей, гемофильная пневмония, пневмококковая пневмония, респираторно-синцитиальная вирусная пневмония. c Включает головную боль и напряжение. В Таблице 15 представлены отклонения лабораторных показателей от нормы для исследования VIALE-A. Таблица 15. Новые отклонения лабораторных показателей от нормы или их ухудшение (≥10%) у пациентов с ОМЛ при лечении VEN+AZA, которые встречались не менее чем на 5 % чаще для всех степеней тяжести или не менее чем на 2 % чаще для степени тяжести 3 или 4, в сравнении с PBO+AZA в исследовании VIALE-A Отклонения лабораторных показателей от нормы — Венклекста в комбинации с азацитидином — Плацебо + Азацитидин Все степени,% — Степень 3 или 4, % — Все степени,% — Степень 3 или 4, % Общий анализ крови Снижение количества нейтрофилов — 98 — 98 — 88 — 81 Снижение количества тромбоцитов — 94 — 88 — 94 — 80 Снижение количества лимфоцитов — 91 — 71 — 72 — 39 Снижение концентрации гемоглобина — 61 — 57 — 56 — 52 Биохимический анализ крови Повышенное содержание билирубина — 53 — 7 — 40 — 4 Снижение содержания кальция — 51 — 6 — 39 — 9 Снижение содержания натрия — 46 — 14 — 47 — 8 Повышенное содержание щелочной фосфатазы — 42 — 1 — 29 — <1 Снижение содержания бикарбоната — 31 — <1 — 25 — 0 Знаменатель, использованный для расчета показателя, варьировался от 85 до 144 в группе PBO+AZA и от 125 до 283 в группе VEN+AZA в зависимости от количества пациентов, у которых было хотя бы одно значение после лечения. Венклекста в комбинации с азацитидином или децитабином Безопасность венетоклакса в комбинации с азацитидином (N=67) или децитабином (N=13) оценивали в ходе нерандомизированного исследования (M14-358) с участием пациентов, у которых ОМЛ был диагностирован впервые. Пациенты были в возрасте 75 лет и старше или с сопутствующими заболеваниями, которые исключали применение интенсивной индукционной химиотерапии на основании хотя бы одного из следующих критериев: исходное общее состояние по шкале ECOG 2–3, наличие сопутствующей тяжелой сердечной или легочной патологии, умеренной печеночной недостаточности, КК < 45 мл/мин или других сопутствующих заболеваний. Пациенты получали препарат Венклекста перорально в дозе 400 мг 1 раз в сутки после постепенного увеличения дозы в комбинации с азацитидином (в дозе 75 мг/м2 внутривенно или подкожно с 1-го по 7-й дни каждый 28-дневный цикл) или с децитабином (в дозе 20 мг/м2 внутривенно с 1-го по 5-й дни каждый 28-дневный цикл). Азацитидин Медиана продолжительности применения препарата Венклекста в комбинации с азацитидином составляла 6,5 месяцев (диапазон от 0,1 до 38,1 месяцев). Безопасность применения препарата Венклекста в комбинации с азацитидином в данном клиническом исследовании сопоставима с таковой в исследовании VIALE-A. Децитабин Медиана продолжительности применения препарата Венклекста в комбинации с децитабином составляла 8,4 месяца (диапазон от 0,5 до 39 месяцев). Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 85 % пациентов. Наиболее распространенными серьезными нежелательными реакциями (≥ 10 %) были сепсис (за исключением грибкового, 46%), фебрильная нейтропения (38%) и пневмония (31%). Одна (8%) нежелательная реакция со смертельным исходом (бактериемия) наблюдалась в течение 30 дней после начала терапии. Из-за нежелательных явлений лечение венетоклаксом было отменено у 38 % пациентов. Самой частой нежелательной реакцией, приведшей к отмене приема препарата (≥ 5 %), была пневмония (8%). Из-за нежелательных явлений доза венетоклакса была снижена у 15 % пациентов. Самой частой нежелательной реакцией, приведшей к снижению дозы препарата (≥ 5 %), была нейтропения (15%). Из-за нежелательных явлений лечение венетоклаксом было временно прекращено у 69 % пациентов. Самыми частыми нежелательными реакциями, приведшими к временному прекращению лечения (≥ 10 %), были нейтропения (38%), фебрильная нейтропения (23%), лейкопения (15%) и пневмония (15%). Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥ 30 %) были фебрильная нейтропения (69 %), утомляемость (62 %), запор (62 %), костно-мышечная боль (54 %), головокружение (54 %), тошнота (54 %), боль в области живота (46 %), пневмония (46 %), диарея (46 %), сепсис (за исключением грибкового, 46%), кашель (38 %), пирексия (31 %), артериальная гипотензия (31 %), орофарингеальная боль (31 %), отек (31 %) и рвота (31 %). Наиболее частыми отклонениями лабораторных показателей от нормы (≥ 30 %) были снижение количества нейтрофилов (100%), снижение количества лимфоцитов (100%), снижение количества лейкоцитов (100%), снижение количества тромбоцитов (92%), снижение уровня кальция (85%), снижение уровня гемоглобина (69%), повышение уровня глюкозы (69%), снижение уровня магния (54%), снижение уровня калия (46%), повышение уровня билирубина (46%), снижение уровня альбумина (38%), повышение уровня щелочной фосфатазы (38%), снижение уровня натрия (38%), повышение уровня АЛТ (31%), повышение уровня креатинина (31%) и повышение уровня калия (31%). Венклекста в комбинации с низкими дозами цитарабина Клиническое исследование VIALE-C Безопасность венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина (VEN+LDAC) (N=142) по сравнению с плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина (N=68) оценивали в ходе двойного слепого рандомизированного исследования VIALE-C с участием пациентов с впервые выявленным ОМЛ. Пациенты были в возрасте 75 лет и старше или с сопутствующими заболеваниями, которые исключали применение интенсивной индукционной химиотерапии на основании хотя бы одного из следующих критериев: исходное общее состояние по шкале ECOG 2–3, наличие сопутствующей тяжелой сердечной или легочной патологии, умеренной печеночной недостаточности, КК < 45 мл/мин или других сопутствующих заболеваний. Пациенты получали препарат Венклекста перорально в дозе 600 мг 1 раз в сутки после завершения 4-дневной фазы увеличения дозы в комбинации с цитарабином в дозе 20 мг/м2 подкожно 1 раз в сутки с 1-го по 10-й дни каждого 28-дневного цикла или плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина. Медиана продолжительности лечения составляла 3,9 месяца (диапазон от < 0,1 до 17,1 месяцев) в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина. Серьезные нежелательные реакции были зарегистрированы у 65 % пациентов в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина, с наиболее частыми (≥ 10 %) явлениями пневмонии (17 %), фебрильной нейтропении (16 %) и сепсиса (за исключением грибкового, 12 %). Нежелательные реакции со смертельным исходом были зарегистрированы у 23% пациентов, наиболее частые из них (≥ 5%) пневмония (6%) и сепсис (за исключением грибкового, 7 %). В группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина развитие нежелательных реакций привело к отмене лечения у 25 % пациентов, уменьшению дозы венетоклакса у 9 % пациентов и временному прекращению терапии у 63 % пациентов. Наиболее часто сообщаемой нежелательной реакцией (>2%), которая стала причиной отмены лечения в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина, была пневмония (6 %). Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями, развитие которых требовало уменьшения дозы у ≥1% пациентов, были пневмония (1 %) и тромбоцитопения (1 %). Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями (≥ 5 %), развитие которых требовало временного прекращения терапии, были нейтропения (20 %), тромбоцитопения (15 %), пневмония (8 %), фебрильная нейтропения (6 %) и сепсис (за исключением грибкового, 6 %). Среди пациентов, чей костный мозг удалось очистить от лейкобластов, 37 % пациентов временно прекратили получать лечение для достижения абсолютного числа нейтрофилов < 500/мкл. В Таблице 16 представлены нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе исследования VIALE-С. Таблица 16. Частые (≥ 10 %) нежелательные реакции, которые встречались не менее чем на 5 % чаще для всех степеней тяжести или не менее чем на 2 % чаще для степени тяжести 3 или 4 у пациентов, получавших венетоклакс в комбинации с низкими дозами цитарабина по сравнению с плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина в исследовании VIALE-C Нежелательные реакции по системам организма — Венетоклакс в комбинации с низкими дозами цитарабина (N=142) — Плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина(N=68) Любая степень(%) — Степень тяжести 3 или 4 (%) — Любая степень(%) — Степень тяжести 3 или 4 (%) Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Фебрильная нейтропения — 32 — 32 — 29 — 29 Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота — 42 — 1 — 31 — 0 Диарея — 28 — 3 — 16 — 0 Рвота — 25 — < 1 — 13 — 0 Боль в области животаa — 15 — <1 — 9 — 3 Стоматитb — 15 — 1 — 6 — 0 Инфекционные и паразитарные заболевания Пневмонияc — 29 — 19 — 21 — 21 Нарушения со стороны нервной системы Головная боль — 11 — 0 — 6 — 0 Нарушения со стороны сосудов Кровоизлияниеd — 27 — 8 — 16 — 1 Гипотонияe — 11 — 5 — 4 — 1 Нарушения со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани Костно-мышечная больf — 23 — 3 — 18 — 0 Общие расстройства и нарушения в месте введения Утомляемостьg — 22 — 2 — 21 — 0 a В том числе боль в области живота, боль в верхней части живота, боль в нижней части живота, дискомфорт в области живота. b В том числе стоматит, язвенный стоматит, воспаление слизистой оболочки, афтозная язва, глоссит и изъязвление языка. c В том числе пневмония, легочная инфекция, инфекция нижних дыхательных путей, микотическая пневмония, грибковая инфекция нижних дыхательных путей, плазмоклеточная пневмония, вызванная грибковыми организмами P. jirovecii, аспирационная пневмония, цитомегаловирусная пневмония, псевдомональная пневмония. d В том числе эпистаксис, конъюнктивальное кровоизлияние, кровохарканье, кровоизлияние желудочно-кишечного тракта, кровотечение на десне, кровоизлияние во рту, кровоизлияние верхнего желудочно-кишечного тракта, гематурия, кровоизлияние сетчатки, катетер-кровоизлияние, кровоизлияние в мозг, желудочное кровотечение, геморрагический гастрит, внутричерепное кровоизлияние, подкожное кровоизлияние, кровоизлияние в губу, кровоизлияние в слизистую оболочку, глоточное кровотечение, послеоперационное кровотечение, легочное альвеолярное кровотечение, легочное кровотечение, кровоизлияние в пульпу зуба, маточное кровотечение и кровотечение в месте сосудистого доступа. e В том числе гипотония и ортостатическая гипотония. f В том числе боль в спине, артралгия, боль в конечностях, костно-мышечная боль, миалгия, боль в шее, несердечная боль в груди, артрит, боль в костях, скелетно-мышечная боль в груди и боль в позвоночнике. g В том числе утомляемость и астения. Другие клинически значимые нежелательные реакции (любой степени тяжести) с частотой ≥10%, не удовлетворяющие условиям для Таблицы 16, или с частотой <10% представлены ниже. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: холецистит/холелитиазa (1 %). Инфекционные и паразитарные заболевания: сепсисb (за исключением грибкового, 15 %), инфекция мочевыводящих путей (8 %). Результаты лабораторных и инструментальных исследований: уменьшение массы тела (9 %). Нарушения со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита (19 %), синдром лизиса опухоли (6 %). Нарушения со стороны нервной системы: головокружениеd (9%). Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: диспноэe (10 %). a Включает следующие термины: острый холецистит, холецистит. b Включает следующие термины: сепсис, септический шок, бактериемия, нейтропенический сепсис, стафилококковая бактериемия, стрептококковая бактериемия, бактериальный сепсис, Escherichia бактериемия, псевдомональная бактериемия, стафилококковый сепсис. c Включает инфекцию мочевыводящих путей и Escherichia инфекцию мочевыводящих путей. d Включает головокружение и вертиго. e Включает одышку и одышку при физической нагрузке. Таблица 17. Новые отклонения лабораторных показателей от нормы или их ухудшение (≥10%) у пациентов с ОМЛ при лечении VEN+ LDAC, которые встречались не менее чем на 5 % чаще для всех степеней тяжести или не менее чем на 2 % чаще для степени тяжести 3 или 4, в сравнении с PBO+ LDAC в исследовании VIALE-C Отклонения лабораторных показателей от нормы — Венклекста в комбинации с цитарабином в низких дозах — Плацебо + Цитарабин в низких дозах Все степени,% — Степень 3 или 4, % — Все степени,% — Степень 3 или 4, % Общий анализ крови Снижение количества нейтрофилов — 95 — 92 — 82 — 71 Снижение количества тромбоцитов — 97 — 95 — 92 — 90 Снижение количества лимфоцитов — 92 — 69 — 65 — 24 Снижение концентрации гемоглобина — 63 — 57 — 57 — 54 Биохимический анализ крови Повышенное содержание билирубина — 61 — 7 — 38 — 7 Снижение содержания альбумина — 61 — 6 — 43 — 4 Снижение содержания калия — 56 — 16 — 42 — 14 Снижение содержания кальция — 53 — 8 — 45 — 13 Повышенное содержание глюкозы — 52 — 13 — 59 — 9 Повышенное содержание АСТ — 36 — 6 — 37 — 1 Повышенное содержание щелочной фосфатазы — 34 — 1 — 26 — 1 Повышенное содержание AЛT — 30 — 4 — 26 — 1 Снижение содержания натрия — 11 — 3 — 6 — 1 Знаменатель, использованный для расчета показателя, варьировался от 85 до 144 в группе PBO+AZA и от 125 до 283 в группе VEN+AZA в зависимости от количества пациентов, у которых было хотя бы одно значение после лечения. Клиническое исследование M14-387 Эффективность применения препарата Венклекста в комбинации с низкими дозами цитарабина (N=61) изучалась в нерандомизированном открытом исследовании M14-387 с участием пациентов с впервые диагностированным ОМЛ. Пациенты были в возрасте 75 лет и старше или с сопутствующими заболеваниями, которые исключали применение интенсивной индукционной химиотерапии на основании хотя бы одного из следующих критериев: исходное общее состояние по шкале ECOG 2–3, наличие сопутствующей тяжелой сердечной или легочной патологии, умеренной печеночной недостаточности, КК < 45 мл/мин или других сопутствующих заболеваний. Пациенты получали препарат Венклекста перорально в дозе 600 мг 1 раз в сутки после постепенного увеличения дозы в комбинации с цитарабином в дозе 20 мг/м2 подкожно 1 раз в сутки с 1-го по 10-й дни каждого 28-дневного цикла. Безопасность применения препарата Венклекста в комбинации с низкими дозами цитарабина в данном клиническом исследовании сопоставима с таковой в исследовании VIALE-С. При возникновении ожидаемых лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz и Представительство компании AbbVie Biopharmaceuticals GmbH в Республике Казахстан: г. Алматы, 050040, ул. Тимирязева, 28в, БЦ «Алатау Гранд», тел.: +7 727 222 14 18, факс.: +7 727 398 94 88, эл. адрес: kz_ppd_pv@abbvie.com

Для препарата Венклекста не существует специального антидота. Для пациентов с передозировкой требуется тщательный контроль и обеспечение адекватной поддерживающей терапии; в фазе повышения дозы прерывают прием препарата Венклекста и внимательно контролируют появление признаков и симптомов синдрома лизиса опухоли на ряду с другими видами токсичности. Принимая во внимание большой объем распределения венетоклакса и его значительное связывание с белками, представляется маловероятным, что диализ приведен к существенному выведению венетоклакса из организма.

Специальные предупреждения Синдром лизиса опухоли Синдром лизиса опухоли (СЛО), включая летальные случаи и случаи почечной недостаточности, требующей диализа, наблюдался у пациентов при применении препарата Венклекста. Препарат Венклекста может вызвать быстрое сокращения размера опухоли, что обуславливает риск развития СЛО в начале приема и в ходе фазы повышения дозы для всех пациентов, а также при возобновлении применения препарата Венклекста после прерывания дозы у пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ. Уже через 6–8 часов после приема первой дозы препарата Венклекста и при каждом увеличении дозы возможны изменения биохимических показателей крови, характерных для СЛО, что требует незамедлительного лечения. Сообщалось о развитии СЛО, включая смертельные случаи, после одной дозы препарата Венклекста 20 мг. У пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ на протяжении периода повышения дозы, профилактики и контроля СЛО частота возникновения СЛО составляла 2 %. Частота СЛО не изменялась при применении препарата Венклекста в комбинации с обинутузумабом или ритуксимабом. В период повышения дозы препарата на 2-3 неделе и при более высокой начальной дозе у пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ частота СЛО составляла 13 %, наблюдались случаи летального исхода и почечной недостаточности. У пациентов с ОМЛ, которые следовали текущему 3-дневному графику увеличения дозирования и мерам профилактики и мониторинга СЛО, частота СЛО составила 1,1% у пациентов, получавших препарат Венклекста в комбинации с азацитидином. У пациентов с ОМЛ, которые следовали 4-дневному графику увеличения дозирования и профилактике и мониторингу СЛО, частота СЛО составила 5,6% и включала летальные исходы и почечную недостаточность у пациентов, получавших препарат Венклекста в сочетании с низкими дозами цитарабина. Риск СЛО обусловлен многими факторами, в том числе опухолевой нагрузкой, сопутствующими заболеваниями (особенно сниженная функция почек) и спленомегалией при ХЛЛ (см. раздел «Рекомендации по применению»). У всех пациентов следует оценить риск развития СЛО и назначить им соответствующую профилактику СЛО, включая гидратацию и гипоурикемические препараты. Необходим контроль биохимических показателей крови и быстрая коррекция отклонений. По мере повышения общего уровня риска следует применять более интенсивные меры (внутривенная гидратация, частое наблюдение, госпитализация). При необходимости применение препарата приостанавливают; при возобновлении приема препарата Венклекста следует обратиться к инструкции по коррекции дозы (см. раздел «Рекомендации по применению»). Одновременное применение препарата Венклекста с ингибиторами P-gp или мощными или умеренными ингибиторами CYP3A повышает воздействие венетоклакса и может повышать риск СЛО в начале приема и в ходе фазы повышения дозы. Пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ противопоказано одновременное применение препарата Венклекста с сильными ингибиторами CYP3A в начале и в течение 5-недельной фазы повышения эффективности. Для пациентов с ОМЛ следует уменьшить дозу препарата Венклекста при одновременном назначении с сильными ингибиторами CYP3A в начале и в течение 3- или 4-дневной фазы наращивания дозы. Для пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ или ОМЛ следует уменьшить дозу препарата Венклекста при одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4 или ингибиторами P-gp. Нейтропения У пациентов с ОМЛ исходное количество нейтрофилов ухудшалось у 95–100% пациентов, получавших венклексту в комбинации с азацитидином, децитабином или цитарабином в низких дозах. Нейтропения может возникать повторно при последующих циклах лечения. На протяжении всего периода лечения необходим контроль показателей клинического анализа крови. Информация о прерывании и возбновлении лечения препаратом Венклекста в случае тяжелой нейтропении представлена в Таблице 4 для ХЛЛ и Таблице 6 для ОМЛ. В случае возникновения любых признаков инфекции необходимо рассмотреть возможность применения поддерживающих мер, включая применение противомикробных препаратов, а также применения факторов роста (в т. ч. Г-КСФ). Тяжелые инфекции Сообщалось о случаях развития тяжелых инфекций, включая пневмонию, сепсис (в том числе с летальным исходом), у пациентов, принимавших препарат Венклекста (см. раздел «Описание нежелательных реакций»). Необходим мониторинг состояния пациентов на предмет появления лихорадки и любых симптомов инфекции и дальнейшее быстрое оказание медицинской помощи. В случае необходимости необходимо прервать прием препарата Венклекста. Вакцинация Нельзя вводить живые аттенуированные вакцины до, во время и после применения препарата Венклекста до восстановления популяции B-лимфоцитов. Безопасность и эффективность иммунизации живыми аттенуированными вакцинами во время или после лечения препаратом Венклекста не изучены. Следует предупредить пациентов о том, что вакцинация может быть менее эффективна. Токсическое действие на внутриутробное развитие На основании наблюдений за животными, а также учитывая механизм действия, препарат Венклекста может оказывать отрицательное действие на внутриутробное развития при применении у беременных женщин. Как показали исследования внутриутробного развития у мышей, введение венетоклакса беременным животным при воздействиях, эквивалентных наблюдаемым у пациентов при рекомендуемой суточной дозе 400 мг, приводит к постимплантационной гибели и снижению массы плода. Следует рекомендовать женщинам репродуктивного возраста использовать эффективную контрацепцию в ходе лечения препаратом Венклекста и в течение как минимум 30 дней после приема последней дозы. Следует проинформировать беременных пациенток о потенциальной опасности для плода. Повышение смертности пациентов с множественной миеломой при добавлении терапии препаратом Венклекста к бортезомибу с дексаметазоном У пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой добавление препарата Венклекста к бортезомибу с дексаметазоном, при применении которых препарат Венклекста не показан, приводило к увеличению смертности. Лечение пациентов с множественной миеломой препаратом Венклекста в сочетании с бортезомибом с дексаметазоном не рекомендуется вне контролируемых клинических испытаний. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Не было проведено исследований влияния препарата Венклекста на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами. Препарат Венклекста не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами.

Беременность Нет данных относительно применения препарата Венклекста у беременных женщин, которые позволили бы получить информацию о связанных с приемом препарата рисках. Если препарат Венклекста применяется во время беременности или пациентка забеременела во время приема препарата Венклекста, то ее следует проинформировать о потенциальном риске для плода. Препарат Венклекста может оказывать нежелательное воздействие на плод. Тест на беременность Проводят тест на беременность у женщин репродуктивного возраста до начала применения препарата Венклекста. Лактация Нет данных о присутствии препарата Венклекста в грудном молоке, воздействии препарата Венклекста на ребенка при кормлении грудью или на выработку молока. Ввиду возможности потенциальных серьезных нежелательных реакций у детей на грудном вскармливании, женщинам не рекомендуется кормление грудью в период лечения препаратом Венклекста и в течение 1 недели после применения последней дозы. Контрацепция Следует рекомендовать женщинам репродуктивного возраста использовать эффективные средства контрацепции в период лечения препаратом Венклекста и еще в течение не менее 30 дней после приема последней дозы. Бесплодие На основании наблюдений у животных, мужская фертильность может быть нарушена во время лечения препаратом Венклекста.

Влияние других лекарственных средств на препарат Венклекста Сильные или умеренные ингибиторы CYP3A или ингибиторы P-gp Одновременное применение с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A или ингибиторами Р-гликопротеина повышает Cmax и AUCinf, что может усиливать токсичность препарата Венклекста, включая риск СЛО. Противопоказано одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A в начале применения и при повышении дозы у пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ. У пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ, принимающих стабильную ежедневную дозу (после фазы ее повышения), следует рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов или коррекции дозы препарата Венклекста, а также необходимо тщательно контролировать признаки появления токсичности препарата. У пациентов с ОМЛ следует скорректировать дозу препарата Венклекста и тщательно контролировать появление признаков токсичности. Через 2–3 дня после отмены приема умеренного или мощного ингибитора CYP3A или ингибитора Р-гликопротеина возобновляют прием препарата Венклекста в той дозе, которая использовалась до начала одновременного приема препаратов. В период лечения препаратом Венклекста следует избегать употребления продуктов, содержащих грейпфрут, померанец и звездоплодник частуховидный (карамболу), поскольку эти фрукты содержат ингибиторы CYP3A. Сильные или умеренные индукторы изофермента CYP3A Одновременное применение с мощным индуктором CYP3A снижает Cmax и AUCinf венетоклакса, что может повлечь за собой снижение эффективности препарата Венклекста. Следует избегать сопутствующего использования препарата Венклекста с сильными или умеренными индукторами CYP3A. Влияние препарата Венклекста на другие лекарственные средства Варфарин Одновременное применение препарата Венклекста повышает Cmax и AUCinf варфарина, что может повысить риск кровотечений. Необходимо тщательно контролировать международное нормализованное отношение (МНО) у пациентов, принимающих варфарин одновременно с препаратом Венклекста. Субстраты Р-gp Одновременное применение препарата Венклекста повышает Cmax и AUCinf субстратов Р-гликопротеина, что может повысить токсичность этих субстратов. Необходимо избегать одновременного применения препарата Венклекста и субстратов Р-гликопротеина. Если одновременного применения препаратов избежать нельзя, необходимо принять дозу субстрата Р-гликопротеина не менее чем за 6 часов до приема препарата Венклекста.

Срок хранения Таблетки 10 мг и 50 мг - 2 года. Таблетки 100 мг - 3 года. Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре не выше 30оС. Хранить в недоступном для детей месте!