Механизм действия
Активным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) является ангиотензин II, который образуется из ангиотензина I под действием ангиотензин-конвертирующего фермента (АКФ). Ангиотензин II связывается со специфическими рецепторами, расположенными в клеточных мембранах различных тканей. Обладает широким спектром физиологических эффектов, в частности прямо и косвенно влияет на регуляцию артериального давления. Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором и оказывает прямое прессорное действие. Он также способствует задержке натрия и стимулирует секрецию альдостерона.
Валсартан является перорально активным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II. Валсартан оказывает избирательное действие на подтип АТ1-рецепторов, ответственный за известные эффекты ангиотензина II. Повышенные уровни ангиотензина II в плазме крови после блокады АТ1-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные АТ2-рецепторы, что, по-видимому, дополнительно противодействует действию АТ1-рецепторов.
Валсартан не оказывает частичного агонистического действия на АТ1-рецепторы. Его сродство к рецептору AT1 примерно в 20000 раз больше, чем к рецептору AT2. Валсартан не ингибирует АКФ (= кининазу II), фермент, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и расщепляет брадикинин. Антагонисты рецепторов ангиотензина II вряд ли вызовут кашель, поскольку они не влияют на АКФ и не потенцируют брадикинин или субстанцию Р. В сравнительных клинических исследованиях валсартана и ингибитора АКФ частота возникновения сухого кашля у пациентов, получавших валсартан, была значительно ниже (р<0,05), чем у пациентов, получавших ингибитор АКФ (2,6% против 7,9%). В клиническом исследовании пациентов, которые ранее испытывали сухой кашель на фоне терапии ингибиторами АКФ, при лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5% случаев, при приеме тиазидных диуретиков — 19,0% и у 68,5% пациентов, получавших терапию ингибиторами АКФ (р<0,05). Валсартан не влияет на другие гормональные рецепторы или ионные каналы, которые, как известно, важны для регуляции сердечно-сосудистой системы.
Клиническая эффективность
Артериальная гипертензия
Валсартан снижает артериальное давление у пациентов с артериальной гипертензией, не влияя на частоту пульса.
У большинства пациентов антигипертензивный эффект наступает в течение 2 часов после однократного перорального приема; максимальное снижение АД достигается через 4-6 часов. Максимальное снижение АД обычно достигается через 2-4 недели после начала терапии и сохраняется при длительной терапии. Одновременное применение гидрохлоротиазида приводит к значительно большему снижению артериального давления.
Прекращение приема валсартана приводит к отсутствию быстрого повышения артериального давления (синдром отмены) или других нежелательных явлений.
Валсартан не изменяет уровень общего холестерина, триглицеридов, глюкозы в сыворотке или мочевой кислоты натощак у пациентов с гипертензией.
Сердечная недостаточность
Гемодинамика и нейрогормоны: В гемодинамическое исследование были включены только пациенты, не получавшие ингибиторы АКФ в течение как минимум 6 месяцев до начала исследования, всего 116 пациентов II (36,3%), III (46%) и IV (17,7%) функционального класса по классификации NYHA. В данном исследовании валсартан значительно снижал давление заклинивания легочных капилляров, системное сосудистое сопротивление и систолическое артериальное давление, а также повышал сердечный выброс в течение 28 дней после лечения. В долгосрочном исследовании Val-HeFT уровни норадреналина в плазме и натрийуретического пептида BNP (мозговой натрийуретический пептид) были значительно снижены по сравнению с исходным уровнем при приеме валсартана по сравнению с плацебо.
Клиническое исследование: Val-HeFT (Исследование валсартана при сердечной недостаточности) было многонациональным двойным слепым исследованием с участием 5010 пациентов с сердечной недостаточностью II (62%) и IV (2%) функционального класса по классификации NYHA с фракцией выброса левого желудочка <40%. Выбор фоновой терапии определялся лечащим врачом, и пациенты были рандомизированы для получения плацебо или валсартана с повышением дозы с 40 мг два раза в сутки до максимально переносимой дозы или 160 мг два раза в сутки. Без сопутствующей терапии ингибиторами АКФ 181 пациент принимал плацебо, а 185 пациентов получали валсартан. Средний срок наблюдения составил около 2 лет. Были две первичные конечные точки, обе измерялись как время до первого события: общая смертность и частота заболеваний, связанная с сердечной недостаточностью, последняя определяется как общая смертность, внезапная смерть при реанимации, госпитализации в связи с сердечной недостаточностью или требующая внутривенного введения инотропных или сосудорасширяющих препаратов в течение не менее 4 часов.
Валсартан уменьшал частоту заболеваний, связанную с сердечной недостаточностью, в подгруппе 7% пациентов, не получавших ингибитор АКФ, но не в группе, получавшей сопутствующую терапию ингибитором АКФ. Следующие данные относятся к подгруппе, не принимающей ингибиторы АКФ.
Плацебо (n= 181) — Валсартан (n= 185) — Относительный риск (95% ДИ)
Частота заболеваний, связанная с сердечной недостаточностью (%) — 77 (42,5%) — 46 (24,9%) — 0,51 (0,35-0,73)
Доля частоты заболеваний, связанной с сердечной недостаточностью
Общая смертность — 49 (27,1%) — 32 (17,3%) — 0,59 (0,37-0,91)
Внезапная смерть при реанимации — 2 (1,1%) — 1 (0,5%) — 0,47 (0,04-5,20)
Терапия в связи с выраженной сердечной недостаточностью — 1 (0,6%) — 0 (0,0%) — -
Госпитализация в связи с сердечной недостаточностью — 48 (26,5%) — 24 (13,0%) — 0,43 (0,27-0,71)
Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний — 40 (22,1%) — 29 (15,7%) — 0,65 (0,40-1,05)
Частота заболеваний без летального исхода — 49 (27,1%) — 24 (13,0%) — 0,42 (0,26-0,69)
У пациентов, получавших валсартан, наблюдалось увеличение фракции выброса и уменьшение внутреннего диаметра левого желудочка в диастоле (ВДЛЖд) по сравнению с плацебо.
Эффекты, как правило, были постоянными в подгруппах, определенных по возрасту и полу. Количество темнокожих пациентов было слишком мало, чтобы сделать значимую оценку этой подгруппы.
Период после перенесенного инфаркта миокарда
Исследование VALIANT (валсартан при остром инфаркте миокарда) представляло собой рандомизированное, контролируемое, многонациональное, двойное слепое клиническое исследование с участием 14703 пациентов после перенесенного острого инфаркта миокарда с симптоматическими или радиологическими признаками левожелудочковой недостаточности и/или систолической дисфункции левого желудочка (измеряемой как выброс фракция ≤ 40% по данным радионуклидной вентрикулографии или ≤35% по данным эхокардиографии или вентрикулярной контрастной ангиографии). Пациенты были рандомизированы в период от 12 часов до 10 дней после появления симптомов инфаркта миокарда в одну из следующих трех групп лечения: валсартан (начальная доза 20 мг 2 раза в сутки с повышением до максимально переносимой дозы 160 мг 2 раза в сутки), ингибитор АКФ каптоприл (начальная доза 6,25 мг 3 раза в сутки с увеличением до максимально переносимой дозы 50 мг 3 раза в сутки) или комбинация валсартана и каптоприла. В группе комбинированной терапии начальная доза валсартана составляла 20 мг 2 раза в сутки и была увеличена до максимально переносимой дозы 80 мг 2 раза в сутки; каптоприл дозировали так же, как и при монотерапии. Средний период наблюдения составил два года. Средняя суточная доза валсартана при монотерапии составила 217 мг. Базовая терапия включала ацетилсалициловую кислоту (91%), бета-блокаторы (70%), ингибиторы АКФ (40%), тромболитики (35%) и статины (34%). Исследуемая популяция состояла из 69% мужчин и 94% представителей европеоидной расы; 53% были в возрасте 65 лет и старше. Первичной конечной точкой исследования была общая смертность.
Валсартан был так же эффективен, как и каптоприл, в снижении общей смертности после перенесенного инфаркта миокарда. Общая смертность была одинаковой во всех трех группах лечения: валсартан (19,9%), каптоприл (19,5%), валсартан + каптоприл (19,3%). Комбинация валсартана и каптоприла не показала дополнительных преимуществ по сравнению с каптоприлом в качестве монотерапии. Различий по возрасту, полу, расе, базисной терапии и сопутствующим заболеваниям не было. Валсартан был эффективен в снижении смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализаций в связи с сердечной недостаточностью и повторного инфаркта миокарда, реанимации после остановки сердца и инфаркта миокарда без летального исхода (смешанная вторичная конечная точка), а также в увеличении времени до любого из этих событий. Не наблюдалось различий в общей смертности, смертности от сердечно-сосудистых заболеваний или частоты заболеваний в связи с назначением бета-блокаторов одновременно с валсартаном, каптоприлом или комбинированной терапией. Независимо от исследуемого препарата смертность была выше у пациентов, не получавших бета-блокаторы, что указывает на то, что известное преимущество бета-блокаторов также проявилось в этом исследовании. С другой стороны, польза от лечения валсартаном, каптоприлом или их комбинацией сохранялась у пациентов, получавших бета-адреноблокаторы.
Дети (артериальная гипертензия)
Антигипертензивный эффект валсартана оценивали в четырех рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях у 561 ребенка в возрасте от 6 до 18 лет и у 165 детей в возрасте от 1 до 6 лет. Заболевания почек и мочевыводящих путей, а также ожирение были наиболее распространенными причинами гипертензии у детей, включенных в данные исследования.
Клинический опыт у детей в возрасте 6 лет и старше
В клиническом исследовании с участием 261 ребенка с гипертонической болезнью в возрасте от 6 до 16 лет пациенты с массой тела <35 кг получали валсартан в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, по 10, 40 или 80 мг в день (низкие, средние и высокие дозы), а пациенты с массой тела ≥35 кг 20, 80 или 160 мг валсартана в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, в день (низкая, средняя и высокая дозы). Через 2 недели валсартан дозозависимо снижал как систолическое, так и диастолическое артериальное давление. В целом, три уровня дозы валсартана (низкая, умеренная и высокая) значительно снижали систолическое артериальное давление по сравнению с исходным уровнем на 8, 10 и 12 мм рт.ст. соответственно. Пациенты были повторно рандомизированы, чтобы либо остаться на той же дозе валсартана, либо перейти на плацебо. У пациентов, продолжавших получать средние и высокие дозы валсартана, систолическое артериальное давление в конце интервала дозирования было на 4 и 7 мм рт.ст. соответственно ниже, чем у пациентов, получавших плацебо. В конце интервала дозирования систолическое артериальное давление у пациентов, получавших низкие дозы валсартана, было сравнимо с таковым у пациентов, получавших плацебо. В целом дозозависимый антигипертензивный эффект валсартана был одинаковым во всех демографических подгруппах.
В другом клиническом исследовании, в которое были включены 300 пациентов с гипертонической болезнью в возрасте от 6 до 18 лет, подходящие пациенты были рандомизированы для лечения валсартаном или эналаприлом в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, в течение 12 недель. Пациенты с массой тела ≥18 кг и <35 кг получали валсартан 80 мг и эналаприл 10 мг соответственно; пациенты с массой тела ≥35 кг и <80 кг получали валсартан 160 мг или эналаприл 20 мг, а пациенты с массой тела ≥80 кг получали валсартан 320 мг или эналаприл 40 мг соответственно. Снижение систолического артериального давления было сопоставимо у пациентов, получавших валсартан (15 мм рт. ст.) и эналаприл (14 мм рт. ст.) (значение p для не меньшей эффективности <0,0001). Последовательные результаты наблюдались для диастолического артериального давления со снижением на 9,1 мм рт.ст. при применении валсартана и на 8,5 мм рт.ст. при применении эналаприла.
Клинический опыт у детей в возрасте до 6 лет
Было проведено два клинических исследования у пациентов в возрасте от 1 года до 6 лет с участием 90 и 75 пациентов соответственно. Дети в возрасте до 1 года не были включены в эти исследования. Первое исследование подтвердило эффективность валсартана по сравнению с плацебо, но не удалось показать зависимость доза-реакция. Во втором исследовании более высокие дозы валсартана ассоциировались с более выраженным снижением артериального давления, но зависимость доза-реакция не достигала статистической значимости, а разница в лечении по сравнению с плацебо не была значимой. Из-за этих несоответствий валсартан не рекомендуется для данной возрастной группы (см. раздел 4.7).
