Вимизим® концентрат 1 мг/мл

Один флакон содержит активное вещество – элосульфаза альфа* 5 мг, вспомогательные вещества: натрия ацетата тригидрат, натрия дигидрофосфата моногидрат, аргинина гидрохлорид, сорбит (Е420), полисорбат 20, вода для инъекций. *Элосульфаза альфа – это рекомбинантная форма человеческой N-ацетилгалактозамин-6-сульфатазы (rhGALNS), производимая при помощи рекомбинантной ДНК-технологии на клеточной линии млекопитающих – клеток яичников китайского хомячка (CHO). Описание внешнего вида, запаха, вкуса Прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или светло-желтый раствор, не содержащий посторонних механических включений.

Лечение взрослых и детей с мукополисахаридозом типа IVA (болезнь МПС IVA, также известная как синдром Моркио А).

Механизм действия Мукополисахаридозы – группа лизосомных болезней накопления, обусловленных дефицитом специфических лизосомальных ферментов, требующихся для катаболизма гликозаминогликанов (ГАГ). Мукополисахаридоз IVA типа (МПС IVA) характеризуется отсутствием или значительным снижением активности Nацетилгалактозамин-6-сульфатазы. Недостаточная активность сульфатазы вызывает накопление субстратов ГАГ, кератансульфата (КС) и хондроитин-6-сульфата (Х6С) в лизосомальных отделах клеток во всем организме. Накопление приводит к генерализованной клеточной, тканевой и органной дисфункции. Элосульфаза альфа – обеспечивает попадание экзогенного фермента Nацетилгалактозамин-6-сульфатазы в лизосомы и усиливает катаболизм ГАГ, КС и Х6С. Захват клетками и проникновение фермента в лизосомы осуществляется с участием катион-независимых маннозо-6-фосфатных рецепторов, что приводит к восстановлению активности N-ацетилгалактозамин-6-сульфатазы (GALNS) и клиренса КС и Х6С. Клиническая эффективность и безопасность Безопасность и эффективность препарата Вимизим оценивались в шести клинических исследованиях с участием 235 пациентов с МПС IVA, где изучалось влияние лечения на системные проявления мукополисахаридоза IVA типа (МПС IVA) в различных областях, включая выносливость, функцию дыхания, темпы роста и подвижность, а также наличие КС в моче. В общей сложности 235 пациентов с МПС IVA были включены в шесть клинических исследований и получали препарат Вимизим. Безопасность и эффективность препарата Вимизим оценивались в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании III фазы, в котором участвовали 176 пациентов с МПС IVA в возрасте от 5 до 57 лет. Большинство пациентов были невысокого роста, у них наблюдалось снижение выносливости и симптомы со стороны опорно-двигательного аппарата. В исследование были включены пациенты, которые в тесте 6-минутной ходьбы в начале исследования могли пройти более 30 метров, но менее 325 метров на момент включения в исследование Пациенты получали элосульфазу альфа по 2 мг/кг еженедельно (n = 58), или по 2 мг/кг каждые две недели (n = 59), или плацебо (n = 59) в общей сложности 24 недели. Перед каждой инфузией все пациенты принимали антигистаминные препараты. Первичной конечной точкой было изменение относительно исходного расстояния, которое проходили пациенты в начале исследования в тесте 6-минутной ходьбы, по сравнению с принимавшими плацебо на 24-й неделе. Вторичными конечными точками были изменения относительно исходных значений результата теста 3-минутного подъема по лестнице и уровней КС в моче на 24-й неделе. Для дальнейшего исследования было отобрано в общей сложности 173 пациента, которые получали по 2 мг/кг элосульфазы альфа еженедельно или по 2 мг/кг каждые две недели, после чего всех пациентов перевели на введение препарата в дозе 2 мг/кг еженедельно при наличии результатов на 24-й неделе. Первичная и вторичные конечные точки оценивались на 24-й неделе (см. Таблицу 3). Смоделированный эффект лечения относительно расстояния, проходимого за 6 минут, для пациентов, получавших лечение по схеме 2 мг/кг в неделю, составил 22,5 м (95% ДИ: 4,0; 40,9; p=0,0174) по сравнению с принимавшими плацебо. Смоделированный эффект лечения относительно количества ступенек, проходимых за 1 минуту, для пациентов, получавших лечение по схеме 2 мг/кг в неделю, составил 1,1 ступени/мин (95% ДИ: -2,1; 4,4; p=0,4935) по сравнению с принимавшими плацебо. Смоделированный эффект лечения относительно изменения в процентах уровня КС в моче пациентов, получавших лечение по схеме 2 мг/кг в неделю, по сравнению с принимавшими плацебо составил -40,7% (95% ДИ: -49,0; -32,4; p<0,0001). Для всех конечных точек наибольшая разница была отмечена между группой, получавшей плацебо, и группой, получавшей препарат еженедельно. В группе лечения с введением исследуемого препарата раз в две недели расстояние, проходимое за 6 минут, и количество ступеней, проходимых за 1 минуту, были сопоставимы с результатами группы плацебо. Таблица 3. Результаты плацебо-контролируемого клинического исследования с введением исследуемого препарата в дозе 2 мг/кг в неделю Вимизим — Плацебо — Вимизим по сравнению с плацебо В начале исследования — 24-я неделя — Изменения — В начале исследования — 24-я неделя — Изменения — Разница между изменившимися значениями N — 58 — 57* — 57 — 59 — 59 — 59 Тест 6-минутной ходьбой (в метрах) Среднее значение ± стандартное отклонение — 203,9 ±76,32 — 243,3 ±83,53 — 36,5 ±58,49 — 211,9 ±69,88 — 225,4 ±83,22 — 13,5 ±50,63 Среднее значение, рассчитанное на основе модели‡ (95% ДИ) значение p — 22,5 (95% ДИ: 4,0; 40,9) (p = 0,0174) Тест 3-минутного подъема по лестнице (ступеней/мин) Среднее значение ± стандартное отклонение — 29,6 ±16,44 — 34,9 ±18,39 — 4,8 ±8,06 — 30,0 ±14,05 — 33,6 ±18,36 — 3,6 ±8,51 Среднее значение, рассчитанное на основе модели‡ (95% ДИ) значение p — 1,1 (95% ДИ: -2,1; 4,4) (p = 0,4935) * Один пациент в группе, получавшей Вимизим, выбыл после 1 инфузии ‡ Среднее значение, рассчитанное на основе модели сравнения препарата Вимизим и плацебо с поправкой на результаты в начале исследования В дополнительных продленных исследованиях у пациентов, получавших элосульфазу альфа в дозе 2 мг/кг еженедельно, отмечалось сохранение первоначального улучшения относительно выносливости и устойчивое снижение уровня КС в моче на протяжении периода до 156 недель. Дети Важно начать лечение как можно раньше. Большинство пациентов, получавших препарат Вимизим были детского и подросткового возраста (от 5 до 17 лет). В открытом клиническом исследовании принимали участие 15 пациентов с МПС IVA в возрасте от 9 месяцев до 5 лет получали по 2 мг/кг препарата Вимизим один раз в неделю в течение 52 недель. За пациентами было продолжено наблюдение в течение как минимум еще 52 недель, в общей сложности исследование проводилось 104 недели. Результаты оценки безопасности и фармакодинамики у этих пациентов соответствуют результатам, полученным в первые 52 недели.

Лечение препаратом Вимизим® следует проводить строго под наблюдением врача, имеющего опыт ведения пациентов с мукополисахаридозом IVA типа (МПС IVA) или другими наследственными метаболическими заболеваниями. Введение препарата Вимизим® должны осуществлять специально обученные медицинские работники владеющие навыками оказания неотложной медицинской помощи. Для пациентов, которые хорошо переносят инфузии, может быть рассмотрено введение препарата Вимизим® в домашних условиях под наблюдением квалифицированного медицинского работника. Режим дозирования Рекомендуемая доза элосульфазы альфа составляет 2 мг/кг массы тела с введением один раз в неделю. Общий объем инфузии следует вводить в течение примерно 4 часов (см. Таблицу 1). Учитывая вероятность реакций гиперчувствительности к элосульфазе альфа, за 30-60 минут до начала инфузии пациенты должны получать премедикацию антигистаминными препаратами с жаропонижающими или без них. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Безопасность и эффективность препарата Вимизим® у пациентов старше 65 лет не установлена, в связи с чем рекомендаций по режиму дозирования не существует. Неизвестно, отличаются ли эффективность и переносимость препарата у пациентов старшего возраста по сравнению с более молодыми пациентами. Дети У пациентов в возрасте до 5 лет общий профиль безопасности препарата Вимизим®, получаемого по 2 мг/кг в неделю, соответствовал профилю безопасности препарата, наблюдаемому у детей старшего возраста. Режим дозирования у детей не отличается от режима дозирования у взрослых пациентов. Метод и путь введения Только для внутривенного (инфузионного) введения. Пациентам с массой тела менее 25 кг общий объем инфузии должен составлять 100 мл. Если препарат разведен в 100 мл, начальная скорость инфузии должна составлять 3 мл/ч. Если пациент хорошо переносит инфузию, скорость можно увеличивать каждые 15 минут следующим образом: сначала увеличить скорость до 6 мл/ч, затем каждые 15 минут – на 6 мл/ч, пока не будет достигнута максимальная скорость 36 мл/час. Пациентам с массой тела 25 кг и более общий объем инфузии должен составлять 250 мл. Если препарат разведен в 250 мл, начальная скорость инфузии должна составлять 6 мл/ч. Если пациент хорошо переносит инфузию, скорость можно увеличивать каждые 15 минут следующим образом: сначала увеличить скорость до 12 мл/ч, затем каждые 15 минут – на 12 мл/ч, пока не будет достигнута максимальная скорость 72 мл/час. Таблица 1. Рекомендуемые объем и скорость инфузии* Масса тела пациента (кг) — Общий объем инфузии (мл) — Шаг 1 Начальная скорость инфузии 0–15 минут (мл/ч) — Шаг 2 15–30 минут (мл/ч) — Шаг 3 30–45 минут (мл/ч) — Шаг 4 45-60 минут (мл/ч) — Шаг 5 60-75 минут (мл/ч) — Шаг 6 75-90 минут (мл/ч) — Шаг 7 90+ минут (мл/ч) < 25 — 100 — 3 — 6 — 12 — 18 — 24 — 30 — 36 ≥ 25 — 250 — 6 — 12 — 24 — 36 — 48 — 60 — 72 * Скорость инфузии можно увеличивать, если пациент хорошо ее переносит. Каждый флакон препарата Вимизим® предназначен только для однократного применения. Вимизим® необходимо развести раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %), соблюдая правила асептики. Разведенный раствор вводится пациенту с использованием инфузионной системы. Можно использовать инфузионную систему, оснащенную встроенным фильтром с диаметром пор 0,2 мкм. Неиспользованный лекарственный препарат или упаковочный материал подлежит утилизации в соответствии с местными требованиями. Инструкция по приготовлению и введению препарата Вимизим® Подготовку и введение препарата Вимизим® следует осуществлять по нижеприведенной схеме с соблюдением правил асептики. Перед введением препарат Вимизим® необходимо развести. Количество флаконов, которые нужно развести, зависит от массы тела конкретного пациента. Рекомендуемая доза составляет 2 мг/кг. • Определите количество флаконов препарата, которое необходимо разбавить, с учетом массы тела пациента и рекомендуемой дозы 2 мг/кг по следующей формуле: • Масса тела пациента (кг) х 2 (мг/кг) препарата = доза препарата для пациента (мг) • Доза препарата для пациента (мг): 1 (мг/мл неразбавленного препарата Вимизим®) = общее количество миллилитров препарата Вимизим® • Общее количество препарата Вимизим® (мл) : 5 мл во флаконе = общее количество флаконов • Следует округлить рассчитанное число флаконов до ближайшего большего целого числа флаконов и извлечь необходимое количество флаконов из холодильника. Нельзя нагревать флаконы или подвергать их воздействию микроволнового излучения. Флаконы запрещается встряхивать. • Возьмите инфузионный пакет, содержащий раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) для внутривенного введения. Общий объем инфузии определяется на основании веса пациента. • Для пациентов с весом менее 25 кг общий объем инфузии составляет 100 мл. • Для пациентов с весом 25 кг и более общий объем инфузии составляет 250 мл. • Перед извлечением препарата Вимизим® из флакона, следует осмотреть каждый флакон на наличие механических включений и изменение цвета раствора. Препарат является белковым раствором, поэтому допускается незначительная флокуляция (появление тонких прозрачных волокон). Препарат Вимизим® должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветным или светло-желтого цвета. Не следует использовать препарат, изменивший цвет или содержащий видимые механические включения. • Из инфузионного пакета, содержащего раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %), необходимо извлечь и удалить раствор натрия хлорида в объеме, равном добавляемому объему концентрата для приготовления раствора для инфузии Вимизим®. • Медленно извлеките необходимый объем препарата Вимизим® из соответствующего числа флаконов, избегая чрезмерного взбалтывания. • Медленно добавьте препарат Вимизим® в инфузионный пакет, не допуская взбалтывания. • Аккуратно вращайте инфузионный пакет, чтобы обеспечить равномерное распределение препарата. Не следует встряхивать полученный раствор. • Вводить разведенный раствор препарата Вимизим® пациентам следует с использованием инфузионной системы, оснащенной встроенным фильтром с диаметром пор 0,2 мкм. Препарат Вимизим® не содержит консервантов, поэтому его следует использовать сразу же после разведения. Если немедленное использование раствора невозможно, приготовленный инфузионный раствор может сохранять свою химическую и физическую стабильность в течение до 48 часов (первые 24 часа раствор следует хранить при температуре 2–8 °С, последующие 24 часа – при температуре 23–27 °С). Введение препарата Вимизим® необходимо завершить в течение 48 часов после приготовления инфузионного раствора. С микробиологической точки зрения препарат подлежит немедленному применению. Если препарат не введен немедленно, хранение готового к применению препарата и обеспечение условий до введения является обязанностью пользователя, в целом не должно превышать 24 часа при температуре 2–8 ºС и последующих 24 часов при 23–27 ºС во время введения препарата. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Лечение препаратом Вимизим® следует проводить строго под наблюдением врача, имеющего опыт ведения пациентов с мукополисахаридозом IVA типа (МПС IVA) или другими наследственными метаболическими заболеваниями. Введение препарата Вимизим® должны осуществлять специально обученные медицинские работники с навыками оказания неотложной медицинской помощи. Для пациентов, которые хорошо переносят инфузии, может быть рассмотрено введение препарата Вимизим® в домашних условиях под наблюдением квалифицированного медицинского работника.

Аллергия на элосульфазу альфа или любые другие компоненты препарата.

Большинство нежелательных реакций составляли РСИ, которые определяются как реакции, возникающие после начала инфузии до конца дня после инфузии. Серьезные РСИ включали анафилаксию, гиперчувствительность и рвоту. Наиболее частыми симптомами РСИ были головная боль, тошнота, рвота, лихорадка, озноб и боль в животе. В большинстве случаев РСИ были легкими или средней тяжести и чаще наблюдались в течение первых 12 недель лечения с тенденцией к снижению частоты с течением времени. Данные в таблице 2 ниже описывают нежелательные реакции, полученные в ходе клинических исследований у пациентов, получавших Вимизим®. Нежелательные реакции классифицированы по частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), с неизвестной частотой (которая не может быть оценена по имеющимся данным). В каждой группе частота нежелательных реакции представлена в порядке убывания степени их клинической значимости (серьезности). Таблица 2: Нежелательные реакции у пациентов, получавших Вимизим® MedDRA Класс системных органов — MedDRA Предпочтительный термин — Частота Нарушения со стороны иммунной системы — анафилаксия — нечасто гиперчувствительность — часто Нарушения со стороны нервной системы — головная боль — очень часто головокружение — очень часто Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения — одышка — очень часто Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта — диарея, рвота, боль в ротоглотке, боль в верхней части живота, боль в животе, тошнота — очень часто Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани — боль в мышцах — часто озноб — очень часто Общие расстройства и реакции в месте введения — пирексия — очень часто При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов: РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

В клинических исследованиях применялись дозы элосульфазы альфа до 4 мг/кг в неделю, и никаких специфических признаков или симптомов выявлено не было. Никаких различий в профиле безопасности не наблюдалось.

Лечение препаратом Вимизим® следует проводить строго под наблюдением врача, имеющего опыт ведения пациентов с мукополисахаридозом IVA типа (МПС IVA) или другими наследственными метаболическими заболеваниями. Введение препарата Вимизим® должны осуществлять специально обученные медицинские работники с навыками оказания неотложной медицинской помощи. Для пациентов, которые хорошо переносят инфузии, может быть рассмотрено введение препарата Вимизим® в домашних условиях под наблюдением квалифицированного медицинского работника. Если во время инфузии у Вас возникла аллергическая реакция, Ваш врач может снизить скорость инфузии или прекратить инфузию. Ваш врач также может дать Вам дополнительные лекарственные препараты для лечения аллергических реакций (например, антигистаминные препараты и/или кортикостероиды). Если Вы испытываете боль в спине, онемение рук или ног, или отсутствие контроля над мочеиспусканием или стулом, Вам следует немедленно обратиться к врачу. Эти проблемы могут быть частью болезни и могут быть вызваны сдавлением спинного мозга. Специальные предупреждения Анафилаксия и тяжелые аллергические реакции В клинических исследованиях были зарегистрированы случаи анафилаксии и тяжелых аллергических реакций. Соответственно, при введении элосульфазы альфа необходимо обеспечить возможность быстрого оказания надлежащей медицинской помощи. При развитии подобных реакций следует немедленно прекратить инфузию и начать соответствующее лечение. Следует соблюдать действующие стандарты оказания экстренной медицинской помощи. При повторном введении препарата пациентам, у которых в прошлом во время инфузии развились аллергические реакции, следует проявлять особую осторожность. Реакции, связанные с инфузией Реакции, связанные с инфузией (РСИ) являются наиболее часто наблюдаемыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях. РСИ могут включать аллергические реакции. Перед инфузией пациенты должны получать антигистаминные средства с жаропонижающими или без. Лечение РСИ определяется тяжестью реакции и включает снижение скорости или временную остановку инфузии и/или введение дополнительных антигистаминных препаратов, жаропонижающих и/или кортикостероидов. В случае возникновения тяжелой РСИ немедленно прекратите инфузию и начните соответствующее лечение. Повторное введение препарата после тяжелой реакции следует проводить с осторожностью и под наблюдением лечащего врача. Компрессия спинного мозга или шейного отдела спинного мозга Компрессия спинного мозга/шейного отдела спинного мозга (КСМ) в клинических исследованиях наблюдалась как у пациентов, получавших лечение препаратом Вимизим®, так и у тех, кто получал плацебо. Поэтому необходимо отслеживать признаки и симптомы КСМ (в том числе боль в спине, паралич конечностей ниже уровня компрессии, недержание мочи и кала) и оказывать необходимую клинический уход. Иммуногенность У всех пациентов в клинических исследованиях развились антитела к элосульфазе альфа. Примерно у 80% отмечалась выработка нейтрализующих антител, способных ингибировать связывание элосульфазы альфа с катион-независимым маннозо-6-фосфатным рецептором. Во всех исследованиях со временем отмечалось стойкое улучшение показателей эффективности и снижение концентрации кератансульфата (КС) в моче, несмотря на наличие антител к элосульфазе альфа. Связи между высоким титром антител или наличием нейтрализующих антител и снижением эффективности или развитием анафилаксии и прочих реакций гиперчувствительности не наблюдалось. Антитела IgE против элосульфазы альфа были обнаружены у ≤ 10% пациентов, получавших лечение, и не всегда сопровождались развитием анафилаксии или других реакций гиперчувствительности и/или отказом от лечения. Диета с ограничением количества натрия Данный лекарственный препарат содержит 8 мг натрия в каждом флаконе, что эквивалентно 0,4% рекомендуемого ВОЗ максимального ежедневного потребления 2 г натрия взрослым человеком, и вводится в раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) для инфузий (см. раздел «Рекомендации по применению»). Сорбит (E 420) Лекарственный препарат содержит 100 мг сорбита в каждом флаконе, который эквивалентен 40 мг/кг. Пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы (ННФ) не следует назначать Вимизим®, кроме случаев, когда это крайне необходимо. У младенцев и маленьких детей (до 2 лет) может быть не диагностирована наследственная непереносимость фруктозы (ННФ). Лекарственные продукты, содержащие сорбит/фруктозу, вводимые внутривенно, могут быть опасными для жизни. Необходимо провести оценку отношения ожидаемой пользы к возможным ассоциированным рискам применения препарата до начала лечения. Детальный анамнез относительно симптомов ННФ должен быть собран для каждого пациента до начала получения лекарственного препарата. Несовместимость Из-за отсутствия исследований совместимости этот лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме раствора хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%), используемого для инфузии. Исследования взаимодействия не проводились. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Вимизим® оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работу с механизмами. Сообщалось о случаях головокружения во время инфузий препарата Вимизим®. Если после инфузии возникает головокружение, это может повлиять на способность управлять автотранспортом и работу с механизмами.

Данных об использовании элосульфазы альфа у беременных женщин нет. Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное воздействие на беременность или развитие эмбриона и плода. Однако эти исследования имеют ограниченную значимость. В качестве меры предосторожности желательно избегать применение препарата Вимизим® во время беременности, кроме случаев, когда это крайне необходимо. Имеющиеся данные о репродукции у животных показали выделение элосульфазы альфа с молоком. Неизвестно, выделяется ли элосульфаза альфа в грудное молоко человека, однако системного воздействия через грудное молоко не ожидается. Ввиду отсутствия данных у людей, Вимизим® следует назначать кормящим женщинам только в том случае, если потенциальная польза превышает потенциальный риск для младенца. Фертильность В доклинических исследованиях элосульфазы альфа нарушения фертильности не наблюдались.

Исследования взаимодействий с другими препаратами не проводились. Сообщите лечащему врачу о том, что Вы принимаете, недавно принимали или можете начать принимать какие-либо препараты.

Срок хранения 3 года. Не применять по истечении срока годности. Условия хранения Невскрытые флаконы: Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 °С до 8 °С. Не замораживать и не встряхивать. Не применяйте Вимизим®, если раствор изменил цвет или содержит видимые частицы. Готовый разбавленный раствор: После разведения препарат подлежит немедленному применению. Если препарат не введен немедленно, хранение готового к применению препарата и обеспечение условий до введения является обязанностью пользователя, в целом не должно превышать 24 часа при температуре 2–8 °С и последующих 24 часов при 23–27 °С во время введения препарата. Хранить в недоступном для детей месте!