Вирдак таблетки 60 мг

Одна таблетка содержит активное вещество – даклатасвира гидрохлорид, 66.00 мг (эквивалентно даклатасвиру 60.00 мг), вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристал-лическая (РН101), натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, состав оболочки: опадри желтый 03B520090 (гипромеллоза, титана диоксид (Е171), макрогол/полиэтиленгликоль, железа оксид желтый (Е172)), вода очищенная. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки круглой формы, со скошенными краями, двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой светло желтого цвета, с гравировкой 'Н' на одной стороне и 'D19' на другой стороне.

- лечение хронического вирусного гепатита С (ХВГС) у взрослых пациентов в комбинации с другими противовирусными препаратами

Механизм действия Даклатасвир является ингибитором неструктурного белка 5A (NS5A) -многофункционального протеина, необходимого для репликации вируса гепатита C (ВГВ). За счет этого даклатасвир подавляет репликацию вирусной РНК и сборку вирионов. Противовирусная активность in vitro В исследованиях in vitro (на клеточных культурах) установлено, что даклатасвир является ингибитором репликации ВГС для генотипов 1а и lb с эффективной концентрацией препарата, которая приостанавливает in vitro репликацию вируса на 50% (EC50), в пределах 0,003-0,050 нмоль и 0,001-0,009 нмоль соответственно. EC50 для генотипов 3а, 4а, 5а и 6а была в пределах 0,003-1,25 нмоль, для генотипа 2а – 0,034-19 нмоль, а для генотипа 2а (подтип JFH-1) - 0,020 нмоль. В исследованиях in vitro даклатасвир проявил синергетическое взаимодействие и отсутствие антагонизма с интерфероном альфа, ингибиторами протеазы неструктурного белка 3 (NS3) ВГС, ненуклеозидными ингибиторами неструктурного белка 5B (NS5B), нуклеозидными аналогами NS5B. Не наблюдалось клинически значимой противовирусной активности в отношении различных РНК- и ДНК-вирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), это подтверждает, что даклатасвир, который ингибирует ВГС-специфические мишени, является высоко селективным для ВГС. Резистентность в культуре клеток Мутации, вызывающие резистентность ВГС генотипов 1–4 к даклатасвиру, наблюдались в N-концевой области 100 аминокислотного остатка NS5A вирусных репликонов. Мутации L31V и Y93H часто наблюдались в репликонах ВГС генотипа 1b, а мутации M28T, L31V/M, Q30E/H/R и Y93С/H/N - в ВГС генотипа 1а. Единичные замены аминокислот в целом вызывают низкий уровень резистентности (ЕС50 <1 нмоль) для генотипа 1b и более высокие уровни резистентности для генотипа 1а (до 350 нмоль). Наиболее устойчивые варианты с замещением одной аминокислоты в генотипах 2а и 3а были F28S (EC 50 > 300 нмоль) и Y93H (EC 50 > 1000 нмоль), соответственно. Для генотипа 4 частой мутацией были аминокислотные замены в 30 и 93 участке (EC 50 <16 нмоль). Перекрестная резистентность Репликоны ВГС, экспрессирующие даклатасвир-ассоциированные мутации и связанную с этим резистентность, остаются полностью чувствительными к интерферону альфа и другим анти-ВГС препаратам с различными механизмами действий, таким как ингибиторы NS3- протеазы и NS5B-полимеразы (нуклеозидных и ненуклеозидных). Клиническая эффективность и безопасность В клинических исследованиях (КИ) даклатасвира в комбинации с софосбувиром или с пегинтерфероном альфа и рибавирином уровни РНК ВГС в сыворотке крови определяли с помощью амплификатора COBAS TaqMan ВГС (версия 2.0), использующего высокоочищенные тест-системы, с чувствительностью (нижним пределом количественного определения - LLOQ) 25 МЕ/мл. УВО (устойчивый вирусологический ответ или SVR) был выбран первичной конечной точкой для оценки эффективности противовирусной терапии (ПВТ) и определялся как уровень РНК ВГС менее LLOQ, измеренный через 12 недель после окончания лечения (SVR12), в клинических исследованиях AI444040, ALLY-1 (AI444215), ALLY -2 (AI444216), ALLY -3 (AI444218), AI444042 и AI444043 и как неопределяемый уровень РНК ВГС, измеренный через 24 недели после окончания лечения (SVR24) в исследовании AI444010. Даклатасвир в комбинации с софосбувиром Эффективность и безопасность даклатасвира 60 мг один раз в день в комбинации с софосбувиром 400 мг один раз в день для лечения пациентов с хроническим вирусным гепатитом С (ХВГС) оценивались в четырех открытых КИ (AI444040, ALLY-1, ALLY-2 и ALLY-3). В КИ AI444040 211 взрослых пациентов (возраст от 20 до 70 лет) с генотипом ВГС 1, 2 или 3 без цирроза печени получали даклатасвир и софосбувир с или без рибавирина. Среди 167 пациентов с 1-ым генотипом 126 были ранее нелеченые и 41 с ранее неудачной терапией ингибитором протеазы (ИП) (боцепривир или телапревир). 44 пациента с генотипом 2 (n = 26) или 3 (n = 18) были ранее нелечеными. Продолжительность лечения составила 12 недель для 82 пациентов с 1 генотипом и 24 недели для всех других пациентов. SVR12 был достигнут у 99% пациентов с 1 генотипом, 96% пациентов со 2 генотипом и 89% с 3 генотипом. Вирусологический ответ был быстрым (вирусная нагрузка на 4-й неделе показала, что более 97% пациентов ответили на терапию) и не зависел от подтипа вируса (1a / 1b), наличия аллеля IL28B (71% имели IL28B rs12979860 не-CC генотипы) или применения рибавирина. Среди пациентов ранее не получавших лечение с SVR12 и SVR24 было 99,5% независимо от продолжительности лечения. У пациентов ранее не получавших лечение, с генотипом 1, которые получали лечение 12 недель, ответ был одинаковым, как у пациентов, получавших терапию в течение 24 недель. Цирроз печени и рецидив после трансплантации печени (ALLY-1) В исследовании ALLY-1 оценивали схему даклатасвир 60 мг, софосбувир 400 мг и рибавирин 600 мг (начальная доза) в течение 12 недель у 113 взрослых пациентов с ХВГС (с генотипом 1, 2, 3, 4, 5 или 6) с циррозом печени А, В или С класса по шкале Чайлд-Пью (n = 60) или с рецидивом после трансплантации печени ( n = 53). SVR12 был достигнут у 83% (50/60) пациентов в группе цирроза, с заметной разницей между пациентами с Чайлд-Пью класса A или B (92-94% пациентов) по сравнению с классом C, и у 94% пациентов в группе рецидива после трансплантации печени. УВО были сопоставимы независимо от возраста, расы, пола, статуса IL28B аллеля или базового уровня РНК ВГС. В группе цирроза у 4 пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой была проведена трансплантация печени после 1-71 дней лечения; у 3 из 4 пациентов после трансплантации печени была повторена терапия в течение 12 недель, а у 1 пациента, получавшего курс лечения в течение 23 дней до трансплантации, терапия после трансплантации не повторялась. Все 4 пациента достигли SVR12. ХВГС / ВИЧ-коинфекция (ALLY--2) В КИ ALLY-2 комбинацию даклатасвир и софосбувир получали в течение 12 недель 153 взрослых пациента с ХВГС (ВГС 1, 2, 3, 4, 5, 6 генотипов, включая компенсированный цирроз печени класс А по Чайлд-Пью) и ВИЧ-инфекцией; из них 101 пациент были ранее нелеченые и 52 пациента с ранее неудачной терапией ВГС-инфекции. Доза даклатасвира была скорректирована с учетом сопутствующей антиретровирусной терапии. SVR12 был достигнут у 97% (149/153) пациентов. Частота УВО > 94% наблюдалась при сочетании с комбинированной антиретровирусной терапией в режимах, включавших ингибитор интегразы (INSTI) как базовую терапию и ингибитор протеазы (PI) и ННИОТ как бустерную терапию. УВО были сопоставимы независимо от режима ВИЧ, возраста, расы, пола, наличия IL28B аллеля или исходного уровня РНК ВГС. В третью группу лечения в КИ ALLY-2 были включены 50 пациентов с ВГС-инфекцией и коинфицированных, но нелеченых по ВИЧ, которые получали даклатасвир и софосбувир в течение 8 недель. Частота УВО у пациентов данной группы, была ниже (76%), хотя демографические и исходные характеристики этих 50 пациентов были в целом сопоставимы с таковыми у пациентов, которые получили 12 недельный курс лечения. Даклатасвир в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином В рандомизированных, двойных слепых КИ оценивали эффективность и безопасность даклатасвира в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином (pegIFN/RBV) у взрослых пациентов ранее не получавших лечение (от 20 до 71 лет) с ХВГС (включая компенсированный цирроз печени) с генотипом 4 (AI444042), с генотипом 1 или 4 (AI444010) и с генотипом 1 и ко-инфекцией ВИЧ (AI444043). В КИ AI444042 пациенты получали даклатасвир 60 мг один раз в день (n = 82) или плацебо (n = 42) плюс PegIFN/RBV в течение 24 недель. Пациенты в группе даклатасвира, у которых не достигнут неопределяемый уровень РНК ВГС на 4 и 12 неделях, и все плацебо-получающие пациенты продолжали лечение PegIFN/RBV в течение еще 24 недель. 10% пациентов были с компенсированым циррозом печени и 75% пациентов имели ИЛ-28B rs12979860 не-CC генотипы. Вирусологический ответ был быстрым (на 4-й неделе 91% пациентов, получавших даклатасвир, имели РНК ВГС <LLOQ). Частота SVR12 была выше у пациентов с IL-28B CC-генотипом, чем у пациентов с не-CC генотипом и у пациентов с исходным уровнем РНК ВГС менее 800 000 МЕ/мл, и соответственно выше у пациентов, получавших даклатасвир, чем у пациентов из группы плацебо. В КИ AI444010 пациенты (от 18 до 67 лет) получали даклатасвир 60 мг один раз в день (n = 158) или плацебо (n = 78) и через 12 недель плюс PegIFN/RBV. Пациенты из группы даклатасвира, которые имели уровень РНК ВГС <LLOQ на 4-й неделе и неопределяемый уровень на 10-й неделе, были рандомизированы на 2 группы для продолжения лечения еще 12 недель даклатасвиром 60 мг + PegIFN/RBV или плацебо + PegIFN/RBV в течение общего курса лечения 24 недели. Пациенты первоначально из группы плацебо и группы даклатасвира, которые не достигли уровня РНК ВГС<LLOQ на 4-й неделе и неопредеояемого уровня на 10 неделе, продолжали лечение схемой PegIFN/ RBV до 48 недель. 7% пациентов были с компенсированным циррозом печени; 92% имели 1й генотип ВГС (72% 1a и 20% 1b) и 8% - 4й генотип ВГС; 65% пациентов имели IL-28B rs12979860 не- CC генотипы. У пациентов с 1 генотипом, получавших даклатасвир + PegIFN/RBV, SVR12 был достигнут у 64% (54% для 1a; 84% для 1b), у пациентов, получавших плацебо + PegIFN/RBV SVR12 - 36%. В группе даклатасвира SVR12 и SVR24 составили 97% для генотипа 1 и 100% для генотипа ВГС 4. В КИ AI444043 301 ранее нелеченых пациентов с 1-м генотипом ВГС и ко-инфекцией ВИЧ (10% с компенсированным циррозом) получали даклатасвир 60 мг один раз в день в комбинации с PegIFN/RBV, с коррекцией дозы для сопутствующей антиретровирусной терапии. Пациенты, достигшие вирусологический ответ [неопределяемый уровень РНК ВГС через 4 и 12 недель] завершили терапию после 24 недель, а те, кто не достиг вирусологического ответа, продолжали дополнительно 24 недели лечение с PegIFN/RBV, чтобы завершить в общей сложности 48 недельный курс терапии. SVR12 был достигнут у 74% пациентов (генотип 1a - 70%, генотип 1b - 79%). Долгосрочные данные по эффективности Имеются ограниченные данные из продолжающегося клинического исследования относительно продолжительности УВО до 3-х лет после лечения с даклатасвиром Среди пациентов, которые достигли SVR12 с даклатасвиром и софосбувиром (± рибавирин), в течение 15 месяцев после терапии никаких рецидивов не произошло. Среди пациентов, достигших SVR12 с даклатасвиром + PegIFN/RBV, в течение 22 месяцев после терапии только у 1% пациентов зафиксирован рецидив. Резистентность в клинических исследованиях Частота исходных NS5A резистентно-ассоциированных вариантов ВГС (RAVs) Исходные NS5A RAVs (естественно возникающие без лечения NS5A-мутации (полиморфизм)) часто наблюдались в клинических исследованиях даклатасвира. В 9 КИ фазы 2 - 3 с даклатасвиром в комбинации с пегинтерфероном альфа + рибавирином или в комбинации с софосбувиром и +/- рибавирином были выявлены исходные RAVs с частотой: 7% для генотипа 1a (M28T, Q30, L31 и / или Y93); 11% для генотипа 1b (L31 и / или Y93H), 51% для генотипа 2 (L31M), 8% для генотипа 3 (Y93H) и 64% для генотипа 4 (L28 и / или L30). Влияние исходных NS5A RAVs на частоту излечения даклатасвиром + софосбувиром Исходные RAVs NS5A, описанные выше, не имели большого влияния на частоту излечения пациентов, получавших софосбувир + даклатасвир +/- рибавирин, за исключением Y93H RAV в ВГС генотипа 3 (у 16/192 [8%] пациентов). Частота SVR12 у пациентов с генотипом 3, инфицированных RAV, уменьшается (на практике проявляется рецидивами после окончания лечения), особенно у пациентов с циррозом печени. Частота излечения у пациентов с 3 генотипом, которые получали в течение 12 недель софосбувир + даклатасвир (без рибавирина), в зависимости от наличия или отсутствия Y93H RAV была 54% (7/13) и 92% (134/145), соответственно. УВО у пациентов с 3 генотипом без исходного Y93H RAV, получавших лечение в течение 12-недель софосбувиром + даклатасвиром + рибавирином, не были определены. Приобретенная резистентность В КИ 2-3 фазы из 629 пациентов, получавших комбинацию даклатасвир + софосбувир с / без рибавирина в течение 12 или 24 недель, у 34 пациентов с вирусологической неудачей или ранним прекращением терапии, и имеющих РНК ВГС более, чем 1000 МЕ/мл, в тестах выявлена резистентность. Резистентность к софосбувиру, связанная с мутацией S282T, была выявлена у одного пациента с генотипом 3, который не достиг SVR12. Данные по сохранению резистентности к даклатасвиру в течение 6 месяцев после лечения у пациентов, получавших даклатасвир и софосбувир с/без рибавирина, не доступны. Однако даклатасвир-ассоциированная резистентность у пациентов, получавших другие режимы на основе даклатасвира, сохраняется в течение 3-х лет после лечения.

Режим дозирования Лечение препаратом Вирдак должен назначать и контролировать врач с опытом лечения хронического гепатита С. Рекомендуемая доза препарата составляет 60 мг один раз в день внутрь независимо от приема пищи. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Метод и путь введения Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, нельзя разламывать или разжевывать из-за неприятного вкуса активного вещества. Вирдак применяется только в комбинации с другими противовирусными препаратами. До начала лечения препаратом Вирдак следует ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению лекарственных средств, входящих в схемы противовирусной терапии (ПВТ). Таблица 1. Рекомендации по применению препарата Вирдак (даклатасвир) в составе безинтерфероновых схем ПВТ Категория пациентов* — Режим (схема) и продолжительность ХВГС генотип 1 или 4 Пациенты без цирроза печени — Вирдак (даклатасвир) + софосбувир в течение 12 недель Пациенты с циррозом печени Класс А или В по шкале Чайлд-Пью Класс С по шкале Чайлд-Пью — Вирдак (даклатасвир) + софосбувир + рибавирин в течение 12 недель или Вирдак (даклатасвир) + софосбувир (без рибавирина) в течение 24 недель. Вирдак (даклатасвир) + софосбувир +/- рибавирин в течение 24 недель ХВГС генотип 3 Пациенты без цирроза — Вирдак (даклатасвир) + софосбувир в течение 12 недель Пациенты с циррозом — Вирдак (даклатасвир) + софосбувир +/- (с/без) рибавирин в течение 24 недель Рецидив ХВГС после трансплантации печени (генотип 1, 3 или 4) Пациенты без цирроза — Вирдак (даклатасвир) + софосбувир + рибавирин в течение 12 недель Пациенты с циррозом печени класс А или В по шкале Чайлд-Пью генотип 1 или 4 генотип 3 — Вирдак (даклатасвир) + софосбувир + рибавирин в течение 12 недель Вирдак (даклатасвир) + софосбувир +/- (с/без) рибавирин в течение 24 недель Пациенты с циррозом печени класс С по шкале Чайлд-Пью — Вирдак (даклатасвир) + софосбувир +/- (с/без) рибавирин в течение 24 недель * Включая пациентов с ко-инфекцией ХВГС и ВИЧ. Рекомендации по дозированию антиретровирусных препаратов (см. разделы «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами») Вирдак (даклатасвир) + пегинтерферон альфа + рибавирин Этот режим является альтернативной схемой, рекомендованной для пациентов с генотипом 4 без цирроза или с компенсированным циррозом печени. Препарат Вирдак применяют в течение 24 недель в составе 24-48- недельной схемы с пегинтерфероном альфа и рибавирином. Если на 4-й и 12-й неделях лечения РНК ВГС не определяется, применение всех 3-х препаратов схемы следует продолжить в течение 24 недель. Если неопределяемый уровень РНК ВГС достигается только на одной из двух неделей лечения: 4-й или 12-й, прием препарата Вирдак следует прекратить на 24-й неделе, а применение пегинтерферона альфа и рибавирина продолжить в течение 48 недель. Рекомендации по дозированию рибавирина при сопутствующей терапии Доза рибавирина при применении его в комбинации с препаратом Вирдак зависит от массы тела пациента и составляет 1000 мг при массе тела менее 75 кг или 1200 мг при массе тела более 75 кг. Предварительно ознакомьтесь с инструкцией по медицинскому применению рибавирина. Для пациентов с циррозом печени классов A, B или C по Чайлд-Пью (Child-Pugh) или рецидивом ХВГС после трансплантации печени рекомендуемая начальная доза рибавирина составляет 600 мг в день во время еды. В случае удовлетворительной переносимости начальной дозы, доза рибавирина может быть постепенно увеличена до 1000-1200 мг/сутки (в зависимости от веса - менее или более 75 кг). В случае неудовлетворительной переносимости начальной дозы, доза рибавирина должна быть уменьшена по клиническим показаниям в зависимости от уровня гемоглобина и клиренса креатинина (см таблицу 2). Таблица 2. Принципы дозирования рибавирина при совместном применении с препаратом Вирдак у пациентов с циррозом печени или после трансплантации печени Уровни лабораторных показателей / Клинические критерии — Рекомендуемые дозы рибавирина Гемоглобин > 12 г/дл — 600 мг / сутки > 10 до ≤ 12 г/дл — 400 мг / сутки > 8.5 до ≤ 10 г/дл — 200 мг / сутки ≤ 8.5 г/дл — Прервать лечение рибавирином Клиренс креатинина > 50 мл/мин — Следовать рекомендациям выше для гемоглобина > 30 до ≤ 50 мл/мин — 200 мг через день ≤ 30 мл/мин или гемодиализ — Прервать лечение рибавирином Коррекция дозы, прерывание и прекращение терапии Не рекомендуется коррекция дозы препарата Вирдак с целью контроля нежелательных реакций. В случае, если прерывание лечения любым препаратом из схемы необходимо по причине возникновения нежелательных реакций, не следует продолжать прием препарата Вирдак в виде монотерапии. Рекомендации по прекращению терапии для режима (схемы) Вирдак (даклатасвир) + софосбувир отсутствуют. Прекращение лечения у пациентов недостаточным вирусологическим ответом на тройную терапию комбинацией пегинтерферон альфа, рибавирин и даклатасвир Маловероятно, что пациенты с недостаточным вирусологическим ответом на лечение достигнут устойчивого вирусологического ответа (УВО); для таких пациентов рекомендуется прекращение терапии. Значения уровня РНК ХГС, при которых инициируют прекращение терапии, представлены в таблице 3. Таблица 3. Правила отмены терапии у пациентов, получающих Вирдак (даклатасвир), пегинтерферон альфа и рибавирин, с недостаточным вирусологическим ответом на лечение РНК ВГС — Действие 4-я неделя лечения: >1000 МЕ/мл — Прекратить прием даклатасвира, пегинтерферона альфа и рибавирина 12-я неделя лечения: ≥25 МЕ/мл — Прекратить прием даклатасвира, пегинтерферона альфа и рибавирина 24-я неделя лечения: ≥25 МЕ/мл — Прекратить пегинтерферон альфа и рибавирин (терапию даклатасвиром завершают на 24 неделе) Рекомендации по дозированию при сопутствующей терапии Сильные ингибиторы изофермента 3A4 (CYP3A4) цитохрома P450 Дозу препарата Вирдак следует снизить до 30 мг один раз в день в случае одновременного применения с сильными ингибиторами CYP3A4. Умеренные индукторы CYP3A4 Дозу препарата Вирдак следует увеличить до 90 мг один раз в день при одновременном применении с умеренными индукторами CYP3A4. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Изменение дозы у пациентов пожилого возраста 65 лет и старше не требуется. Пациенты с почечной недостаточностью Коррекция дозы препарата Вирдак не требуется у пациентов с почечной недостаточностью любой степени. Пациенты с печеночной недостаточностью Коррекция дозы препарата Вирдак не требуется у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс A по шкале Чайлд-Пью - 5-6 баллов), средней (класс B по шкале Чайлд-Пью -7-9 баллов) или тяжелой степени тяжести (класс C по шкале Чайлд-Пью - ≥10 баллов). Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата В случае пропуска дозы, если прошло не более 20 часов после обычного времени приема препарата, пациенты должны быть проинструктированы принять таблетку как можно скорее, а затем принять следующую дозу в обычное время. Если прошло более 20 часов после приема последней дозы, пациентам следует подождать и принять следующую дозу в обычное время. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата При возникновении дополнительных вопросов по применению данного лекарственного препарата следует обратиться за консультацией к врачу.

• гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ • в комбинации с сильными индукторами изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 и транспортера Р-гликопротеина (вследствие снижения концентрации даклатасвира в крови и снижения его эффективности), такими как противоэпилептические средства: фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, окскарбазепин, антибактериальные средства: рифампицин, рифабутин, рифапентин, дексаметазон системного действия, растительные препараты на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) • дефицит фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция • несоблюдение контрацепции • беременность и период лактации • детский и подростковый возраст до 18 лет

Как и все лекарственные препараты, даклатасвир может вызвать нежелательные реакции, хотя они развиваются не у всех. Когда лекарства, содержащие даклатасвир, использовались вместе с софосбувиром (без рибавирина), развивались следующие нежелательные реакции: Очень часто - головная боль, усталость; Часто - проблемы со сном; - головокружение; - мигрень; - тошнота, диарея, боль в животе; - боль в суставах, слабость или болезненность мышц, не вызванные физическими упражнениями; Когда лекарства, содержащие даклатасвир, использовались вместе с софосбувиром и рибавирином, развивались следующие нежелательные реакции: Очень часто - головная боль, тошнота, усталость; - анемия; Часто - снижение аппетита; - проблемы со сном, раздражительность; - головокружение; - мигрень; - диспноэ, одышка при физической нагрузке, кашель, заложенность носа; - горячие прилив к коже; - сыпь, необычное выпадение или истончение волос, зуд, сухость кожи; - диарея, рвота, боли в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, запор, сухость во рту, метеоризм; - боль в суставах, слабость или болезненность мышц, не вызванные физическими упражнениями. Даклатасвир в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином Наиболее частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось, были усталость, головная боль, зуд, анемия, гриппоподобное состояние, тошнота, бессонница, нейтропения, астения, сыпь, снижение аппетита, сухость кожи, алопеция, гипертермия, миалгия, раздражительность, кашель, диарея, одышка и артралгия. Наиболее частыми нежелательными реакциями 3-й степени тяжести с частотой 1% или более были: нейтропения, анемия, лимфопения и тромбоцитопения. Профиль безопасности тройной терапии (даклатасвира в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином) был таким же, что и в режиме комбинации пегинтерферона альфа и рибавирина, в том числе у пациентов с циррозом печени. Отклонения лабораторных показателей от нормы В клинических исследованиях комбинации даклатасвир + софосбувир+/- рибавирин, у 2% пациентов наблюдалось снижение уровня гемоглобина 3-й степени, все эти пациенты получали схему даклатасвир + софосбувир + рибавирин. Повышение уровня общего билирубина 3/4 степени наблюдалось у 5% пациентов (все пациенты были с ко-инфекцией ВИЧ, которые одновременно принимали атазанавир, или с циррозом печени класса A, B или C по Чайлд-Пью, или после трансплантации печени). Описание отдельных нежелательных реакций Нарушения сердечного ритма Были отмечены случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца при лечении комбинацией даклатасвира с софосбувиром и одновременным приемом амиодарона и/или других препаратов, урежающих частоту сердечных сокращений. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Существует ограниченный опыт случайной передозировки даклатасвиром в клинических исследованиях. В исследованиях у здоровых добровольцев, которые получали препарат, не было выявлено непредвиденных побочных действий. Известного антидота при передозировке даклатасвиром не существует. Лечение передозировки даклатасвиром должно включать общепринятые поддерживающие меры, включая мониторинг жизненно важных показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Поскольку даклатасвир высоко связывается с белками (99%) и имеет молекулярный вес >500, диализ вряд ли значительно снизит концентрации даклатасвира в плазме.

Специальные предупреждения Даклатасвир не должен применяться в виде монотерапии, только в комбинации с другими лекарственными средствами, рекомендованными для лечения хронической ВГС -инфекции. Сахарный диабет После начала лечения вирусного гепатита С противовирусными лекарственными средствами прямого действия, пациенты с сахарным диабетом могут испытывать облегчение контроля уровня глюкозы, что может привести к симптоматической гипогликемии. У пациентов с сахарным диабетом, которые начинают прием противовирусных препаратов прямого действия, необходимо более тщательно контролировать уровень содержания глюкозы в крови, особенно в течение первых трех месяцев, а также при необходимости откорректировать лечение диабета. Врача, назначающего терапию пациенту с сахарным диабетом, необходимо проинформировать о назначении противовирусных препаратов прямого действия Выраженная брадикардия и блокада сердца Случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца наблюдались, когда с даклатасвиром в комбинации с софосбувиром одновременно применялся амиодарон с или без других препаратов, урежающих частоту сердечных сокращений. Механизм действия не установлен. Одновременное назначение амиодарона с софосбувиром плюс противовирусными препаратами прямого действия (ПППД) было ограничено клинической практикой. Случаи являются потенциально опасными для жизни, поэтому амиодарон следует применять только у пациентов, получающих даклатасвир и софосбувир, когда другие альтернативные антиаритмические методы лечения не переносятся или противопоказаны. Если одновременное применение амиодарона считается необходимым, то за пациентами, которые начинают прием даклатасвира в комбинации с софосбувиром, необходимо вести тщательное наблюдение. Пациенты, которые имеют высокий риск брадиаритмии, должны находиться под непрерывным наблюдением в течение 48 часов в соответствующих клинических условиях. В связи с длительным периодом полувыведения амиодарона, следует вести соответствующее наблюдение за пациентами, которые прекратили применение амиодарона в течение последних нескольких месяцев, и собираются начать прием даклатасвира в комбинации с софосбувиром. Все пациенты, получающие комбинацию даклатасвира и софосбувира с одновременным приемом амиодарона с или без других препаратов, которые снижают частоту сердечных сокращений (ЧСС), также должны быть предупреждены о возможных симптомах брадикардии и блокаде сердца, и в случае возникновения этих симптомов, пациенты срочно должны обратиться к врачу. Генотип-специфическая активность О рекомендуемых схемах лечения для разных генотипов можно узнать в разделе «Режим дозирования»; Данные по лечению ВГС-инфекции 2-го генотипа комбинацией даклатасвир+софосбувир ограничены. Данные, полученные в исследовании ALLY-3 (AI444218), подтверждают необходимость 12-недельного курса комбинацией даклатасвир + софосбувир у пациентов, ранее не получавших лечение и ранее леченых пациентов с генотипом 3 без цирроза печени. Более низкие показатели УВО наблюдались у пациентов с циррозом печени. Данные благотворительных программ поддержки пациентов, в которых участвовали пациенты с генотипом 3 и циррозом печени, подтвердили необходимость применения у этих пациентов комбинации даклатасвир + софосбувир в течение 24 недель. Необходимость добавления рибавирина к этой схеме неясна. Клинические данные по применению комбинации даклатасвир и софосбувир у пациентов, инфицированных ВГС генотипами 4 и 6, ограничены. Отсутствуют клинические данные по лечению пациентов с генотипом 5. Пациенты с циррозом печени класса С по Чайлд-Пью Безопасность и эффективность даклатасвира в лечении ВГС-инфекции у пациентов с циррозом печени класса С по Чайлд-Пью были изучены в клиническом исследовании ALLY-1 (AI 444215, даклатасвир + софосбувир + рибавирин в течение 12 недель); однако, показатели УВО (SVR) были ниже, чем у пациентов с циррозом печени классов A и B по Чайлд-Пью. Поэтому для пациентов с циррозом печени класса С предлагается более осторожная схема лечения даклатасвир + софосбувир +/- рибавирином в течение 24 недель. Рибавирин может быть добавлен после оценки клинического состояния пациента индивидуально. ВГС/ВГВ (Вирусный гепатит В) ко-инфекция О случаях реактивации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из которых были со смертельным исходом, сообщали вовремя или после лечения противовирусными препаратами прямого действия. В связи с этим до начала лечения необходимо провести скрининг всем пациентам на наличие ВГВ-инфекции. Пациенты с ВГВ/ВГС ко-инфекцией, подверженные риску реактивации ВГВ, должны тщательно наблюдаться, и контролироваться их терапия в соответствии с современными клиническими рекомендациями. Повторное лечение даклатасвиром Эффективность даклатасвира, как часть режима повторного лечения у пациентов с предшествующей терапии ингибитором NS5A, не установлена. Требования относительно беременности и контрацепции Даклатасвир не следует применять во время беременности или у женщин детородного возраста, не соблюдающих контрацепцию. Необходимо использование высокоэффективных методов контрацепции в течение 5 недель после завершения терапии даклатасвиром. Когда даклатасвир принимают в сочетании с рибавирином, необходимо принять все меры по предупреждению беременности у женщин и женщин-партнеров мужчин, получающих лечение. Выраженные тератогенные и/или эмбриотоксичные действия были продемонстрированы у всех видов животных, подвергшихся воздействию рибавирина. Женщины детородного возраста или их партнеры-мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение периода времени после завершения курса лечения. Дети Даклатасвир не рекомендован для применения у детей и подростков до 18 лет, поскольку безопасность и эффективность не установлены для этой категории пациентов. Важная информация о некоторых вспомогательных веществах в препарате Вирдак содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными патологиями, такими как непереносимость галактозы, дефицит фермента лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не следует принимать этот препарат. Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в разовой дозе, т.е. считается препаратом свободным от натрия. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Сообщалось о появлении головокружения во время лечения даклатасвиром в комбинации с софосбувиром, а также о головокружении, нарушении внимания, помутнении зрения и снижении остроты зрения во время лечения даклатасвиром в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином. Если пациент испытывает головокружение, нарушение внимания, нечеткость/снижение остроты зрения, которые могут повлиять на способность к концентрации внимания, ему следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

Беременность Нет никаких данных по применению даклатасвира у беременных женщин. Доклинические исследования даклатасвира показали его эмбриотоксическое и тератогенное действие. Потенциальный риск для человека не установлен. Даклатасвир не следует применять во время беременности или у женщин детородного возраста, не соблюдающих. Использование высокоэффективных методов контрацепции должно быть продолжено в течение 5 недель после завершения терапии даклатасвиром. Период лактации Не известно, выделяется ли даклатасвир в женское молоко. Доступные фармакокинетические и токсикологические данные исследований на животных показали экскрецию даклатасвира и его метаболитов в молоко самок животных. Поэтому риск для новорожденных и младенцев не исключен. Матери-пациенты должны быть проинструктированы о прекращении грудного вскармливания во время лечения даклатасвиром.

Потенциальные взаимодействия с другими лекарственными средствами Даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A4, P-gp и белка-транспортера органических катионов 1 (OCT1). Сильные или умеренные индукторы CYP3A4 и P-gp могут повышать плазменные уровни даклатасвира и его терапевтический эффект. Сочетанное применение даклатасвира с сильными индукторами CYP3A4 и P-gp противопоказано, а при совместном применении с умеренными индукторами CYP3A4 и P-gp (таблица 1) рекомендуется коррекция дозы даклатасвира. Даклатасвир является ингибитором P-gp, транспортного полипептида органических анионов (OATP) 1B1, OCT1 и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Совместное применение даклатасвира может повышать системную экспозицию лекарственных средств, которые являются субстратами P-gp, OATP 1B1, OCT1 или BCRP, что может увеличить или пролонгировать их терапевтический эффект и нежелательные реакции. Следует соблюдать осторожность при совместном применении, если лекарственное средство имеет узкий терапевтический диапазон. Даклатасвир является очень слабым индуктором CYP3A4 и при совместном применении снижает экспозицию мидазолама на 13%. Однако, это ограниченный эффект, поэтому в коррекции дозы при одновременном назначении субстратов CYP3A4 нет необходимости. Для получения информации по лекарственным взаимодействиям между препаратами, входящими в схемы противовирусной терапии, следует ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению этих лекарственных средств. Пациенты, получающие антагонисты витамина К Так как во время лечения даклатасвиром могут нарушаться функции печени, рекомендуется тщательный мониторинг показателей международного нормализованного отношения (МНО). Обобщенные табличные данные по лекарственным взаимодействиям Таблица 1 содержит информацию по лекарственным взаимодействиям препаратов с даклатасвиром из клинических исследований, включая клинические рекомендации по установленным или потенциально значимым лекарственным взаимодействиям. Клинически значимые повышения концентрации обозначаются как «↑», клинически значимое снижения как «↓», нет никаких клинически значимых изменений «↔». Соотношения средних геометрических значений указаны с 90% доверительными интервалами (CI) в скобках. Таблица 1. Взаимодействия и рекомендации по дозированию с другими лекарственными средствами Лекарственный препарат по терапевтической области — Взаимодействие — Рекомендации по совместному применению Противовирусные препараты, ВГС Ингибиторы нуклеотидного аналога полимеразы Софосбувир 400 мг один раз в день (Даклатасвир 60 мг один раз в день) Исследование проведено у пациентов с ХВГС — ↔ Даклатасвир * AUC: 0,95 (0,82, 1,10) С макс: 0,88 (0,78, 0,99) С мин: 0,91 (0,71, 1,16) ↔ GS-331007 ** AUC: 1,0 (0,95, 1,08) С макс: 0,8 (0,77, 0,90) С мин: 1,4 (1,35, 1,53) * Сравнение для даклатасвира было подтверждено данными из 3-х исследований комбинации даклатасвир 60 мг один раз в день + пегинтерферон альфа + рибавирин. ** GS-331007 является основным циркулирующим метаболитом пролекарства софосбувира. — Коррекция дозы даклатасвира или софосбувира не требуется. Ингибиторы протеазы (ИП) Боцепревир — Взаимодействие не изучено. Ожидаемое в связи с ингибированием CYP3A4 боцепревиром: ↑ даклатасвира — Доза даклатасвира должна быть снижена до 30 мг один раз в день, при совместном применении с боцепревиром* и другими сильными ингибиторами CYP3A4. *Комбинация даклатасвира с боцепревиром не рекомендована для лечения ХВГС Симепревир 150 мг один раз в день (даклатасвир 60 мг один раз в день) — ↑ Даклатасвир AUC: 1,96 (1,84, 2,10) С макс: 1,50 (1,39, 1,62) С мин: 2,68 (2,42, 2,98) ↑ Симепревир AUC: 1.44 (1.32, 1.56) С макс: 1,39 (1,27, 1,52) С мин: 1.49 (1.33, 1.67) — Коррекция дозы даклатасвира или симепревира* не требуется. * Комбинация даклатасвира с симепревиром не рекомендована для лечения ХВГС Телапревир 500 мг через 12 часов (даклатасвир 20 мг один раз в день) Телапревир 750 мг через 8 ​​часов (даклатасвир 20 мг один раз в день) — ↑ Даклатасвир AUC: 2,32 (2,06, 2,62) С макс: 1.46 (1.28, 1.66) ↔ Телапревир AUC: 0,94 (0,84, 1,04) С макс: 1.01 (0.89, 1.14) ↑ Даклатасвир AUC: 2,15 (1,87, 2,48) С макс: 1,22 (1,04, 1,44) ↔ Телапревир AUC: 0,99 (0,95, 1,03) С макс: 1,02 (0,95, 1,09) Ингибирование CYP3A4 телапревиром — Доза даклатасвира должна быть снижена до 30 мг один раз в день при совместном применении с телапревиром* или другими сильными ингибиторами CYP3A4. *Комбинация даклатасвира с телапревиром не рекомендована для лечения ХВГС Другие противовирусные против ВГС Пегинтерферон альфа 180 мкг один раз в неделю и рибавирин 1000 мг или 1200 мг / день в двух раздельных дозах (Даклатасвир 60 мг один раз в день) Исследование, проведено у пациентов ХВГС — ↔ Даклатасвир AUC: ↔ * C макс: ↔ * C мин: ↔ * ↔ Peginterferon альфа C мин: ↔ * ↔ Рибавирин AUC: 0,94 (0,80, 1,11) С макс: 0.94 (0.79, 1.11) С мин: 0,98 (0,82, 1,17*) * Фармакокинетические (ФК) параметры для даклатасвира при применении с пегинтерфероном альфа и рибавирином в данном исследовании были аналогичны тем, которые наблюдались при исследовании ВГС-инфицированных субъектов, получавших даклатасвир в виде монотерапии в течение 14 дней. Параметры ФK для пегинтерферона альфа у пациентов, получавших пегинтерферон альфа, рибавирин и даклатасвир, были похожи на те, при применении пегинтерферона альфа, рибавирина и плацебо. — Коррекция дозы даклатасвира, пэгинтерферон альфа или рибавирина не требуется. ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ВГС ИЛИ ВИЧ Ингибиторы протеазы (ИП) Атазанавир 300 мг / ритонавир 100 мг один раз в день (Даклатасвир 20 мг один раз в день) — ↑ Даклатасвир AUC *: 2,10 (1,95, 2,26) С макс *: 1,35 (1,24, 1,47) С мин *: 3.65 (3.25, 4.11) Ингибирование CYP3A4 ритонавиром * Результаты доза-нормированы (рассчитаны) на дозу 60 мг. — Доза даклатасвира должна быть снижена до 30 мг один раза в день, при совместном применении с атазанавиром / ритонавиром, атазанавиром / кобицистатом или другими сильными ингибиторами CYP3A4. Атазанавир / кобицистат — Взаимодействие не изучено. Ожидаемое в связи с ингибированием CYP3A4 атазанавиром / кобицистатом: ↑ Даклатасвир Дарунавир 800 мг / ритонавир 100 мг один раз в день (Даклатасвир 30 мг один раз в день) — ↔ Даклатасвир AUC: 1,41 (1,32, 1,50) С макс: 0,77 (0,70, 0,85) ↔ Дарунавир AUC: 0,90 (0,73, 1,11) С макс: 0.97 (0.80, 1.17) С мин: 0,98 (0,67, 1,44) — Коррекция дозы даклатасвира 60 мг один раз в день, дарунавира / ритонавира (800/100 мг один раз в день или 600/100 мг два раза в день) или дарунавира/ кобицистата не требуется. Дарунавир / кобицистат — Взаимодействие не изучено. Ожидаемое: ↔ Даклатасвир Лопинавир 400 мг / ритонавир 100 мг два раза в день (Даклатасвир 30 мг один раз в день) — ↔ Даклатасвир AUC: 1,15 (1,07, 1,24) С макс: 0.67 (0.61, 0.74) ↔ Лопинавир * AUC: 1,15 (0,77, 1,72) С макс: 1,22 (1,06, 1,41) С мин: 1,54 (0,46, 5,07) * Эффект 60 мг Даклатасвира на лопинавир может быть выше. — Коррекция дозы даклатасвира 60 мг один раз в день или лопинавира / ритонавира не требуется. Нуклеозидные / нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) Тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг один раз в день (Даклатасвир 60 мг один раз в день) — ↔ Даклатасвир AUC: 1.10 (1.01, 1.21) C макс: 1,06 (0,98, 1,15) С мин: 1,15 (1,02, 1,30) ↔ Тенофовир AUC: 1,10 (1,05, 1,15) С макс: 0,95 (0,89, 1,02) С мин: 1.17 (1.10, 1.24) — Коррекция дозы даклатасвира или тенофовира не требуется. Ламивудин Зидовудин Эмтрицитабин Абакавир Диданозин Ставудин — Взаимодействие не изучено. Ожидаемое: ↔ Даклатасвир ↔ НИОТ — Коррекция дозы Даклатасвира или НИОТ не требуется. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) Эфавиренз 600 мг один раз в день (Даклатасвир 60 мг один раз в день / 120 мг один раз в день) — ↓ Даклатасвир AUC *: 0.68 (0.60, 0.78) C макс *: 0,83 (0,76, 0,92) С мин *: 0,41 (0,34, 0,50) Индукция CYP3A4 эфавирензом * Результаты доза-нормированы на дозу 60 мг. — Доза даклатасвира должна быть увеличена до 90 мг один раз в день при совместном применении с эфавирензом. Этравирин Невирапин — Взаимодействие не изучено. Ожидаемая из-за индукции CYP3A4 этравирином или невирапином: ↓ Даклатасвир — Из-за отсутствия данных, совместное применение даклатасвира и этравирина или невирапина не рекомендуется. Рилпивирин — Взаимодействие не изучено. Ожидаемое: ↔ Даклатасвир ↔ Рилпивирин — Коррекция дозы даклатасвира или рилпивирина не требуется. Ингибиторы интегразы Долутегравир 50 мг один раз в день (Даклатасвир 60 мг один раз в день) — ↔ Даклатасвир AUC: 0,98 (0,83, 1,15) С макс: 1.03 (0.84, 1.25) С мин: 1,06 (0,88, 1,29) ↑ Долутегравир AUC: 1,33 (1,11, 1,59) С макс: 1,29 (1,07, 1,57) С мин: 1,45 (1,25, 1,68) Ингибирование P-gp и BCRP lаклатасвиром — Коррекция дозы даклатасвира или долутегравира не требуется. Ралтегравир — Взаимодействие не изучено. Ожидаемое: ↔ Даклатасвир ↔ Ралтегравир — Коррекция дозы даклатасвира или ралтегравира не требуется. Элвитегравир, кобицистат, эмтрицитабин, тенофовира дизопроксила фумарат — Взаимодействие не изучено для этой фиксированной дозы комбинации в виде таблетки. Ожидаемое в связи с ингибированием CYP3A4 кобицистатом: ↑ Даклатасвир — Доза даклатасвира должна быть снижена до 30 мг один раз в день, при совместном применении с кобицистатом или другими сильными ингибиторами CYP3A4. Иингибитор слияния Энфувиртид (Фузеон) — Взаимодействие не изучено. Ожидаемое: ↔ Даклатасвир ↔ Энфувиртид — Коррекция дозы даклатасвира или энфувиртида не требуется. Антагонист рецептора CCR5 Маравирок — Взаимодействие не изучено. Ожидаемое: ↔ Даклатасвир ↔ Маравирок — Коррекция дозы даклатасвира или маравирока не требуется. ПРЕПАРАТЫ, СНИЖАЮЩИЕ КИСЛОТНОСТЬ Антагонисты Н2-рецепторов Фамотидин 40 мг однократно (Даклатасвир 60 мг однократно) — ↔ Даклатасвир AUC: 0,82 (0,70, 0,96) С макс: 0.56 (0.46, 0.67) С мин: 0,89 (0,75, 1,06) Повышение рН желудка — Коррекция дозы даклатасвира не требуется. Ингибиторы протонного насоса Омепразол 40 мг один раз в день (Даклатасвир 60 мг однократно) — ↔ Даклатасвир AUC: 0.84 (0.73, 0.96) С макс: 0.64 (0.54, 0.77) С мин: 0,92 (0,80, 1,05) Повышение рН желудка — Коррекция дозы даклатасвира не требуется. АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Кларитромицин Телитромицин — Взаимодействие не изучено. Ожидаемый в связи с ингибированием CYP3A4 антибиотиком: ↑ Даклатасвир — Доза даклатасвира должна быть снижена до 30 мг один раз в день при совместном применении с кларитромицином, телитромицин или другими сильными ингибиторами CYP3A4. Эритромицин — Взаимодействие не изучено. Ожидаемый в связи с ингибированием CYP3A4 антибиотиком: ↑ Даклатасвир — Назначение даклатасвира с эритромицином может привести к повышению концентрации даклатасвира. Рекомендуется осторожность. Азитромицин Ципрофлоксацин — Взаимодействие не изучено. Ожидаемое: ↔ Даклатасвир ↔ Азитромицин или Ципрофлоксацин — Коррекция дозы даклатасвира или азитромицина или ципрофлоксацина не требуется. АНТИКОАГУЛЯНТЫ Дабигатрана этексилат — Взаимодействие не изучено. Ожидаемое вследствие ингибирования P-gp даклатасвиром: ↑ Дабигатрана этексилат — Рекомендуются мониторинг безопасности при инициировании лечения даклатасвиром у пациентов, получающих дабигатрана этексилат или другие субстраты кишечного Р-gp, которые имеют узкий терапевтический диапазон. Варфарин или другие антагонисты витамина К — Взаимодействие не изучено. Ожидаемое: ↔ Даклатасвир ↔ Варфарин — Коррекция дозы даклатасвира или варфарина не требуется. Рекомендуется тщательный мониторинг МНО при назначении со всеми антагонистами витамина К, вследствие изменения функции печени во время лечения даклатасвиром. ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Карбамазепин Окскарбазепин Фенобарбитал Фенитоин — Взаимодействие не изучено. Ожидаемое из-за индукции CYP3A4 противосудорожными препаратами: ↓ Даклатасвир — Сочетанное применение даклатасвира с карбамазепином, окскарбазепином, фенобарбиталом, фенитоином или другими сильными индукторами CYP3A4 противопоказано АНТИДЕПРЕССАНТЫ Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина Эсциталопрам 10 мг один раз в день (Даклатасвир 60 мг один раз в день) — ↔ Даклатасвир AUC: 1.12 (1.01, 1.26) С макс: 1.14 (0.98, 1.32) С мин: 1,23 (1,09, 1,38) ↔Эсциталопрам AUC: 1,05 (1,02, 1,08) С макс: 1,00 (0,92, 1,08) С мин: 1.10 (1.04, 1.16) — Коррекция дозы даклатасвира или эсциталопрама не требуется. ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ. Имидазолы Кетоконазол 400 мг один раз в день (Даклатасвир 10 мг однократно) — ↑ Даклатасвир AUC: 3,00 (2,62, 3,44) С макс: 1.57 (1.31, 1.88) Ингибирование CYP3A4 кетоконазолом — Доза даклатасвира должна быть снижена до 30 мг один раз в день, при совместном применении с кетоконазолом или другими сильными ингибиторами CYP3A4. Итраконазол Позаконазол Вориконазол — Взаимодействие не изучено. Ожидаемый в связи с CYP3A4 ингибированием противогрибковым: ↑ Даклатасвир Флуконазол — Взаимодействие не изучено. Ожидаемый в связи с ингибированием CYP3A4 противогрибковым препаратом: ↑ Даклатасвир ↔ Флуконазол — Ожидается умеренное повышение концентраций даклатавира, но никакой коррекции дозы даклатасвира или флуконазола не требуется. АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Рифампицин 600 мг один раз в день (Даклатасвир 60 мг однократно) — ↓ Даклатасвир AUC: 0.21 (0.19, 0.23) С макс: 0,44 (0,40, 0,48) Индукция CYP3A4 рифампицином — Сочетанное применение даклатасвира с рифампицином, рифабутином, рифапентином или другими сильными индукторами CYP3A4 противопоказано. Рифабутин Рифапентин — Взаимодействие не изучено. Ожидаемый из-за индукции CYP3A4 Антимикобактериальным препаратом: ↓ Даклатасвир СЕРДЕЧНО -СОСУДИСТЫЕ ПРЕПАРАТЫ Антиаритмические препараты Дигоксин 0,125 мг один раз в день (Даклатасвир 60 мг один раз в день) — ↑ Дигоксин AUC: 1,27 (1,20, 1,34) С макс: 1.65 (1.52, 1.80) С мин: 1,18 (1,09, 1,28) Ингибирование Р-gp даклатасвиром — Дигоксин следует назначать с осторожностью при сочетании с даклатасвиром. Назначается низкая доза дигоксина. Рекомендуется контроль концентрации дигоксина в сыворотке крови с целью титрования дозы дигоксина для получения желаемого клинического эффекта. Амиодарон — Взаимодействие не изучено. — Используйте только, если другой альтерна-тивы не существует. Рекомендуется тщательный контроль, если амиодарон назнача-ют с даклатасвиром в комбинации с софосбувиром. Блокаторы кальциевых каналов Дилтиазем Нифедипин Амлодипин — Взаимодействие не изучено. Ожидаемое вследствие ингибирования CYP3A4 блокаторами кальциевых каналов: ↑ Даклатасвир — Назначение даклатасвира с любым из этих блокаторов кальциевых каналов может привести к повышению концентрации даклатасвира. Рекомендована осторожность. Верапамил — Взаимодействие не изучено. Ожидаемое в связи с ингибированием CYP3A4 и Р-gp верапамилом: ↑ Даклатасвир — Назначение даклатасвира с верапамилом может привести к повышению концентрации даклатасвира. Рекомендована осторожность. КОРТИКОСТЕРОИДЫ Дексаметазон системного действия — Взаимодействие не изучено. Ожидаемое из-за индукции CYP3A4 дексаметазоном: ↓ Даклатасвир — Сочетанное применение даклатасвира с дексаметазоном системного действия или другими сильными индукторами CYP3A4 противопоказано РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Зверобой (Hypericum perforatum) — Взаимодействие не изучено. Ожидаемое из-за индукции CYP3A4 препаратами зверобоя: ↓ Даклатасвир — Одновременное применение даклатасвира с препаратами зверобоя или другими сильными индукторами CYP3A4 противопоказано ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ Этинилэстрадиол 35 мкг один раз в день в течение 21 дня + норгестимат 0,180 / 0,215 / 0,250 мг один раз в день в течение 7/7/7 дней (Даклатасвир 60 мг один раз в день) — ↔ Этинилэстрадиол AUC: 1.01 (0.95, 1.07) С макс: 1.11 (1.02, 1.20) ↔ Норелгестромин AUC: 1,12 (1,06, 1,17) C макс: 1,06 (0,99, 1,14) ↔ Норгестрел: AUC: 1.12 (1.02, 1.23) С макс: 1,07 (0,99, 1,16) — Оральный контрацептив, содержащий этинилэстрадиол 35 мкг и норгестимат 0,180 / 0,215 / 0,250 мг рекомендуется с даклатасвиром. Другие пероральные контрацептивы не были изучены. ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ Циклоспорин 400 мг однократно (Даклатасвир 60 мг один раз в день) — ↔ Даклатасвир AUC: 1.40 (1.29, 1.53) C макс: 1,04 (0,94, 1,15) С мин: 1,56 (1,41, 1,71) ↔ Циклоспорин AUC: 1.03 (0.97, 1.09) С макс: 0.96 (0.91, 1.02) — Коррекция дозы любого лекарственного средства не требуется, при совместном применении даклатасвира с циклоспорином, такролимусом, сиролимусом или микофенолят мофетилом. Такролимус 5 мг однократно (Даклатасвир 60 мг один раз в день) — ↔ Даклатасвир AUC: 1,05 (1,03, 1,07) С макс: 1.07 (1.02, 1.12) С мин: 1.10 (1.03, 1.19) ↔ Такролимус AUC: 1.00 (0.88, 1.13) С макс: 1,05 (0,90, 1,23) Сиролимус Микофенолата мофетил — Взаимодействие не изучено. Ожидаемое: ↔ Даклатасвир ↔ Иммунодепрессант ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ Ингибиторы HMG-CoA-редуктазы Розувастатин 10 мг разовая доза (Даклатасвир 60 мг один раз в день) — ↑ Розувастатин AUC: 1.58 (1.44, 1.74) С макс: 2,04 (1,83, 2,26) Ингибирование OATP 1B1 и BCRP даклатасвиром. — Следует соблюдать осторожность при совместном назначении даклатасвира с розувастатином или другими субстратами OATP 1B1 или BCRP. Аторвастатин Флувастатин Симвастатин Питавастатин Правастатин — Взаимодействие не изучено. Ожидаемое вследствие ингибирования OATP 1B1 и / или BCRP даклатасвиром: ↑ Концентрация статина НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ Бупренорфин / налоксон, 8/2 мг до 24/6 мг один раз в день индивидуализированный доза * (Даклатасвир 60 мг один раз в день) * Оценивалось у взрослых с опиоидной зависимостью на стабильной бупренорфин / налоксон поддерживающей терапии. — ↔ Даклатасвир AUC: ↔ * C макс: ↔ * C мин: ↔ * ↑ Бупренорфин AUC: 1,37 (1,24, 1,52) С макс: 1.30 (1.03, 1.64) С мин: 1,17 (1,03, 1,32) ↑ Норбупренорфин AUC: 1.62 (1.30, 2.02) С макс: 1.65 (1.38, 1.99) С мин: 1.46 (1.12, 1.89) * сравнение с исходными данными. — Коррекция дозы даклатасвира или бупренорфина не требуется, но рекомендуется, чтобы пациенты следили за признаками токсичности опиатов. Метадон, 40-120 мг один раз в день индивидуализированный доза * (Даклатасвир 60 мг один раз в день) * Оценивалось у взрослых с опиоидной зависимостью при стабильной поддерживающей терапии метадоном. — ↔ Даклатасвир AUC: ↔ * C макс: ↔ * C мин: ↔ * ↔ R-метадон AUC: 1,08 (0,94, 1,24) С макс: 1,07 (0,97, 1,18) С мин: 1,08 (0,93, 1,26) * сравнение с исходными данными. — Коррекция дозы Даклатасвира или метадона не требуется. СЕДАТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Бензодиазепины Мидазолам 5 мг однократно (Даклатасвир 60 мг один раз в день) — ↔ Мидазолам AUC: 0.87 (0.83, 0.92) С макс: 0,95 (0,88, 1,04) — Коррекция дозы мидазолама, других бензодиазепинов или других субстратов CYP3A4 не требуется при совместном применении с даклатасвиром. Триазолам Алпразолам — Взаимодействие не изучено. Ожидаемое: ↔ Триазолам ↔ Алпразолам Дети Исследования лекарственных взаимодействий проводились только у взрослых.

Срок хранения 2 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить в сухом, защищённом от света месте, при температуре не выше 30С. Хранить в недоступном для детей месте!