Вифенд® таблетки 50 мг

Одна таблетка содержит активное вещество – вориконазол, 50.000 мг, вспомогательные вещества – ядро: лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный, повидон, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, оболочка: опадрай белый (OY-LS-28914): гипромеллоза, титана диоксид (E 171), лактозы моногидрат, глицерола триацетат. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Круглые двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с выдавленной маркировкой «Pfizer» на одной стороне и «VOR50» на другой.

Вифенд® содержит действующее вещество вориконазол. Вифенд® – это противогрибковый препарат. Он уничтожает грибы, вызывающие инфекцию, или тормозит их рост. Препарат применяется для лечения следующих заболеваний у взрослых и детей старше 2 лет: • инвазивный аспергиллёз (грибковая инфекция, вызываемая грибами рода Aspergillus); • кандидемия (другой вид грибковой инфекции, вызываемой грибами рода Candida) у пациентов без нейтропении (т. е. без снижения количества лейкоцитов ниже нормы); • серьезные инвазивные инфекции, вызываемые грибами рода Candida, в тех случаях, когда гриб, вызывающий инфекцию, не чувствителен к флуконазолу (другому противогрибковому препарату); • серьезные грибковые инфекции, вызываемые грибами рода Scedosporium или Fusarium (два различных рода грибов). Вифенд® предназначен для пациентов с прогрессирующими и потенциально угрожающими жизни грибковыми инфекциями. Профилактика грибковых инфекций у пациентов группы высокого риска, которым была выполнена трансплантация костного мозга. Препарат следует применять только под наблюдением врача.

Вифенд – противогрибковый препарат триазольной группы. Механизм действия Основной механизм действия вориконазола заключается в ингибировании опосредованной грибковым цитохромом Р - 450 реакции деметилирования 14 -альфа - ланостерола, являющейся ключевым этапом биосинтеза эргостерола в грибах. Накопление 14 - альфа - метилстеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола, входящего в состав клеточной мембраны грибов; этот процесс, возможно, лежит в основе противогрибкового действия вориконазола. Показано, что вориконазол более селективен по отношению к ферментам семейства цитохрома Р - 450 грибов, чем по отношению к различным ферментам семейства цитохрома P - 450 млекопитающих. Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость В 10 терапевтических исследованиях медиана средней и максимальной концентрации препарата в плазме крови у отдельных пациентов во всех исследованиях равнялась 2425 нг/мл (межквартильный диапазон от 1193 до 4380 нг/мл) и 3742 нг/мл (межквартильный диапазон от 2027 до 6302 нг/мл), соответственно. Положительной связи между средними, максимальными и минимальными значениями концентрации вориконазола в плазме крови и эффективностью препарата в исследованиях с его применением в терапевтических целях не выявлено; в исследованиях с применением вориконазола в профилактических целях такая связь не изучалась. В результате анализа данных по фармакокинетике и фармакодинамике, полученных в клинических исследованиях, была выявлена положительная связь между концентрациями вориконазола в плазме и отклонениями от нормы биохимических показателей функции печени и зрительными нарушениями. Коррекция дозы в исследованиях с применением вориконазола в профилактических целях не изучалась. Клиническая эффективность и безопасность В условиях in vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия и активен против грибов рода Candida (включая устойчивые к флуконазолу штаммы C. krusei, а также устойчивые штаммы C. glabrata и C. albicans) и фунгицидным действием относительно всех исследованных грибов рода Aspergillus. Кроме того, вориконазол обладает фунгицидным действием против новых патогенных грибов, в том числе грибов рода Scedosporium или Fusarium, имеющих ограниченную чувствительность к существующим противогрибковым средствам. Клиническая эффективность, определяемая как частичный или полный ответ, была показана относительно грибов рода Aspergillus, в том числе A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; грибов рода Candida, включая C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis и C. tropicalis; а также против ограниченного количества грибов C. dubliniensis, C. inconspicua, и видов C. guilliermondii, Scedosporium, в том числе S. apiospermum, S. prolificans; кроме того, грибов рода Fusarium. Другие грибковые инфекции, при которых применялся вориконазол (часто с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных грибами рода Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, рода Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, рода Penicillium, включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и грибами рода Trichosporon, включая инфекции, вызванные грибами T. beigelii. In vitro активность препарата по отношению к клиническим штаммам наблюдалась для грибов рода Acremonium, рода Alternaria, рода Bipolaris, рода Cladophialophora и Histoplasma capsulatum, причем рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 мкг/мл до 2 мкг/мл. В условиях in vitro выявлена активность вориконазола в отношении грибов рода Curvularia и рода Sporothrix, но клиническая достоверность данных результатов неизвестна. Пограничные значения Перед началом терапии необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие надлежащие лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов-возбудителей инфекции. Терапия может быть начата до получения результатов культурального и других лабораторных исследований, однако после получения этих результатов противоинфекционное лечение следует соответствующим образом скорректировать. К видам, которые чаще всего служат причиной грибковых инфекций у человека, относятся C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata и C. krusei, причем для всех этих видов минимальная ингибирующая концентрация (МИК) вориконазола составляет менее 1 мг/л. Однако активность вориконазола в отношении различных видов грибов рода Candida неодинакова. В частности, МИК вориконазола для резистентных к флуконазолу изолятов C. glabrata пропорционально выше, чем для изолятов, чувствительных к флуконазолу. В связи с этим грибы рода Candida необходимо идентифицировать до уровня вида. При возможности выполнения исследования по определению чувствительности грибов к противогрибковым препаратам полученные значения МИК могут интерпретироваться с использованием критериев границ чувствительности Европейского комитета по определению чувствительности микроорганизмов к антибактериальным средствам (EUCAST). Границы чувствительности согласно EUCAST Виды Candida и Aspergillus — Пограничные значения минимальных ингибирующих концентраций (МИК) (мг/л) ≤ Ч (чувствительные) — > У (устойчивые) Candida albicans1 — 0,06 — 0,25 Candida dubliniensis1 — 0,06 — 0,25 Candida glabrata — Данных недостаточно (ДН) — ДН Candida krusei — ДН — ДН Candida parapsilosis1 — 0,125 — 0.25 Candida tropicalis1 — 0,125 — 0.25 Candida guilliermondii2 — ДН — ДН Не зависящие от вида возбудителя пограничные значения для Candida3 — ДН — ДН Aspergillus fumigatus4 — 1 — 1 Aspergillus nidulans4 — 1 — 1 Aspergillus flavus — ДН5 — ДН5 Aspergillus niger — ДН5 — ДН5 Aspergillus terreus — ДН5 — ДН5 Не зависящие от вида возбудителя пограничные значения6 — ДН — ДН 1 Штаммы с величинами МИК выше пограничного значения чувствительности (Ч)/средней чувствительности (СЧ) выявлялись редко или не выявлялись вообще. Идентификацию любого из таких изолятов и исследование его чувствительности к противогрибковым средствам необходимо выполнить повторно и в случае подтверждения полученного результата изолят следует направить в поверочную лабораторию. До получения объективных данных о клиническом ответе для подтвержденных изолятов с МИК выше текущего пограничного значения устойчивости эти изоляты должны сообщаться как устойчивые. Клинический ответ, равный 76%, был достигнут при инфекциях, вызванных перечисленными нижештаммами, когда МИК были ниже или равны эпидемиологическим пороговым значениям. Таким образом, популяции C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis и C. tropicalis дикого типа считаются чувствительными. 2 Эпидемиологические пороговые значения (ECOFF) для этих видов в целом выше, чем для C. albicans. 3 Пограничные значения, не связанные с видами возбудителя, были определены главным образом на основе данных зависимости ФК/ФД и не зависят от распределения МИК конкретных видов Candida. Они предназначены только для организмов, у которых нет определенных пограничных значений чувствительности. 4 Разрешение / удостоверение на временное использование / применение – 2. Укажите букву R со следующим комментарием: «В некоторых клинических ситуациях (неинвазивные формы инфекций) вориконазол может использоваться при условии достаточного воздействия». 5 ECOFF для этих видов в целом на одно двукратное разведение выше, чем для A. fumigatus. 6 Пограничные значения, не связанные с видами возбудителя, не были определены. Опыт клинического применения В рамках данного раздела положительный результат применения препарата определяется как полный или частичный ответ на лечение. Инфекции, вызванные Aspergillus: эффективность у пациентов с аспергиллёзом и неблагоприятным прогнозом В условиях in vitro вориконазол проявляет противогрибковое действие против разных видов рода Aspergillus. Эффективность вориконазола и его положительное влияние на выживаемость в сравнении со стандартной терапией амфотерицином В при первичном лечении острого инвазивного аспергиллёза были показаны в открытом, рандомизированном, многоцентровом исследовании с участием 277 пациентов с ослабленным иммунитетом, получавших лечение в течение 12 недель. Вориконазол вводили внутривенно в виде насыщающей дозы 6 мг/кг каждые 12 часов в течение первых 24 часов, а затем в виде поддерживающей дозы 4 мг/кг каждые 12 часов в течение не менее 7 дней. Далее можно было перейти к получению препарата перорально в дозе 200 мг каждые 12 часов. Медианная продолжительность в/в терапии вориконазолом составляла 10 дней (диапазон 2–85 дней). Медианная продолжительность пероральной терапии вориконазолом после в/в терапии составляла 76 дней (диапазон 2–232 дня). Удовлетворительный общий ответ (полное или частичное исчезновение всех ассоциированных признаков, симптомов и рентгенографических/бронхоскопических изменений, имевшихся на исходном уровне) наблюдался у 53 % пациентов, получавших вориконазол, по сравнению с 31 % пациентов, получавших препарат сравнения. Выживаемость пациентов на протяжении 84-дневного периода на фоне применения вориконазола была статистически значимо выше, чем на фоне применения препарата сравнения, при этом были продемонстрированы клинически и статистически значимые преимущества вориконазола как в плане продолжительности периода до наступления смерти, так и в плане продолжительности периода до отмены препарата в связи с его токсичностью. Это исследование подтвердило результаты предыдущего проспективного исследования, в котором был получен положительный результат у пациентов с факторами риска неблагоприятного прогноза, включая реакцию «трансплантат против хозяина» и, особенно, церебральные инфекции (обычно сопровождающиеся почти 100%-ной летальностью). Эти исследования включали случаи аспергиллёза головного мозга, придаточных пазух носа, легких и диссеминированной инфекции у пациентов после трансплантации костного мозга и органов, у пациентов с гемобластозами, другими злокачественными опухолями и СПИДом. Кандидемия у пациентов без нейтропении Эффективность вориконазола в сравнении с амфотерицином В с последующим применением флуконазола в качестве первичной терапии кандидемии была продемонстрирована в открытом сравнительном исследовании. В исследовании участвовали 370 пациентов без нейтропении (старше 12 лет) с подтвержденной кандидемией, из которых 248 получали вориконазол. Девять пациентов в группе вориконазола и 5 пациентов в группе амфотерицина В с последующим применением флуконазола также имели грибковую инфекцию глубоких тканей, подтвержденную микологическим исследованием. Пациенты с почечной недостаточностью в это исследование не включались. Медианная продолжительность лечения составляла 15 дней в обеих группах лечения. В соответствии с проведенной комитетом по анализу данных (КАД) оценкой результатов, которые были маскированы в отношении исследовавшегося лекарственного препарата, при первичном анализе благоприятный ответ определялся как исчезновение или ослабление всех клинических признаков и симптомов инфекции с отсутствием грибов рода Candida в крови и в инфицированных участках глубоких тканей через 12 недель после окончания терапии (ОТ). Пациенты, не прошедшие оценку через 12 недель после ОТ, рассматривались как не ответившие на лечение. В этом анализе благоприятный ответ наблюдался у 41 % пациентов в обеих группах лечения. При вторичном анализе, в котором использовались результаты оценки ответа КАД в самую последнюю временную точку (ОТ или через 2, 6 или 12 недель после ОТ), частота благоприятного ответа на терапию вориконазолом и амфотерицином В с последующим применением флуконазола составляла 65 % и 71 %, соответственно. Результаты оценки исследователем удачного исхода лечения в каждой из названных временных точек приводятся в следующей таблице. Временная точка — Вориконазол (N = 248) — Амфотерицин B → флуконазол (N = 122) ОТ — 178 (72 %) — 88 (72 %) 2 недель после ОТ — 125 (50 %) — 62 (51 %) 6 недель после ОТ — 104 (42 %) — 55 (45 %) 12 недель после ОТ — 104 (42 %) — 51 (42 %) Тяжелые рефрактерные инфекции, вызванные видами Candida В клиническом исследовании приняли участие 55 пациентов с тяжелыми рефрактерными системными инфекциями, вызванными видами Candida (включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивного кандидоза), у которых предыдущая противогрибковая терапия, в частности флуконазолом, была неэффективной. Благоприятный ответ на лечение вориконазолом наблюдался у 24 пациентов (у 15 пациентов полный ответ, у 9 пациентов частичный ответ). У пациентов, инфицированных резистентными к флуконазолу штаммами, не принадлежащими к виду albicans, благоприятный ответ на лечение наблюдался у 3 из 3 пациентов, инфицированных C. krusei (полный ответ), и у 6 из 8 пациентов, инфицированных C. glabrata (у 5 — полный ответ, у 1 — частичный ответ). Данные о клинической эффективности подтверждались немногочисленными результатами определения чувствительности возбудителей к препарату. Инфекции, вызванные грибами рода Scedosporium и Fusarium Была продемонстрирована эффективность вориконазола против следующих редких патогенных грибов. Грибы рода Scedosporium: успешное лечение вориконазолом было зарегистрировано у 16 (у 6 — полный ответ, у 10 — частичный) из 28 пациентов с инфекцией, вызванной S. apiospermum, и у 2 (у обоих пациентов частичный ответ) из 7 пациентов с инфекцией, вызванной S. prolificans. Кроме того, положительный ответ на лечение отмечен у 1 из 3 пациентов с инфекциями, вызванными более чем одним микроорганизмом, включая Scedosporium spp. Грибы рода Fusarium: семь (3 пациента с полным ответом и 4 пациента с частичным) из 17 пациентов были успешно пролечены вориконазолом. У 3 из этих 7 пациентов наблюдалась инфекция глаз, у 1 — инфекция придаточных пазух носа и у 3 пациентов — диссеминированная инфекция. Еще 4 пациента с фузариозом были инфицированы несколькими возбудителями; у 2 из этих пациентов исход лечения был удачным. У большинства пациентов, получавших вориконазол для лечения вышеуказанных редких инфекций, наблюдалась непереносимость применявшейся ранее противогрибковой терапии или устойчивость к ней. Первичная профилактика инвазивных грибковых инфекций (ИГИ) — эффективность при применении у реципиентов ГСК, ранее не инфицированных подтвержденной или подозреваемой ИГИ Вориконазол сравнивали с итраконазолом при применении в качестве первичной профилактики в ходе открытого, сравнительного, многоцентрового исследования с участием взрослых и подростков, реципиентов аллогенных ГСК, ранее не инфицированных подтвержденной или подозреваемой ИГИ. Благоприятным результатом лечения считалась возможность продолжать профилактическое применение исследуемого препарата на протяжении 100 дней после трансплантации ГСК (без перерыва длительностью > 14 дней) и выживаемость без подтвержденной или подозреваемой ИГИ на протяжении 180 дней после трансплантации ГСК. В модифицированной в соответствии с назначенным лечением (MITT) группе насчитывалось 465 реципиентов аллогенных ГСК, причем у 45% пациентов был острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). Среди всех пациентов 58% лиц предстояло миелоаблативное кондиционирование. Профилактическое применение исследуемого препарата начинали непосредственно после трансплантации ГСК: 224 пациента получали вориконазол, и 241 пациент получал итраконазол. Медиана продолжительности профилактического применения исследуемого препарата в популяции MITT составила 96 дней для вориконазола и 68 дней для итраконазола. Показатели эффективности и другие вторичные конечные точки представлены в таблице ниже. Конечные точки исследования — ВориконазолN = 224 — ИтраконазолN = 241 — Разность процентных долей и 95 % доверительный интервал (ДИ) — P-значение Эффективность лечения на день 180* — 109 (48,7%) — 80 (33,2%) — 16,4% (7,7%, 25,1%)** — 0,0002** Эффективность лечения на день 100 — 121 (54,0%) — 96 (39,8%) — 15,4% (6,6%, 24,2%)** — 0,0006** Количество пациентов, получавших исследуемый препарат с профилактической целью в течение как минимум 100 дней — 120 (53,6%) — 94 (39,0%) — 14,6% (5,6%, 23,5%) — 0,0015 Количество выживших пациентов к 180 дню — 184 (82,1%) — 197 (81,7%) — 0,4% (–6,6%, 7,4%) — 0,9107 Количество пациентов с доказанной или вероятной ИГИ, развившейся к 180 дню — 3 (1,3%) — 5 (2,1%) — –0,7% (–3,1%, 1,6%) — 0,5390 Количество пациентов с доказанной или вероятной ИГИ, развившейся к 100 дню — 2 (0,9%) — 4 (1,7%) — –0,8% (–2,8%, 1,3%) — 0,4589 Количество пациентов с доказанной или вероятной ИГИ, развившейся при приёме исследуемого препарата — 0 — 3 (1,2%) — –1,2% (–2,6%, 0,2%) — 0,0813 * Первичная конечная точка исследования ** Разность отношений, 95% ДИ и p-значение, полученные после поправки на рандомизацию Частота случаев заражения ИГИ после лечения ко Дню 180 и первичная конечная точка исследования, определяемая как успешное лечение по данным на день 180, у пациентов с ОМЛ и миелоаблативным кондиционированием соответственно представлены в таблице ниже. ОМЛ Конечные точки исследования — Вориконазол (N = 98) — Итраконазол (N = 109) — Разность процентных долей и 95 % доверительный интервал (ДИ) Частота случаев заражения ИГИ после лечения — день 180 — 1 (1,0%) — 2 (1,8%) — –0,8% (–4,0%; 2,4%)** Эффективность лечения на день 180* — 55 (56,1%) — 45 (41,3%) — 14,7% (1,7%; 27,7%)*** * Первичная конечная точка исследования ** При запасе 5% была показана не меньшая эффективность *** Разность процентных долей, 95% ДИ, полученная после поправки на рандомизацию Миелоаблативное кондиционирование Конечные точки исследования — Вориконазол (N = 125) — Итраконазол (N = 143) — Разность процентных долей и 95 % доверительный интервал (ДИ) Частота случаев заражения ИГИ после лечения — день 180 — 2 (1,6%) — 3 (2,1%) — –0,5% (–3,7%; 2,7%)** Эффективность лечения на день 180* — 70 (56,0%) — 53 (37,1%) — 20,1% (8,5%; 31,7%)*** * Первичная конечная точка исследования ** При запасе 5% была показана не меньшая эффективность *** Разность процентных долей, 95% ДИ, полученная после поправки на рандомизацию Вторичная профилактика ИГИ – эффективность при применении у реципиентов для трансплантации ГСК, ранее инфицированных подтвержденной или подозреваемой ИГИ Применение вориконазола в качестве вторичной профилактики изучалось в ходе открытого, несравнительного, многоцентрового исследования с участием взрослых пациентов, реципиентов аллогенных ГСК, ранее инфицированных подтвержденной или подозреваемой ИГИ. В качестве первичной конечной точки использовали частоту инфицирования подтвержденной или подозреваемой ИГИ на протяжении первого года после трансплантации ГСК. Популяция MITT состояла из 40 пациентов, ранее инфицированных ИГИ, включая 31 пациента с аспергиллёзом, 5 пациентов с кандидозом и 4 пациента с другими ИГИ. Медиана продолжительности профилактического применения исследуемого препарата в популяции MITT составила 95,5 дня. Подтвержденные или подозреваемые ИГИ развились у 7,5% (3/40) пациентов в течение первого года после трансплантации ГСК, включая один случай кандидемии, один случай сцедоспориоза (обе инфекции как рецидив имевшейся ранее ИГИ) и один случай зигомикоза. Выживаемость на день 180 составила 80,0% (32/40), а через 1 год – 70,0% (28/40). Продолжительность терапии В клинических исследованиях 705 пациентов получали вориконазол более 12 недель, причем 164 из них получали вориконазол более 6 месяцев. Дети Пятьдесят три (53) пациента детского возраста в возрасте от 2 до < 18 лет получали лечение вориконазолом в двух проспективных открытых несравнительных многоцентровых клинических исследованиях. В одно исследование был включен 31 пациент с возможным, подтвержденным или вероятным инвазивным аспергиллёзом (ИА), из которых 14 пациентов имели подтвержденный или вероятный ИА и были включены в анализы эффективности MITT. Второе исследование включало 22 пациента с инвазивным кандидозом с кандидемией (ИКК) и кандидозом пищевода (КП), которым была необходима первичная терапия или «терапия спасения», 17 из которых были включены в анализы эффективности MITT. У пациентов с ИА показатели частоты общего ответа через 6 недель составляли 64,3% (9/14), показатель общего ответа составлял 40% (2/5) среди пациентов в возрасте от 2 до < 12 лет и 77,8% (7/9) среди пациентов в возрасте от 12 до < 18 лет. Для пациентов с ИКК глобальный ответ на момент ОТ составил 85,7% (6/7), и у пациентов с КП глобальный ответ на момент ОТ составлял 70% (7/10). Общая частота ответа (ИКК и КП объединены) составляла 88,9% (8/9) для детей от 2 до < 12 лет и 62,5% (5/8) для от < 12 до 18 лет. Клинические исследования по оценке интервала QTc Для оценки влияния трех пероральных доз вориконазола и кетоконазола на интервал QTc было проведено плацебо-контролируемое, рандомизированное, перекрестное исследование с однократным приёмом препарата здоровыми добровольцами. Скорректированное относительно плацебо среднее максимальное удлинение интервала QTc по сравнению с исходным уровнем составляло 5,1 мсек, 4,8 мсек и 8,2 мсек после применения 800 мг, 1200 мг и 1600 мг вориконазола, соответственно, и 7,0 мсек после применения кетоконазола в дозе 800 мг. Ни у одного участника исследования удлинение интервала QTc не составляло ≥ 60 мсек по сравнению с исходным уровнем. Случаи удлинения интервала выше потенциально клинически значимого порогового значения 500 мсек отсутствовали.

Режим дозирования Нужно всегда применять препарат именно так, как рекомендовал врач. Если у пациента есть сомнения по поводу применения препарата, нужно проконсультироваться с врачом или фармацевтом. Врач определит дозу на основании массы тела и типа инфекционного заболевания. Ниже указаны рекомендуемые дозы препарата для взрослых (в том числе для пожилых пациентов): Таблетки Пациенты с массой тела 40 кг и более — Пациенты с массой тела менее 40 кг Доза в первые 24 ч — 400 мг каждые 12 часов — 200 мг каждые 12 часов в первые 24 ч (Насыщающая доза) — в первые 24 ч Доза через 24 ч после начала лечения — 200 мг 2 раза в сутки — 100 мг 2 раза в сутки (Поддерживающая доза) В зависимости от эффекта лечения врач может увеличить суточную дозу до 300 мг два раза в сутки. При циррозе печени лёгкой и умеренной степени тяжести врач может снизить дозу препарата. Применение у детей и подростков Ниже указаны рекомендуемые дозы препарата для детей и подростков: Таблетки Дети в возрасте от 2 до < 12 лет и подростки в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг — Подростки в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела не менее 50 кг и все подростки старше 14 лет Доза в первые 24 ч (Насыщающая доза) — Лечение начинают с введения препарата путем инфузии — 400 мг каждые 12 ч в первые 24 ч Доза через 24 ч после начала лечения (Поддерживающая доза) — 9 мг/кг 2 раза в сутки (максимальная доза составляет 350 мг 2 раза в сутки) — 200 мг 2 раза в сутки В зависимости от эффекта лечения врач может увеличить или уменьшить суточную дозу. При приеме препарата Вифенд® для профилактики грибковых инфекций взрослым или ребенком, лечащий врач может отменить его, если у взрослого или ребенка возникнут побочные эффекты, связанные с лечением. Метод и путь введения Для приёма внутрь. Таблетки необходимо принимать не менее чем за 1 час до или спустя не менее 1 часа после еды. Необходимо проглатывать таблетку целиком, запивая водой. • Детям таблетки можно давать, только если они могут их проглотить. Длительность лечения Длительность терапии должна быть максимально короткой с учетом клинического и микологического ответа у пациентов. При длительном применении вориконазола (в течение более 180 дней (6 месяцев)) требуется тщательная оценка соотношения пользы и риска. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Важно регулярно принимать таблетки препарата Вифенд® в одно и то же время каждый день. При пропуске приёма одной дозы, нужно принять следующую дозу согласно графику. Не нужно принимать двойную дозу, чтобы восполнить пропуск приёма пропущенной дозы. Указание на наличие риска симптомов отмены Было показано, что своевременный приём всех доз может существенно повысить эффективность препарата. В связи с этим важно продолжать приём препарата Вифенд® в соответствии с назначением и описанными выше инструкциями до тех пор, пока врач не отменит лечение. Нужно продолжать приём препарата Вифенд® до тех пор, пока врач не отменит лечение. Нельзя прекращать прием препарата раньше времени, так как в этом случае имеющаяся инфекция у пациента может остаться неизлеченной. Пациентам с ослабленной иммунной системой или инфекциями, трудно поддающимися лечению, для предотвращения рецидива может потребоваться длительное лечение. После того как врач отменит лечение, у пациентов не должно происходить никаких изменений. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата При наличии дополнительных вопросов о применении этого лекарственного препарата нужно проконсультироваться с врачом, фармацевтом или медсестрой.

Не применять препарат Вифенд® в указанных далее случаях. – При аллергии на вориконазол или какой-либо другой компонент этого лекарственного препарата (компоненты перечислены в разделе «Дополнительные сведения»). Очень важно сообщить врачу или фармацевту о приеме в настоящем или прошлом любых других лекарственных препаратов, включая препаратов безрецептурного отпуска и растительные препараты. Нижеперечисленные препараты нельзя принимать в период лечения препаратом Вифенд®: • терфенадин (препарат для лечения аллергии); • астемизол (препарат для лечения аллергии); • цизаприд (препарат для лечения заболеваний желудка); • пимозид (препарат для лечения психических заболеваний); • хинидин (препарат для лечения нарушений сердечного ритма); • ивабрадин (препарат для лечения хронической сердечной недостаточности); • рифампицин (препарат для лечения туберкулеза); • эфавиренз (препарат для лечения ВИЧ-инфекции) в дозах 400 мг 1 раз в сутки и выше; • карбамазепин (препарат для лечения судорог); • фенобарбитал (препарат для лечения тяжелой бессонницы и судорог); • алкалоиды спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин; препараты для лечения мигрени); • сиролимус (препарат, применяемый у пациентов, перенесших трансплантацию органов); • ритонавир (препарат для лечения ВИЧ-инфекции) в дозах 400 мг 2 раза в сутки и выше; • препараты зверобоя (препараты растительного происхождения); • налоксегол (используется для лечения запора, в частности вызванного обезболивающими препаратами, называемыми «опиоидами» (например, морфином, оксикодоном, фентанилом, трамадолом, кодеином)); • толваптан (используется для лечения гипонатриемии (низкий уровень натрия в крови) или для замедления ухудшения функции почек у пациентов с поликистозом почек); • луразидон (используется для лечения депрессии); • финеренон (используется для лечения хронического заболевания почек); • венетоклакс (препарат для лечения пациентов с хроническим лимфолейкозом - ХЛЛ).

Данный препарат, как и все другие лекарственные средства, может вызывать побочные эффекты, хотя и не у всех пациентов. Большинство побочных эффектов, если они возникают, имеют легкую степень тяжести и имеют временный характер. Однако некоторые из них могут быть серьезными и требовать медицинской помощи. Серьезные побочные эффекты — при их возникновении нужно прекратить принимать препарат Вифенд® и безотлагательно обратититься к врачу • сыпь • желтуха; изменения биохимических показателей функции печени • панкреатит Другие побочные эффекты Очень часто • зрительные нарушения (изменение зрения, включая нечеткость зрения, изменения визуального восприятия цвета, аномальная непереносимость визуального восприятия света, дальтонизм, расстройства со стороны органа зрения, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источника света, ночная слепота, неустойчивое зрения, видение искр, ауры, снижение остроты зрения, визуальная яркость, потеря части обычного поля зрения, пятна перед глазами) • лихорадка • сыпь • тошнота, рвота, диарея • головная боль • отек конечностей • боль в желудке • затруднение дыхания • повышение уровня печеночных ферментов Часто • воспаление слизистой оболочки околоносовых пазух, воспаление десен, озноб, слабость • уменьшение количества, в том числе тяжелое, никоторых типов красных (иногда связанное с иммунитетом) и/или белых кровяных клеток (иногда сопровождаемое лихорадкой), низкое количество клеток, называемых тромбоцитами, которые помогают крови свертываться • низкий уровень глюкозы в крови, низкий уровень калия в крови, низкий уровень натрия в крови • тревожность, депрессия, спутанность сознания, тревожное возбуждение, бессонница, галлюцинации • судорожные приступы, тремор или неконтролируемые движения мышц, покалывание или нарушение кожных ощущений, повышение мышечного тонуса, сонливость, головокружение • кровоизлияние в глаз • нарушения ритма сердца, в том числе выраженное учащение или замедление ритма сердца, обмороки • снижение артериального давления, воспаление вен (что может быть связано с образованием тромба) • острое затрудненное дыхание, боль в грудной клетке, отек лица (ротовой полости, губ и области вокруг глаз), накопление жидкости в легких • запор, несварение, воспаление губ • желтуха, воспаление печени и повреждение печени • кожная сыпь, которая может привести к образованию большого количества волдырей и выраженному шелушению кожи и характеризуется плоской красной областью на коже, покрытой небольшими конфлюэнтными шишками, покраснение кожи • зуд • выпадение волос • боль в спине • почечная недостаточность, появление крови в моче, изменения в показателях функции почек • солнечный ожог или тяжелая кожная реакция после воздействия света или солнца - рак кожи Нечасто • гриппоподобные симптомы, раздражение и воспаление в желудочно-кишечном тракте, воспаление желудочно-кишечного тракта, вызывающее ассоциированную с антибиотиком диарею, воспаление лимфатических сосудов • воспаление тонкой ткани, которая выстилает внутреннюю стенку живота и покрывает органы брюшной полости • увеличение лимфатических узлов (иногда болезненное), недостаточность костного мозга, увеличение количества эозинофилов • снижение функции надпочечников, недостаточность щитовидной железы • нарушение функции головного мозга, паркинсонизм, поражение нервов, приводящее к появлению онемения, боли, ощущения покалывания или жжения в кистях или стопах • проблемы с равновесием или координацией • отек головного мозга • двоение в глазах, серьезные заболевания глаз, включая: боль и воспаление глаз и век, нарушение движения глазных яблок, поражение зрительного нерва, приводящее к нарушению зрения, отек диска зрительного нерва • снижение чувствительности к прикосновению • нарушение вкусовых ощущений • нарушение слуха, звон в ушах, вертиго • воспаление некоторых внутренних органов — поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки, опухание и воспаление языка • увеличение размеров печени, печеночная недостаточность, заболевание желчного пузыря, камни в желчном пузыре • воспаление суставов, воспаление вен под кожей (что может быть связано с образованием тромба) • воспаление почек, наличие белка в моче, повреждение почек • очень быстрый сердечный ритм или пропущенные сердечные сокращения, иногда с неустойчивыми электрическими импульсами • отклонение показателей электрокардиограммы (ЭКГ) от нормы • повышение уровня холестерина в крови, увеличение концентрации мочевины в крови • кожные аллергические реакции (иногда тяжелые), включая опасные для жизни состояния кожи, сопровождающиеся появлением болезненных волдырей и язв на коже и слизистых оболочках, особенно во рту, воспаление кожи, крапивница, покраснение и раздражение кожи, красное или фиолетовое обесцвечивание кожи, которое может быть вызвано низким количеством тромбоцитов, экзема • реакция в месте инфузии • аллергическая реакция или усиленный иммунный ответ • воспаление тканей, окружающих кости • артрит Редко • гиперактивность щитовидной железы • нарушение функции головного мозга, что является серьезным осложнением заболевания печени • потеря большинства волокон в зрительном нерве, помутнение роговицы, непроизвольное движение глаз • буллезная светочувствительность • заболевание, при котором иммунная система организма атакует часть периферической нервной системы • нарушения сердечного ритма или проводимости (иногда угрожающие жизни) • угрожающие жизни аллергические реакции • нарушение свертываемости крови • кожные аллергические реакции (иногда тяжелые), в том числе быстрое набухание (отек) дермы, подкожной ткани, слизистой и подслизистой тканей, зудящиеся или болезненные участки утолщённой гиперемированной кожи с серебристыми кожными чешуйками, раздражение кожи и слизистых оболочек, угрожающие жизни состояния кожи, вызывающее отслоение большой части эпидермиса, внешнего слоя кожи, от более глубоких слоев кожи • маленькие сухие чешуйчатые участки кожи, иногда толстые, с шипами или «рогами» • печёночная энцефалопатия, синдром Гийена - Барре, нистагм Неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных) • веснушки и пигментные пятна Другие значимые побочные эффекты, частота которых неизвестна, но об их появлении следует незамедлительно сообщать врачу: • красные, шелушащиеся пятна или кольцевые поражения кожи, которые могут быть симптомом аутоиммунного заболевания под названием кожная красная волчанка Так как известно, что препарат Вифенд® нарушает функцию печени и почек, врач должен контролировать функцию этих органов по показателям анализов крови. При появлении боли в желудке, или изменении консистенции стула, нужно обратиться к врачу. Сообщалось о случаях развития рака кожи при длительном применении препарата Вифенд®. Солнечный ожог или тяжелая кожная реакция после воздействия света или солнца чаще наблюдались у детей. Если у взрослого или ребенка развились описанные выше кожные реакции, врач может направить пациента к дерматологу, который после консультации может принять решение о необходимости регулярного наблюдения. Повышение уровня ферментов печени также наблюдалось чаще у детей. Если какие-либо из описанных побочных эффектов сохраняются в течение длительного времени или причиняют дискомфорт, нужно сообщить об этом врачу. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Если было принято большее количество таблеток, чем было назначено, необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью (например, в отделение неотложной помощи ближайшей больницы). Нужно взять с собой упаковку с таблетками препарата Вифенд®. При передозировке препарата Вифенд® возможно появление патологической непереносимости света.

Перед применением препарата Вифенд® необходимо обратиться к лечащему врачу, фармацевту или медицинской сестре при: • аллергических реакциях на другие азолы; • наличии в настоящем или в прошлом заболевания печени. При заболевании печени врач может назначить препарат Вифенд® в более низкой дозе. В период лечения препаратом Вифенд® врач должен контролировать функцию печени по показателям анализов крови; • выявлении кардиомиопатии, нарушениия ритма сердца, снижениия частоты сердечных сокращений или аномального изменения на электрокардиограмме (ЭКГ) – «удлинение интервала QTc». В период лечения следует избегать воздействия солнечного света и прямых солнечных лучей. Важно носить одежду, закрывающую участки тела, облучаемые солнцем, и использовать солнцезащитные средства с высоким коэффициентом защиты от солнечных лучей (SPF), так как во время лечения может повыситься чувствительность кожи к воздействию УФ лучей. Эта чувствительность может быть еще больше усилена другими лекарственными препаратами, повышающими чувствительность кожи к солнечному свету, такими как метотрексат. Эти меры предосторожности также относятся и к детям. Если в период лечения препаратом Вифенд® • появилось одно из следующих изменений, необходимо немедленно сообщить об этом врачу: • солнечный ожог; • кожная сыпь тяжелой степени или пузыри на коже; • боль в костях. При развитии описанных выше кожных реакций, врач может направить к дерматологу, который после консультации может принять решение о необходимости регулярного наблюдения. В редких случаях при длительном применении препарата Вифенд® может развиться рак кожи. При развитии признаков «надпочечниковой недостаточности», когда надпочечники не вырабатывают достаточного количества определенных стероидных гормонов, таких как кортизол, что может привести к таким симптомам, как хроническая или длительная утомляемость, мышечная слабость, потеря аппетита, потеря веса, боль в животе, необходимо сообщить лечащему врачу. При возникновении симптомов синдрома Кушинга, при котором организм вырабатывает слишком много гормона под названием кортизол, который может вызывать такие симптомы, как увеличение массы тела, скопление жировой ткани в области между плечами, круглое лицо, потемнение кожи живота, бедер, молочных желез и рук, истончение кожи, повышенная склонность к образованию кровоподтеков, высокий уровень сахара в крови, избыточный рост волос и чрезмерное потоотделение, необходимо сообщить об этом лечащему врачу. Лечащий врач должен контролировать функцию печени и почек по показателям анализов крови. Специальные предупреждения Применение в педиатрии Вифенд® не следует применять у детей младше 2 лет. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Вифенд® может вызывать нечёткость зрения и повышенную чувствительность к свету. При развитии таких реакций нельзя управлять автотранспортными средствами и работать с инструментами и механизмами. Нужно связаться с врачом при появлении описанных изменений. Вифенд® содержит лактозу Данный лекарственный препарат содержат лактозу, поэтому противопоказан лицам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы. При наличии установленной непереносимости некоторых сахаров необходимо проконсультироваться с врачом перед приемом препарата Вифенд®. Вифенд® содержит натрий Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть считается препаратом, свободным от натрия.

Препарат Вифенд® нельзя применять во время беременности, если его не назначил врач. Женщины, способные к деторождению, должны применять эффективные методы контрацепции. Необходимо немедленно обратиться к врачу при выявлении беременности во время приёма препарата Вифенд®. При беременности, кормлении грудью, возможной беременности, а также ее планировании перед применением этого препарата необходимо проконсультироваться с врачом или фармацевтом.

Необходимо сообщить лечащему врачу о применении, недавнем применении или возможном применении любых других лекарственных препаратов, включая препараты безрецептурного отпуска. Вориконазол метаболизируется под действием изоферментов цитохрома Р - 450 (CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4) и ингибирует их активность. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентраций вориконазола в плазме крови, а также существует вероятность повышения вориконазолом плазменных концентраций веществ, метаболизируемых этими изоферментами цитохрома Р – 450, в частности, для веществ, метаболизируемых изоферментом CYP3A4, поскольку вориконазол является сильным ингибитором CYP3A4, хотя увеличение AUC зависит от субстрата (см. таблицу ниже). Вориконазол следует с осторожностью применять с лекарственными средствами, способными удлинять интервал QTс, так как в редких случаях это может приводить к возникновению многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии типа “пируэт” (torsades de pointes). Также противопоказано применение вориконазола вместе с веществами, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (куда относятся некоторые антигистаминные препараты, хинидин, цизаприд, пимозид и ивабрадин), концентрации которых в плазме крови он может увеличивать. Таблица взаимодействия лекарственных средств Взаимодействия между вориконазолом и другими лекарственными средствами перечислены в таблице ниже (условные обозначения: один раз в сутки — «1 р./сут.», два раза в сутки — «2 р./сут.», три раза в сутки — «3 р./сут.» и не установлено — «Н/У», упорядоченных по терапевтическим классам). Направление стрелки для каждого фармакокинетического параметра основано на 90 % доверительном интервале соотношения средних геометрических значений и означает «в пределах» (↔), «ниже» (↓) или «выше» (↑) диапазона 80–125 %. Звездочка (*) указывает на двустороннее взаимодействие. AUC, AUCt и AUC0– обозначают площадь под фармакокинетической кривой на протяжении интервала дозирования, от нулевой отметки времени до первой поддающейся обнаружению концентрации и от нулевой отметки времени до бесконечности соответственно. Лекарственное средство — Взаимодействие Изменения геометрического среднего (%) — Рекомендации при одновременном применении Антациды Циметидин (400 мг 2 р./сут.) [неспецифический ингибитор CYP450; повышает желудочный pH] — Cmax вориконазола  на 18 % AUC вориконазола  на 23 % — Коррекция дозы не требуется Омепразол (40 мг 1 р./сут.)* [ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4] — Cmax омепразола  на 116 % AUC омепразола  на 280 % Cmax вориконазола  на 15 % AUC вориконазола  на 41 % Вориконазол может также ингибировать метаболизм других ингибиторов протонного насоса, являющихся субстратами CYP2C19, что может привести к повышению концентраций этих лекарственных средств в плазме крови — Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется. При назначении вориконазола пациентам, уже получающих омепразол в дозах 40 мг или выше, рекомендуется уменьшить дозу омепразола вдвое Ранитидин (150 мг 2 р./сут.) [повышает желудочный pH] — Cmax и AUC вориконазола ↔ — Коррекция дозы не требуется Антиаритмические препараты Дигоксин (0,25 мг 1 р./сут.) [субстрат P-гликопротеина] — Cmax дигоксина ↔ AUC дигоксина ↔ — Коррекция дозы не требуется Хинидин [субстрат CYP3A4] — Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, повышенные концентрации хинидина в плазме крови могут привести к удлинению интервала QTc и, в редких случаях, к возникновению многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии типа “пируэт” (torsades de pointes) — Противопоказано Антибактериальные препараты Флуклоксациллин [индуктор CYP450] — Сообщалось о существенном снижении концентраций вориконазола в плазме крови — Если совместного применения вориконазола и флуклоксациллина избежать нельзя, необходимо контролировать эффективность вориконазола (например, с помощью терапевтического лекарственного мониторинга) в связи с ее возможным снижением; может потребоваться увеличение дозы вориконазола Антибиотики группы макролидов Азитромицин (500 мг 1 р./сут.) Эритромицин (1 г 2 р./сут.) [ингибитор CYP3A4] — Cmax и AUC вориконазола ↔ Cmax и AUC вориконазола ↔ Влияние вориконазола на метаболизм эритромицина или азитромицина неизвестно — Коррекция дозы не требуется Рифабутин [сильный индуктор CYP450] 300 мг 1 р./сут. 300 мг 1 р./сут. (совместно с вориконазолом в дозе 350 мг 2 р./сут.)* 300 мг 1 р./сут. (совместно с вориконазолом в дозе 400 мг 2 р./сут.)* — Cmax вориконазола  на 69 % AUC вориконазола  на 78 % По сравнению с вориконазолом в дозе 200 мг 2 р./сут., Cmax вориконазола  на 4 % AUC вориконазола  на 32 % Cmax, рифабутина  на 195 %, AUC рифабутина  на 331 % По сравнению с вориконазолом в дозе 200 мг 2 р./сут., Cmax вориконазола  на 104 % AUC вориконазола  на 87 % — Следует избегать совместного применения вориконазола и рифабутина, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. Поддерживающая доза вориконазола может быть увеличена до 5 мг/кг внутривенно 2 р./сут. или с 200 мг до 350 мг перорально 2 р./сут. (со 100 мг до 200 мг перорально 2 р./сут. у пациентов с массой тела менее 40 кг). При совместном применении рифабутина и вориконазола рекомендуется тщательный контроль показателей общего анализа крови, а также контроль на предмет развития нежелательных реакций на рифабутин (например, увеита) Рифампицин (600 мг 1 р./сут.) [сильный индуктор CYP450] — Cmax вориконазола  на 93 % AUC вориконазола  на 96 % — Противопоказано Противоопухолевые препараты Гласдегиб [субстрат CYP3A4] — Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, вориконазол, вероятно, может повышать концентрации гласдегиба в плазме крови и увеличивать риск удлинения интервала QTc — Если совместного применения препаратов избежать нельзя, рекомендуется частый мониторинг ЭКГ Третиноин [субстрат CYP3A4] — Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, вориконазол может повышать концентрации третиноина и увеличивать риск возникновения нежелательных реакций (псевдоопухоль головного мозга, гиперкальциемия) — Во время лечения вориконазолом и после его отмены рекомендуется коррекция дозы третиноина Ингибиторы тирозинкиназы (включая, помимо прочего, акситиниб, бозутиниб, кабозантиниб, церитиниб, кобиметиниб, дабрафениб, дазатиниб, нилотиниб, сунитиниб, ибрутиниб, рибоциклиб) [субстраты CYP3A4] — Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, вориконазол может повышать концентрации ингибиторов тирозинкиназы, метаболизируемых CYP3A4, в плазме крови — Если совместного применения препаратов избежать нельзя, рекомендуется снижение дозы ингибитора тирозинкиназы и тщательный клинический мониторинг Венетоклакс [субстрат CYP3A] — Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, вориконазол, вероятно, может существенно повышать концентрации венетоклакса в плазме крови — Совместное применение вориконазола с венетоклаксом противопоказано в начале применения и в период подбора дозы венетоклакса. При постоянном ежедневном приеме необходимо снизить дозу венетоклакса в соответствии с инструкциями по применению препарата; рекомендуется тщательный контроль на предмет возникновения признаков токсичности препарата Алкалоиды барвинка (включая, помимо прочего, винкристин и винбластин) [субстраты CYP3A4] — Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, вориконазол, вероятно, может повышать концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови и приводить к нейротоксичности — Следует рассмотреть возможность снижения дозы алкалоидов барвинка Антикоагулянты Варфарин (однократная доза 30 мг совместно с вориконазолом в дозе 300 мг 2 р./сут.) [субстрат CYP2C9] Другие пероральные кумарины (включая, помимо прочего, фенпрокумон, аценокумарол) [субстраты CYP2C9 и CYP3A4] — Максимальное увеличение протромбинового времени — было приблизительно в 2 раза. Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, вориконазол может повышать концентрации кумаринов в плазме крови, что может привести к увеличению протромбинового времени — Рекомендуется тщательный контроль протромбинового времени или других соответствующих показателей коагуляции; и дозу антикоагулянтов следует скорректировать соответствующим образом Противосудорожные препараты Карбамазепин и барбитураты длительного действия (включая, помимо прочего, фенобарбитал, мефобарбитал) [сильные индукторы CYP450] — Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, карбамазепин и барбитураты длительного действия, вероятно, могут существенно снижать концентрации вориконазола в плазме крови — Противопоказано Фенитоин [субстрат CYP2C9 и сильный индуктор CYP450] 300 мг 1 р./сут. 300 мг 1 р./сут. (совместно с вориконазолом в дозе 400 мг 2 р./сут.)* — Cmax вориконазола  на 49 % AUC вориконазола  на 69 % Cmax фенитоина  на 67 % AUC фенитоина  на 81 % По сравнению с вориконазолом в дозе 200 мг 2 р./сут., Cmax вориконазола  на 34 % AUC вориконазола  на 39 % — Следует избегать совместного применения вориконазола и фенитоина, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. Рекомендуется тщательный контроль уровня фенитоина в плазме крови. Фенитоин может применяться совместно с вориконазолом, если поддерживающая доза вориконазола увеличена до 5 мг/кг внутривенно 2 р./сут. или с 200 мг до 400 мг перорально 2 р./сут. (со 100 мг до 200 мг перорально 2 р./сут. у пациентов с массой тела менее 40 кг) Противодиабетические препараты Препараты сульфонилмочевины (включая, помимо прочего, толбутамид, глипизид, глибурид) [субстраты CYP2C9] — Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, вориконазол, вероятно, может повышать концентрации препаратов сульфонилмочевины в плазме крови и вызывать гипогликемию — Рекомендуется тщательный контроль уровня глюкозы в крови. Следует рассмотреть возможность снижения дозы препаратов сульфонилмочевины Противогрибковые препараты Флуконазол (200 мг 1 р./сут.) [ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4] — Cmax вориконазола  на 57 % AUC вориконазола  на 79 % Cmax флуконазола Н/У AUC флуконазола Н/У — Неизвестно, какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола привело бы к исчезновению данного эффекта. При применении вориконазола непосредственно после флуконазола рекомендуется осуществлять контроль на предмет развития нежелательных реакций, связанных с применением вориконазола Антигистаминные препараты Астемизол [субстрат CYP3A4] — Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, повышенные концентрации астемизола в плазме крови могут привести к удлинению интервала QTc и, в редких случаях, к возникновению многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии типа “пируэт” (torsades de pointes) — Противопоказано Терфенадин [субстрат CYP3A4] — Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, повышенные концентрации терфенадина в плазме крови могут привести к удлинению интервала QTc и в редких случаях к возникновению многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии типа “пируэт” (torsades de pointes) — Противопоказано Препараты для контроля ВИЧ Индинавир (800 мг 3 р./сут.) [ингибитор и субстрат CYP3A4] — Cmax индинавира ↔ AUC индинавира ↔ Cmax вориконазола ↔ AUC вориконазола ↔ — Коррекция дозы не требуется Ритонавир (ингибитор протеазы) [сильный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4] Высокая доза (400 мг 2 р./сут.) Низкая доза (100 мг 2 р./сут.)* — Cmax и AUC ритонавира ↔ Cmax вориконазола  на 66 % AUC вориконазола  на 82 % Cmax ритонавира  на 25 % AUC ритонавира  на 13 % Cmax вориконазола  на 24 % AUC вориконазола  на 39 % — Совместное применение вориконазола и ритонавира в высоких дозах (400 мг и выше 2 р./сут.) противопоказано. Следует избегать совместного применения вориконазола и ритонавира в низких дозах (100 мг 2 р./сут.), за исключением тех случаев, когда соотношение пользы и риска оправдывает применение вориконазола Другие ингибиторы протеазы ВИЧ (включая, помимо прочего, саквинавир, ампренавир и нелфинавир)* [субстраты и ингибиторы CYP3A4] — Клинические исследования не проводились. Результаты исследований in vitro указывают на то, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ, а ингибиторы протеазы ВИЧ в свою очередь могут ингибировать метаболизм вориконазола — Может потребоваться тщательное наблюдение с целью выявления признаков токсичного воздействия и/или отсутствия эффективности препарата, а также коррекция дозы Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ)) [индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4] Эфавиренз в дозе 400 мг 1 р./сут. одновременно с вориконазолом в дозе 200 мг 2 р./сут.* Эфавиренз в дозе 300 мг 1 р./сут. одновременно с вориконазолом в дозе 400 мг 2 р./сут.* — Cmax эфавиренза  на 38 % AUC эфавиренза  на 44 % Cmax вориконазола  на 61 % AUC вориконазола  на 77 % По сравнению с эфавирензом в дозе 600 мг 1 р./сут., Cmax эфавиренза ↔ AUC эфавиренза  на 17 % По сравнению с вориконазолом в дозе 200 мг 2 р./сут., Cmax вориконазола  на 23 % AUC вориконазола  на 7 % — Применение вориконазола в стандартных дозах с эфавирензом в дозе 400 мг 1 р./сут. или выше противопоказано. Вориконазол может применяться одновременно с эфавирензом, если поддерживающая доза вориконазола увеличена до 400 мг 2 р./сут., а доза эфавиренза снижена до 300 мг 1 р./сут. После прекращения терапии вориконазолом, следует продолжить применение эфавиренза в начальной дозе Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)) (включая, помимо прочего, делавирдин, невирапин)* [субстраты и ингибиторы CYP3A4 или индукторы CYP450] — Клинические исследования не проводились. Результаты исследований in vitro указывают на то, что ННИОТ могут ингибировать метаболизм вориконазола, а вориконазол может ингибировать метаболизм ННИОТ. Данные о влиянии эфавиренза на вориконазол позволяют сделать вывод о том, что метаболизм вориконазола может индуцироваться под действием ННИОТ. — Может потребоваться тщательное наблюдение с целью выявления признаков токсичного воздействия и/или отсутствия эффективности препарата, а также коррекция дозы Нейролептики Луразидон [субстрат CYP3A4] — Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, вориконазол, вероятно, может существенно повышать концентрации луразидона в плазме крови — Противопоказано Пимозид [субстрат CYP3A4] — Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, повышенные концентрации пимозида в плазме крови могут привести к удлинению интервала QTc и, в редких случаях, к возникновению многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии типа “пируэт” (torsades de pointes) — Противопоказано Противовирусные препараты Летермовир [индуктор CYP2C9 и CYP2C19] — Cmax вориконазола ↓ на 39 % AUC0–12 вориконазола ↓ на 44 % C12 вориконазола ↓ на 51 % — Если одновременного применения вориконазола и летермовира избежать нельзя, необходимо обеспечить контроль на предмет снижения эффективности вориконазола Бензодиазепины [субстраты CYP3A4] Мидазолам (однократно 0,05 мг/кг внутривенно) Мидазолам (однократно 7,5 мг перорально) Другие бензодиазепины (включая, помимо прочего, триазолам, алпразолам) — Согласно данным одного опубликованного независимого исследования, AUC0– мидазолама  в 3,7 раза Согласно данным одного опубликованного независимого исследования, Cmax мидазолама  в 3,8 раза AUC0– мидазолама  в 10,3 раза Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, вориконазол, вероятно, может повышать концентрации других бензодиазепинов, метаболизируемых CYP3A4 в плазме крови, что может вызвать развитие длительного седативного эффекта — Следует рассмотреть возможность снижения дозы бензодиазепинов Сердечно-сосудистые препараты Ивабрадин [субстраты CYP3A4] — Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, повышенные концентрации ивабрадина в плазме крови могут привести к удлинению интервала QTc и, в редких случаях, к возникновению многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes) — Противопоказано Стимуляторы регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе Ивакафтор [субстрат CYP3A4] — Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, вориконазол, вероятно, может повышать концентрации ивакафтора в плазме крови с повышением риска развития нежелательных реакций — Рекомендуется снижение дозы ивакафтора Производные спорыньи Алкалоиды спорыньи (включая, помимо прочего, эрготамин и дигидроэрготамин) [субстраты CYP3A4] — Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, вориконазол, вероятно, может повышать концентрации алкалоидов спорыньи в плазме крови и приводить к эрготизму — Противопоказано Стимуляторы моторики ЖКТ Цизаприд [субстрат CYP3A4] — Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, повышенные концентрации цизаприда в плазме крови могут привести к удлинению интервала QTc и, в редких случаях, к возникновению многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes) — Противопоказано Препараты растительного происхождения Препараты зверобоя продырявленного [индуктор CYP450; индуктор Pгликопротеина] 300 мг 3 р./сут. (совместно с однократной дозой вориконазола 400 мг) — Согласно данным одного опубликованного независимого исследования, AUC0– вориконазола  на 59 % — Противопоказано Иммунодепрессанты [субстраты CYP3A4] Циклоспорин (у реципиентов со стабильной функцией почечного трансплантата, получающих циклоспорин на протяжении длительного времени) Эверолимус [также субстрат P гликопротеина] Сиролимус (однократно 2 мг) Такролимус (однократно 0,1 мг/кг) — Cmax циклоспорина  на 13 % AUC циклоспорина  на 70 % Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, вориконазол, вероятно, может существенно повышать концентрации эверолимуса в плазме крови. Согласно данным одного опубликованного независимого исследования, Cmax сиролимуса  в 6,6 раз AUC0– сиролимуса  в 11 раз Cmax такролимуса  на 117 % AUCt такролимуса  на 221 % — В случае начала терапии вориконазолом у пациентов, уже получающих циклоспорин, рекомендуется вдвое снизить дозу циклоспорина и тщательно контролировать его уровень. Повышенные уровни циклоспорина приводили к развитию нефротоксичности. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровни циклоспорина и, при необходимости, увеличить его дозу. Одновременное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, поскольку как ожидается, вориконазол может существенно повысить концентрацию эверолимуса. Совместное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано. В случае начала терапии вориконазолом у пациентов, уже получающих такролимус, рекомендуется снизить дозу такролимуса до одной трети от исходной дозы и тщательно контролировать его уровень. Повышенные уровни такролимуса приводили к развитию нефротоксичности. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровни такролимуса и при необходимости увеличить его дозу Микофеноловая кислота (однократно 1 г) [субстрат-уридин-5’-дифосфат (УДФ)-глюкуронилтрансферазы] — Cmax микофеноловой кислоты ↔ AUCt микофеноловой кислоты ↔ — Коррекция дозы не требуется Гиполипидемические препараты/ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы Статины (например, ловастатин) [субстраты CYP3A4] — Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, вориконазол, вероятно, повышает концентрации статинов, метаболизируемых CYP3A4 в плазме крови, что, в свою очередь, может привести к рабдомиолизу — Если совместного применения вориконазола со статинами, метаболизируемыми CYP3A4, избежать нельзя, следует рассмотреть возможность снижения дозы статина Селективные нестероидные антагонисты минералокортикоидных (MР) рецепторов Финеренон [субстрат CYP3A4] — Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, вориконазол, вероятно, может существенно повышать концентрации финеренона в плазме крови — Противопоказано Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [субстраты CYP2C9] Ибупрофен (однократно 400 мг) Диклофенак (однократно 50 мг) — Cmax S-ибупрофена  на 20 % AUC0– S-ибупрофена  на 100 % Сmax диклофенака  на 114 % AUC0– диклофенака  на 78 % — Рекомендуется частый контроль на предмет развития нежелательных реакций и признаков токсичности, вызванных НПВП. Может потребоваться снижение дозы НПВП Опиоиды Опиаты длительного действия [субстраты CYP3A4] Оксикодон (однократно 10 мг) — Согласно данным одного опубликованного независимого исследования, Cmax оксикодона  в 1,7 раза AUC0– оксикодона  в 3,6 раза — Следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизируемых CYP3A4 (например, гидрокодона). Может потребоваться частый контроль на предмет развития нежелательных реакций, связанных с применением опиатов Метадон (32–100 мг 1 р./сут.) [субстрат CYP3A4] — Cmax R-метадона (активного)  на 31 % AUC R-метадона (активного)  на 47 % Cmax S-метадона  на 65 % AUC S-метадона  на 103 % — Рекомендуется частый контроль на предмет развития нежелательных реакций и признаков токсичности метадона, включая удлинение интервала QTc. Может потребоваться снижение дозы метадона Опиаты короткого действия [субстраты CYP3A4] Алфентанил (однократно 20 мкг/кг одновременно с налоксоном) Фентанил (однократно 5 мкг/кг) — Согласно данным одного опубликованного независимого исследования, AUC0– алфентанила  в 6 раз Согласно данным одного опубликованного независимого исследования, AUC0– фентанила  в 1,34 раза — Следует рассмотреть возможность снижения дозы алфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, подобных по структуре алфентанилу и метаболизируемых CYP3A4 (например, суфентанила). Рекомендуется проведение расширенного и частого контроля с целью выявления признаков угнетения дыхательной функции и других нежелательных реакций, связанных с применением опиатов Антагонисты опиоидных рецепторов Налоксегол [субстрат CYP3A4] — Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, вориконазол, вероятно, может существенно повышать концентрации налоксегола в плазме крови — Противопоказано Пероральные контрацептивы Пероральные контрацептивы* [субстрат CYP3A4; ингибитор CYP2C19] Норэтистерон/этинилэстрадиол (1 мг/0,035 мг 1 р./сут.) — Cmax этинилэстрадиола  на 36 % AUC этинилэстрадиола  на 61 % Cmax норэтистерона  на 15 % AUC норэтистерона  на 53 % Cmax вориконазола  на 14 % AUC вориконазола  на 46 % — Помимо контроля на предмет развития нежелательных реакций, связанных с применением вориконазола, рекомендуется осуществлять контроль на предмет развития нежелательных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов Стероиды Кортикостероиды Преднизолон (однократно 60 мг) [субстрат CYP3A4] — Cmax преднизолона  на 11 % AUC0– преднизолона  на 34 % — Коррекция дозы не требуется. Пациенты, проходящие долгосрочную терапию вориконазолом и кортикостероидами (включая ингаляционные кортикостероиды, например будесонид и интраназальные кортикостероиды), должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития дисфункции коры надпочечников как во время терапии, так и после отмены вориконазола Антагонисты рецепторов вазопрессина Толваптан [субстрат CYP3A] — Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, вориконазол, вероятно, может существенно повышать концентрации толваптана в плазме крови — Противопоказано

Срок хранения 3 года. Не применять по истечении срока годности! Не выбрасывайте лекарственные препараты в канализацию или с бытовым мусором. Спросите фармацевта, как правильно избавляться от ненужных Вам препаратов. Эти меры помогут защитить окружающую среду. Условия хранения Хранить при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте!