Вориконазол-Виста порошок 200 мг

Один флакон содержит: активное вещество: вориконазол 200.00 мг вспомогательные вещества: гидроксипропилбетадекс (гидроксипропил бета декстрин), натрия хлорид, концентрированная хлороводородная кислота Описание внешнего вида, запаха, вкуса Лиофилизированный порошок от белого до почти белого цвета.

Вориконазол-Виста - это противогрибковый препарат из группы триазолов, который обладает широким спектром действия и применяется у взрослых и детей в возрасте от 2 лет и старше по приведенным ниже показаниям: • лечение инвазивного аспергиллеза • лечение кандидемии у пациентов без нейтропении • лечение устойчивых к флуконазолу серьезных инвазивных инфекций, вызванных грибами рода Candida (в том числе C. krusei) • лечение серьезных грибковых инфекций, вызванных Scedosporium spp. и Fusarium spp. Вориконазол-Виста следует назначать в первую очередь пациентам с прогрессирующими и потенциально опасными для жизни инфекциями. Также препарат следует назначать для профилактики инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) у реципиентов из группы высокого риска.

Механизм действия Вориконазол — противогрибковый препарат широкого спектра действия, который принадлежит к группе соединений триазольной структуры. Основной механизм действия вориконазола заключается в ингибировании опосредованной грибковым цитохромом Р-450 реакции деметилирования 14 - альфа - ланостерола, что является ключевым этапом биосинтеза эргостерина в грибах. Накопление 14-альфа-метилстеринов коррелирует с последующей потерей эргостерина в клеточной мембране грибков и этот процесс, возможно, лежит в основе противогрибкового действия вориконазола. Было показано, что вориконазол более селективен в отношении ферментов цитохрома P-450 грибов, чем в отношении различных ферментных систем цитохрома P-450 млекопитающих. Фармакокинетические/фармакодинамические взаимоотношения В 10 терапевтических исследованиях медиана средней и максимальной концентраций в плазме крови у отдельных пациентов в ходе исследований составляла 2425 нг/мл (межквартильный диапазон от 1193 до 4380 нг/мл) и 3742 нг/мл (межквартильный диапазон от 2027 до 6302 нг/мл) соответственно. Положительная связь между средней, максимальной или минимальной концентрацией вориконазола в плазме крови и эффективностью препарата в исследованиях с его применением в терапевтических целях не выявлено; в исследованиях с применением вориконазола в профилактических целях такая связь не изучалась. В результате анализа данных по фармакокинетике и фармакодинамике, полученных в клинических исследованиях, была выявлена положительная связь между концентрациями вориконазола в плазме и отклонениями от нормы показателей функции печени и нарушениями зрения. Коррекция дозы в исследованиях с применением вориконазола в профилактических целях не изучалась. Клиническая эффективность и безопасность In vitro вориконазол проявляет противогрибковую активность широкого спектра действия и активен против грибов рода Candida (включая устойчивые к флуконазолу C. krusei и устойчивые штаммы C. glabrata и C. albicans) и фунгицидную активность в отношении всех протестированных видов Aspergillus. Кроме того, вориконазол проявляет фунгицидную активность in vitro против новых патогенных грибков, в том числе грибов рода Scedosporium или Fusarium, которые имеют ограниченную чувствительность к существующим противогрибковым средствам. Клиническая эффективность, определяемая как частичный или полный ответ, была продемонстрирована для грибов рода Aspergillus spp. включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; рода Candida, включая C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis и C.tropicis; а также против ограниченного количества грибов C. dubliniensis, C. inconspicua и видов C. guilliermondii, Scedosporium spp., включая S. apiospermum, S. prolificans; и для грибов рода Fusarium. Другие грибковые инфекции, при которых применялся вориконазол (часто с частичным или полным ответом) включали отдельные случаи инфекций, которые были вызванные Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella. mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, рода Penicillium spp. включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и рода Trichosporon spp. включая T. beigelii. Активность in vitro против клинических изолятов наблюдалась для грибов рода Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora spp. и Histoplasma capsulatum, при этом большинство штаммов ингибировалось концентрациями вориконазола в диапазоне от 0,05 до 2 мкг/мл. In vitro выявлена активность вориконазола в отношении грибов рода Curvularia и рода Sporothrix, но клиническая достоверность неизвестна. Пороговые значения Перед началом терапии необходимо получить образцы грибковой культуры и провести соответствующие лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации возбудителей инфекции. Терапию можно начать до того, как станут известны результаты посевов и других лабораторных исследований, однако, после получения этих результатов противоинфекционную терапию следует скорректировать соответствующим образом. К видам, которые наиболее часто вызывают инфекции у человека, относятся C. albicans, C. parapsilosis, C.tropicis, C. glabrata и C. Krusei; для всех этих видов минимальная ингибирующая концентрация (МИК) вориконазола составляет менее 1 мг/л. Однако активность вориконазола in vitro в отношении различных видов грибов рода Candida разная. В частности, МИК вориконазола для резистентных к флуконазолу изолятов C. glabrata пропорционально выше, чем для изолятов, чувствительных к флуконазолу. В связи с этим грибы рода Candida необходимо идентифицировать до уровня вида. При возможности выполнения исследования по определению чувствительности грибов, к противогрибковым препаратам полученные значения МИК могут интерпретироваться с использованием критериев границ чувствительности Европейского комитета по определению чувствительности микроорганизмов к антибактериальным средствам (EUCAST). Границы чувствительности согласно EUCAST Виды Candida и Aspergillus — Пороговые значения минимальных ингибирующих концентраций (МИК) (мг/л) ≤ Ч (чувствительные) — > У (устойчивые) Candida albicans1 — 0,06 — 0,25 Candida dubliniensis1 — 0,06 — 0,25 Candida glabrata — Данных недостаточно (ДН) — ДН Candida krusei — ДН — ДН Candida parapsilosis1 — 0,125 — 0.25 Candida tropicalis1 — 0,125 — 0.25 Candida guilliermondii2 — ДН — ДН Не зависящие от вида возбудителя пороговые значения для Candida3 — ДН — ДН Aspergillus fumigatus4 — 1 — 1 Aspergillus nidulans4 — 1 — 1 Aspergillus flavus — ДН5 — ДН5 Aspergillus niger — ДН5 — ДН5 Aspergillus terreus — ДН5 — ДН5 Не зависящие от вида возбудителя пороговые значения6 — ДН — ДН 1Штаммы со значениями МПК выше пороговой точки чувствительности (Ч)/чувствительности среднего уровня (СЧ) встречаются редко или о них еще не сообщалось. Идентификацию любого из таких изолятов и исследование его чувствительности к противогрибковым средствам необходимо выполнить повторно и в случае подтверждения полученного результата изолят следует направить в поверочную лабораторию. До получения объективных данных о клиническом ответе для подтвержденных изолятов с МИК выше текущего порогового значения устойчивости эти изоляты должны сообщаться как устойчивые. Клинический ответ, равный 76%, был достигнут при инфекциях, вызванных видами, перечисленными ниже, когда МИК были ниже или равны эпидемиологическим пороговым значениям. Таким образом, популяции дикого типа C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis и C.tropicis считаются чувствительными. 2Эпидемиологические пороговые значения (ECOFF) для этих видов в целом выше, чем для C. albicans. 3Пороговые значения, не связанные с видами возбудителя, были определены главным образом на основе данных зависимости ФК/ФД и не зависят от распределения МИК конкретных видов Candida. Они предназначены только для организмов, у которых нет определенных пороговых значений чувствительности. 4Зона технической неопределенности (ЗТН) составляет 2. Регистрировать как "R" со следующим примечанием: "В некоторых клинических ситуациях (неинвазивные формы инфекции) вориконазол можно применять при обеспечении достаточной экспозиции". 5ECOFF для этих видов в целом выше, чем для A. fumigatus, на одно двукратное разведение. 6Пороговые значения, не связанные с видами возбудителя, не были определены. Опыт клинического применения В рамках данного раздела положительный результат применения препарата определяется как полный или частичный ответ на лечение. Инфекции, вызванные Aspergillus: эффективность у пациентов с аспергиллезом и неблагоприятным прогнозом В условиях in vitro вориконазол проявляет противогрибковое действие против разных видов рода Aspergillus. Эффективность вориконазола и его положительное влияние на выживаемость в сравнении со стандартной терапией амфотерицином В при первичном лечении острого инвазивного аспергиллеза были показаны в открытом, рандомизированном, многоцентровом исследовании с участием 277 пациентов с ослабленным иммунитетом, получавших лечение в течение 12 недель. Вориконазол вводили внутривенно в виде нагрузочной дозы 6 мг/кг каждые 12 часов в течение первых 24 часов с последующей поддерживающей дозой 4 мг/кг каждые 12 часов в течение как минимум 7 дней. Далее можно перейти к пероральному применению в дозе 200 мг каждые 12 часов. Медианная продолжительность внутривенной терапии вориконазолом составляла 10 дней (диапазон 2–85 дней). Медианная продолжительность пероральной терапии вориконазолом после внутривенной терапии составляла 76 дней (диапазон 2–232 дня). Удовлетворительный общий ответ (полное или частичное исчезновение всех сопутствующих симптомов, признаков, рентгенографических/бронхоскопических отклонений, имевшихся на исходном уровне) наблюдался у 53% пациентов, получавших вориконазол, по сравнению с 31% пациентов, получавших препарат сравнения. Выживаемость пациентов на протяжении 84-дневного периода на фоне применения вориконазола была статистически значимо выше, чем на фоне применения препарата сравнения, при этом были продемонстрированы клинически и статистически значимые преимущества вориконазола как в плане продолжительности периода до наступления смерти, так и в плане продолжительности периода до отмены препарата в связи с его токсичностью. Это исследование подтвердило результаты более раннего проспективного исследования, в котором наблюдался положительный результат у пациентов с факторами риска неблагоприятного прогноза, включая реакцию «трансплантат против хозяина» и, в частности, церебральные инфекции (обычно связанные с почти 100% смертностью). В этих исследованиях препарат изучали при лечении аспергиллеза придаточных пазух носа, церебрального, легочного и диссеминированного аспергиллеза у пациентов после трансплантации костного мозга и паренхиматозных органов, у пациентов со злокачественными заболеваниями крови, злокачественными опухолями и СПИДом. Кандидемия у пациентов без нейтропении Эффективность вориконазола в сравнении с амфотерицином В с последующим применением флуконазола в качестве первичной терапии кандидемии была продемонстрирована в открытом сравнительном исследовании. В исследование были включены 370 пациентов без нейтропении (старше 12 лет) с подтвержденной кандидемией, из которых 248 получали вориконазол. Девять пациентов в группе вориконазола и 5 пациентов в группе амфотерицина В с последующим применением флуконазола также имели грибковую инфекцию глубоких тканей, подтвержденную микологическим исследованием. Пациенты с почечной недостаточностью были исключены из этого исследования. Средняя продолжительность лечения составила 15 дней в обеих группах лечения. По результатам первичного анализа благоприятный ответ на лечение согласно оценке Комитета по анализу данных (КАД) слепого исследования был определен как исчезновение/уменьшение всех клинических признаков и симптомов инфекции вместе с эрадикацией Candida из крови и инфицированных участков глубоких тканей через 12 недель после завершения терапии. Результат для пациентов, не оценивавшихся через 12 недель после завершения терапии, рассматривался как неблагоприятный. По результатам этого анализа, благоприятный результат лечения наблюдался у 41% пациентов в обеих группах терапии. При вторичном анализе, в котором использовались результаты оценки ответа КАД в самую последнюю временную точку (завершение терапии или через 2, 6 или 12 недель после окончания терапии), частота благоприятного ответа на терапию вориконазолом и амфотерицином В с последующим применением флуконазола составляла 65 % и 71 % соответственно. Результаты оценки исследователем удачного исхода лечения в каждой из названных временных точек приводятся в следующей таблице. Временная точка — Вориконазол (N = 248) — Амфотерицин B → флуконазол (N = 122) Завершение терапии (ЗТ) — 178 (72 %) — 88 (72 %) 2 недели после ЗТ — 125 (50 %) — 62 (51 %) 6 недель после ЗТ — 104 (42 %) — 55 (45 %) 12 недель после ЗТ — 104 (42 %) — 51 (42 %) Тяжелые рефрактерные инфекции, вызванные видами Candida В клиническом исследовании приняли участие 55 пациентов с тяжелыми рефрактерными системными инфекциями, вызванными видами Candida (включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивного кандидоза), у которых предыдущая противогрибковая терапия, в частности флуконазолом, была неэффективной. Благоприятный ответ на лечение вориконазолом наблюдался у 24 пациентов (у 15 пациентов полный ответ, у 9 пациентов частичный ответ). У пациентов, инфицированных резистентными к флуконазолу штаммами, не принадлежащими к виду albicans, благоприятный ответ на лечение наблюдался у 3 из 3 пациентов, инфицированных C. krusei (полный ответ), и у 6 из 8 пациентов, инфицированных C. glabrata (у 5 — полный ответ, у 1 — частичный ответ). Данные о клинической эффективности подтверждались немногочисленными результатами определения чувствительности возбудителей к препарату. Инфекции, вызванные грибами рода Scedosporium и Fusarium Было показано, что вориконазол эффективен против следующих редких грибковых возбудителей: Грибы рода Scedosporium spp.: успешный ответ на терапию вориконазолом наблюдался у 16 (у 6 — полный ответ, у 10 — частичный) из 28 пациентов с инфекцией, вызванной S. apiospermum и у 2 (оба частичных ответа) из 7 пациентов с инфекцией S. prolificans. Кроме того, успешный ответ наблюдался у 1 из 3 пациентов с инфекциями, вызванными более чем одним микроорганизмом, включая Scedosporium spp. Грибы рода Fusarium spp.: семь (3 пациента с полным ответом и 4 пациента с частичным ответом) из 17 пациентов были успешно пролечены вориконазолом. Из этих 7 пациентов у 3 была инфекция глаз, у 1 — синусит и у 3 — диссеминированная инфекция. Еще у четырех пациентов с фузариозом была инфекция, вызванная несколькими микроорганизмами; у 2 из них пациентов лечение завершились успешно. У большинства пациентов, получавших вориконазол для лечения вышеуказанных редких инфекций, наблюдалась непереносимость применявшейся ранее противогрибковой терапии или устойчивость к ней. Первичная профилактика инвазивных грибковых инфекций (ИГИ) — эффективность при применении у реципиентов ГСК, ранее не инфицированных подтвержденной или подозреваемой ИГИ Вориконазол сравнивали с итраконазолом в качестве первичной профилактики в открытом, сравнительном, многоцентровом исследовании у взрослых и подростков, реципиентов аллогенной ГСК, ранее не инфицированных подтвержденной или подозреваемой ИГИ. Благоприятным результатом лечения считалась возможность продолжать профилактическое применение исследуемого препарата на протяжении 100 дней после трансплантации ГСК (без перерыва длительностью > 14 дней) и выживаемость без подтвержденной или подозреваемой ИГИ на протяжении 180 дней после трансплантации ГСК. Группа модифицированного лечения (ГМЛ) включала 465 реципиентов аллогенных ГСК, причем у 45 % пациентов был острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). Из всех пациентов 58% проходили миелоаблативную терапию. Профилактическое применение исследуемого препарата начинали непосредственно после трансплантации ГСК: 224 пациента получали вориконазол, и 241 пациент получал итраконазол. Медиана продолжительности профилактического применения исследуемого препарата в ГМЛ составила 96 дней для вориконазола и 68 дней для итраконазола. Показатели эффективности и другие вторичные конечные точки представлены в таблице ниже. Конечные точки исследования — ВориконазолN = 224 — ИтраконазолN = 241 — Разность процентных долей и 95 % доверительный интервал (ДИ) — P-значение Эффективность лечения на день 180* — 109 (48,7 %) — 80 (33,2 %) — 16,4 % (7,7 %, 25,1 %)** — 0,0002** Эффективность лечения на день 100 — 121 (54,0 %) — 96 (39,8 %) — 15,4 % (6,6 %, 24,2 %)** — 0,0006** Количество пациентов, получавших исследуемый препарат с профилактической целью в течение как минимум 100 дней — 120 (53,6 %) — 94 (39,0 %) — 14,6 % (5,6 %, 23,5 %) — 0,0015 Количество выживших пациентов к 180 дню — 184 (82,1 %) — 197 (81,7 %) — 0,4 % (–6,6 %, 7,4 %) — 0,9107 Количество пациентов с доказанной или вероятной ИГИ, развившейся к 180 дню — 3 (1,3 %) — 5 (2,1 %) — –0,7 % (–3,1 %, 1,6 %) — 0,5390 Количество пациентов с доказанной или вероятной ИГИ, развившейся к 100 дню — 2 (0,9 %) — 4 (1,7 %) — –0,8 % (–2,8 %, 1,3 %) — 0,4589 Количество пациентов с доказанной или вероятной ИГИ, развившейся при приеме исследуемого препарата — 0 — 3 (1,2 %) — –1,2 % (–2,6 %, 0,2 %) — 0,0813 * Первичная конечная точка исследования ** Разница в пропорциях, 95% ДИ и p-значения, полученные после поправки на рандомизацию. Частота случаев заражения ИГИ после лечения ко Дню 180 и первичная конечная точка исследования, определяемая как успешное лечение по данным на день 180, у пациентов с ОМЛ и миелоаблативным кондиционированием соответственно представлены в таблице ниже. ОМЛ Конечные точки исследования — Вориконазол (N = 98) — Итраконазол (N = 109) — Разность процентных долей и 95 % доверительный интервал (ДИ) Частота случаев заражения ИГИ после лечения — день 180 — 1 (1,0 %) — 2 (1,8 %) — –0,8 % (–4,0 %; 2,4 %)** Эффективность лечения на день 180* — 55 (56,1 %) — 45 (41,3 %) — 14,7 % (1,7 %; 27,7 %)*** * Первичный критерий эффективности исследования. ** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5%. *** Разница в соотношениях и 95% ДИ получены после поправки на рандомизацию. Миелоаблативное кондиционирование Конечные точки исследования — Вориконазол (N = 125) — Итраконазол (N = 143) — Разность процентных долей и 95 % доверительный интервал (ДИ) Частота случаев заражения ИГИ после лечения — день 180 — 2 (1,6 %) — 3 (2,1 %) — –0,5 % (–3,7 %; 2,7 %)** Эффективность лечения на день 180* — 70 (56,0 %) — 53 (37,1 %) — 20,1 % (8,5 %; 31,7 %)*** * Первичный критерий эффективности исследования. ** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5%. *** Разница в соотношениях и 95% ДИ получены после поправки на рандомизацию. Вторичная профилактика ИГИ – эффективность при применении у реципиентов для трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Вориконазол исследовали как средство вторичной профилактики в открытом несравнимом, многоцентровом, исследовании у взрослых реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с предварительно подтвержденной или подозреваемой ИГИ. Первоначальным критерием эффективности была частота развития предварительно подтвержденных или подозреваемых инвазивных грибковых инфекций в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. В модефицированную в соответствии с лечением группу входило 40 пациентов с предварительными инвазивными грибковыми инфекциями, в том числе 31 пациент с аспергиллезом, 5 пациентов с кандидозом и 4 пациента с другими видами инвазивной грибковой инфекции. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ГМЛ составляла 95,5 дня. Предварительно подтвержденные или подозреваемые инвазивные грибковые инфекции возникли у 7,5% (3/40) пациентов в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, включая один случай кандидемии, один случай сцедоспориоза (оба были рецидивами предыдущей инвазивной грибковой инфекции). Коэффициент выживаемости на 180 день составил 80,0 % (32/40), а в течение 1 года составил 70,0 % (28/40). Продолжительность лечения В клинических исследованиях 705 пациентов получали терапию вориконазолом более 12 недель, при этом 164 пациента получали вориконазол более 6 месяцев. Дети 53 пациента детского возраста (от 2 до <18 лет) получали лечение вориконазолом в двух проспективных открытых несравнительных многоцентровых клинических исследованиях. В одно исследование был включен 31 пациент с возможным, подтвержденным или вероятным инвазивным аспергиллезом (ИА), из которых 14 пациентов имели подтвердженный или вероятный ИА и были включены в анализ эффективности ГМЛ. Во второе исследование были включены 22 пациента с инвазивным кандидозом, включая кандидемию (ИКК) и кандидоз пищевода (КК), которым была необходима первичная терапия или «терапия спасения», 17 из которых были включены в анализы эффективности ГМЛ. У пациентов с ИА показатели частоты общего ответа через 6 недель составляли 64,3 % (9/14), показатель общего ответа составлял 40 % (2/5) среди пациентов в возрасте от 2 до < 12 лет и 77,8 % (7/9) среди пациентов в возрасте от 12 до < 18 лет. Для пациентов с ИКК глобальный ответ на момент ОТ составил 85,7 % (6/7), и у пациентов с КП глобальный ответ на момент ОТ составлял 70 % (7/10). Общая частота ответа (ИКК и КП объединены) составляла 88,9 % (8/9) для детей от 2 до < 12 лет и 62,5 % (5/8) для от < 12 до 18 лет. Клинические исследования по оценке интервала QTc Для оценки влияния трех пероральных доз вориконазола и кетоконазола на интервал QTc было проведено плацебо-контролируемое, рандомизированное, перекрестное исследование с однократным приемом препарата здоровыми добровольцами. Скорректированное относительно плацебо среднее максимальное удлинение интервала QTc по сравнению с исходным уровнем составляло 5,1 мсек, 4,8 мсек и 8,2 мсек после применения 800 мг, 1200 мг и 1600 мг вориконазола, соответственно, и 7,0 мсек после применения кетоконазола в дозе 800 мг. Ни у одного пациента исследования ни в одной группе удлинение интервала QTc не составляло ≥ 60 мсек по сравнению с исходным уровнем. Ни у одного пациента не наблюдался интервал, превышающий потенциально клинически значимое порогового значения 500 мсек.

Режим дозирования Электролитные нарушения, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, следует контролировать и при необходимости корректировать до начала и во время терапии вориконазолом. Лечение Применение у взрослых Назначение препарата Вориконазол-Виста внутривенно следует начинать с установленной нагрузочной дозы, для достижения концентрации в плазме в первый день, близкой к равновесному состоянию. Учитывая высокую биодоступность при пероральном приеме (96%), при клинических показаниях целесообразен переход от внутривенного введения к пероральному. Подробная информация о рекомендациях по дозировке представлена в следующей таблице: Внутривенно — Перорально Пациенты с массой тела 40 кг или больше* — Пациенты с массой тела меньше 40 кг* Нагрузочные дозы (первые 24 часа) — 6 мг/кг каждые 12 часов — 400 мг каждые 12 часов — 200 мг каждые 12 часов Поддерживающие дозы (через 24 часа после начала лечения) — 4 мг/кг два раза в сутки — 200 мг 2 два раза в сутки — 100 мг 2 два раза в сутки * Это также относится к пациентам в возрасте 15 лет и старше. Продолжительность лечения Продолжительность лечения должна быть как можно более короткой в зависимости от клинического и микологического ответа пациента. Длительное применение вориконазола более 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска применения препарата. Корректировка дозировки у взрослых При непереносимости препарата Вориконазол-Виста в дозе 4 мг/кг внутривенно два раза в сутки, необходимо уменьшить дозу до 3 мг/кг два раза в сутки. Если реакция пациента на лечение недостаточна, поддерживающую дозу можно увеличить до 300 мг два раза в сутки для перорального приема. Для пациентов с массой тела менее 40 кг пероральная доза может быть увеличена до 150 мг два раза в день. Если пациент не может переносить лечение более высокой дозой, уменьшите пероральную дозу поэтапно по 50 мг до поддерживающей дозы 200 мг два раза в сутки (или 100 мг два раза в сутки для пациентов с массой тела менее 40 кг). Режим дозирования в случае применения в целях профилактики приведен ниже. Применение у детей (от 2 до <12 лет) и подростков младшего возраста с низкой массой тела (от 12 до 14 лет с массой тела < 50 кг) Лекарственный препарат Вориконазол-Виста назначается в таких же дозах, как и у детей, поскольку у подростков младшего возраста метаболизм вориконазола более схож с метаболизмом у детей, чем у взрослых. Рекомендуемый режим дозирования следующий: Внутривенно — Перорально Нагрузочные дозы (первые 24 часа) — 9мг/кг каждые 12 часов — Не рекомендуется Поддерживающие дозы (через 24 часа после начала лечения) — 8 мг/кг два раза в сутки — 9 мг/кг два раза в сутки (максимальная доза 350 мг два раза в сутки) Примечание. На основе популяционного фармакокинетического анализа 112 детей с ослабленным иммунитетом в возрасте от 2 до <12 лет и 26 подростков с ослабленным иммунитетом в возрасте от 12 до <17 лет. Рекомендуется начинать терапию с внутривенного введения, а пероральный прием следует рассматривать только после достижения значительного клинического улучшения. Следует отметить, что внутривенная доза 8 мг/кг обеспечит экспозицию вориконазола примерно в 2 раза выше, чем пероральная доза 9 мг/кг. Все остальные подростки (12–14 лет и ≥50 кг; 15–17 лет независимо от массы тела) Вориконазол следует назначать как взрослым. Коррекция дозы у детей (дети (от 2 до < 12 лет) и подростков младшего возраста с низкой массой тела (от 12 до 14 лет с массой тела < 50 кг)) Если реакция пациента на лечение недостаточна, внутривенную дозу можно увеличить с шагом 1 мг/кг. Если пациент не переносит лечение, необходимо уменьшить внутривенную дозу на 1 мг/кг. Применение препарата у детей в возрасте от 2 до <12 лет с печеночной или почечной недостаточностью не изучалось. Профилактика у взрослых и детей Профилактику следует начинать в день трансплантации и можно проводить до 100 дней. Профилактика должна быть как можно более короткой в зависимости от риска развития инвазивной грибковой инфекции (ИГИ), определяемой нейтропенией или иммуносупрессией. Профилактика может длиться до 180 дней только после трансплантации в случае продолжительной иммуносупрессии или возникновения болезни «трансплантат против хозяина» (ТПХ). Режим дозирования Рекомендуемый режим дозирования для профилактики такой же, как и для лечения в соответствующих возрастных группах (режим дозирования описан выше в таблицах). Продолжительность профилактики Безопасность и эффективность применения вориконазола в течение более 180 дней недостаточно изучены в клинических исследованиях. Использование вориконазола для профилактики в течение более 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы/риска. В случае применения лечения и профилактики Коррекция дозы Для профилактического применения коррекция дозы не рекомендуется в случае отсутствия эффективности или нежелательных явлений, связанных с лечением. В случае возникновения нежелательных явлений, связанных с лечением, следует рассмотреть возможность отмены вориконазола и использования альтернативных противогрибковых средств. Коррекция дозы при одновременном применении с другими лекарственными средствами Если поддерживающая доза вориконазола повышена до 5 мг/кг внутривенно два раза в сутки, совместно с ним могут быть назначены рифабутин или фенитоин. Эфавиренз можно назначать одновременно с вориконазолом, если поддерживающую дозу вориконазола увеличить до 400 мг каждые 12 часов и снизить дозу эфавиренца на 50%, то есть до 300 мг один раз в сутки. При прекращении лечения вориконазолом следует восстановить начальную дозу эфавиренза. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется. Почечная недостаточность У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <50 мл/мин) происходит накопление натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфира. Этим пациентам следует назначать вориконазол перорально, за исключением случаев, когда соотношение риска и пользы для пациента оправдывает внутривенное введение вориконазола. У таких пациентов следует тщательно контролировать уровень сывороточного креатинина, и в случае его повышения следует рассмотреть возможность перехода на пероральную терапию вориконазолом. Вориконазол выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин. Четырехчасовой сеанс гемодиализа не приводит к выведению значительной части дозы вориконазола и не требует ее коррекции. Натрий β-циклодекстрин сульфобутилового эфира выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 55 мл/мин. Печеночная недостаточность Рекомендуется использовать стандартное дозирование нагрузочной дозы, но уменьшить вдвое поддерживающую дозу у пациентов с циррозом печени легкой и средней степени тяжести (классы А и В по Чайлд-Пью), получающих вориконазол. Вориконазол не изучался у пациентов с тяжелым хроническим циррозом печени (класс C по Чайлд-Пью). Имеются ограниченные данные о безопасности вориконазола у пациентов с отклонениями показателей функции печени (аспартатаминотрансаминаза [АСТ], аланинаминотрансаминаза [АЛТ], щелочная фосфатаза [ЩФ] или общий билирубин, превышающий верхнюю границу нормы в 5 раз). Применение вориконазола сопровождалось повышением биохимических показателей функции печени и клиническими признаками поражения печени, например, желтухой, и поэтому пациентам с выраженным нарушением функции печени вориконазол следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени лечение необходимо проводить под постоянным наблюдением с целью выявления признаков токсичности препарата. Дети Безопасность и эффективность вориконазола у детей младше 2 лет не установлена. Доступные в настоящее время данные описаны в разделе «Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае (при необходимости)», но вынести по ним рекомендации по дозированию невозможно. Метод и путь введения Перед внутривенным введением препарат Вориконазол-Виста необходимо растворить, а затем развести. Не для болюсного введения. Частота применения с указанием времени приема Рекомендуется вводить лекарственное средство Вориконазол-Виста с максимальной скоростью 3 мг/кг в час в течение 1–3 часов. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Нет данных. Указание на наличие риска симптомов отмены Нет данных о риске симптомов отмены. Перед применением препарата Вориконазол-Виста рекомендовано обратиться за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата.

- Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав». Одновременное применение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, хинидином или ивабрадином, поскольку повышение концентрации этих лекарственных средств в плазме может привести к удлинению интервала QT и редким случаям тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом и препаратами зверобя, поскольку эти лекарственные средства могут значительно снижать концентрацию вориконазола в плазме. Совместное применение стандартных доз вориконазола с дозами эфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки или выше противопоказано, поскольку эфавиренз в этих дозах значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови у здоровых людей. Вориконазол также значительно увеличивает концентрацию эфавиренза в плазме. Одновременное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг и выше два раза в сутки), поскольку в этой дозе ритонавир значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови у здоровых людей. Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4, поскольку повышение концентрации этих лекарственных средств в плазме крови может привести к эрготизму. Одновременное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол может значительно повысить концентрацию сиролимуса в плазме крови. Совместное применение вориконазола с налоксеголом, субстратом CYP3A4, поскольку повышение концентрации налоксегола в плазме крови может спровоцировать симптомы отмены опиоидов. Совместное применение вориконазола с толваптаном, поскольку сильные ингибиторы CYP3A4, такие как вориконазол, значительно повышают концентрации толваптана в плазме крови. Совместное применение вориконазола с луразидоном, поскольку значительное увеличение воздействия луразидона может привести к серьезным нежелательным реакциям. Совместное применение с венетоклаксом в начале лечения и на этапе титрования дозы венетоклакса, поскольку вориконазол может значительно повысить концентрацию венетоклакса в плазме крови и увеличить риск синдрома лизиса опухоли.

Наиболее частыми нежелательными реакциями были нарушения зрения, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, отклонение от нормы биохимических показателей функции печени, расстройство дыхания и боли в животе. Нежелательные реакции в основном были умеренной или легкой степени тяжести. Очень часто: - Периферический отек - Головная боль - Нарушения зрения - Респираторный дистресс - Диарея - Рвота - Боль в животе - Тошнота - Отклонение от нормы биохимических показателей функции печени - Сыпь - Пирексия Часто: - Синусит - Плоскоклеточный рак кожи (ПРК) (включая ПРК in situ или болезнь Боуэна) - Агранулоцитоз - Панцитопения - Тромбоцитопения - Лейкопения - Анемия - Гипогликемия - Гипокалиемия - Гипонатриемия - Депрессия - Галлюцинации - Тревожность - Бессонница - Возбуждение - Спутанностьсознания - Обморок - Тремор - Гипертония - Парестезия - Сонливость - Головокружение - Кровоизлияние в сетчатку - Наджелудочковая аритмия - Тахикардия - Брадикардия - Артериальная гипотензия - Флебит - Острый респираторный дистресс-синдром - Отек легких - Хейлит - Диспепсия - Запор - Гингивит - Желтуха - Холестатическая желтуха - Гепатит - Эксфолиативный дерматит - Алопеция - Макулопапулезная сыпь - Зуд - Эритема - Фототоксичность - Боль в спине - Острая почечная недостаточность, гематурия - Боль в груди - Отек лица - Астения - Озноб - Повышенный уровень креатинина в крови Нечасто: - Псевдомембранозный колит - Недостаточность костного мозга - Лимфаденопатия - Эозинофилия - Гиперчувствительность - Недостаточность надпочечников - Гипотиреоз - Отек головного мозга - Энцефалопатия - Экстрапирамидное расстройство - Периферическая нейропатия - Атаксия - Гипестезия - Дисгевзия - Нарушение со стороны зрительного нерва - Отек диска зрительного нерва - Окулогирный криз - Диплопия - Склерит - Блефарит - Гипоакузия - Головокружение - Шум в ушах - Фибрилляция желудочков - Желудочковая экстрасистолия - Желудочковая тахикардия - Удлинение интервала QT на электрокардиограмме - Наджелудочковая тахикардия - Тромбофлебит - Лимфангит - Перитонит - Панкреатит - Отекший язык - Дуоденит - Гастроэнтерит - Глоссит - Печеночная недостаточность - Гепатомегалия - Холецистит - Холелитиаз - Синдром Стивенса — Джонсона - Пурпура - Крапивница - Аллергический дерматит - Папулезная сыпь - Макулезная сыпь - Экзема - Артрит - Периостит - Почечный тубулярный некроз - Протеинурия - Нефрит - Реакция в месте инфузии - Гриппоподобное заболевание - Повышенный уровень мочевины в крови - Повышенный уровень холестерина в крови Редко: - Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови - Анафилактоидная реакция - Гипертиреоз - Печеночная энцефалопатия - Синдром Гийена — Барре - Нистагм - Атрофия зрительного нерва - Помутнение роговицы - Пируэтная тахикардия (torsades de pointes) - Полная атриовентрикулярная блокада - Блокада ножки пучка Гиса - Узловой ритм - Токсический эпидермальный некролиз - Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) - Ангионевротический отек - Актинический кератоз - Псевдопорфирия - Многоформная эритема - Псориаз - Лекарственная сыпь Частота неизвестна: - Кожная красная волчанка - Веснушки - Лентиго Описание отдельных нежелательных реакций Нарушения зрения Механизм развития зрительных нарушений неизвестен, хотя, вероятнее всего, их возникновение связано с действием препарата на сетчатку. В период пострегистрационного применения сообщалось о случаях продолжительных нежелательных реакций со стороны органа зрения. Дерматологические реакции Если у пациента появляется сыпь, за ним следует внимательно наблюдать и отменить прием вориконазола, если поражения прогрессируют. Сообщалось о реакциях фоточувствительности, таких как веснушки, лентиго и актинический кератоз, особенно при длительной терапии. Сообщалось о случаях развития плоскоклеточного рака кожи (включая ПРК in situ или болезнь Боуэна) у пациентов, принимавших вориконазол в течение длительного периода времени; механизм возникновения опухоли не установлен. Биохимические показатели функции печени При применении вориконазола наблюдались случаи серьезной гепатотоксичности у пациентов с другими серьезными заболеваниями. Гепатотоксичность проявлялась в виде желтухи, гепатита и печеночной недостаточности со смертельным исходом. Реакции на инфузию Во время внутривенного введения вориконазола здоровым добровольцам наблюдались анафилактоидные реакции, включая приливы крови, лихорадку, потливость, тахикардию, чувство стеснения в груди, одышку, обморок, тошноту, зуд и сыпь. Симптомы появлялись сразу после начала инфузии. Дети Постмаркетинговые данные позволяют предположить, что кожные реакции (особенно эритема) могут встречаться чаще у детей по сравнению со взрослыми. У 22 пациентов в возрасте до 2 лет, получавших вориконазол в рамках программы незарегистрированного препарата в индивидуальном порядке, были зарегистрированы следующие нежелательные реакции (для которых нельзя было исключить связь с вориконазолом): реакции фоточувствительности (1), аритмия (1), панкреатит (1), повышение билирубина в крови (1), повышение активности печеночных ферментов (1), сыпь (1) и отек диска зрительного нерва (1). В пострегистрационном периоде сообщалось о случаях панкреатита у детей. Сообщение о подозреваемых нежелательных лекарственных реакциях Важно сообщать о нежелательных лекарственных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «пользариск» ЛП. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях РК: РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Сообщалось о 3 случаях неумышленной передозировки в ходе клинических исследований. Все случаи наблюдались у детей, которые внутривенно получали дозу вориконазола, в пять раз превышающую рекомендованную. Единственной нежелательной реакцией была светобоязнь длительностью 10 минут. Антидот вориконазола неизвестен. Вориконазол подвергается гемодиализу с клиренсом 121 мл/мин. Натрий β-циклодекстрин сульфобутилового эфира выводится при гемодиализе с клиренсом 55 мл/мин. В случае передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфира из организма.

Гиперчувствительность Следует с осторожностью назначать вориконазол пациентам с гиперчувствительностью к другим азольным препаратам. Продолжительность лечения Длительность лечения препаратом Вориконазол-Виста для внутривенного введения не должна превышать 6 месяцев. Сердечно-сосудистые нарушения Вориконазол связан с удлинением интервала QTc. Были редкие случаи torsades de pointes у пациентов, принимавших вориконазол и имеющих факторы риска, такие как кардиотоксичная химиотерапия в анамнезе, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующие лекарственные средства, которые могли способствовать этому. Вориконазол следует назначать с осторожностью пациентам с потенциально проаритмическими состояниями, такими как: • Врожденное или приобретенное удлинение интервала QTc. • Кардиомиопатия, особенно при наличии сердечной недостаточности. • Синусовая брадикардия. • Существующие симптоматические аритмии. • Сопутствующий лекарственный препарат, который, как известно, удлиняет интервал QTc. Электролитные нарушения, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, следует контролировать и при необходимости корректировать до начала и во время терапии вориконазолом. Было проведено исследование с участием здоровых добровольцев, в котором оценивали влияние на длительность интервала QTc однократных доз вориконазола вплоть до доз, в 4 раза превышающих стандартные суточные дозы. Случаев удлинения интервала выше потенциально клинически значимого порогового значения 500 мсек выявлено не было. Реакции на инфузию Во время внутривенного введения вориконазола наблюдались инфузионные реакции, преимущественно гиперемия и тошнота. В зависимости от тяжести симптомов следует рассмотреть возможность прекращения лечения. Гепатотоксичность В клинических исследованиях отмечались случаи серьезных печеночных реакций во время лечения вориконазолом (включая клинический гепатит, холестаз и молниеносную печеночную недостаточность, в том числе с летальным исходом). Было отмечено, что нежелательные явления со стороны печени в основном наблюдаются у пациентов с серьезными основными заболеваниями (преимущественно злокачественными гематологическими заболеваниями). Транзиторные реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху, наблюдались у пациентов, у которых не было других выявленных факторов риска. Функция печени обычно восстанавливается после прекращения терапии. Мониторинг функции печени За пациентами, получающими вориконазол, следует вести тщательное наблюдение с целью выявления признаков гепатотоксичности. Клиническое наблюдение должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности, определения уровня АСТ и АЛТ) в начале лечения вориконазолом и, по крайней мере, еженедельно в течение первого месяца лечения. Продолжительность лечения должна быть как можно короче; однако, если на основании оценки пользы и риска лечение будет продолжено, частота мониторинга может быть снижена до ежемесячной, если нет изменений в биохимических показателях функции печени. При существенном повышении биохимических показателей функции печени вориконазол следует отменить, если только по заключению врача соотношение риска и пользы лечения у пациента не оправдывает продолжение его приема. Мониторинг функции печени следует проводить как у детей, так и у взрослых. Серьезные дерматологические нежелательные реакции • Фототоксичность Кроме того, применение вориконазола сопровождалось развитием фототоксических реакций, таких как эфелиды, лентиго, актинический кератоз и псевдопорфирия. Существует потенциально повышенный риск кожных реакций/токсичности при одновременном применении фотосенсибилизирующих средств (например, метотрексата и т. д.). Всем пациентам, включая детей, рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей во время лечения вориконазолом и использовать такие меры, как защитная одежда и солнцезащитный крем с высоким фактором защиты от солнца (SPF). • Плоскоклеточный рак кожи (ПРК) Сообщалось о случаях возникновения плоскоклеточного рака кожи (ПРК) (включая ПРК in situ или болезнь Боуэна) у пациентов, которые в анамнезе имели фототоксические реакции. В случае возникновения фототоксических реакций следует обратиться за консультацией к специалисту другого профиля, рассмотреть возможность отмены вориконазола и использования альтернативных противогрибковых средств, а пациента следует направить к дерматологу. Однако если лечение вориконазолом необходимо продолжить, дерматологическую оценку следует проводить систематически и регулярно, чтобы обеспечить раннее выявление и лечение предраковых поражений. Вориконазол следует отменить, если выявлены предраковые поражения кожи или плоскоклеточный рак (см. ниже раздел «Длительное лечение»). • Тяжелые кожные нежелательные реакции При пременении вориконазола сообщалось о тяжелых кожных нежелательных реакциях (SCAR), включая синдром Стивенса-Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могли быть жизнеугрожающими или летальными. Если у пациента появляется сыпь, за ним следует внимательно наблюдать и прекратить прием вориконазола, если поражения прогрессируют. Нежелательные реакции со стороны надпочечников Сообщалось об обратимых случаях надпочечниковой недостаточности у пациентов, получавших азолы, включая вориконазол. Надпочечниковая недостаточность была зарегистрирована у пациентов, получавших азолы одновременно с кортикостероидами или без них. У пациентов, получавших азолы без кортикостероидов, надпочечниковая недостаточность связана с непосредственным ингибированием азолами стероидогенеза. У пациентов, принимающих кортикостероиды, ингибирование метаболизма CYP3A4, связанное с вориконазолом, может привести к избытку кортикостероидов и угнетению надпочечников. Сообщалось также о синдроме Кушинга с последующей надпочечниковой недостаточностью или без нее у пациентов, получавших вориконазол одновременно с кортикостероидами. Пациентов, находящихся на длительном лечении вориконазолом и кортикостероидами (включая ингаляционные кортикостероиды, например будесонид и интраназальные кортикостероиды), следует тщательно наблюдать на предмет нарушений функции коры надпочечников как во время лечения, так и после прекращения приема вориконазола. Пациентов следует проинструктировать о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью, если у них развиваются признаки и симптомы синдрома Кушинга или надпочечниковой недостаточности. Длительное лечение При длительном применении вориконазола (в целях терапии или профилактики) в течение более 180 дней (6 месяцев) необходимо тщательно оценивать соотношение риска и пользы, поэтому врачи должны рассмотреть ограничения продолжительности применения вориконазола. Сообщалось о плоскоклеточном раке кожи (ПРК) (включая ПРК in situ или болезнь Боуэна) в связи с длительным применением вориконазола. У пациентов, перенесших трансплантацию, сообщалось о неинфекционном периостите с повышенным уровнем фторида и щелочной фосфатазы. Если у пациента развиваются скелетные боли и рентгенологические данные свидетельствуют о периостите, следует рассмотреть вопрос об отмене приема вориконазола после консультации с врачами другого профиля. Нежелательные реакции со стороны зрения Сообщалось о длительных нежелательных реакциях со стороны органов зрения, включая нечеткость зрения, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва. Нежелательные реакции со стороны почек Острая почечная недостаточность наблюдалась у тяжелобольных пациентов, которые проходили лечение вориконазолом. Пациенты, получающие вориконазол, вероятно, будут одновременно принимать нефротоксичные лекарственные средства и иметь сопутствующие заболевания, что может привести к снижению функции почек. Мониторинг функции почек Пациентов следует наблюдать на предмет развития нарушений функции почек. Для этого необходимо проводить лабораторные исследования, в частности, определять сывороточный уровень креатинина. Мониторинг функции поджелудочной железы Пациенты, особенно дети, с факторами риска острого панкреатита (например, недавняя химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток [ТГСК]) должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения вориконазолом. В этой клинической ситуации можно рассмотреть возможность мониторинга сывороточной амилазы или липазы. Профилактика При возникновении нежелательных явлений (гепатотоксичность, тяжелые кожные реакции, включая фототоксичность и ПРК, тяжелые или длительные нарушения зрения и периостит), связанных с применением вориконазола, следует рассмотреть целесообразность отмены приема препарата и применения альтернативных противогрибковых средств. Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450) Рекомендуется тщательный мониторинг уровня фенитоина при одновременном применении фенитоина с вориконазолом. Следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, за исключением случаев, когда польза превышает риск. Эфавиренз (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4) При одновременном применении вориконазола с эфавирензом дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг каждые 12 часов, а дозу эфавиренца снизить до 300 мг каждые 24 часа. Глаздегиб (субстрат CYP3A4) При совместном применении с вориконазолом ожидается повышение концентрации гласдегиба в плазме крови и увеличение риска удлинения интервала QTc. Если нельзя избежать одновременного применения, рекомендуется частый мониторинг ЭКГ. Ингибиторы тирозинкиназы (субстрат CYP3A4) При одновременном применении вориконазола с ингибиторами тирозинкиназы, метаболизирующимися CYP3A4, ожидается к повышение концентрации ингибиторов тирозинкиназы в плазме крови и увеличение риска возникновения нежелательных реакций. Если одновременного применения препаратов нельзя избежать, рекомендуется снижение дозы ингибитора тирозинкиназы и тщательный клинический мониторинг. Рифабутин (мощный индуктор CYP450) При одновременном применении рифабутина с вориконазолом рекомендуется тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и нежелательных реакций на рифабутин (например, увеит). Следует избегать одновременного применения вориконазола и рифабутина, за исключением случаев, когда польза превышает риск. Ритонавир (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4) Следует избегать одновременного применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг два раза в сутки), за исключением случаев, когда оценка пользы/риска для пациента оправдывает применение вориконазола. Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат P-gp) Совместное применение вориконазола с эверолимусом не рекомендуется, поскольку предполагается, что вориконазол значительно увеличит концентрацию эверолимуса. В настоящее время недостаточно данных, чтобы дать рекомендации по дозировке в этой ситуации. Метадон (субстрат CYP3A4) При одновременном применении метадона с вориконазолом рекомендуется частый мониторинг нежелательных реакций и признаков токсичности, связанных с метадоном, включая удлинение интервала QT, поскольку уровни метадона повышаются после одновременного применения вориконазола. Может потребоваться снижение дозы метадона. Опиаты короткого действия (субстрат CYP3A4) При одновременном применении с вориконазолом следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, подобных по структуре с альфентанилом и метаболизируемых CYP3A4 (например, суфентанил). Поскольку при совместном применении альфентанила с вориконазолом период полувыведения альфентанила увеличивается в 4 раза, а также учитывая тот факт, что согласно опубликованным данным одного независимого исследования, одновременное применение фентанила и вориконазола приводило к увеличению среднего значения AUC0-∞ фентанила, может потребоваться частый мониторинг нежелательных реакций, связанных с применением опиатов (включая более длительный мониторинг дыхательной функции). Опиаты длительного действия (субстрат CYP3A4) При одновременном применении с вориконазолом следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизируемых CYP3A4 (например, гидрокодона). Может потребоваться частый мониторинг нежелательных реакций, связанных с приемом опиатов. Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4) Совместное применение вориконазола для перорального применения и флуконазола для перорального применения приводило к значительному увеличению Cmax и AUC вориконазола у здоровых добровольцев. Неизвестно, какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола привело бы к исчезновению данного эффекта. Рекомендуется мониторинг нежелательных реакций, связанных с вориконазолом, если вориконазол применяется последовательно после флуконазола. Специальные предупреждения Дети Безопасность и эффективность у детей в возрасте до двух лет не установлена. Вориконазол показан детям в возрасте двух лет и старше. Более высокая частота повышения уровня печеночных ферментов наблюдалась у детей. Функцию печени следует контролировать как у детей, так и у взрослых. Биодоступность при пероральном приеме может быть ограничена у детей в возрасте от 2 до <12 лет с нарушением всасывания и очень низкой массой тела для этого возраста. В этом случае рекомендуется внутривенное введение вориконазола. • Серьезные нежелательные реакции со стороны кожи (включая ПРК). Частота реакций фототоксичности выше у детей. Поскольку сообщалось о развитии плоскоклеточного рака, у этой группы пациентов необходимы строгие меры фотозащиты. Детям, страдающим от фотостарения, таких как лентиго или эфелиды, рекомендуется избегать пребывания на солнце и проводить дерматологическое наблюдение даже после прекращения лечения. Натрий Этот лекарственный препарат содержит 225,6 мг натрия на флакон. Необходимо с осторожностью назначать препарат пациентам, соблюдающим бессолевую диету. Циклодекстрины Порошок для приготовления раствора для инфузий содержит циклодекстрины (2400 мг циклодекстринов в каждом флаконе, что эквивалентно 120 мг/мл при восстановлении в 20 мл), которые могут влиять на свойства (например, токсичность) действующего вещества и другие лекарственные средства. Аспекты безопасности циклодекстринов учитывались при разработке и оценке безопасности лекарственного препарата. Поскольку циклодекстрины выводятся почками, у пациентов с умеренной и тяжелой почечной дисфункцией может наблюдаться накопление циклодекстрина. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Вориконазол оказывает умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Это может вызвать временные и обратимые изменения зрения, включая нечеткость зрения, изменение/усиление зрительного восприятия и/или светобоязнь. При появлении этих симптомов пациентам следует избегать потенциально опасных действий, таких как вождение автомобиля или работы с механизмами.

Беременность Данных о применении вориконазола у беременных женщин недостаточно. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Вориконазол не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда польза для матери явно превышает потенциальный риск для плода. Женщины репродуктивного возраста Женщины репродуктивного возраста во время лечения вориконазолом должны всегда использовать эффективные средства контрацепции. Кормление грудью Экскреция вориконазола в грудное молоко не исследовалась. В начале лечения вориконазалом кормление грудью необходимо прекратить. Фертильность В исследовании на крысах не отмечалось нарушения репродуктивной функции самцов и самок.

Вориконазол метаболизируется и ингибирует активность изоферментов цитохрома P450, CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут увеличивать или уменьшать концентрации вориконазола в плазме крови соответственно, а также существует вероятность повышения вориконазолом плазменных концентраций веществ, метаболизируемых этими изоферментами CYP450, в частности, для веществ, метаболизируемых изоферментом CYP3A4, поскольку вориконазол является сильным ингибитором CYP3A4, хотя увеличение AUC зависит от субстрата (см. таблицу ниже). Если не указано иное, исследования взаимодействия лекарственных средств были проведены с участием здоровых взрослых лиц мужского пола с многократным пероральным приемом вориконазола в дозе 200 мг два раза в сутки до достижения равновесной концентрации. Эти результаты актуальны для других групп населения и путей введения. Вориконазол следует назначать с осторожностью пациентам, одновременно принимающим лекарства, которые, как известно, удлиняют интервал QTc. Когда вориконазол также может повышать концентрации в плазме крови веществ, которые метаболизируют изоферменты CYP3A4 (некоторые антигистаминные препараты, хинидин, цизаприд, пимозид и ивабрадин), одновременное применение противопоказано. Таблица взаимодействий Взаимодействие между вориконазолом и другими лекарственными средствами указано в таблице ниже (один раз в сутки как «QD», два раза в сутки как «BID», три раза в сутки как «TID» и не определяется как «ND»). Направление стрелки для каждого фармакокинетического параметра основано на 90% доверительном интерваеа среднего геометрического отношения, который находится в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона 80–125%. Звездочка (*) указывает на двустороннее взаимодействие. AUCτ, AUCt и AUC0-∞ представляют собой площадь под кривой в течение интервала дозирования, от нуля до момента, когда измерение можно обнаружить, и от нуля до бесконечности соответственно. Взаимодействия в таблице представлены в следующем порядке: противопоказания, те, которые требуют корректировки дозы и тщательного клинического и/или биологического мониторинга, и, наконец, те, которые не имеют значимого фармакокинетического взаимодействия, но могут представлять клинический интерес в этой области терапии. Лекарственный препарат (механизм взаимодействия) — Взаимодействие Среднее геометрическое изменение (%) — Рекомендации по совместному применению Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин, терфенадин и ивабрадин (Субстраты CYP3A4) — Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, повышенные концентрации этих лекарственных средств в плазме крови могут привести к удлинению интервала QT и редким случаям тахикардии типа «пируэт». — Противопоказано. Карбамазепин и барбитураты длительного действия, включая фенобарбитал, мефобарбитал (мощные индукторы CYP450) — Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, карбамазепин и барбитураты длительного действия, вероятно, значительно снижают концентрации вориконазола в плазме крови. — Противопоказано. Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) [индуктор CYP450; Ингибитор и субстрат CYP3A4] Эфавиренз 400 мг QD в сочетании с вориконазолом 200 мг BID* Эфавиренз 300 мг QD в сочетании с вориконазолом 400 мг BID* — Cmax ефавиренза ↑ 38 % AUCτ ефавиренза ↑ 44 % Cmax вориконазола ↓ 61 % AUCτ вориконазола ↓ 77 % По сравнению с эфавирензом в дозе 600 мг QD: Cmax ефавиренза ↔ AUCτ ефавиренза ↑ 17 % По сравнению с вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки: Cmax вориконазола ↑ 23 % AUCτ вориконазола ↓ 7 % — Использование стандартных доз вориконазола с дозами эфавиренза 400 мг QD или выше противопоказано. Вориконазол можно назначать одновременно с эфавирензом, если поддерживающая доза вориконазола увеличена до 400 мг BID, а доза эфавиренца снижена до 300 мг QD. При прекращении лечения вориконазолом следует восстановить начальную дозу эфавиренца. Алкалоиды спорыньи (включая эрготамин и дигидроэрготамин) [Субстраты CYP3A4] — Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, вориконазол, вероятно, может приводить к повышению концентраций алкалоидов спорыньи в плазме и, как следствие, к эрготизму. — Противопоказано. Луразидон (Субстрат CYP3A4) — Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, вориконазол, вероятно, может существенно повышать концентрацию луразидона в плазме крови. — Противопоказано. Налоксегол (Субстрат CYP3A4) — Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, вориконазол, вероятно, может существенно повышать концентрацию налоксегола в плазме крови. — Противопоказано. Рифабутин (мощный индуктор CYP450) 300 мг QD 300 мг QD (одновременно с вориконазолом 350 мг BID)* 300 мг QD (одновременно с вориконазолом 400 мг BID)* — Cmax вориконазола ↓ 69 % AUCτ вориконазола ↓ 78 % По сравнению с вориконазолом в дозе 200 мг BID: Cmax вориконазола ↓ 4 % AUCτ вориконазола ↓ 32 % Cmax рифабутина ↑ 195 % AUCτ рифабутина ↑ 331 % По сравнению с вориконазолом в дозе 200 мг BID: Cmax вориконазола ↑ 104 % AUCτ вориконазола ↑ 87 % — Следует избегать одновременного применения вориконазола и рифабутина, за исключением случаев, когда польза превышает риск. Поддерживающую дозу вориконазола можно увеличить до 5 мг/кг внутривенно BID или с 200 до 350 мг перорально BID (от 100 до 200 мг перорально BID у пациентов с массой тела менее 40 кг). При одновременном применении рифабутина с вориконазолом рекомендуется проводить тщательный контроль показателей общего анализа крови и нежелательных реакций на рифабутин (например, увеита). Рифампицин (мощный индуктор CYP450) 600 мг QD — Cmax вориконазола ↓ 93 % AUCτ вориконазола ↓ 96 % — Противопоказано. Ритонавир (ингибитор протеаз) [мощный индуктор CYP450; ингибитор та субстрат CYP3A4] Високие дозы (400 мг 2 BID) Низькие дозы (100 мг BID)* — Cmax та AUCτ ритонавира ↔ Cmax вориконазола ↓ 66 % AUCτ вориконазола ↓ 82 % Cmax ритонавира ↓ 25 % AUCτ ритонавира ↓ 13 % Cmax вориконазола ↓ 24 % AUCτ вориконазола ↓ 39 % — Совместное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше BID) противопоказано. Следует избегать одновременного применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг BID), за исключением случаев, когда оценка пользы/риска для пациента оправдывает применение вориконазола. Препараты зверобоя [индуктор CYP450; индуктор P-гликопротеина] 300 мг TID (при одновременном применении с однократной дозой вориконазола 400 мг) — Согласно данным одного опубликованного независимого исследования, AUC0- вориконазола на 59 % — Противопоказано Толваптан (Субстрат CYP3A) — Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, вориконазол, вероятно, может существенно повышать концентрацию толваптана в плазме крови. — Противопоказано Венетоклакс (Субстрат CYP3A) — Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, вориконазол, вероятно, может существенно повышать концентрацию венетоклакса в плазме крови. — Одновременное применение вориконазола противопоказано в начале лечения и на этапе титрования дозы венетоклакса. Требуется снижение дозы венетоклакса в соответствии с инструкциями по назначению венетоклакса при равномерном ежедневном дозировании; Рекомендуется тщательный мониторинг признаков токсичности. Флуконазол (200 мг QD) [Ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4] — Cmax вориконазола на 57 %AUC вориконазола на 79 % Cmax флуконазола NDAUC флуконазола ND — Неизвестно, какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола привело бы к исчезновению данного эффекта. При применении вориконазола непосредственно после флуконазола рекомендуется проводить мониторинг нежелательных реакций, связанных с применением вориконазола. Фенитоин [Субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450] 300 мг QD 300 мг QD (совместно с вориконазолом 400 мг BID)* — Cmax вориконазола на 49 %AUC вориконазола на 69 % Cmax фенитоина на 67 %AUC фенитоина на 81 % По сравнению с вориконазолом в дозе 200 мг BID, Cmax вориконазола на 34 %AUC вориконазола на 39 % — Следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, за исключением случаев, когда польза превышает риск. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг уровня фенитоина в плазме крови. Фенитоин можно назначать одновременно с вориконазолом, если поддерживающая доза вориконазола увеличена до 5 мг/кг внутривенно BID или с 200 до 400 мг перорально BID (от 100 до 200 мг перорально BID у пациентов с массой тела менее 40 кг). Летермовир (Индуктор CYP2C9 и CYP2C19) — Cmax вориконазола ↓ на 39 % AUC0–12 вориконазола ↓ на 44 % C12 вориконазола ↓ на 51 % — Если совместного применения вориконазола и летермовира избежать не удается, необходимо проводить мониторинг на предмет неэффективности вориконазола. Флуклоксациллин (Индуктор CYP450) — Сообщалось о значительном снижении концентрации вориконазола в плазме. — Если нельзя избежать одновременного применения вориконазола с флуклоксациллином, необходимо следить за потенциальной потерей эффективности вориконазола (например, путем терапевтического мониторинга препарата); может потребоваться увеличение дозы вориконазола. Глаздегиб (Субстрат CYP3A4) — Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, вориконазол, вероятно, повышает концентрацию гласдегиба в плазме крови и увеличивает риск удлинения интервала QTc. — Если нельзя избежать одновременного применения, рекомендуется частый мониторинг ЭКГ. Ингибиторы тирозинкиназы (включая: акситиниб, бозутиниб, кабозантиниб, церитиниб, кобиметиниб, дабрафениб, дазатиниб, нилотиниб, сунитиниб, ибрутиниб, рибоциклиб) [Субстраты CYP3A4] — Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, вориконазол может повышать концентрацию в плазме ингибиторов тирозинкиназы, метаболизирующихся CYP3A4. — Если одновременного применения нельзя избежать, рекомендуется снижение дозы ингибитора тирозинкиназы и тщательный клинический мониторинг. Антикоагулянты: Варфарин (однократная доза 30 мг в сочетании с вориконазолом в дозе 300 мг BID) [Субстрат CYP2C9] Другие пероральные кумарины (включая: фенпрокумон, аценокумарол) [Субстраты CYP2C9 и CYP3A4] — Максимальное увеличение протромбинового времени было примерно в 2 раза. Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, вориконазол может повышать концентрацию кумаринов в плазме крови, что может вызывать увеличение протромбинового времени. — Рекомендуется проводить тщательный мониторинг протромбинового времени или другие подходящие антикоагулянтные тесты; дозу антикоагулянтов следует скорректировать соответствующим образом. Ивакафтор (Субстрат CYP3A4) — Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, вориконазол, вероятно, повышает концентрацию ивакафтора в плазме крови с риском усиления нежелательных реакций. — Рекомендуется снижение дозы ивакафтора. Бензодиазепины (субстраты CYP3A4): Мидазолам (разовая доза 0,05 мг/кг внутривенно) Мидазолам (разовая доза доза 7,5 мг перорально) Другие бензодиазепины (включаяо: триазолам, алпразолам) — Согласно данным одного опубликованного независимого исследования, AUC0- мидазолама в 3,7 раза Согласно данным одного опубликованного независимого исследования, Cmax мидазолама в 3,8 раза AUC0- мидазолама в 10,3 раза Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, вориконазол, вероятно, может повышать плазменные концентрации других бензодиазепинов, метаболизируемых CYP3A4, что, в свою очередь, может привести к пролонгированному седативному эффекту. — Следует рассмотреть возможность снижения дозы бензодиазепинов. Иммунодепрессанты (Субстраты CYP3A4): Сиролимус (однократная доза 2 мг) Эверолимус [также субстрат P gp] Циклоспорин (у реципиентов со стабильной функцией почечного трансплантата, получающих циклоспорин на протяжении длительного времени) Такролимус (разовая доза 0,1 мг/кг) — Согласно данным одного опубликованного независимого исследования, Cmax сиролимуса в 6,6 разаAUC0- сиролимуса в 11 раз Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, вориконазол, вероятно, может повышать концентрацию эверолимуса в плазме крови. Cmax циклоспорина на 13 %AUC циклоспорина на 70 % Cmax такролимуса на 17 %AUCt такролимуса на 221 % — Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано. Совместное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, поскольку ожидается, что вориконазол значительно увеличит концентрацию эверолимуса. В случае начала лечения вориконазолом у пациентов, уже принимающих циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и тщательно контролировать уровень циклоспорина. Повышенные уровни циклоспорина связаны с нефротоксичностью. При отмене вориконазола необходимо тщательно контролировать уровень циклоспорина и при необходимости увеличивать дозу. При начале лечения вориконазолом у пациентов, уже принимающих такролимус, рекомендуется снизить дозу такролимуса до трети исходной дозы и тщательно контролировать уровень такролимуса. Повышенные уровни такролимуса связаны с нефротоксичностью. При отмене вориконазола необходимо тщательно контролировать уровень такролимуса и при необходимости увеличивать дозу. Опиаты длительного действия (Субстраты CYP3A4) Оксикодон (однократная доза 10 мг) — Согласно данным одного опубликованного независимого исследования, Cmax оксикодона в 1,7 разаAUC0- оксикодона в 3,6 раза — Следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизируемых CYP3A4 (например, гидрокодона). Может потребоваться частый контроль нежелательных явлений, возникающих при применении опиатов. Метадон (32–100 мг QD) (Субстрат CYP3A4) — Cmax R-метадона (активного) на 31 %AUC R-метадона (активного) на 47 %Cmax S-метадона на 65 %AUC S-метадона на 103 % — Рекомендуется частый контроль нежелательных реакций и выявление признаков токсичности метадона, включая удлинение интервала QTc. Может потребоваться снижение дозы метадона. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [субстраты CYP2C9] Ибупрофен (разовая доза 400 мг) Диклофенак (разовая доза 50 мг) — Cmax S-ибупрофена на 20 %AUC0- S-ибупрофена на 100 % Сmax диклофенака на 114 %AUC0- диклофенака на 78 % — Рекомендуется частый контроль нежелательных реакций и признаков токсичности, вызванных НПВП. Может потребоваться снижение дозы НПВП. Омепразол (40 мг QD)* [Ингибитор CYP2C19; Субстрат CYP2C19 и CYP3A4] — Cmax омепразола на 116 %AUC омепразола на 280 % Cmax вориконазола на 15 %AUC вориконазола на 41 % Другие ингибиторы протонной помпы, являющиеся субстратами CYP2C19, также могут ингибироваться вориконазолом, что может привести к повышению концентрации этих лекарственных средств в плазме крови. — Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется. В случае начала терапии вориконазолом у пациентов, уже получающих омепразол в дозах 40 мг или выше, рекомендуется уменьшить дозу омепразола вдвое. Оральные контрацептивы* [Субстрат CYP3A4; Ингибитор CYP2C19] Норэтистерон/этинилэстрадиол (1 мг/0,035 мг QD) — Cmax этинилэстрадиола на 36 %AUC этинилэстрадиола на 61 % Cmax норэтистерона на 15 %AUC норэтистерона на 53 % Cmax вориконазола на 14 %AUC вориконазола на 46 % — Рекомендуется проводить мониторинг за нежелательными реакциями, связанными с применением пероральных контрацептивов, а также с применением вориконазола. Опиаты короткого действия [Субстраты CYP3A4] Альфентанил (однократная доза 20 мкг/кг с сопутствующим налоксоном) Фентанил (разовая доза 5 мкг/кг) — Согласно данным одного опубликованного независимого исследования, AUC0- алфентанила в 6 раз Согласно данным одного опубликованного независимого исследования, AUC0- фентанила в 1,34 раза — Следует рассмотреть возможность снижения дозы алфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, подобных по структуре алфентанилу и метаболизируемых CYP3A4 (например, суфентанила). Рекомендуется проведение расширенного и частого контроля угнетения дыхания и других нежелательных реакций, связанных с применением опиатов. Статины (например, ловастатин) [Субстраты CYP3A4] — Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, вориконазол, вероятно, повышает статины в плазме крови, которые метаболизируются CYP3A4, что, в свою очередь, может привести к рабдомиолизу. — Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола со статинами, метаболизируемыми CYP3A4, следует рассмотреть возможность снижения дозы статинов. Препараты сульфонилмочевины (например, толбутамид, глипизид, глибурид) [Субстраты CYP2C9] — Несмотря на то, что соответствующие клинические исследования не проводились, вориконазол, вероятно, может повышать концентрации препаратов сульфонилмочевины в плазме и вызывать гипогликемию. — Рекомендуется проводить тщательный контроль уровня глюкозы в крови. Следует рассмотреть возможность снижения дозы препаратов сульфонилмочевины. Алкалоиды барвинка (например, винкристин и винбластин)[Субстраты CYP3A4] — Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, вориконазол, вероятно, может повышать концентрации алкалоидов барвинка в плазме и приводить к нейротоксичности. — Следует рассмотреть возможность снижения дозы алкалоидов барвинка. Другие ингибиторы протеазы ВИЧ (например, саквинавир, ампренавир и нелфинавир)*[Субстраты и ингибиторы CYP3A4] — Клинические исследования не проводились. Результаты исследований in vitro указывают на то, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ, а ингибиторы протеазы ВИЧ в свою очередь могут ингибировать метаболизм вориконазола. — Может потребоваться тщательное наблюдение с целью выявления признаков токсичности и/или отсутствия эффективности препарата, а также коррекция дозы. Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (например, делавирдин, невирапин)* [Субстраты, ингибиторы CYP3A4 или индукторы CYP450] — Клинические исследования не проводились. Результаты исследований in vitro указывают на то, что ННИОТ могут ингибировать метаболизм вориконазола, а вориконазол может ингибировать метаболизм ННИОТ. Результаты влияния эфавиренза на вориконазол позволяют предположить, что метаболизм вориконазола может усиливаться под действием ННИОТ. — Может потребоваться тщательное наблюдение с целью выявления признаков токсичности и/или отсутствия эффективности препарата, а также коррекция дозы. Третиноин [Субстрат CYP3A4] — Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, вориконазол может повышать концентрацию третиноина и увеличивать риск возникновения нежелательных реакций (таких как идиопатическая внутричерепная гипертензия и гиперкальциемия). — Коррекция дозы третиноина рекомендуется во время лечения вориконазолом и после его отмены. Циметидин (400 мг BID) [неспецифический ингибитор CYP450, который повышает pH желудка] — Cmax вориконазола на 18 %AUC вориконазола на 23 % — Коррекция дозы не требуется Индинавир (800 мг TID) [Ингибитор и субстрат CYP3A4] — Cmax индинавира ↔AUC индинавира ↔ Cmax вориконазола ↔AUC вориконазола ↔ — Коррекция дозы не требуется Макролидные антибиотики Эритромицин (1 г BID) [Ингибитор CYP3A4] Азитромицин (500 мг QD) — Cmax и AUC вориконазола ↔ Cmax и AUC вориконазола ↔ Воздействие вориконазола на эритромицин или азитромицин неизвестно. — Коррекция дозы не требуется Микофеноловая кислота (однократная доза 1 г) [Субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы] — Cmax микофеноловой кислоты ↔AUCt микофеноловой кислоты ↔ — Коррекция дозы не требуется Кортикостероиды Преднизолон (однократная доза 60 мг) [Субстрат CYP3A4] — Cmax преднизолона на 11 %AUC0- преднизолона на 34 % — Коррекция дозы не требуется. Пациенты, которые находятся на длительном лечении вориконазолом и кортикостероидами (включая ингаляционные кортикостероиды, например будесонид и интраназальные кортикостероиды), должны находиться под тщательным наблюдением на предмет нарушения функции коры надпочечников как во время лечения, так и при отмене вориконазола. Ранитидин (150 мг BID) [повышает pH желудка] — Cmax и AUC вориконазола ↔ — Коррекция дозы не требуется

Срок хранения 3 года. Не применять по истечении срока годности! Условия хранение Хранить при температуре не выше 25оС. Восстановленный раствор следует хранить в течение 72 ч при температуре не выше 25оС или при температуре 2-8оС. Хранить в недоступном для детей месте!