Газива® концентрат 1000 мг/40 мл

Один флакон содержит активное вещество: обинутузумаб 1000 мг вспомогательные вещества: L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, трегалозы дигидрат, полоксамер 188, вода для инъекций Описание внешнего вида, запаха, вкуса Прозрачная или опалесцирующая жидкость от бесцветного до слегка коричневатого цвета.

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) Препарат Газива® в комбинации с хлорамбуцилом показан для лечения взрослых пациентов с ранее нелеченным хроническим лимфолейкозом и имеющих сопутствующие заболевания, при которых невозможно проведение терапии на основе флударабина в полной дозе. Фолликулярная лимфома (ФЛ) Препарат Газива® в комбинации с химиотерапией и последующей поддерживающей монотерапией препаратом Газива® у пациентов, достигающих ответа, с ранее нелеченной распространённой фолликулярной лимфомой. Препарат Газива® в комбинации с бендамустином и последующей поддерживающей монотерапией препаратом Газива® показан для лечения пациентов с фолликулярной лимфомой, не ответивших на лечение ритуксимабом или на лечение по схеме, содержащей ритуксимаб, или у которых развилось прогрессирование заболевания во время или в течение 6 месяцев после такого лечения. Волчаночный нефрит (ВН) Препарат Газива в комбинации с микофенолат мофетилом (ММФ) показан для лечения взрослых пациентов с волчаночным нефритом с активным классом III или IV класса, в сочетании с V классом или без него.

Фармакотерапевтичеcкая группа: Антинеопластические препараты. Моноклональные антитела и конъюгаты антител с лекарственными средствами. Ингибиторы CD20 (кластеры дифференцировки 20). Обинутузумаб. Код АТХ L01FA03 Механизм действия Обинутузумаб – рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело II типа с модифицированной схемой гликозилирования, принадлежащее к изотипу IgG1 и обладающее специфичностью к антигену CD20. Обинутузумаб избирательно взаимодействует с внеклеточным участком трансмембранного антигена CD20, расположенного на поверхности нормальных и злокачественных зрелых В-лимфоцитов и их предшественников, при этом не связывается со стволовыми гемопоэтическими клетками, про-В-лимфоцитами, плазматическими клетками, а также другими нормальными тканями. Благодаря модификации схемы гликозилирования Fc-фрагмента обинутузумаб обладает повышенным сродством к рецепторам FcγRIII на поверхности эффекторных клеток иммунной системы, в частности натуральных киллеров, макрофагов и моноцитов, по сравнению с антителами, не прошедшими такую модификацию. В доклинических исследованиях обинутузумаб напрямую индуцирует гибель клеток, опосредует антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) и антителозависимый клеточный фагоцитоз (АЗКФ) путем привлечения FcγRIII-положительных эффекторных клеток иммунной системы. Кроме того, in vivo обинутузумаб в низкой степени индуцирует комплемент-зависимую цитотоксичность (КЗЦ). По сравнению с антителами I типа, обинутузумаб (антитело II типа) обладает повышенной способностью к прямой индукции гибели клеток на фоне пониженной способности вызывать КЗЦ при использовании эквивалентной дозы. Благодаря модификации схемы гликозилирования обинутузумаб более эффективно индуцирует АЗКЦ и АЗКФ по сравнению с антителами, не прошедшими такую модификацию, при применении эквивалентной дозы. В исследованиях с использованием моделей животных обинутузумаб опосредует интенсивное снижение числа В-клеток и противоопухолевую активность. В базовом клиническом исследовании пациентов с ХЛЛ (BO21004/CLL11) у 91% (40 из 44) поддающихся оценке пациентов, получавших препарат Газива, наблюдалось снижение уровней В-клеток (определяемое, как число CD19+В-клеток <0.07×109/л) в конце курса терапии, сохранявшееся в течение 6 месяцев последующего наблюдения. Восстановление числа B-клеток наблюдалось в течение 12–18 месяцев у 35% (14 из 40) пациентов, у которых не наблюдалось прогрессирования заболевания, и у 13% (5 из 40) пациентов с прогрессированием заболевания. В базовом клиническом исследовании пациентов с иНХЛ (GAO4753/GADOLIN), у 97% (171 из 176) поддающихся оценке пациентов, получавших терапию препаратом Газива, наблюдалось снижение числа B-клеток к концу периода лечения, а у 97% (61 из 63) сниженное число B-клеток сохранялось в течение 6 месяцев после введения последней дозы. У 11% (5 из 46) пациентов, поддающихся оценке, число B-клеток восстанавливалось в течение 12–18 месяцев последующего наблюдения. В основном клиническом исследовании у пациентов с волчаночным нефритом (CA41705/REGENCY) истощение пула B-клеток (определяемое как количество CD19+ B-клеток < 10 клеток/мкл) на 4-й неделе наблюдалось у 99,2 % (127 из 128) пациентов, подлежащих оценке, получавших препарат Газива, а на 76-й неделе — у 95 % (117 из 123) пациентов. Снижение количества циркулирующих наивных B-клеток, B-клеток памяти и плазмобластов/плазматических клеток отмечалось к 4-й неделе, при этом показатели оставались низкими вплоть до 76-й недели после начала лечения. Клиническая эффективность и безопасность Хронический лимфолейкоз Было проведено международное многоцентровое открытое рандомизированное двухэтапное трехгрупповое клиническое исследование фазы III (BO21004/CLL11), в котором сравнивались эффективность и безопасность препарата Газива в комбинации с хлорамбуцилом по сравнению с ритуксимабом в комбинации с хлорамбуцилом или монотерапией хлорамбуцилом у пациентов, ранее не получавших лечение по поводу хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) с сопутствующими заболеваниями. Для включения в исследование пациенты должны были иметь ХЛЛ с положительной экспрессией CD20 и один или оба из следующих сопутствующих состояний: количество баллов при оценке коморбидности (кумулятивная шкала рейтинга заболеваний - CIRS) выше 6 или сниженная функция почек, определяемая по уровню КК <70 мл/мин. Пациенты с нарушениями функции печени (степень 3 согласно Общим терминологическим критериям нежелательных явлений по классификации Национального института рака [АСТ, АЛТ >5×ВГН в течение более 2 недель; билирубин >3×ВГН]) и функции почек (КК <30 мл/мин) были исключены из исследования. Пациенты с нарушением функции одного или более органов/систем с количеством баллов при оценке коморбидности, равным 4, за исключением нарушений со стороны органов зрения, слуха, обоняния, горла и гортани, были исключены. В общей сложности 781 пациент был рандомизирован в отношении 2:2:1 на следующие группы: препарат Газива в комбинации с хлорамбуцилом, ритуксимаб и хлорамбуцил или монотерапия хлорамбуцилом. На Этапе 1а у 356 пациентов проводилось сравнение препарата Газива в комбинации с хлорамбуцилом и монотерапии хлорамбуцилом, а на Этапе 2 у 663 пациентов проводилось сравнение препарата Газива в комбинации с хлорамбуцилом и ритуксимаба в комбинации с хлорамбуцилом. Большинство пациентов получали препарат Газива внутривенно в начальной дозе 1000 мг в День 1, День 8 и День 15 Цикла 1 лечения. Для снижения частоты развития ИР была была внесена поправка и 140 пациентов получили первую дозу препарата Газива в течение 2 дней (День 1 - 100 мг и День 2 - 900 мг) (см. разделы 4.2 и 4.4). В течение последующих циклов лечения (Циклы 2–6) пациенты получали препарат Газива в дозе 1000 мг только в День 1. Хлорамбуцил применялся перорально в дозе из расчета 0.5 мг/кг массы тела в День 1 и День 15 всех циклов лечения (с 1 по 6). Демографические показатели и исходные характеристики пациентов были хорошо сбалансированы между группами лечения. Большинство пациентов относились к европеоидной расе (95%) и являлись мужчинами (61%). Медиана возраста пациентов составила 73 года, 44% пациентов были в возрасте 75 лет и старше. В начале исследования 22% пациентов имели стадию А по шкале Бине, 42% имели стадию В по шкале Бине и 36% - стадию С по шкале Бине. Медиана баллов коморбидности составила 8, а 76% пациентов, включенных в исследование, имели балл оценки коморбидности выше 6. Медиана КК составила 62 мл/мин, а 66% пациентов имели КК <70 мл/мин. 42% пациентов, включенных в исследование, одновременно имели КК <70 мл/мин и балл оценки коморбидности выше 6. 34% пациентов были включены в исследование на основании только показателя коморбидности, и 23% пациентов - только на основании имеющихся у них нарушений функции почек. Наиболее часто регистрируемыми сопутствующими заболеваниями (пороговое значение 30% и выше) в разрезе системно-органного класса по классификации MedDRA являются: нарушения со стороны сосудов (73%), нарушения со стороны сердца (46%), желудочно-кишечные нарушения (38%), нарушения метаболизма и питания (40%), нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей (38%), нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани (33%). Результаты эффективности терапии у пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших терапию, обобщены в Таблице 12. На Рисунках 1-4 представлены кривые Каплана-Мейера выживаемости без прогрессирования (PFS, progression-free survival) и общей выживаемости (OS, overall survival). Таблица 12. Резюме эффективности из исследования BO21004/CLL11 Этап 1a — Этап 2 Хлорамбуцил N=118 — Газива + хлорамбуцил N=238 — Ритуксимаб + хлорамбуцил N=330 — Газива + хлорамбуцил N=333 Медиана времени наблюдения 22.8 месяцаg — Медиана времени наблюдения 18.7 месяцаg Первичная конечная точка PFS по оценке исследователя (PFS-ИССЛ)a Кол-во (%) пациентов с событием — 96 (81.4%) — 93 (39.1%) — 199 (60.3%) — 104 (31.2%) Медиана времени до наступления события (месяцы) — 11.1 — 26.7 — 15.2 — 26.7 Отношение рисков (95% ДИ) — 0.18 [0.13; 0.24] — 0.39 [0.31; 0.49] p-значение (логарифмический ранговый критерий, стратифицированныйb) — <0.0001 — <0.0001 Основные вторичные конечные точки PFS по оценке ННК (PFS-ННК)a Кол-во (%) пациентов с событием — 90 (76.3%) — 89 (37.4%) — 183 (55.5%) — 103 (30.9%) Медиана времени до наступления события (месяцы) — 11.2 — 27.2 — 14.9 — 26.7 Отношение рисков (95% ДИ) — 0.19 [0.14; 0.27] — 0.42 [0.33; 0.54] p-значение (логарифмический ранговый критерий, стратифицированныйb) — <0.0001 — <0.0001 Частота ответа в конце терапии Кол-во пациентов, включенных в анализ — 118 — 238 — 329 — 333 Пациенты с ответом (%) — 37 (31.4%) — 184 (77.3%) — 214 (65.0%) — 261 (78.4%) Пациенты без ответа (%) — 81 (68.6%) — 54 (22.7%) — 115 (35.0%) — 72 (21.6%) Разница в частоте ответов (95% ДИ) — 45.95 [35.6; 56.3] — 13.33 [6.4; 20.3] p-значение (критерий хи-квадрат) — <0.0001 — 0.0001 Кол-во пациентов с полным ответомc (%) — 0 (0.0%) — 53 (22.3%) — 23 (7.0%) — 69 (20.7%) Молекулярная ремиссия в конце терапииd Кол-во пациентов, включенных в анализ — 90 — 168 — 244 — 239 MRD-e (%) — 0 (0%) — 45 (26.8%) — 6 (2.5%) — 61 (25.5%) MRD+f (%) — 90 (100%) — 123 (73.2%) — 238 (97.5%) — 178 (74.5%) Разница между показателями MRD (95% ДИ) — 26.79 [19.5; 34.1] — 23.06 [17.0; 29.1] Бессобытийная выживаемость Кол-во (%) пациентов с событием — 103 (87.3%) — 104 (43.7%) — 208 (63.0%) — 118 (35.4%) Медиана времени до наступления события (месяцы) — 10.8 — 26.1 — 14.3 — 26.1 Отношение рисков (95% ДИ) — 0.19 [0.14; 0.25] — 0.43 [0.34; 0.54] p-значение (логарифмический ранговый критерий, стратифицированныйb) — <0.0001 — <0.0001 Время до начала новой терапии лейкемии Кол-во (%) пациентов с событием — 65 (55.1%) — 51 (21.4%) — 86 (26.1%) — 55 (16.5%) Медиана времени до наступления события (месяцы) — 14.8 — NR — 30.8 — NR Отношение рисков (95% ДИ) — 0.24 [0.16; 0.35] — 0.59 [0.42; 0.82] p-значение (логарифмический ранговый критерий, стратифицированныйb) — <0.0001 — <0.0018 Общая выживаемость Кол-во (%) пациентов с событием — 57 (48.3%) — 93 (39.1%) — 147 (44.5%) — 121 (36.3%) Медиана времени до наступления события (месяцы) — 66.7 — NR — 73.1 — NR Отношение рисков (95% ДИ) — 0.68 [0.49; 0.94] — 0.76 [0.60; 0.97] p-значение (логарифмический ранговый критерий, стратифицированныйb) — 0.0196 — 0.0245 ННК: Независимый наблюдательный комитет; PFS, progression-free survival: выживаемость без прогрессирования; ОР: отношение рисков; ДИ: доверительный интервал; MRD, minimal residual disease: минимальное остаточное заболевание; NR, not reached: результат не достигнут a Определяется как время от рандомизации до первого появления прогрессирования, рецидива или наступления смерти по любой причине, согласно оценке исследователя b Стратификация по стадии Бине в начале исследования c Включает 11 пациентов из группы препарата Газива в комбинации с хлорамбуцилом с полным ответом и неполным восстановлением костного мозга d Комбинированный показатель ремиссии для крови и костного мозга e Отрицательный статус MRD определяется как результат ниже 0.0001 f Включает пациентов с положительным статусом MRD и пациентов, имевших прогрессирование заболевания или умерших до окончания терапии g Медиана времени наблюдения для данных по общей выживаемости (OS, overall survival) соответствует медиане наблюдения 62.5 месяца на Этапе 1а и медиане времени наблюдения 59.4 месяца на Этапе 2а. Результаты анализов подгрупп Результаты анализа показателя выживаемости без прогрессирования (PFS, progression free survival) в подгруппах (пол, возраст, стадии по шкале Бине, клиренс креатинина, балл CIRS, бета2-микроглобулин, статус IGVH, хромосомные отклонения, количество лимфоцитов в начале исследования соответствовали результатам, наблюдаемым в ITT-популяции (все пациенты, включённые в исследование, принявшие хотя бы одну дозу того или иного препарата). Риск прогрессирования заболевания или смерти были ниже в группе препарата Газива в комбинации с хлорамбуцилом по сравнению с группами ритуксимаба в комбинации с хлорамбуцилом и хлорамбуцила во всех подгруппах, за исключением подгруппы пациентов с наличием делеции хромосомы 17р. В немногочисленной подгруппе пациентов с делецией хромосомы 17р наблюдался позитивный тренд по сравнению с группой хлорамбуцила (ОР=0.42, р=0.0892); по сравнению с группой ритуксимаба в комбинации с хлорамбуцилом положительной разницы не выявлено. В подгруппах снижение риска прогрессирования заболевания или смерти варьировало от 92% до 58% в группе препарата Газива в комбинации с хлорамбуцилом по сравнению с группой хлорамбуцила и от 72% до 29% по сравнению с группой приема ритуксимаба в комбинации с хлорамбуцилом. Рисунок 1. Кривая Каплана-Мейера выживаемости без прогрессирования по оценке исследователя на Этапе 1а у пациентов с ХЛЛ (исследование BO21004/CLL11) Рисунок 2. Кривая Каплана-Мейера общей выживаемости на Этапе 1а у пациентов с ХЛЛ (исследование BO21004/CLL11) Рисунок 3. Кривая Каплана-Мейера выживаемости без прогрессирования по оценке исследователя на Этапе 2 у пациентов с ХЛЛ (исследование BO21004/CLL11) Рисунок 4. Кривая Каплана-Мейера общей выживаемости на Этапе 2 у пациентов с ХЛЛ (исследование BO21004/CLL11) Качество жизни Согласно данным опросников QLQC30 и QLQ-CLL-16, использовавшихся во время лечения, существенных различий ни по одной из подшкал не наблюдалось. Данные, полученные во время наблюдения, особенно у группы монотерапии хлорамбуцилом, ограничены. Однако, до настоящего времени, не было обнаружено заметных различий в качестве жизни во время наблюдения. Оценка качества жизни, обусловленного состоянием здоровья, в частности такого аспекта, как утомляемость в период лечения, не продемонстрировала статистически значимой разницы, вследствие чего можно предполагать, что добавление препарата Газива к схеме хлорамбуцила не повышает утомляемость у пациентов. Фолликулярная лимфома Ранее нелеченная фолликулярная лимфома (исследование BO21223/GALLIUM) В открытом многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании фазы III (BO21223/GALLIUM) принимали участие 1202 пациента с ранее нелеченной прогрессирующей ФЛ 1–3a степени злокачественности (Стадия II с массивным поражением, Стадия III/IV). Пациенты с ФЛ 3b степени злокачественности были исключены из исследования. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения препарата Газива (n=601 пациент) или ритуксимаба (n=601 пациент) в комбинации с химиотерапией (бендамустин, CHOP или CVP), с последующей поддерживающей терапией препаратом Газива или ритуксимабом у пациентов, достигших полного или частичного ответа. Препарат Газива вводили в виде внутривенной инфузии в дозе 1000 мг в Дни 1, 8 и 15 Цикла 1 и в День 1 последующих циклов. В общей сложности, 6 циклов терапии препаратом Газива (каждые 28 дней) назначались в комбинации с 6 циклами бендамустина, или 8 циклов терапии препаратом Газива (каждые 21 день) назначались в комбинации с 6 циклами CHOP или 8 циклами CVP. Препарат Газива вводили до начала химиотерапии. Бендамустин вводили внутривенно в Дни 1 и 2 каждого цикла лечения (Циклы 1–6) в дозе 90 мг/м2/сутки в комбинации с препаратом Газива. Назначались стандартные дозы препаратов по схемам CHOP и CVP. После Циклов 6–8 в комбинации с химиотерапией, пациенты, достигшие ответа, получали поддерживающую терапию препаратом Газива каждые 2 месяца до прогрессирования заболевания или в течение 2 лет. Демографические данные и исходные характеристики популяции пациентов были хорошо сбалансированы между группами лечения; медиана возраста составила 59 лет, 81% пациентов были европеоидной расы, 53% — женского пола, 79% имели показатель FLIPI (Международный прогностический индекс для фолликулярных лимфом) ≥2, 7% имели II стадию (с обширными поражениями), 35% имели III стадию и 57% — IV стадию заболевания, 44% имели обширные поражения (>7 см), у 34% был, по крайней мере, один В-симптом на исходном уровне, а у 97% функциональный статус по шкале ECOG составил от 0 до 1 в начале исследования. 57% получали бендамустин, 33% получали химиотерапию по схеме CHOP и 10% — химиотерапию по схеме CVP. Результаты эффективности для пациентов с ранее нелеченной ФЛ обобщены в Таблице 13.. Кривые Каплана - Мейера выживаемости без прогрессирования (PFS, progression-free survival) показаны на Рисунке 5. Таблица 13.. Резюме эффективности у пациентов с ранее нелеченной ФЛ из исследования BO21223/ GALLIUM Ритуксимаб + химиотерапия с последующей поддерживающей терапией ритуксимабом N=601 — Препарат Газива + химиотерапия с последующей поддерживающей терапией препаратом Газива N=601 Первичная конечная точка PFS по оценке исследователя§ (PFS-ИССЛ) первичный анализ Кол-во (%) пациентов с событием — 144 (24.0%) — 101 (16.8%) ОР [95% ДИ] — 0.66 [0.51, 0.85] p-значение (логарифмический ранговый критерий, стратифицированный*) — 0.0012 3-летняя оценка PFS [%] — 73.3 — 80.0 [95% ДИ] PFS-ИССЛ итоговый анали秧 — [68.8, 77.2] — [75.9, 83.6] Количество (%) пациентов с событием — 244 (40.6%) — 206 (34.3%) ОР [95% ДИ] — 0.77 [0.64, 0.93] p-значение (логарифмический ранговый критерий, стратифицированный*) — 0.0055 3-летняя оценка PFS [%] [95% ДИ] — 75.5 [71.8, 78.9] — 82.4 [79.0, 85.3] 7-летняя оценка PFS [%] [95% ДИ] — 55.7 [51.3, 59.9] — 63.4 [59.0, 67.4] Основные конечные точки PFS по оценке ННК (PFS-ННК) первичный анализ Кол-во (%) пациентов с событием — 125 (20.8%) — 93 (15.5%) ОР [95% ДИ] — 0.71 [0.54, 0.93] p-значение (логарифмический ранговый критерий, стратифицированный*) — 0.0138 Время до следующей анти-лимфомной терапии# первичный анализ Кол-во (%) пациентов с событием — 111 (18.5%) — 80 (13.3%) ОР [95% ДИ] — 0.68 [0.51, 0.91] p-значение (логарифмический ранговый критерий, стратифицированный*) — 0.0094 Общая выживаемость# первичный анализ Кол-во (%) пациентов с событием — 46 (7.7%) — 35 (5.8%) ОР [95% ДИ] — 0.75 [0.49, 1.17]¶ p-значение (логарифмический ранговый критерий, стратифицированный*) — 0.21¶ Итоговый анализ общей выживаемост觧 Количество (%) пациентов с событием — 86 (14.3%) — 76 (12.6%) ОР [95% ДИ] — 0.86 [0.63, 1.18] p-значение (логарифмический ранговый критерий, стратифицированный*) — 0.36 Частота объективного ответа** по завершению индукции‡ (по оценке исследователя, ПО)# первичный анализ Пациенты, ответившие на лечение (%) (CR, PR) — 522 (86.9%) — 532 (88.5%) Разница в частоте ответов (5) (95% ДИ) — 1.7% [–2.1%, 5.5%] р-значение (критерий Кохрана-Мантеля-Хенселя) — 0.33 Полный ответ (CR, complete response) — 143 (23.8%) — 117 (19.5%) Частичный ответ (PR, partial response) — 379 (63.1%) — 415 (69.1%) ННК: Независимый наблюдательный комитет; PFS, progression-free survival: выживаемость без прогрессирования; ОР: отношение рисков; ДИ: доверительный интервал * Факторами стратификации являлись химиотерапия, группа риска по классификации FLIPI для фолликулярной лимфомы, географический регион § Уровень значимости при промежуточном анализе эффективности/первичном анализе: 0.012, дата прекращения сбора данных 31 января 2016, медиана времени наблюдения 34/35 месяца/ев §§ Итоговый анализ, дата прекращения сбора данных 30 июля 2021 года, медиана времени наблюдения 94 месяца ¶ Данные не готовы. Медиана не была достигнута во время анализа # не скорректирована для множественности ** Оценено в соответствии с модифицированными критериями Cheson 2007 ‡ Окончание периода индукции = окончание фазы индукции, не включает поддерживающую монотерапию Рисунок 5. Кривая Каплана-Мейера выживаемости без прогрессирования по оценке исследователя у пациентов с ранее нелеченной ФЛ (исследование BO21223/GALLIUM), итоговый анализ* Р-Химиотерапия: Ритуксимаб + химиотерапия, Г-химиотерапия: Газива + химиотерапия, ОР: отношение рисков, ДИ: доверительный интервал *Итоговый анализ, дата прекращения сбора данных 30 июля 2021 года, медиана времени наблюдения 94 месяца Результаты анализов подгрупп Результаты анализа подгруппы (нескорректированные на множественность) в целом соответствовали результатам, наблюдаемым в популяции ФЛ, подтверждая надежность общего результата (первичный анализ, дата прекращения сбора данных 31 января 2016). Оцениваемые подгруппы включали IPI, FLIPI, обширные поражения, B-симптомы на исходном уровне, стадию по Ann Arbor и ECOG на исходном уровне. У пациентов с показателем FLIPI 0-1 (низкий риск) не было выявлено никакой разницы между группой препарат Газива в комбинации с химиотерапией и ритуксимабом в комбинации с химиотерапией (PFS по оценке исследователя ОР=1.17 (95% ДИ 0.63; 2.19, 40 случаев PFS). Эта подгруппа составляла 21% (253/1202) пациентов с ФЛ в популяции ITT, в ней наблюдалось 16.3% (40/245) случаев PFS. Кроме того, предварительный анализ PFS подгрупп по режимам химиотерапии (бендамустин, CHOP и CVP) согласовывались с результатами, наблюдавшимися в группе препарата Газива в комбинации с химиотерапией. Наблюдаемые ОР по подгруппам химиотерапии были следующими: CHOP (n=398): ОР 0.77 (95% ДИ: 0.50, 1.20), CVP (n=118): ОР 0.63 (95% ДИ: 0.32, 1.21) и бендамустин (n=686): ОР 0.61 (95% ДИ: 0.43, 0.86). Результаты, основанные на опросе пациентов На основании анкетирования (опросник FACT-Lym - Функциональная оценка терапии рака-лимфома), проведенного в период лечения и последующего наблюдения, у пациентов в обеих группах лечения наблюдалось клинически значимое улучшение симптомов, связанных с лимфомой, выражавшееся в виде увеличения баллов ≥3 по сравнению с исходным уровнем в подшкале лимфомы, увеличения баллов ≥6 по сравнению с исходным уровнем по индексу FACT Lym TOI (показатель результата исследования) и увеличения баллов ≥7 по сравнению с исходным уровнем по индексу FACT Lym (общий показатель). Показатели общего состояния здоровья согласно Европейского опросника качества жизни EQ-5D были сходными с таковыми на исходном уровне, во время терапии и в период наблюдения. Значимых различий в показателях HRQOL (качество жизни, обусловленное состоянием здоровья) или показателях состояния здоровья между группами не было обнаружено. Поскольку дизайн исследования был открытым, сообщаемые пациентом результаты следует интерпретировать с осторожностью. Пациенты с фолликулярной лимфомой, которые не ответили на лечение или у которых развилось прогрессирование заболевание во время терапии или в течение 6 месяцев после лечения ритуксимабом, или на лечение по схеме, содержащей ритуксимаб (исследование GAO4753g/GADOLIN) В открытом многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании фазы III (GAO4753g/GADOLIN) учувствовали 396 пациентов с иНХЛ, которые не ответили на лечение или у которых наблюдалось прогрессирование заболевания в течение 6 месяцев после введения последней дозы ритуксимаба или терапии по схеме, содержащей ритуксимаб (включая монотерапию ритуксимабом в рамках индукционной или поддерживающей терапии). Пациенты были рандомизированы 1:1 для получения бендамустина в виде монотерапии (n=202), либо препарата Газива в комбинации с бендамустином (n=194) в течение 6 циклов, каждый продолжительностью 28 дней. Пациенты в группе препарата Газива в комбинации с бендамустином, у которых не наблюдалось прогрессирование заболевания (т. е. пациенты с полным ответом (CR, complete response), частичным ответом (PR, partial response) или стабильным заболеванием (СЗ)) в конце индукционной терапии, продолжали получать поддерживающую терапию препаратом Газива 1 раз в 2 месяца в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что наступит раньше). Пациенты были стратифицированы по области поражения, типу иНХЛ (фолликулярная по сравнению с нефолликулярной), ритуксимаб-рефрактерному типу (рефрактерный к предыдущей монотерапии ритуксимабом либо терапии ритуксимабом в комбинации с химиотерапией) и количеству предшествующих курсов терапии (≤2 против >2). Демографические данные и исходные характеристики были сбалансированы между группами лечения (медиана возраста 63 года, большинство пациентов были европеоидной расы [88%] и мужского пола [58%]). У большинства пациентов была фолликулярная лимфома (81%). Медиана времени от постановки первичного диагноза составляла 3 года, а медиана количества предшествующих курсов терапии - 2 (диапазон от 1 до 10); 44% пациентов прошли 1 предшествующий курс терапии и 34% пациентов прошли 2 предшествующих курса терапии. Препарат Газива вводили в виде внутривенной инфузии в дозе 1000 мг в Дни 1, 8 и 15 Цикла 1, в День 1 Циклов 2–6, и пациентам, у которых не наблюдалось прогрессирование заболевания, 1 раз в 2 месяца в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что наступит раньше). Бендамустин вводили внутривенно в Дни 1 и 2 каждого цикла лечения (Циклы 1–6) в дозе 90 мг/м2/сутки в комбинации с препаратом Газива, или в дозе 120 мг/м2/сутки при монотерапии. Среди пациентов, получавших препарат Газива в комбинации с бендамустином, 79.4% получили все шесть циклов лечения по сравнению с 66.7% пациентов в группе бендамустина. Первичный анализ, основанный на оценке Независимого наблюдательного комитета (ННК), продемонстрировал статистически значимое снижение риска прогрессирования заболевания или смерти на 45% у пациентов с иНХЛ, получавших препарат Газива в комбинации с бендамустином с последующей поддерживающей терапией препаратом Газива, по сравнению с пациентами, получавшими только бендамустин. Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти, наблюдаемого в популяции иНХЛ, обусловлено подгруппой пациентов с ФЛ. У большинства пациентов в исследовании GAO4753g была ФЛ (81%). Результаты эффективности первичного анализа в популяции ФЛ представлены в Таблице 14. и на Рисунках 6 и 8. У 11.6% пациентов наблюдалась лимфома маргинальной зоны (ЛМЗ), а 7.1% имели мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому (МЛЛ). В группе пациентов, не имеющих ФЛ, отношение рисков для PFS по оценке исследователя составило 0.94 [95% ДИ: 0.49, 1.90]. Однозначных выводов об эффективности в подгруппах ЛМЗ и МЛЛ сделать не удалось На момент окончательного анализа медиана времени наблюдения составила 45.9 месяца (диапазон: 0–100.9 месяца) для пациентов с ФЛ в группе бендамустина и 57.3 месяца (диапазон: 0.4–97.6 месяца) для пациентов в группе препарата Газива в комбинации с бендамустином, что составляет дополнительно 25.6 месяца и 35.2 месяца медианы периода последующего наблюдения в обеих группах, соответственно, с момента первичного анализа. В окончательном анализе были сообщены только конечные точки, оцененные исследователем, поскольку ННК не продолжал оценку. В целом, оцененные исследователем результаты эффективности соответствовали тем, что наблюдались в первичном анализе. Общая выживаемость (OS, overall survival) у пациентов с ФЛ была стабильной при более длительном наблюдении (см. Рисунок 7); ОР для риска летального исхода составило 0.71 (95% ДИ: 0.51, 0.98). Таблица 14. Резюме первичного анализа эффективности у пациентов с ФЛ# из исследования GAO4753g/GADOLIN Бендамустин N=166 — Препарат Газива + бендамустин с последующей поддерживающей терапией препаратом Газива N=155 Медиана времени наблюдения: 20 месяцев — Медиана времени наблюдения: 22 месяца Первичная конечная точка в популяции ФЛ PFS по оценке ННК (PFS -ННК) Кол-во (%) пациентов с событием — 90 (54.2%) — 54 (34.8%) Медиана времени до наступления события (месяцы, 95% ДИ) — 13.8 (11.4, 16.2) — NR (22.5,-) ОР [95% ДИ] — 0.48 (0.34, 0.68) p-значение (логарифмический ранговый критерий, стратифицированный*) — <0.0001 Вторичные конечные точки PFS по оценке исследователя (PFS-ИССЛ) Кол-во (%) пациентов с событием — 102 (61.4%) — 62 (40.0%) Медиана времени до наступления события (месяцы, 95% ДИ) — 13.7 (11.0, 15.5) — 29.2 (17.5,-) ОР [95% ДИ] — 0.48 (0.35, 0.67) p-значение (логарифмический ранговый критерий, стратифицированный*) — <0.0001 Наилучший общий ответ (НОО) (по оценке ННК)§ Кол-во пациентов, включенных в анализ — 161 — 153 Пациенты, ответившие на лечение (%) (CR/PR) — 124 (77.0%) — 122 (79.7%) Разница в частоте ответов (95% ДИ) — 2.72 (–6.74, 12.18) р-значение (критерий Кохрана-Мантеля-Хенселя) — 0.6142 Полный ответ (%) — 31 (19.3%) — 24 (15.7%) Частичный ответ (%) — 93 (57.8%) — 98 (64.1%) Стабильное заболевание (%) — 18 (11.2%) — 13 (8.5%) Продолжительность ответа (DOR) (по оценке ННК) Кол-во пациентов, включенных в анализ — 127 — 122 Кол-во (%) пациентов с событием — 74 (58.3%) — 36 (29.5%) Медиана DOR (месяцы) (95% ДИ) — 11.9 (8.8, 13.6) — NR (25.4,-) ОР [95% ДИ] — 0.36 (0.24, 0.54) Общая выживаемость Кол-во (%) пациентов с событием — 36 (21.7%) — 25 (16.1%) Медиана времени до наступления события (месяцы) — NR — NR ОР [95% ДИ] — 0.71 (0.43, 1.19) p-значение (логарифмический ранговый критерий, стратифицированный*) — 0.1976 ННК: Независимый наблюдательный комитет; PFS, progression-free survival: выживаемость без прогрессирования; ОР: отношение рисков; ДИ: доверительный интервал, NR, not reached: результат не достигнут # Пациенты с ФЛ, которые не достигли ответа на лечение или у которых развилось прогрессирование заболевания в ходе терапии или в течение 6 месяцев после завершения лечения ритуксимабом или по схеме, содержащей ритуксимаб * Факторами стратификации для анализа были рефрактерный тип (монотерапия ритуксимабом против терапии ритуксимабом в комбинации с химиотерапией) и предшествующие курсы терапии (≤2 против >2). Фолликулярный vs нефолликулярный тип заболевания также являлся фактором стратификации для исследования, но не применим в анализе подгрупп пациентов с ФЛ. § Наилучший ответ в течение 12 месяцев после начала лечения. Рисунок 6. Кривая Каплана-Мейера выживаемости без прогрессирования по оценке ННК у пациентов с ФЛ# (исследование GAO4753g/GADOLIN) # Пациенты с ФЛ, которые не достигли ответа на лечение или у которых развилось прогрессирование заболевания в ходе терапии или в течение 6 месяцев после завершения лечения ритуксимабом или по схеме, содержащей ритуксимаб Рисунок 7. Кривая Каплана-Мейера общей выживаемости у пациентов с ФЛ на момент окончательного анализа# (исследования GAO4753g/GADOLIN) Результаты анализов подгрупп Результаты анализов подгрупп, в целом, сопоставимы с результатами, наблюдаемыми в популяции с ФЛ и подтверждают робастность общих результатов. Рисунок 8. PFS по оценке ННК по подгруппам пациентов с ФЛ*# (исследование GA04753g/GAD0LIN) *анализы по заранее предусмотренным переменным, выполненные для ITT-популяции пациентов повторяли для популяции с ФЛ; анализ двойного рефрактерного статуса (т.е. отсутствие ответа на лечение или прогрессирование заболевания в ходе терапии или в течение 6 месяцев после введения последней дозы режима на основе алкилирующего агента) носил исследовательский характер.. # Пациенты с ФЛ, которые не достигли ответа на лечение или у которых развилось прогрессирование заболевания в ходе терапии или в течение 6 месяцев после завершения лечения ритуксимабом или терапии по схеме, содержащей ритуксимаб Исследование короткой инфузии MO40597 (GAZELLE) В многоцентровом открытом одногрупповом исследовании с участием 113 пациентов с ранее нелеченной распространенной ФЛ (исследование МО40597/GAZELLE) оценивали безопасность короткой (в течение приблизительно 90 минут) инфузии обинутузумаба, вводимого в комбинации с химиотерапией по схемам CHOP, CVP или бендамустином. Пациенты получали первый курс обинутузумаба со стандартной скоростью инфузии в Дни 1, 8 и 15 Цикла 1. Пациенты, у которых в течение первого цикла не наблюдались ИР ≥3 степени тяжести, получали короткую инфузию, начиная с Цикла 2 и далее. Первичной конечной точкой исследования была доля пациентов, у которых развились ИР ≥3 степени тяжести, ассоциированные с короткой инфузией в Цикле 2, из общего числа пациентов, ранее получивших 3 инфузии обинутузумаба со стандартной скоростью в Цикле 1 без развития ИР ≥3 степени тяжести. У пациентов, получавших короткую инфузию в Цикле 2, ИР ≥3 степени тяжести не наблюдалось. После Цикла 2 только у одного пациента развилась ИР ≥3 степени тяжести (артериальная гипертензия в Цикле 5) (см. раздел 4.8). Результаты, основанные на опросе пациентов Поскольку дизайн исследования был открытым, сообщаемые пациентом результаты следует интерпретировать с осторожностью. На основании анкет FACT-Lym и индекса по шкале EQ-5D, собранных в период лечения и последующего наблюдения, качество жизни, обусловленное состоянием здоровья, в основном не имела существенной разницы между группами в базовом исследовании. Однако у пациентов с ФЛ добавление препарата Газива к бендамустину отсрочило период наступления ухудшения качества жизни, обусловленного состоянием здоровья, по оценке FACT-Lym TOI на 2.2 месяца (медиана 5.6 vs 7.8 месяца для группы бендамустина и препарата Газива в комбинации с бендамустином, соответственно, ОР=0.83; 95% ДИ: 0.60, 1.13). Волчаночный нефрит Было проведено многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы в параллельных группах (CA41705/REGENCY) с участием пациентов с волчаночным нефритом III или IV класса (с сопутствующим V классом или без него) по классификации ISN/RPS 2003, получавших стандартную терапию, состоящую из микофенолата мофетила (ММФ) и глюкокортикостероидов. У пациентов наблюдался активный или активный/хронический пролиферативный класс III или IV по классификации ISN/RPS 2003 (с сопутствующим классом V или без него), подтвержденный биопсией почки; положительный результат теста на антинуклеарные антитела (АНА) в настоящее время или в анамнезе; соотношение белок/креатинин в моче (СБКМ) ≥ 1 г/г. Кроме того, в течение 6 месяцев до скрининга или во время скрининга пациенты должны были получить по крайней мере одну дозу метилпреднизолона в виде внутривенной пульс-терапии (≥ 250 мг) или эквивалентное лечение ВН. Из исследования исключались пациенты с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) < 30 мл/мин/1,73 м² или нуждающиеся в диализе или трансплантации, имеющие склероз > 50 % клубочков по данным биопсии почки, наличие быстропрогрессирующего гломерулонефрита, признаки активной инфекции, а также пациенты, получавшие терапию анти-CD20 препаратами менее чем за 9 месяцев до или во время скрининга, либо получавшие циклофосфамид, такролимус, циклоспорин или воклоспорин в течение 2 месяцев до или во время скрининга. В общей сложности 271 пациент был рандомизирован в соотношении 1:1 для получения препарата Газива в дозе 1000 мг или плацебо внутривенно в комбинации с ММФ 2–2,5 г/сут и курсом глюкокортикостероидов с постепенным снижением дозы; оценка состояния пациентов проводилась в течение 76 недель. Пациенты, рандомизированные для лечения препаратом Газива, были дополнительно рандомизированы в соотношении 1:1 для получения препарата Газива 1000 мг внутривенно в день 1, а также на неделях 2, 24, 26, 50 и 52 (группа 1) или препарата Газива 1000 мг внутривенно в день 1, а также на неделях 2, 24, 26 и 52 (группа 2). Совокупные данные по эффективности препарата Газива, объединяющие обе группы лечения, представлены в таблице 15. Все пациенты получали пероральный преднизон в дозе 0,5 мг/кг/сут (максимум 60 мг/сут) и оставались на этой дозе до 2-й недели. Начиная с 15-го дня, дозу преднизона снижали для достижения целевой дозы 5 мг/сут к 24-й неделе. Преднизон применяли в низкой дозе (5 мг/сут) с 24-й по 80-ю неделю. Медиана возраста пациентов составила 31 год; 84,5 % были женщинами, 57,6 % — латиноамериканского происхождения, 47,6 % — представителями европеоидной расы, 14,8 % — представителями негроидной расы или афроамериканцами. Распределение по классу биопсии почки было следующим: 39,5 % — класс III, 60,5 % — класс IV и 31,4 % имели сопутствующий класс V. Медиана (СО) рСКФ на исходном уровне составляло 102,3 (±30,8) мл/мин/1,73 м². Медиана (СО) СБКМ на исходном уровне составляло 3,34 (±2,87) мг/мг, при этом у 42,2 % пациентов исходное значение СБКМ составляло ≥ 3 мг/мг. На исходном уровне у 17 % пациентов наблюдалось нарушение функции почек легкой степени (рСКФ от 60 до < 90 мл/мин/1,73 м²), а у 11,4 % — средней степени (рСКФ от 30 до < 60 мл/мин/1,73 м²). Первичным критерием эффективности была доля пациентов, достигших полного почечного ответа (ППО) на 76-й неделе, определяемого как соответствие всем следующим критериям: СБКМ < 0,5 г/г; рСКФ ≥ 85 % от исходного уровня (рассчитанная по формуле CKD-EPI 2009); отсутствие следующих интеркуррентных событий: применение терапии спасения, неэффективность лечения, смерть или досрочное выбывание из исследования. Основные вторичные критерии эффективности включали: долю пациентов, достигших ППО при успешном снижении дозы преднизона на 76-й неделе; долю пациентов, достигших протеинурического ответа на 76-й неделе; и долю пациентов, у которых наступила смерть или возникли явления со стороны почек к 76-й неделе. Результаты Доля пациентов с волчаночным нефритом, достигших ППО на 76-й неделе, была статистически значимо выше (46,4 %) в группе, получавшей препарат Газива в комбинации со стандартной терапией, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо плюс стандартную терапию (33,1 %). Результаты оценки эффективности обобщены в таблице 15. Таблица 15. Результаты оценки эффективности у взрослых пациентов с волчаночным нефритом (REGENCY/CA41705) Плацебо + стандартная терапия^ (N=136) — Препарат Газива + стандартная терапия^ (N=135) Первичная конечная точка ППО на 76-й неделе (%) Различие между группами лечения (95 % ДИ) Значение p — 33.1 46.4 13.40 (1.95, 24.84) 0.0232 Компоненты ППО: СБКМ < 0,5 рСКФ ≥ 85 % от исходного уровня Отсутствие интеркуррентных событий — 49 (36.0%)64 (47.4%) 103 (75.7%)113 (83.7%) 102 (75.0%)120 (88.9%) Ключевые вторичные конечные точки ППО при успешном снижении дозы преднизона на 76-й неделе (%)* Различие между группами лечения (95 % ДИ) Значение p — 30.9 42.7 11.88 (0.57, 23.18) 0.0421 Протеинурический ответ на 76-й неделе (%)# Различие между группами лечения (95 % ДИ) Значение p — 41.9 55.5 13.68 (2.01, 25.36) 0.0227 ППО: полный почечный ответ; ДИ: доверительный интервал; СБКМ: соотношение белок/креатинин в моче; рСКФ: расчетная скорость клубочковой фильтрации ^микофенолата мофетил (ММФ) и глюкокортикостероиды *ППО на 76-й неделе без приема преднизона в дозе > 7,5 мг/сут или эквивалентной дозе в период с 64-й по 76-ю неделю #СБКМ < 0,8 г/г на 76-й неделе и отсутствие следующих интеркуррентных событий: терапия спасения, неэффективность лечения, смерть или досрочное выбывание из исследования Иммуногенность Результаты анализа иммуногенности в значительной степени зависят от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность анализа, методология проведения анализа, чувствительность анализа к концентрации препарата Газива/антител в периферической крови, манипуляции с забранными образцами, время забора образца, сопутствующие препараты и характер основного заболевания. Таким образом, сравнение частоты обнаружения антител к препарату Газива и частоты обнаружения антител к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным. В базовом исследовании BO21004/CLL11 тестирование пациентов с ХЛЛ на наличие антитерапевтических антител (ATA) к препарату Газива проводилось в нескольких временных точках. У 8 из 140 пациентов, получавших препарат Газива в фазе рандомизации, и у 2 из 6 пациентов в активной были обнаружены ATA в течение 12 месяцев последующего наблюдения. Ни у одного из этих пациентов не возникало анафилаксии или реакции гиперчувствительности, имеющих явную связь с ATA, также как не имело место ухудшение клинического ответа. У пациентов с иНХЛ, получавших терапию в рамках исследования GAO4753g/GADOLIN, не наблюдались HAHA (антитела человека к человеческим антителам) после начала терапии. В исследовании BO21223/GALLIUM у 1 из 565 пациентов (0.2% пациента с оценкой после исходного уровня) по завершению фазы индукции наблюдалось развитие HAHA. Несмотря на то, что клиническая значимость HAHA неизвестна, нельзя исключать потенциальную корреляцию между HAHA и клиническим течением. У пациентов, получавших терапию препаратом Газива в рамках исследований волчаночного нефрита, в общей сложности у 12 из 200 (6 %) был зарегистрирован по меньшей мере один положительный результат анализа на антитела к препарату в любой момент времени в ходе исследований. У шести (3 %) субъектов положительные результаты анализа на антитела к препарату были зарегистрированы на исходном уровне. Двое из 6 пациентов, имевших положительный результат на исходном уровне, оставались положительными на протяжении всего периода исследований; у 1 пациента был зарегистрирован единичный положительный результат после начала лечения, а у остальных 3 пациентов все образцы, полученные после начала лечения, были отрицательными на наличие антител. У шести (3 %) пациентов с отрицательным результатом анализа на исходном уровне после начала лечения был выявлен положительный титр антител (индуцированные лечением антитела к препарату). Ни у одного из 12 пациентов с положительными титрами антител к препарату в любой момент периода лечения не наблюдалось инфузионных реакций, анафилактических реакций или реакций гиперчувствительности в ходе исследования Дети Европейское агентство по лекарственным средствам отменило требование обязательного предоставления результатов исследований применения препарата Газива во всех подгруппах детской популяции при хроническом лимфолейкозе и фолликулярной лимфоме (информацию о применении препарата у детей см. раздел 4.2). Европейское агентство по лекарственным средствам отложило выполнение обязательства по представлению результатов исследований препарата Газива в одной или нескольких подгруппах детской популяции при системной красной волчанке, включая волчаночный нефрит (см. раздел 4.2 для получения информации о применении у детей).

Лечение препаратом Газива® проводят под наблюдением врача, имеющего опыт проведения подобного лечения. Режим дозирования Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) Вы получите 6 циклов лечения препаратом Газива® в комбинации с другим противоопухолевым препаратом хлорамбуцилом. Каждый цикл длится 28 дней. В День 1 первого цикла часть первой дозы препарата Газива®, равная 100 миллиграммам (мг), вам будет введена с очень медленной скоростью. Ваш лечащий врач будут внимательно наблюдать за вами на случай развития инфузионных реакций. В случае отсутствия инфузионной реакции после введения небольшой части первой дозы, вам могут ввести оставшуюся часть первой дозы (900 мг) в тот же день. Если после введения небольшой части первой дозы у вас возникнет инфузионная реакция, вам введут оставшуюся часть первой дозы в День 2. Ниже представлен стандартный график введения препарата. Цикл 1 будет включать три дозы препарата Газива® в течение 28 дней: • День 1 - часть первой дозы (100 мг) • День 2 или День 1 (продолжение инфузии) - остаток первой дозы 900 мг • День 8 - полная доза (1000 мг) • День 15 - полная доза (1000 мг). Циклы 2, 3, 4, 5 и 6 будут включать только одну дозу препарата Газива® в течение 28 дней: • День 1 - полная доза (1000 мг). Фолликулярная лимфома (ФЛ) Вы получите 6 или 8 циклов лечения препаратом Газива® в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами: каждый цикл длится 28 или 21 день в зависимости от того, какие другие противоопухолевые препараты будут назначены одновременно с препаратом Газива®. Вслед за фазой индукционной терапии последует фаза «поддерживающей терапии»: в этот период вы будете получать препарат Газива® каждые 2 месяца длительностью до 2 лет до прогрессирования заболевания. В зависимости от статуса вашего заболевания после завершения начальных циклов терапии ваш лечащий врач будет принимать решение о целесообразности назначения поддерживающей терапии. Ниже представлен стандартный график введения препарата. Фаза индукционной терапии Цикл 1 будет включать три дозы препарата Газива® в течение 28 дней или 21 дня в зависимости от того, какие другие противоопухолевые препараты будут назначены одновременно с препаратом Газива®: • День 1 - полная доза (1000 мг) • День 8 - полная доза (1000 мг) • День 15 - полная доза (1000 мг). Циклы 2-6 или 2-8 будут включать только одну дозу препарата Газива® в течение 28 дней или 21 дня в зависимости от того, какие другие противоопухолевые препараты будут назначены одновременно с препаратом Газива®: • День 1 - полная доза (1000 мг). Фаза поддерживающей терапии Полная доза (1000 мг) один раз в 2 месяца длительностью до 2 лет до прогрессирования заболевания. Препараты, назначаемые перед каждой инфузией Перед каждой инфузией препарата Газива® вам будут назначать лекарственные препараты, которые помогут ослабить возможные инфузионые реакции или синдром лизиса опухоли. К ним могут относиться: • растворы • препараты для снижения температуры • препараты для снятия боли (анальгетики) • препараты для снятия воспаления (кортикостероиды) • препараты для устранения аллергической реакции (антигистаминные препараты) • препарат для предотвращения синдрома лизиса опухоли (например, аллопуринол). Волчаночный нефрит Вам будут вводить препарат Газива в дозе 1000 мг в виде внутривенной инфузии по следующей схеме: • 1-е введение (начальная инфузия): 1000 мг • 2-е введение (2-я неделя, через две недели после 1-го введения): 1000 мг • 3-е введение (24-я неделя): 1000 мг • 4-е введение (26-я неделя, через две недели после 3-го введения): 1000 мг • 5-е введение (через шесть месяцев после 4-го введения и далее каждые шесть месяцев): 1000 мг Метод и путь введения Препарат вводят в вену капельно (внутривенная инфузия) в течение нескольких часов. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Если вы пропустили введение препарата Газива®, как можно скорее посетите вашего лечащего врача. Это важно в связи с тем, что для достижения максимальной эффективности лечения требуется соблюдать определенный график введения препарата. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата При наличии вопросов по применению препарата, обратитесь к лечащему врачу.

• гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ

Как и все лекарственные препараты, препарат Газива® может вызывать побочные эффекты, хотя они развиваются не у всех. На фоне применения данного препарата были зарегистрированы следующие побочные эффекты. А. Если Вы получаете лечение от хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) или фолликулярной лимфомы (ФЛ) Серьезные нежелательные реакции Инфузионные реакции Немедленно сообщите лечащему врачу или медицинской сестре, если вы заметите у себя любые из следующих симптомов во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии: Симптомы, о которых сообщалось наиболее часто: • тошнота • утомляемость • головокружение • головная боль • диарея • повышенная температура, приливы жара или озноб • рвота • затруднение дыхания • низкое или высокое артериальное давление • учащенное сердцебиение • дискомфорт в груди. Симптомы, о которых сообщалось реже: • нерегулярное сердцебиение • отек гортани или дыхательных путей • свистящее дыхание, затрудненное дыхание, чувство сдавленности в груди или першение в горле. Если вы заметили у себя любой из вышеперечисленных симптомов, немедленно сообщите об этом лечащему врачу. Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) ПМЛ - это очень редкая и опасная для жизни инфекция головного мозга, о развитии которой сообщалось на фоне лечения препаратом Газива®. Немедленно сообщите лечащему врачу, если вы замечаете у себя следующие нежелательные реакции: • потерю памяти • проблемы с речью • трудности при ходьбе • нарушения зрения. Если какие-либо из этих симптомов имелись у вас до начала лечения препаратом Газива®, немедленно сообщите своему лечащему врачу, если заметите любые изменения этих симптомов. Вам может потребоваться медикаментозное лечение. Инфекции Во время лечения и после завершения лечения препаратом Газива® вы можете быть подвержены повышенному риску развития инфекции. Зачастую это простудные заболевания, однако наблюдались случаи более серьезных инфекций. У пациентов, которые в прошлом перенесли гепатит B, наблюдались случаи повторного заболевания гепатитом B. Незамедлительно сообщите лечащему врачу, если после лечения препаратом Газива® у вас появятся какие-либо признаки инфекции. К ним относятся: • повышение температуры тела • кашель • боль в груди • утомляемость • болезненная сыпь • боль в горле • ощущение жжения при мочеиспускании • чувство слабости или общее недомогание. Если у Вас появятся какие-либо из этих признаков после применения препарата Газива, немедленно сообщите об этом лечащему врачу или медицинской сестре. Если до начала лечения препаратом Газива у Вас были часто повторяющиеся или хронические инфекции, сообщите об этом лечащему врачу или медицинской сестре. Другие нежелательные реакции Если вы заметите у себя какие-либо из перечисленных ниже побочных реакций, сообщите об этом лечащему врачу. Очень часто (могут возникать у более чем 1 человека из 10) • повышение температуры тела • инфекция легких • головная боль • боль в суставах, боль в спине • чувство слабости • чувство усталости • боль в руках и ногах • диарея, запор • бессонница • выпадение волос, зуд • инфекция мочевыводящих путей, воспаление слизистых оболочек полости носа и глотки, опоясывающий лишай • отклонения в показателях анализа крови: • анемия (низкое число эритроцитов) • низкие уровни всех типов лейкоцитов (в совокупности) • низкий уровень нейтрофилов (тип лейкоцитов) • низкий уровень тромбоцитов (тип клеток крови, которые способствуют свертыванию крови) • инфекция верхних дыхательных путей (инфекция в полости носа, глотки, гортани и придаточных пазухах носа), кашель Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10) • герпес губ • депрессия, тревога • грипп • увеличение массы тела • насморк или заложенность носа • экзема • боль в полости рта или в горле • боли в мышцах и костях грудной клетки • рак кожи (плоскоклеточный рак, базалиома) • боль в костях • нерегулярное сердцебиение (фибрилляция предсердий) • нарушения мочеиспускания, недержание мочи • высокое артериальное давление • расстройства пищеварения (например, изжога), геморрой • выявление отклонений в показателях анализа крови: • низкий уровень лимфоцитов (тип лейкоцитов), повышенная температура на фоне низкого уровня нейтрофилов (тип лейкоцитов) • повышение уровня калия, фосфатов или мочевой кислоты, что может вызвать нарушение функции почек (как часть синдрома лизиса опухоли) • снижение уровня калия • прободная рана в желудке или кишечнике (перфорация желудочно-кишечного тракта, особенно в тех случаях, когда опухолевый процесс поражает органы желудочно-кишечного тракта) Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100) • нарушение свертывания крови, включая серьезное заболевание, при котором по всему телу образуются сгустки (диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови) Б. Если Вы получаете лечение от волчаночного нефрита (ВН) Серьезные нежелательные реакции Инфекции Во время и после лечения препаратом Газива у Вас может повыситься вероятность развития инфекций. Часто это простудные заболевания, но отмечались случаи и более тяжелых инфекций. Немедленно сообщите лечащему врачу или медицинской сестре при появлении любых признаков инфекции во время или после лечения препаратом Газива. К ним относятся: • чихание • насморк или стекание слизи по задней стенке глотки • повышение температуры тела • кашель • боль в груди • повышенная утомляемость • сыпь • боль в горле • жжение при мочеиспускании • гриппоподобные симптомы, слабость или общее плохое самочувствие Если у Вас появятся какие-либо из этих признаков после применения препарата Газива, немедленно сообщите об этом лечащему врачу или медицинской сестре. Если до начала лечения препаратом Газива у Вас были часто повторяющиеся или хронические инфекции, сообщите об этом лечащему врачу или медицинской сестре. Нейтропения Нейтропения представляет собой снижение уровня нейтрофилов (разновидность лейкоцитов) в крови. Немедленно сообщите лечащему врачу или медицинской сестре, если заметите любые из следующих побочных эффектов: • повышение температуры тела или озноб • кашель • боль в горле • язвы во рту, вызванные инфекциями • изменения в анализах крови Инфузионные реакции Немедленно сообщите лечащему врачу или медицинской сестре, если во время инфузии или в течение 24 часов после нее у Вас появятся любые из следующих симптомов: • тошнота • повышенная утомляемость • головокружение или обморок • головная боль • диарея • повышение температуры тела, приливы или озноб • рвота • одышка или затрудненное дыхание • пониженное или повышенное артериальное давление • учащенное сердцебиение • дискомфорт в грудной клетке • боль или дискомфорт в животе • покраснение, отек или выделения (в месте введения) • боль в суставах, боль в мышцах Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) ПМЛ — это очень редкая и угрожающая жизни инфекция головного мозга, о случаях которой сообщалось при применении препарата Газива по другим показаниям. Немедленно сообщите лечащему врачу или медицинской сестре, если заметите любые из следующих побочных эффектов: • потеря памяти • затруднения речи • трудности при ходьбе • проблемы со зрением Если у Вас были какие-либо из этих симптомов до лечения препаратом Газива, немедленно сообщите врачу, если заметите какие-либо изменения в их характере. Вам может потребоваться медицинская помощь. Другие нежелательные реакции Сообщите лечащему врачу или медицинской сестре, если заметите любые из следующих побочных эффектов: Очень часто (могут возникать более чем у 1 человека из 10): • воспаление бронхов (бронхит) • изменения в анализах крови: низкий уровень иммуноглобулинов (антител, которые помогают бороться с инфекциями) Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10): • инфекция легких (пневмония) • инфекция полости рта (например, «простуда» на губах) или половых органов, вызванная вирусом простого герпеса При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

В случае передозировки следует немедленно остановить инфузию или снизить скорость введения препарата и осуществлять тщательное наблюдение за пациентом.

Перед началом терапии препаратом Газива® сообщите лечащему врачу если: • у вас есть инфекция или у вас была инфекция в прошлом, которая длилась долгое время или продолжает повторяться • вы когда-либо принимали или вам назначали лекарственные препараты, влияющие на вашу иммунную систему (например, химиотерапию или иммунодепрессанты) • вы принимаете лекарственные препараты для снижения артериального давления или препараты для разжижения крови – в этом случае вашему лечащему врачу может потребоваться внести изменения в схему их приема • у вас когда-либо были нарушения работы сердца • у вас когда-либо были нарушения работы головного мозга (например, проблемы с памятью, трудности с передвижением или нарушения чувствительности в теле, проблемы со зрением) • у вас когда-либо были проблемы с дыханием или нарушения функции легких • у вас когда-либо был «гепатит В» - разновидность заболевания печени Если что-либо из вышеперечисленного имеет отношение к вам (или вы не уверены) перед началом терапии препаратом Газива® проконсультируйтесь со своим лечащим врачом. Кроме того, сообщите лечащему врачу, если Вы полагаете, что в ближайшее время Вам может потребоваться вакцинация, включая прививки, необходимые для поездок в другие страны. Некоторые вакцины не следует вводить одновременно с применением препарата Газива или в течение нескольких месяцев после его применения. Лечащий врач проверит, нужно ли Вам сделать какие-либо прививки перед началом лечения препаратом Газива. Обратите внимание на следующие побочные эффекты Применение препарата Газива® может вызвать некоторые серьезные побочные эффекты, о которых вы должны немедленно сообщить своему лечащему врачу. К ним относятся: Инфузионные реакции Немедленно сообщите своему лечащему врачу или медсестре о развитии любых инфузионных реакций, перечисленных в начале раздела «Описание нежелательных реакций». Инфузионные реакции могут развиться во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии. Если у вас развилась инфузионная реакция, вам может потребоваться дополнительное лечение, либо замедление скорости или прекращение инфузии. Когда симптомы инфузионной реакции исчезнут или наступит облегчение симптомов, инфузия может быть продолжена. Данные реакции чаще случаются при первой инфузии. Ваш лечащий врач может принять решение о прекращении лечения препаратом Газива® в том случае, если у вас развилась тяжелая инфузионная реакция. Перед каждой инфузией препарата Газива® вам будут назначать лекарственные препараты, которые помогут ослабить возможные инфузионые реакции или «синдром лизиса опухоли» (см. раздел «Рекомендации по применению»). Синдром лизиса опухоли является потенциально опасным для жизни осложнением, которое возникает вследствие изменений химического состава крови из-за разрушения умирающих раковых клеток. Нарушения коагуляции, включая синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром) У пациентов, получавших лечение препаратом Газива наблюдались случаи развития ДВС-синдрома, в том числе с летальным исходом. В большинстве случаев в течение 1-2 дней после первой инфузии наблюдались изменения уровня тромбоцитов и лабораторных показателей свертывания крови, при этом симптомов отсутствовали; данные изменения обычно спонтанно разрешались в течение одной-двух недель, не требуя отмены препарата или специального вмешательства. В некоторых случаях явления были связаны с инфузионной реакцией и/или синдромом лизиса опухоли. Пациенты с подозрением на ДВС-синдром должны находиться под тщательным наблюдением. Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия ( ПМЛ) ПМЛ – это очень редкая и опасная для жизни инфекция головного мозга, развитие которой было зафиксировано лишь в единичных случаях у пациентов, получавших лечение препаратом Газива®. Немедленно сообщите своему лечащему врачу о возникновении у вас потери памяти, проблем с речью, трудностей при ходьбе или нарушений зрения. Если какие-либо из этих симптомов имелись у вас до начала лечения препаратом Газива®, немедленно сообщите своему лечащему врачу, если заметите любые изменения этих симптомов. Вам может потребоваться медикаментозное лечение. Инфекции Немедленно свяжитесь с вашим лечащим врачом, если после лечения препаратом Газива® у вас появятся какие-либо признаки инфекции (см. раздел «Описание нежелательных реакций»). Специальные предупреждения Применение в педиатрии Препарат Газива® не назначают детям или подросткам младше 18 лет. Это связано с тем, что информация о его применении в данных возрастных группах отсутствует. Пациенты пожилого возраста Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется. Нарушение функции почек Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени тяжести не требуется. Безопасность и эффективность препарата у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности не установлены. Нарушение функции печени Безопасность и эффективность препарата у пациентов с нарушением функции печени не установлены. Специальных рекомендаций по дозированию нет. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или механизмами Маловероятно, что препарат Газива® будет оказывать влияние на способность управлять автомобилем, велосипедом или мотоциклом, пользоваться инструментами или механизмами. Тем не менее, если у вас возникнет инфузионная реакция (см. раздел «Описание нежелательных реакций»), не садитесь за руль автомобиля, не ездите на велосипеде или мотоцикле, не используйте инструменты или механизмы до тех пор, пока эта реакция не пройдет.

Контрацепция Во время лечения препаратом Газива® используйте эффективный метод контрацепции. Продолжайте использовать эффективные методы контрацепции на протяжении 18 месяцев после прекращения лечения препаратом Газива®. Если вы беременны, предполагаете, что беременны, или планируете беременность, сообщите об этом вашему лечащему врачу. Лечащий врач поможет вам оценить преимущества продолжения лечения препаратом Газива® в сравнении с потенциальным риском для вашего ребенка. Если во время терапии препаратом Газива® у вас наступит беременность, сообщите об этом вашему лечащему врачу как можно раньше. Это связано с тем, что терапия препаратом Газива® может оказать влияние на ваше здоровье или здоровье вашего ребенка. Не кормите грудью во время лечения препаратом Газива® и в течение 18 месяцев после прекращения лечения. Это связано с тем, что небольшое количество препарата может проникать в ваше грудное молоко.

Другие лекарственные препараты и препарат Газива® Если вы принимаете, недавно принимали или, возможно, начнете принимать любые другие лекарственные препараты, сообщите об этом вашему лечащему врачу. Это относится и к препаратам, отпускаемым без рецепта врача, а также к препаратам растительного происхождения. Отдельных исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось, однако, были проведены ограниченные подисследования взаимодействия препарата Газива® в комбинации с бендамустином, режимами химиотерапии СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон), FC (флударабин, циклофосфамид) и с хлорамбуцилом. Нельзя исключить риск взаимодействия с одновременно применяемыми препаратами. Фармакокинетические взаимодействия Обинутузумаб не является субстратом, ингибитором или индуктором цитохрома P450 (CYP450), уридинфосфат-глюкуронилтрансферазы (УГТ) и клеток-транспортеров, таких как P-гликопротеин. Таким образом, не ожидается фармакокинетического взаимодействия с лекарственными препаратами, которые подвергаются метаболизму при участии ферментных систем. Одновременное применение препарата Газива® не оказывает влияния на фармакокинетику бендамустина, препаратов, входящих в режим химиотерапии FC, хлорамбуцила или отдельных компонентов режима химиотерапии СНОР. Кроме того, применение бендамустина, препаратов, входящих в режим химиотерапии FC, хлорамбуцила или компонентов режима химиотерапии СНОР не оказывает значительного влияния на фармакокинетику препарата Газива®. Фармакодинамические взаимодействия Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется во время терапии и до восстановления пула В-клеток ввиду иммуносупрессивного эффекта обинутузумаба. Комбинированное использование обинутузумаба c хлорамбуцилом, бендамустином, режимами химиотерапии CHOP или CVP может увеличить риск появления нейтропении.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке. Условия хранения Хранить при температуре от 2 °С до 8 °С, в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Не встряхивать. Хранить в недоступном для детей месте!