Гемлибра® раствор 105 мг/0.7 мл

Один флакон содержит активное вещество - эмицизумаб, вспомогательные вещества: L-гистидин, L-аспарагиновая кислота, L-аргинин, полоксамер 188, вода для инъекций. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Опалесцирующая жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета.

Препарат Гемлибра® показан к применению в качестве рутинной профилактики эпизодов кровотечений у пациентов с гемофилией А (наследственный дефицит фактора VIII): • с ингибиторами FVIII • без ингибиторов фактора FVIII: • с тяжелой формой заболевания (активность FVIII <1%) • со среднетяжелой формой заболевания (активность FVIII ≥1% и ≤5%) и тяжелым фенотипом. Препарат Гемлибра® может применяться во всех возрастных группах.

Механизм действия Эмицизумаб - биспецифическое гуманизированное моноклональное модифицированное антитело на основе иммуноглобулина G4 (IgG4). Эмицизумаб связывает активированный фактор IX c фактором X для восполнения функции отсутствующего активированного фактора VIII, который необходим для эффективного гемостаза. Эмицизумаб не имеет структурного сходства или гомологичных последовательностей c фактором VIII и, соответственно, не индуцирует и не усиливает образование прямых ингибиторов FVIII. Фармакодинамика Профилактика препаратом Гемлибра укорачивает аЧТВ и показатель активности FVIII, определяемый по хромогенному методу с использованием других человеческих факторов свертывания. Данные фармакодинамические маркеры не отражают истинный гемостатический эффект эмицизумаба in vivo (аЧТВ чрезмерно укорочено, показатель активности FVIII может быть завышен), однако они указывают на наличие у эмицизумаба прокоагулянтного эффекта. Клиническая эффективность и безопасность Эффективность препарата Гемлибра в качестве рутинной профилактики у пациентов с гемофилией А оценивалась в пяти клинических исследованиях (три исследования с участием взрослых и подростков с гемофилией А с или без ингибиторов FVIII [HAVEN 1, HAVEN 3 и HAVEN 4], в исследовании с участием детей с гемофилией А с ингибиторами FVIII [HAVEN 2] и в исследовании с участием пациентов всех возрастных групп с легкой или средней формой гемофилии А с ингибиторами FVIII [HAVEN 6]). Клинические исследования с участием взрослых и подростков с гемофилией А с или без ингибиторов FVIII Пациенты (в возрасте ≥12 лет и массой тела >40 кг) с гемофилией А без ингибиторов FVIII (исследование BH30071 – HAVEN 3) Исследование HAVEN 3 - рандомизированное многоцентровое открытое клиническое исследование III фазы с участием 152 взрослых и подростков мужского пола (в возрасте ≥12 лет и массой тела >40 кг) с тяжелой формой гемофилии А без ингибиторов FVIII, ранее получавших эпизодическое («по необходимости») или профилактическое лечение с FVIII. Пациенты получали препарат Гемлибра подкожно в дозе 3 мг/кг один раз в неделю на протяжении первых 4 недель с последующим введением доз 1.5 мг/кг один раз в неделю (группа A и D) или 3 мг/кг один раз в 2 недели (группа B) или не получали профилактическое лечение (группа C). Пациенты из группы C могли перейти на получение препарата Гемлибра (в дозе 3 мг/кг один раз в 2 недели) после окончания, по крайней мере, 24 недель без профилактической терапии. В группах A и B допускалась титрация дозы до 3 мг/кг еженедельно через 24 недели для пациентов, перенесших два или более квалифицированных эпизодов кровотечения (т. е. спонтанные и клинически значимые кровотечения, развившиеся в равновесном состоянии). У пациентов в группе D титрация дозы была возможной после второго квалифицированного эпизода кровотечения. На момент проведения первичного анализа у 5 пациентов поддерживающая доза подверглась титрации. 89 пациентов, ранее получавших эпизодическое («по необходимости») лечение FVIII, были рандомизированы в соотношении 2:2:1 для получения препарата Гемлибра один раз в неделю (группа А; N=36), один раз в 2 недели (группа В; N=35) или без назначения профилактического лечения (группа С; N=18) со стратификацией по частоте развития случаев кровотечения за предшествующие 24 недели (<9 или ≥9). 63 пациента, ранее получавшие профилактическое лечение FVIII, были зачислены в группу D для получения препарата Гемлибра (1.5 мг/кг один раз в неделю). Первичной целью исследования была оценка эффективности профилактического лечения препаратом Гемлибра один раз в неделю (группа А) или один раз в 2 недели (группа В) у пациентов, ранее получавших эпизодическое лечение FVIII, по сравнению с отсутствием профилактического лечения (группа С) на основании количества эпизодов кровотечений, требующих лечения факторами свертывания (см. Таблицу 4). Другие цели исследования включали оценку рандомизированного сравнения групп А или В и группы С на предмет эффективности профилактического лечения препаратом Гемлибра для снижения количества случаев всех кровотечений, спонтанных кровотечений, гемартрозов и гемартрозов суставов-мишеней (см. Таблицу 4), а также оценку методов лечения, предпочитаемых пациентами, с помощью опросника для оценки предпочтений. Эффективность профилактического лечения препаратом Гемлибра также сравнивали с предшествующей профилактикой терапией FVIII (группа D) у пациентов, участвовавших в неинтервенционном исследовании (НИИ) до включения в исследование (см. Таблицу 5). В сравнении принимали участие только пациенты, участвовавшие в НИИ, так как данные о кровотечении и лечении были собраны с той же степенью детализации, что и в HAVEN 3. НИИ – наблюдательное исследование, основная цель которого заключается в сборе подробных клинических данных об эпизодах кровотечения и применении препаратов для лечения гемофилии у пациентов с гемофилией А за рамками условий интервенционного исследования. Пациенты (в возрасте ≥12 лет) с гемофилией А с ингибиторами фактора VIII (исследование BH29884 - HAVEN 1) Исследование HAVEN 1 – рандомизированное многоцентровое открытое клиническое исследование с участием 109 подростков и взрослых мужчин (в возрасте ≥12 лет) с гемофилией А с ингибиторами фактора VIII, которые ранее получали эпизодическое или профилактическое лечение препаратами с шунтирующим механизмом действия (аКПК и rFVIIa). В исследовании пациенты еженедельно получали профилактическое лечение препаратом Гемлибра (группы A, C и D) в дозе 3 мг/кг один раз в неделю в течение четырех недель, затем 1.5 мг/кг один раз в неделю или не получали профилактическое лечение (группа В). Пациенты, рандомизированные в группу В, могли перейти на получение профилактического лечения препаратом Гемлибра после окончания, по крайней мере, 24 недель без профилактической терапии. Титрация дозы до 3 мг/кг один раз в неделю допускалась через 24 недели профилактической терапии препаратом Гемлибра у пациентов, перенесших два или более квалифицированных эпизодов кровотечения (т. е. спонтанные и подтвержденные клинически значимые кровотечения, развивающиеся в равновесном состоянии). Во время первичного анализа у двух пациентов поддерживающая доза подверглась титрации до 3 мг/кг один раз в неделю. 53 пациента, ранее получавших эпизодическое («по необходимости») лечение препаратами с шунтирующим механизмом действия, были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения профилактического лечения препаратом Гемлибра (группа А) или без назначения профилактического лечения (группа B) со стратификацией по частоте развития случаев кровотечения за предшествующие 24 недели (<9 или ≥9). 49 пациентов, ранее получавших профилактическое лечение препаратами с шунтирующим механизмом действия, были зачислены в группу C для получения профилактического лечения препаратом Гемлибра. 7 пациентов, ранее получавших эпизодическое («по необходимости») лечение препаратами с шунтирующим механизмом действия, участвовали в НИИ до включения в исследование HAVEN 1 и не смогли принять в нем участие до окончания зачисления групп А и В, поэтому были зачислены в группу D для получения профилактического лечения препаратом Гемлибра. Первичной целью исследования была оценка эффективности профилактического лечения препаратом Гемлибра один раз в неделю у пациентов, ранее получавших эпизодическое («по необходимости») лечение препаратами с шунтирующим механизмом действия, по сравнению с отсутствием профилактического лечения (группа A по сравнению с группой С) на основании количества эпизодов кровотечений, требующих лечения факторами свертывания в динамике (минимум 24 недели или на дату прекращения лечения) (см. Таблицу 6). Другие (вторичные) цели исследования включали оценку рандомизированного сравнения групп А и B на предмет эффективности еженедельного профилактического лечения препаратом Гемлибра для снижения количества случаев всех кровотечений, спонтанных кровотечений, гемартрозов и гемартрозов суставов-мишеней (см. Таблицу 6), а также оценку качества жизни пациентов, обусловленного состоянием здоровья (HRQoL), и состояния здоровья (см. Таблицы 10 и 11). Среднее время экспозиции (+SD-стандартное отклонение) у всех пациентов в исследовании составило 21.38 недели (12.01). В каждой группе лечения среднее время экспозиции (+SD) составило 28.86 недели (8.37) для группы A, 8.79 недели (3.62) для группы B, 21.56 недели (11.85) для группы C и 7.08 недели (3.89) для группы D. Один пациент из группы А выбыл из исследования до начала приема препарата Гемлибра. В исследовании также оценивали эффективность еженедельного профилактического лечения препаратом Гемлибра в сравнении с предшествующей эпизодической («по необходимости») и профилактической терапией препаратами с шунтирующим механизмом действия (отдельное сравнение) у пациентов, которые принимали участие в НИИ до включения в исследование (Группы A и C, соответственно) (см. Таблицу 7). Пациенты (в возрасте ≥12 лет) с гемофилией А с или без ингибиторов фактора VIII (исследование BО39182 - HAVEN 4) Препарат Гемлибра исследовали в многоцентровом несравнительном клиническом исследовании III фазы с участием 41 взрослых и подростков мужского пола (в возрасте ≥12 лет и массой тела >40 кг) с гемофилией А с ингибиторами фактора VIII или тяжелой формой гемофилии А без ингибиторов фактора VIII, ранее получавших эпизодическое («по необходимости») или профилактическое лечение препаратами с шунтирующим механизмом действия или FVIII. Пациенты получали профилактическое лечение препаратом Гемлибра в дозе 3 мг/кг один раз в течение четырех недель, затем 6 мг/кг один раз в 4 недели. Первичной целью исследования была оценка эффективности профилактического лечения препаратом Гемлибра один раз в 4 недели для поддержания адекватного контроля кровотечений на основании пролеченных кровотечений. Другие цели исследования включали оценку клинической эффективности профилактического лечения препаратом Гемлибра всех пролеченных кровотечений, спонтанных кровотечений, гемартрозов и гемартрозов суставов-мишеней (см. Таблицу 8), а также оценку методов лечения, предпочитаемых пациентами, с помощью опросника для оценки предпочтений. Пациенты всех возрастных групп с легкой или средней формой гемофилии А без ингибиторов фактора VIII (исследование BО41423 - HAVEN 6) Исследование HAVEN 6 – открытое многоцентровое несравнительное клиническое исследование III фазы с участием 71 пациента (всех возрастных групп) с легкой (n=20 [28.2%]) или средней (n=51 [71.8%]) формой гемофилии А без ингибиторов фактора VIII, получавших эмицизумаб, которым, по оценке исследователя, было показано профилактическое лечение. Большей частью пациентов были мужского пола (69 пациентов [97.2%]), 2 пациентки были женского пола [2.8%]). На момент включения в исследование 34 пациента (47.9%) получали эпизодическую терапию и 37 пациентов (52.1%) получали профилактическое лечение FVIII. Пациенты получали препарат Гемлибра в дозе 3 мг/кг один раз в неделю в течение первых четырех недель, затем, начиная с 5 недели, по выбору пациента продолжали лечение по одному из следующих режимов: 1.5 мг/кг один раз в неделю (n=24 [33.8%]), 3 мг/кг один раз в две недели (n=39 [54.9%]) или 6 мг/кг один раз в четыре недели (n=8 [11.3%]). Титрование с повышением дозы до 3 мг/кг еженедельно допускалось через 24 недели для пациентов, у которых возникло два или более квалифицирующих кровотечения (т. е. спонтанных и клинически значимых кровотечения, возникших в равновесном состоянии). На момент промежуточного анализа ни у одного пациента не было проведено титрования с повышением поддерживающей дозы. Первичная цель исследования по эффективности заключалась в оценке эффективности профилактики препаратом Гемлибра на основе количества кровотечений, потребовавших терапии факторами свертывания крови, с течением времени (т. е. частота кровотечений, по поводу которых была проведена терапия, см. Таблицу 9). Другие цели заключались в оценке эффективности профилактики препаратом Гемлибра на основе количества всех кровотечений, спонтанных кровотечений, кровотечений в суставах и кровотечений в целевых суставах с течением времени, а также оценки HRQoL, сообщаемой пациентами, с применением опросника Комплексный инструмент оценки проблем при гемофилии (Comprehensive Assessment Tool of Challenges in Hemophilia, CATCH), с течением времени.Пациенты, рандомизированные в группу В, могли перейти на получение профилактического лечения препаратом Гемлибра после окончания, по крайней мере, 24 недель без профилактической терапии. Титрация дозы до 3 мг/кг один раз в неделю допускалась через 24 недели профилактической терапии препаратом Гемлибра у пациентов, перенесших два или более квалифицированных эпизодов кровотечения (т. е. спонтанные и подтвержденные клинически значимые кровотечения, развивающиеся в равновесном состоянии). Во время первичного анализа у двух пациентов поддерживающая доза подверглась титрации до 3 мг/кг один раз в неделю. Результаты эффективности HAVEN 3 Результаты эффективности профилактического лечения препаратом Гемлибра по сравнению с отсутствием профилактического лечения по отношению к частоте всех пролеченных кровотечений, спонтанных кровотечений, гемартрозов и гемартрозов суставов-мишеней представлены в Таблице 4. Таблица 4. Исследование HAVEN 3: Среднегодовая частота кровотечений в группе профилактики препаратом Гемлибра по сравнению с группой, не получавшей профилактическую терапию, у пациентов в возрасте ≥12 лет без ингибиторов FVIII Конечная точка — Группа С: без профилактики (N=18) — Группа А: Гемлибра 1.5 мг/кг один раз в неделю (N=36) — Группа В: Гемлибра 3 мг/кг один раз в неделю (N=35) Кровотечения, по поводу которых была проведена терапия ABR (95% ДИ) — 38.2 (22.9; 63.8) — 1.5 (0.9; 2.5) — 1.3 (0.8; 2.3) % снижения (ОП), р-значение — NA — 96% (0.04), <0.0001 — 97% (0.03), 0.0001 % пациентов без кровотечений (95% ДИ) — 0.0 (0.0; 18.5) — 55.6 (38.1; 72.1) — 60.0 (42.1; 76.1) Медиана ABR ((IQR) — 40.4 (25.3; 56.7) — 0 (0; 2.5) — 0 (0; 1.9) Все кровотечения ABR (95% ДИ) — 47.6 (28.5; 79.6) — 2.5 (1.6; 3.9) — 2.6 (1.6; 4.3) % снижения (ОП), р-значение — NA — 95% (0.05), <0.0001 — 94% (0.06), <0.0001 % пациентов без кровотечений (95% ДИ) — 0 (0.0:18.5) — 50 (32.9; 67.1) — 40 (23.9; 57.9) Спонтанные кровотечения, по поводу которых была проведена терапия ABR (95% ДИ) — 15.6 (7.6; 31.9) — 1.0 (0.5; 1.9) — 0.3 (0.1; 0.8) % снижения (ОП), р-значение — NA — 94% (0.06), <0.0001 — 98% (0.02), <0.0001 % пациентов без кровотечения (95% ДИ) — 22.2 (6.4; 47.6) — 66.7 (49.0; 81.4) — 88.6 (73.3; 96.8) Кровотечения в суставах, по поводу которых была проведена терапия ABR (95% ДИ) — 26.5 (14.67; 47.79) — 1.1 (0.59; 1.89) — 0.9 (0.44; 1.67) % снижения (ОП), р-значение — NA — 96% (0.04), <0.0001 — 97% (0.03), <0.0001 % пациентов без кровотечения (95% ДИ) — 0 (0; 18.5) — 58.3 (40.8; 74.5) — 74.3 (56.7; 87.5) Кровотечения в целевых суставах, по поводу которых была проведена терапия ABR (95% ДИ) — 13.0 (5.2; 32.3) — 0.6 (0.3; 1.4) — 0.7 (0.3; 1.6) % снижения (ОП), р-значение — NA — 95% (0.05), <0.0001 — 95% (0.05), <0.0001 % пациентов без кровотечения (95% ДИ) — 27.8 (9.7; 53.5) — 69.4 (51.9; 83.7) — 77.1 (59.9; 89.6) Отношение показателей и доверительный интервал (ДИ) приведены на основе модели отрицательной биномиальной регрессии (NBR), p-значение приведено согласно стратифицированному тесту Вальда, сравнение частоты кровотечений между определенными группами. Группа С: включает только период без профилактики. Определения кровотечений адаптированы на основе критериев Международного общества по тромбозу и гемостазу (ISTH). Кровотечения, по поводу которых была проведена терапия = кровотечения, по поводу которых была проведена терапия FVIII. Все кровотечения: кровотечения, по поводу которых была или не была проведена терапия FVIII. Включены только данные, полученные до титрования с повышением дозы, только для пациентов, у которых была повышена доза. Пациенты, получавшие эмицизумаб, начинали получать его с нагрузочной дозы 3 мг/кг/неделя в течение 4 недель. ABR, Annualised Bleed Rate = среднегодовая частота кровотечений; ДИ = доверительный интервал; ОП = отношение показателей; IQR, interquartile range = интерквартильный размах от 25-го до 75-го процентиля, NA, Not Applicable = неприменимо В клиническом исследовании HAVEN 3 при индивидуальном анализе пациентов профилактика препаратом Гемлибра приводила к статистически значимому (p<0.0001) снижению (68%) частоты кровотечений, по поводу которых была проведена терапия, в сравнении с данными, полученными в период предыдущей профилактики с использованием FVIII, собранными в ходе НИИ до включения пациентов в это исследование (см. Таблицу 5). Таблица 5. Исследование HAVEN 3: Внутрииндивидуальное сравнение среднегодовой частоты кровотечений (кровотечения, по поводу которых была проведена терапия) при профилактике препаратом Гемлибра по сравнению с предыдущей профилактикой FVIII Конечная точка — Группа DНИИ: Предшествующее профилактическое лечение FVIII (N=48) — Группа D: Гемлибра 1.5 мг/кг раз в неделю (N=48) Медиана продолжительности периода оценки эффективности (недели) — 30.1 — 33.7 Кровотечения, по поводу которых была проведена терапия ABR (95% ДИ) — 4.8 (3.2; 7.1) — 1.5 (1; 2.3) % снижения (ОП), р-значение — 68% (0.32), <0.0001 % пациентов без кровотечений (95% ДИ) — 39.6 (25.8; 54.7) — 54.2 (39.2; 68.6) Медиана ABR (IQR) — 1.8 (0; 7.6) — 0 (0; 2.1) Отношение показателей и доверительный интервал (ДИ) приведены на основе модели отрицательной биномиальной регрессии (NBR), p-значение приведено согласно стратифицированному тесту Вальда, сравнение частоты кровотечений между определенными группами. Данные НИИ для внутрииндивидуального сравнения. Включены только пациенты, принимавшие участие в НИИ и в исследовании HAVEN 3. Включены только данные, полученные до титрования с повышением дозы, только для пациентов, у которых была повышена доза. Кровотечения, по поводу которых была проведена терапия = кровотечения, по поводу которых была проведена терапия FVIII. Определения кровотечений адаптированы на основе критериев Международного общества по тромбозу и гемостазу (ISTH). ABR, Annualised Bleed Rate = среднегодовая частота кровотечений; ДИ = доверительный интервал; ОП = отношение показателей; IQR, interquartile range = интерквартильный размах от 25-го до 75-го процентиля Несмотря на то, что во время профилактики эмицизумабом наблюдалась более высокая степень приверженности терапии, чем в случае предшествующей профилактики FVIII, не было обнаружено различий в показателе ABR у приверженных пациентов, получавших ≥80% или <80% доз во время профилактики FVIII в соответствии со стандартными инструкциями (данные следует интерпретировать с осторожностью ввиду небольшого размера выборки). Учитывая короткий период полувыведения FVIII, никакого эффекта предшествующей терапии после отмены препарата не ожидается. Только первые пять доз эмицизумаба должны были быть введены под наблюдением для обеспечения безопасности и правильности методики введения. Как и в случае профилактической терапии FVIII, все последующие дозы эмицизумаба было разрешено вводить самостоятельно в домашних условиях. Все пациенты проходили лечение у экспертов в области лечения гемофилии, которые подтвердили, что пациентам, включенным во внутрииндивидуальное сравнение, была проведена профилактика FVIII в достаточном объеме, обеспечившая эквивалентную стандартную профилактику всем пациентам во всех центрах. HAVEN 1 Результаты оценки эффективности профилактики препаратом Гемлибра по сравнению с отсутствием профилактической терапии в отношении частоты кровотечений, о поводу которых была проведена терапия, всех кровотечений, спонтанных кровотечений, по поводу которых была проведена терапия, кровотечений в суставах, по поводу которых была проведена терапия и кровотечений в целевых суставах, по поводу которых была проведена терапия, представлены в Таблице 6. Таблица 6. Исследование HAVEN 1: Среднегодовая частота кровотечений в группе профилактики препаратом Гемлибра по сравнению с группой, не получавшей профилактическую терапию, у пациентов в возрасте ≥12 лет с ингибиторами FVIII Конечная точка — Группа В: без профилактики — Группа А: Гемлибра 1.5 мг/кг один раз в неделю N=18 — N=35 Кровотечения, по поводу которых была проведена терапия ABR (95% ДИ) — 23.3 (12.33; 43.89) — 2.9 (1.69; 5.02) % снижения (ОП), р-значение — 80% (0.20), <0.0001 % пациентов без кровотечений (95% ДИ) — 5.6 (0.1; 27.3) — 62.9 (44.9; 78.5) Медиана ABR (IQR) — 18.8 (12.97; 35.08) — 0 (0; 3.73) Все кровотечения ABR (95% ДИ) — 28.3 (16.79; 47.76) — 5.5 (3.58; 8.60) % снижения (ОП), р-значение — 80% (0.20), <0.0001 % пациентов без кровотечений (95% ДИ) — 5.6 (0.1; 27.3) — 37.1 (21.5; 55.1) Кровотечения, по поводу которых была проведена терапия ABR (95% ДИ) — 16.8 (9.94; 28.30) — 1.3 (0.73; 2.19) % снижения (ОП), р-значение — 92% (0.08), <0.0001 % пациентов без кровотечения (95% ДИ) — 11.1 (1.4; 34.7) — 68.6 (50.7; 83.1) Кровотечения в суставах, по поводу которых была проведена терапия ABR (95% ДИ) — 6.7 (1.99; 22.42) — 0.8 (0.26; 2.20) % снижения (ОП), р-значение — 89% (0.11), 0.0050 % пациентов без кровотечения (95% ДИ) — 50.0 (26.0; 74.0) — 85.7 (69.7; 95.2) Кровотечения в целевых суставах, по поводу которых была проведена терапия ABR (95% ДИ) — 3.0 (0.96; 9.13) — 0.1 (0.03; 0.58) % снижения (ОП), р-значение — 95% (0.05), 0.0002 % пациентов без кровотечения (95% ДИ) — 50.0 (26.0; 74.0) — 94.3 (80.8; 99.3) Отношение показателей и доверительный интервал (ДИ) приведены на основе модели отрицательной биномиальной регрессии (NBR), p-значение приведено согласно стратифицированному тесту Вальда, сравнение частоты кровотечений между определенными группами. Группа B: включает только период без профилактики. Определения кровотечений адаптированы на основе критериев ISTH. Кровотечения, по поводу которых была проведена терапия = кровотечения, по поводу которых была проведена терапия препаратами шунтирующего действия. Все кровотечения = кровотечения, по поводу которых была и не была проведена терапия препаратами шунтирующего действия. Включены только данные, полученные до титрования с повышением дозы, только для пациентов, у которых была повышена доза. Пациенты, получавшие эмицизумаб, начинали получать его с нагрузочной дозы 3 мг/кг/неделя в течение 4 недель. ABR, Annualised Bleed Rate = среднегодовая частота кровотечений; ДИ = доверительный интервал; ОП = отношение показателей; IQR, interquartile range = интерквартильный размах от 25-го до 75-го процентиля В исследовании HAVEN 1 внутрииндивидуальный анализ показал, что профилактика препаратом Гемлибра приводила к статистически (p=0.0003) и клинически (79%) значимому снижению частоты кровотечений для кровотечений, по поводу которых была проведена терапия, в сравнении с данными, полученными в период предыдущей профилактики с использованием препарата шунтирующего действия, собранными в ходе НИИ до включения пациентов в это исследование (см. Таблицу 7). Таблица 7. Исследование HAVEN 1: Внутрииндивидуальное сравнение среднегодовой частоты кровотечений (кровотечения, по поводу которых была проведена терапия) при профилактике препаратом Гемлибра по сравнению с предыдущей профилактической терапией препаратом шунтирующего действия (НИИ) Группа СНИИ: предшествующее профилактическое лечение — Группа С: Гемлибра 1.5 мг/кг один раз в неделю Конечная точка — препаратами с шунтирующим механизмом действия N = 24 — N = 24 Кровотечения, по поводу которых была проведена терапия ABR (95% ДИ) — 15.7 (11.08; 22.29) — 3.3 (1.33; 8.08) % пациентов без кровотечения (95% ДИ) — 12.5 (2.7; 32.4) — 70.8 (48.9; 87.4) Медиана ABR (IQR) — 12.0 (5.73; 24.22) — 0.0 (0.00; 2.23) % снижения (ОП), р-значение — 79% (0.21), 0.0003 Отношение показателей и доверительный интервал (ДИ) приведены на основе модели отрицательной биномиальной регрессии (NBR), p-значение приведено согласно стратифицированному тесту Вальда, сравнение частоты кровотечений между определенными группами. Данные НИИ для внутрииндивидуального сравнения. Включены только пациенты, принимавшие участие в НИИ и в исследовании HAVEN 1. Включены только данные, полученные до титрования с повышением дозы, только для пациентов, у которых была повышена доза. Кровотечения, по поводу которых была проведена терапия = кровотечения, по поводу которых была проведена терапия FVIII. Определения кровотечений адаптированы на основе критериев Международного общества по тромбозу и гемостазу (ISTH). ABR, Annualised Bleed Rate = среднегодовая частота кровотечений; ДИ = доверительный интервал; ОП = отношение показателей; IQR, interquartile range = интерквартильный размах от 25-го до 75-го процентиля Несмотря на то, что во время профилактики эмицизумабом наблюдалась более высокая степень приверженности терапии, чем в случае предшествующей профилактики FVIII, не было обнаружено различий в показателе ABR у приверженных пациентов, получавших ≥80% или <80% доз во время профилактики FVIII в соответствии со стандартными инструкциями (данные следует интерпретировать с осторожностью ввиду небольшого размера выборки). Учитывая короткий период полувыведения FVIII, никакого эффекта предшествующей терапии после отмены препарата не ожидается. Только первые пять доз эмицизумаба должны были быть введены под наблюдением для обеспечения безопасности и правильности методики введения. Как и в случае профилактической терапии препаратами шунтирующего действия, все последующие дозы эмицизумаба было разрешено вводить самостоятельно в домашних условиях. HAVEN 4 Результаты первичного анализа эффективности профилактики препаратом Гемлибра, вводимого один раз в 4 недели, в отношении частоты кровотечений, по поводу которых была проведена терапия, всех кровотечений, спонтанных кровотечений, по поводу которых была проведена терапия, кровотечений в суставах, по поводу которых была проведена терапия и кровотечений в целевых суставах, по поводу которых была проведена терапия, представлены в таблице 8. Сорок один пациент в возрасте ≥12 лет был включен в оценку эффективности при медиане продолжительности наблюдения 25.6 недели (диапазон 24.1-29.4). Таблица 8. Исследование HAVEN 4: Среднегодовая частота кровотечений в группе профилактики препаратом Гемлибра у пациентов в возрасте ≥12 лет с или без ингибиторов FVIII Гемлибра 6 мг/кг один раз в 4 недели Конечные точки — aABR (95% ДИ) — bМедиана ABR (IQR) — % без кровотечений (95% ДИ) N — 41 — 41 — 41 Кровотечения, по поводу которых была проведена терапия — 2.4 (1.4; 4.3) — 0.0 (0.0; 2.1) — 56.1 (39.7; 71.5) Все кровотечения — 4.5 (3.1; 6.6) — 2.1 (0.0; 5.9) — 29.3 (16.1; 45.5) Спонтанные кровотечения, по поводу которых была проведена терапия — 0.6 (0.3;1.5) — 0.0 (0.0; 0.0) — 82.9 (67.9;92.8) Кровотечения в суставах, по поводу которых была проведена терапия — 1.7 (0.8; 3.7) — 0.0 (0.0; 1.9) — 70.7 (54.5; 83.9) Кровотечения в целевых суставах, по поводу которых была проведена терапия — 1.0 (0.3; 3.3) — 0.0 (0.0;0.0) — 85.4 (70.8; 94.4) a Вычислено на основе модели отрицательной биномиальной регрессии (NBR) b Вычисленное значение ABR Определения кровотечений адаптированы на основе критериев ISTH. Кровотечения, по поводу которых была проведена терапия = кровотечения, по поводу которых была проведена терапия FVIII или rFVIIa. Все кровотечения: кровотечения, по поводу которых была или не была проведена терапия FVIII или rFVIIa. Пациенты, получавшие эмицизумаб, начинали получать его с нагрузочной дозы 3 мг/кг/неделя в течение 4 недель. ABR, Annualised Bleed Rate = среднегодовая частота развития кровотечений; ДИ = доверительный интервал; IQR, interquartile range = интерквартильный размах от 25-го до 75-го процентиля HAVEN 6 (промежуточный анализ) 51 пациент с гемофилией А средней степени в возрасте от 2 до 56 лет был включен в оценку эффективности, при медиане продолжительности наблюдения 30.4 недели (диапазон: 17.4–61.7 недели). Промежуточные результаты оценки эффективности профилактики препаратом Гемлибра у пациентов со средней формой гемофилии A (см. раздел 4.1) в отношении частоты кровотечений, по поводу которых была проведена терапия, всех кровотечений, спонтанных кровотечений, по поводу которых была проведена терапия, кровотечений в суставах, по поводу которых была проведена терапия, и кровотечений в целевых суставах, по поводу которых была проведена терапия, представлены в Таблице 9. Таблица 9. Исследование HAVEN 6: Среднегодовая частота кровотечений при профилактике препаратом Гемлибра у пациентов со средней формой гемофилии А без ингибиторов FVIII сГемлибра 1.5 мг/кг один раз в неделю, 3 мг/кг один раз в 2 недели, или 6 мг/кг один раз в 4 недели Конечные точки — aABR (95% ДИ) — bМедиана ABR (IQR) — % без кровотечений (95% ДИ) N — 51 — 51 — 51 Кровотечения, по поводу которых была проведена терапия — 0.9 [0.43; 1.89] — 0.0 [0.00; 0.00] — 78.4 [64.7; 88.7] Все кровотечения — 2.6 [1.81; 3.81] — 1.7 [0.00; 3.90] — 43.1 [29.3; 57.8] Спонтанные кровотечения, по поводу которых была проведена терапия — 0.1 [0.03; 0.30] — 0.0 [0.00; 0.00] — 94.1 [83.8; 98.8] Кровотечения в суставах, по поводу которых была проведена терапия — 0.3 [0.10; 0.84] — 0.0 [0.00; 0.00] — 90.2 [78.6; 96.7] Кровотечения в целевых суставах, по поводу которых была проведена терапия — 0.1 [0.02; 0.26] — 0.0 (0.0; 0.0) — 96.1 [86.5; 99.5] a Вычислено на основе модели отрицательной биномиальной регрессии (NBR) b Вычисленное значение ABR Определения кровотечений адаптированы на основе критериев ISTH. Кровотечения, по поводу которых была проведена терапия = кровотечения, по поводу которых была проведена терапия FVIII или rFVIIa. Все кровотечения: кровотечения, по поводу которых была или не была проведена терапия FVIII или rFVIIa. Пациенты, получавшие эмицизумаб, начинали получать его с нагрузочной дозы 3 мг/кг/неделя в течение 4 недель. ABR, Annualised Bleed Rate = частота развития кровотечения в годовом исчислении; ДИ = доверительный интервал; IQR, interquartile range = интерквартильный размах от 25-го до 75-го процентиля c 1.5 мг/кг один раз в неделю (n = 16); 3 мг/кг один раз в 2 недели (n = 30); 6 мг/кг один раз в 4 недели (n = 5) Показатели исхода, связанные с состоянием здоровья В клинических исследованиях HAVEN оценивали HRQoL, качество жизни, обусловленное состоянием здоровья (Health-Related Quality of Life) и состояние здоровья с использованием показателей для оценки клинических исходов. В исследованиях HAVEN 1 и 2 использовали опросник для оценки качества жизни при гемофилии (Haem-А-QoL) для взрослых (≥18 лет) и его версию для подростков (Haemo-QoL-SF, от 8 до <18 лет) соответственно. Для этих опросников оценка физического здоровья (т. е. болезненные отеки, наличие боли в суставах, боль при движении, трудности при длительной ходьбе и потребность в большем количестве времени для подготовки) и общая оценка (сумма всех баллов) были установленными в протоколе конечными точками, представляющими интерес. В исследовании HAVEN 2 дополнительно использовали адаптированный опросник InhibQoL с оценкой аспектов нагрузки на лиц, осуществляющих уход (Adapted InhibQoL with Aspects of Caregiver Burden), чтобы получить информацию от лиц, осуществляющих уход, о HRQoL у педиатрических пациентов в возрасте <12 лет. В исследовании HAVEN 6 оценивали HRQoL у взрослых пациентов и пациентов детского возраста, а также у лиц, осуществляющих уход за пациентами детского возраста, с использованием опросника CATCH. Были рассмотрены домены восприятия риска и влияния гемофилии на повседневную деятельность, социальную активность, отдых и работу/учебу, а также степень загруженности и бремя терапии. Чтобы измерить изменение состояния здоровья были использованы индекс полезности (Index Utility Score) и визуальная аналоговая шкала (ВАШ) из опросника из пяти пунктов с пятью уровнями оценки EuroQoL (EuroQoL Five-Dimension Five-Levels Questionnaire, EQ-5D-5L). Показатели исхода, связанные с состоянием здоровья, в исследовании HAVEN 1 В данном исследовании значения общей оценки в исходном состоянии (среднее значение = 41.14 и 44.58, соответственно) и оценки по шкале физического здоровья в исходном состоянии (среднее значение = 52.41 и 57.19, соответственно) были сопоставимы в группе пациентов, получавших профилактику препаратом Гемлибра, и в группе пациентов, не получавших профилактику. В Таблице 10 представлены сводные данные сравнительной оценки группы пациентов, получавших профилактику препаратом Гемлибра (Группа A), и группы пациентов, не получавших профилактику (Группа B), в отношении общей оценки по опроснику Haem-A-QoL и оценки по шкале состояния физического здоровья опросника Haem-A-QoL через 24 недели после начала терапии с коррекцией по исходному уровню. Было продемонстрировано, что еженедельное профилактическое введение препарата Гемлибра приводило к статистически и клинически значимому улучшению в сравнении с отсутствием профилактики в отношении предварительно определенных конечных точек – оценки по шкале состояния физического здоровья опросника Haem-A-QoL – при оценке на 25-й неделе. Таблица 10. Исследование HAVEN 1: изменение оценки физического здоровья по опроснику Haem-A-QoL и общей оценки при профилактике препаратом Гемлибра по сравнению с отсутствием профилактического лечения у пациентов ≥ 18 лет с ингибиторами FVIII Оценки по опроснику Haem-A-QoL на 25-й неделе — Группа В: без профилактического лечения (N=14) — Группа А: Гемлибра 1.5 мг/кг один раз в неделю (N=25) Оценка физического здоровья (диапазон от 0 до 100) Скорректированное среднее значение — 54.17 — 32.61 Различие скорректированных средних значений (95% ДИ) — 21.55 (7.89, 35.22) р-значение — 0.0029 Общая оценка (диапазон от 0 до 100) Скорректированное среднее значение — 43.21 — 29.2 Различие скорректированных средних значений (95% ДИ) — 14.01 (5.56, 22.45) Группа В: включает только период без профилактического лечения. Включены только данные, полученные до титрования с повышением дозы, только для пациентов, у которых была повышена доза Пациенты, получавшие эмицизумаб, начинали получать его с нагрузочной дозы 3 мг/кг/неделя в течение 4 недель. Шкала Haem-A-QoL от 0 до 100; более низкие оценки отражают лучшее HRQoL. Клинически значимое различие: общая оценка: 7 пунктов; состояние физического здоровья: 10 пунктов. Анализы основаны на данных, полученных у респондентов как на исходном уровне, так и в рамках оценки на 25-й неделе. Показатели исхода, касающиеся состояния здоровья, в исследовании HAVEN 1 В Таблице 11 представлены сводные данные сравнения между группой пациентов, получавших профилактику препаратом Гемлибра (Группа А) и группой пациентов, не получавших профилактику (Группа B) в отношении общего индекса полезности по опроснику EQ-5D-5L и оценки по ВАШ через 24 недели после начала терапии с коррекцией по исходному уровню. Таблица 11. Исследование HAVEN 1: оценки по опроснику EQ-5D-5L у пациентов в возрасте ≥ 12 лет на 25 неделе Оценки по опроснику EQ-5D-5L через 24 недели — Группа В: без профилактического лечения (N=16) — Группа А: Гемлибра 1.5 мг/кг один раз в неделю (N=29) Визуальная аналоговая шкала (ВАШ) Скорректированное среднее значение — 74.36 — 84.08 Различие скорректированных средних значений (95% ДИ) — -9.72 (-17.62, -1.82) Общий индекс полезности Скорректированное среднее значение — 0.65 — 0.81 Различие скорректированных средних значений (95% ДИ) — -0.16 (-0.25, -0.07) Группа В: включает только период без профилактического лечения. Включены только данные, полученные до титрования с повышением дозы, только для пациентов, у которых была повышена доза Пациенты, получавшие эмицизумаб, начинали получать его с нагрузочной дозы 3 мг/кг/неделя в течение 4 недель. Более высокие оценки указывают на лучшее качество жизни. Клинически значимое различие: ВАШ: 7 пунктов; общий индекс полезности: 0.07 пункта. Анализы основаны на данных, полученных у респондентов как на исходном уровне, так и в рамках оценки на 25-й неделе. Показатели исхода, связанные с состоянием здоровья, в исследовании HAVEN 6 В исследовании HAVEN 6 HRQoL пациентов всех возрастных групп со средней формой гемофилии А оценивали на неделе 25 на основе опросника CATCH. Опросник CATCH (версия 1.0) является валидированным инструментом, который оценивает влияние гемофилии и ее лечения. Существуют различные версии опросника для взрослых пациентов, пациентов детского возраста и лиц, осуществляющих уход за пациентами детского возраста. Показатель HRQoL при профилактике препаратом Гемлибра оставался в целом стабильным, при этом постоянно наблюдалось улучшение по бремени терапии по опроснику CATCH во всех группах респондентов. Пациенты детского возраста Пациенты детского возраста (возраст <12 лет или от 12 до 17 лет с массой тела <40 кг) с гемофилией А с ингибиторами FVIII (исследование BH29992 - HAVEN 2) Была проведена оценка еженедельной профилактики препаратом Гемлибра в несравнительном многоцентровом открытом клиническом исследовании у пациентов детского возраста (возраст <12 лет или от 12 до 17 лет с массой тела <40 кг) с гемофилией А с ингибиторами FVIII. Пациенты получали профилактику препаратом Гемлибра в дозе 3 мг/кг один раз в неделю в течение первых 4-х недель, а затем 1.5 мг/кг один раз в неделю. В исследовании оценивали фармакокинетику, безопасность и эффективность, в том числе эффективность еженедельной профилактики препаратом Гемлибра по сравнению с предшествующей эпизодической и профилактической терапией препаратом шунтирующего действия у пациентов, которые принимали участие в НИИ до включения в это исследование (внутрииндивидуальное сравнение).Результаты оценки эффективности HAVEN 2 (промежуточный анализ) На момент проведения промежуточного анализа эффективность была оценена у 59 пациентов в возрасте <12 лет, получавших профилактическое лечение препаратом Гемлибра 1 раз в неделю на протяжении как минимум 12 недель, включая четырех пациентов в возрасте <2 лет, 17 пациентов в возрасте от 2 до <6 лет, 38 пациентов в возрасте от 6 до <12 лет. Были вычислены среднегодовая частота кровотечений и доля пациентов без кровотечений (см. Таблицу 12). Медиана продолжительности наблюдения для данных пациентов составляла 29.6 недели (диапазон: от 18.4 до 63.0 недели). Таблица 12. Исследование HAVEN 2: обзор эффективности (промежуточный анализ) Конечная точка — aABR (95% ДИ) bN=59 — cМедиана ABR (IQR) bN=59 — % пациентов без кровотечений (95%ДИ) bN = 59 Кровотечения, по поводу которых была проведена терапия — 0.3 (0.1; 0.5) — 0 (0; 0) — 86.4 (75; 94) Все кровотечения — 3.8 (2.2; 6.5) — 0 (0; 3.4) — 55.9 (42.4; 68.8) Спонтанные кровотечения, по поводу которых была проведена терапия — 0 (0; 0.2) — 0 (0; 0) — 98.3 (90.9; 100) Кровотечения в суставах, по поводу которых была проведена терапия — 0.2 (0.1; 0.4) — 0 (0; 0) — 89.8 (79.2; 96.2) Кровотечения в целевых суставах, по поводу которых была проведена терапия — 0.1 (0; 0.7) — 0 (0; 0) — 96.6 (88.3; 99.6) ABR, Annualised Bleed Rate = среднегодовая частота кровотечений; ДИ = доверительный интервал; IQR, interquartile range = интерквартильный размах от 25-го до 75-го процентиля a Вычислено на основе модели отрицательной биномиальной регрессионной (NBR) b Данные об эффективности для получавших терапию пациентов в возрасте <12 лет, которые принимали участие в исследовании HAVEN 2 не менее 12 недель (n = 59), поскольку исследование было направлено в первую очередь на изучение эффекта терапии в зависимости от возраста. c Вычисленное значение ABR Определения кровотечений адаптированы на основе критериев ISTH. Кровотечения, по поводу которых была проведена терапия: кровотечения, по поводу которых была проведена терапия препаратами шунтирующего действия. Все кровотечения: кровотечения, по поводу которых была и не была проведена терапия препаратами шунтирующего действия. Пациенты, получавшие эмицизумаб, начинали получать его с нагрузочной дозы 3 мг/кг один раз в неделю в течение 4-х недель. Во внутрииндивидуальном анализе еженедельная профилактика препаратом Гемлибра привела к клинически значимому (98%) снижению частоты кровотечений, по поводу которых была проведена терапия, у 18 пациентов детского возраста, которые получали профилактику препаратом Гемлибра в течение не менее чем 12 недель, по сравнению с частотой кровотечений, полученной для этих пациентов в НИИ до включения в исследование (Таблица 13). Таблица 13. Исследование HAVEN 2: внутрииндивидуальное сравнение среднегодовой частоты кровотечений (кровотечения, по поводу которых была проведена терапия) при профилактике препаратом Гемлибра по сравнению с предыдущей профилактической терапией препаратом шунтирующего действия Конечная точка — Предыдущая терапия препаратами шунтирующего действия* (N=18) — Профилактика препаратом Гемлибра в дозе 1.5 мг/кг (N=18) Кровотечения, по поводу которых была проведена терапия ABR (95% ДИ) — 19.8 (15.3; 25.7) — 0.4 (0.15; 0.88) Уменьшение в % (ОР) — 98% (0.02) % пациентов без кровотечений (95% ДИ) — 5.6 (0.1; 27.3) — 77.8 (52.4; 93.6) Медиана ABR (IQR) — 16.2 (11.49; 25.78) — 0 (0; 0) * 15 из 18 пациентов ранее получали профилактическую терапию препаратом шунтирующего действия; 3 пациента получали предшествующие эпизодическую терапию («по требованию») препаратами шунтирующего действия. Отношение рисков и доверительный интервал (ДИ) приведены на основе модели отрицательной биномиальной регрессионной (NBR), p-значение приведено согласно стратифицированному тесту Вальда, сравнение среднегодовой частоты кровотечений между определенными группами. Данные для внутрииндивидуального сравнения из НИИ. Включены только пациенты, принимавшие участие в НИИ и в исследовании HAVEN 2. Определения кровотечений адаптированы на основе критериев ISTH. Кровотечения, по поводу которых была проведена терапия: кровотечения, по поводу которых была проведена терапия препаратами шунтирующего действия. Пациенты, получавшие эмицизумаб, начинали получать его с нагрузочной дозы 3 мг/кг один раз в неделю в течение 4-х недель. ABR, Annualised Bleed Rate = среднегодовая частота кровотечений; ДИ = доверительный интервал; ОР = отношение рисков; IQR, interquartile range = интерквартильный размах от 25-го до 75-го процентиля Несмотря на то, что во время профилактики эмицизумабом наблюдалась более высокая степень приверженности терапии, чем в случае предшествующей терапии препаратами шунтирующего действия, не было обнаружено различий в СГЧК у приверженных пациентов, получавших ≥80% или <80% доз во время профилактики препаратами шунтирующего действия в соответствии со стандартными инструкциями (данные следует интерпретировать с осторожностью ввиду небольшого размера выборки). Учитывая короткий период полувыведения препаратов шунтирующего действия, никакого эффекта предшествующей терапии после отмены препарата не ожидается. Первые пять доз эмицизумаба должны были вводиться исключительно под наблюдением для обеспечения безопасности и правильности методики введения. Как и в случае профилактической терапии препаратами шунтирующего действия, все последующие дозы эмицизумаба было разрешено вводить самостоятельно в домашних условиях. Результаты оценки показателей исхода, связанных с состоянием здоровья, у пациентов детского возраста Показатели исхода, связанные с состоянием здоровья, в исследовании HAVEN 2 В исследовании HAVEN 2 у детей в возрасте от ≥ 8 до <12 лет проводили оценку HRQoL (качество жизни, обусловленное состоянием здоровья) с помощью опросника Haemo-QoL-SF на 25 неделе терапии (см. Таблицу 14). Опросник Haemo-QoL-SF является достоверным и надежным методом оценки HRQoL. Оценку HRQoL у пациентов в возрасте <12 лет также проводили на 25 неделе с помощью адаптированного опросника Inhib-QoL с учетом аспектов бремени для лиц, осуществляющих уход за пациентами, который заполняли лица, осуществляющие уход (см. Таблицу 14). Адаптированный опросник Inhib-QoL является достоверным и надежным методом оценки HRQoL. Таблица 14. Исследование HAVEN 2: изменение к неделе 25 по сравнению с исходным уровнем оценки физического здоровья пациентов <12 лет после профилактики препаратом Гемлибра, по оценке пациентов и лиц, осуществляющих уход за пациентами Опросник по опроснику Haemo-QoL-SF Оценка физического здоровья (диапазон от 0 до 100)a Средняя исходная оценка (95% ДИ) (n=18) — 29.5 (16.4 – 42.7) Среднее изменение относительно исходного значения (95% ДИ) (n=15) — -21.7 (-37.1 - -6.3) Адаптированный опросник Inhib-QoL с оценкой аспектов бремени для лиц, осуществляющих уход за пациентами Оценка физического здоровья (диапазон от 0 до 100)a Средняя исходная оценка (95% ДИ) (n=54) — 37.2 (31.5 – 42.8) Среднее изменение относительно исходного значения (95% ДИ) (n=43) — -32.4 (-38.6 - -26.2) a Более низкие оценки (оценки с отрицательным изменением) отражают лучшее функционирование. Анализы основаны на данных, полученных у пациентов как на исходном уровне, так и в рамках оценки на 25 неделе. Опыт применения препаратов шунтирующего действия или FVIII во время хирургических операций и процедур ограничен. Необходимость применения препарата шунтирующего действия или FVIII во время хирургических операций и процедур определялась исследователем. В случае развития прорывного кровотечения пациентам, получающим профилактическое лечение эмицизумабом, следует назначить доступные варианты лечения. Рекомендации по применению препаратов шунтирующего действия см. в разделе 4.4. Иммуногенность Как при применении других белковых лекарственных средств у пациентов, получающих эмицизумаб, возможно развитие иммунного ответа. Согласно объединенным данным клинических исследований, у 739 пациентов был проведен анализ на наличие антител к эмицизумабу. У 36 (4.9%) пациентов отмечался положительный результат анализов на антитела к эмицизумабу. У 19 (2.6%) пациентов антитела к эмицизумабу были нейтрализующими в условиях in vitro. У 15 из этих 19 пациентов нейтрализующие антитела к эмицизумабу не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику или эффективность препарата Гемлибра, при этом у 4 (0.5%) пациентов отмечалось снижение концентрации эмицизумаба. У 1 (0.1%) пациента с нейтрализующими антителами к эмицизумабу и одновременным снижением концентрации эмицизумаба наблюдалась потеря эффективности после 5 недель терапии препаратом Гемлибра. Данный пациент прекратил лечение препаратом Гемлибра. В целом профиль безопасности препарата Гемлибра у пациентов с антителами к эмицизумабу (в том числе нейтрализующими) соответствовал таковому у пациентов без антител к эмицизумабу (см. разделы 4.4 и 4.8). Пациенты пожилого возраста Применение препарата Гемлибра у пациентов с гемофилией А в возрасте 65 лет и старше подтверждается данными исследований HAVEN 1, HAVEN 3, HAVEN 4 и HAVEN 6. На основании ограниченных данных не было выявлено каких-либо доказательств, свидетельствующих о различии в эффективности или безопасности терапии у пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Препарат Гемлибра® выпускается в одноразовых флаконах в виде готового к применению раствора, который не требует разведения. Врач, имеющий опыт лечения пациентов с гемофилией, назначит Вам лечение препаратом Гемлибра®. Всегда принимайте данный препарат в точности, как Вам сказал лечащий врач. При появлении сомнений проконсультируйтесь с лечащим врачом. Ведение учета Каждый раз, когда Вы получаете препарат Гемлибра®, записывайте наименование и номер серии препарата. Режим дозирования Доза препарата Гемлибра® зависит от Вашей массы тела, Ваш лечащий врач рассчитает дозу (в миллиграммах) и соответствующий объем раствора препарата Гемлибра® (в миллилитрах), который Вам следует ввести: • Режим нагрузочной дозы: с 1 по 4 недели: доза составляет 3 миллиграмма на килограмм Вашей массы тела, вводится один раз в неделю. • Режим поддерживающей дозы: 5 неделя и далее: доза составляет 1.5 миллиграмма на килограмм Вашей массы тела и вводится один раз в неделю; или 3 миллиграмма на килограмм Вашей массы тела и вводится каждые 2 недели; или 6 миллиграммов на килограмм Вашей массы тела и вводится каждые 4 недели. Решение о выборе поддерживающей дозы 1.5 мг/кг один раз в неделю, или 3 мг/кг каждые две недели или 6 мг/кг каждые четыре недели, принимается на основании пожеланий лечащего врача и пациента или лица, осуществляющего уход за пациентом. Нельзя объединять флаконы, содержащие препарат в разной концентрации (30 мг/мл и 150 мг/мл) в один шприц. Объем раствора препарата Гемлибра®, вводимого при каждой инъекции, не должен превышать 2 мл. Метод и путь введения Если Вы вводите препарат Гемлибра® самостоятельно или Вы являетесь лицом, осуществляющим уход за пациентом, Вам необходимо внимательно прочитать «Инструкции по применению препарата Гемлибра®» и следовать им. Препарат Гемлибра® вводят путем инъекции под кожу (подкожно). Ваш лечащий врач или медицинская сестра покажут Вам, как следует вводить препарат Гемлибра®. После прохождения обучения технике подкожных инъекций Вы сможете вводить данный препарат дома самостоятельно, либо с помощью лица, которое осуществляет за Вами уход. Чтобы правильно ввести иглу под кожу, зажмите складку кожи с обработанным местом инъекции свободной рукой. То, что Вы зажмете кожу, является важным шагом, чтобы убедиться, что Вы введете препарат под кожу (в жировую ткань), а не глубже (в мышцу). Введение препарата в мышцу может вызвать дискомфорт. Приготовьтесь к инъекции и проведите ее в чистом помещении с соблюдением мер, позволяющих избежать занесения инфекции. Ваш лечащий врач или медицинская сестра предоставят Вам более подробную информацию. Рекомендации по введению препарата Лечащий врач покажет Вам, в какие участки тела можно вводить препарат Гемлибра®. Рекомендуемые места для инъекций: нижняя часть живота, верхняя часть наружной поверхности плеча, передняя поверхность бедра. Препарат следует вводить только в рекомендуемые места для инъекций. Необходимо каждый раз менять место инъекции. Не следует вводить препарат в места, где имеются покраснения, гематомы, в участки с чувствительной кожей или с уплотнениями, а также в участки с родимыми пятнами или рубцами. Препарат Гемлибра® и другие препараты, также предназначенные для подкожного введения, предпочтительно вводить в разные участки. Руководство по использованию препарата Гемлибра® Для извлечения препарата Гемлибра® из флакона и его подкожного введения необходимы шприц, игла для переноса и игла для инъекций. Шприцы, иглы для переноса и иглы для инъекций не входят в комплект. Материалы, не входящие в комплект, необходимые для использования препарата Гемлибра® Шприцы: • Шприц 1 мл: прозрачный шприц из полипропилена или поликарбоната с канюлей Луер-Лок и градуировкой 0.01 мл, или • Шприц 2-3 мл: прозрачный шприц из полипропилена или поликарбоната с канюлей Луер-Лок и градуировкой 0.1 мл. • Игла для переноса: игла из нержавеющей стали с соединением Луер-Лок калибра 18G с длиной 35 мм (1½"), предпочтительно с притупленным наконечником. • Адаптер для флакона с фильтром: из полипропилена с соединением Луер-Лок, встроенный фильтр с размером пор 5 мкм, подходящий к горловине флакона с внешним диаметром 15 мм. • Инъекционная игла: игла из нержавеющей стали с соединением Луер-Лок калибра 26G (приемлемый диапазон калибра: 25-27G) с длиной предпочтительно 9 мм (⅜") или максимально 13 мм (½") предпочтительно с предохранителем. Убедитесь, что Вы используете новую инъекционную иглу для каждой новой инъекции и утилизируете иглу после каждого использования. Используйте шприц на 1 мл для того, чтобы ввести объем препарата, равный или меньше 1 мл. Используйте шприц на 2 или 3 мл для того, чтобы ввести объем препарата от 1 мл до 2 мл включительно. Длительность лечения Препарат Гемлибра® предназначен для долгосрочного профилактического лечения. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Если Вы забыли ввести запланированную дозу препарата, следует ввести ее как можно скорее до дня следующей запланированной дозы. Затем продолжите введение как запланировано. Не вводите двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенную дозу. При появлении сомнений проконсультируйтесь с лечащим врачом, работником аптеки или медицинской сестрой. Указание на наличие риска симптомов отмены Не прекращайте применение препарата Гемлибра®, если Вы не обсудите это с лечащим врачом. Если Вы прекратите применение препарата Гемлибра®, у Вас может повыситься риск кровотечений. При появлении сомнений проконсультируйтесь с лечащим врачом, работником аптеки или медицинской сестрой. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата При появлении сомнений проконсультируйтесь с лечащим врачом, работником аптеки или медицинской сестрой.

• гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ

Подобно всем лекарственным препаратам, препарат Гемлибра® может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех. Cерьезные побочные эффекты использования аКПК при приеме препарата Гемлибра® Прекратите применение препарата Гемлибра® и аКПК и незамедлительно сообщите лечащему врачу, если Вы или лицо, которое осуществляет за Вами уход, заметите какую-либо из указанных нежелательных реакций: Разрушение красных клеток крови (тромботическая микроангиопатия): • спутанность сознания, слабость, отеки рук и ног, желтый цвет кожи и белков глаз, неясная боль в животе или спине, тошнота, рвота или уменьшение мочеиспускания - эти симптомы могут быть признаками тромботической микроангиопатии. Образование сгустков крови (тромбоэмболия): • отек, повышение температуры, боль или покраснение - эти симптомы могут быть признаками образования сгустков крови в вене рядом с поверхностью кожи • головная боль, онемение лица, боль в глазах, отек или проблемы со зрением - эти симптомы могут быть признаком образования кровяного сгустка в вене позади глаз • почернение кожи - данный симптом может быть признаком тяжелого повреждения кожных тканей. Прочие нежелательные реакции Очень часто (могут возникать у более чем 1 человека из 10) • реакция в месте введения (покраснение, зуд, боль) • головная боль • боль в суставах Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10) • повышение температуры тела • боль в мышцах • понос (диарея) • зудящая сыпь (крапивница) • сыпь Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100) • разрушение красных клеток крови (тромботическая микроангиопатия) • образование кровяного сгустка в вене позади глаз (тромбоз кавернозного синуса) • тяжелое повреждение кожных тканей (некроз кожи, отек Квинке) • образование кровяного сгустка в вене рядом с поверхностью кожи (тромбофлебит поверхностных вен) • отек лица, языка и/или горла и/или затруднения при глотании, или крапивница с затрудненным дыханием (ангионевротический отек) • отсутствие эффекта от лечения или пониженный ответ на лечение • гиперчувствительность При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Если Вы применили препарата Гемлибра® больше, чем следовало, немедленно сообщите об этом лечащему врачу. Это связано с тем, что у Вас может возникнуть риск развития таких нежелательных реакций, как образование сгустков крови (тромбоэмболия). Всегда применяйте препарат Гемлибра® в полном соответствии с назначением лечащего врача. При появлении сомнений проконсультируйтесь с лечащим врачом, работником аптеки или медицинской сестрой.

Перед началом применения препарата Гемлибра® очень важно поговорить со своим лечащим врачом об использовании «препаратов с шунтирующим механизмом действия» (препараты, которые помогают свертыванию крови, но действуют иначе, чем фактор VIII). Это связано с тем, что при применении препарата Гемлибра® может потребоваться изменить лечение препаратами с шунтирующим механизмом действия. Примеры препаратов с шунтирующим механизмом действия включают активированный концентрат протромбинового комплекса (aКПК) и активированный рекомбинантный фактор VII (rFVIIa). Серьезные и потенциально угрожающие жизни побочные эффекты наблюдались при использовании aКПК у пациентов, одновременно получавших препарат Гемлибра®: Потенциально серьезные нежелательные реакции в результате применения аКПК при лечении препаратом Гемлибра® Разрушение красных клеток крови (тромботическая микроангиопатия) Это серьезное и потенциально угрожающее жизни состояние. При данном состоянии возникает повреждение внутреннего слоя кровеносных сосудов и образование сгустков крови в малых кровеносных сосудах. В некоторых случаях это может привести к повреждению почек и других органов. Будьте осторожны, если Вы подвержены высокому риску развития данного состояния (у вас было данное заболевание в прошлом или кто-то из членов Вашей семьи страдал от него), или если Вы принимаете препараты, которые могут увеличить риск развития данного состояния, например, как циклоспорин, хинин или такролимус. Важно знать симптомы тромботической микроангиопатии для определения указанного выше состояния (список симптомов см. в разделе «Описание нежелательных реакций»). Прекратите применение препарата Гемлибра® и аКПК и немедленно обратитесь к лечащему врачу, если Вы или лицо, осуществляющее уход за Вами, заметите какой-либо симптом тромботической микроангиопатии. Образование сгустков крови (тромбоэмболия) В редких случаях внутри кровеносных сосудов могут образовываться сгустки крови, которые могут вызывать угрожающее жизни блокирование кровеносных сосудов. Важно знать симптомы тромбоэмболии для определения указанного выше состояния (список симптомов см. в разделе «Описание нежелательных реакций»). Прекратите применение препарата Гемлибра® и аКПК и немедленно обратитесь к лечащему врачу, если Вы или лицо, осуществляющее уход за Вами, заметите какой-либо симптом тромбоэмболии. Другая важная информация о препарате Гемлибра® Образование антител к препарату (иммуногенность) Вы можете заметить, что кровотечение не поддается контролю при применении назначенной дозы препарата Гемлибра®. Это может произойти из-за образования антител к данному препарату. Немедленно обратитесь к лечащему врачу, если Вы или лицо, осуществляющее уход за Вами, заметите увеличение кровотечений. Лечащий врач может принять решение об изменении лечения, если препарат Гемлибра® больше не действует. Дети в возрасте до 1 года У детей в возрасте до 1 года кровеносная система все еще продолжает развиваться. Если Вашему ребенку еще не исполнился 1 год, лечащий врач может назначить препарат Гемлибра® только после тщательной оценки ожидаемых преимуществ и рисков применения данного препарата. Специальные предупреждения Лабораторные анализы Сообщите Вашему врачу, что Вы принимаете препарат Гемлибра® до проведения лабораторных анализов для измерения того, насколько хорошо свертывается Ваша кровь. Это связано с тем, что препарат Гемлибра® может влиять на некоторые лабораторные тесты, что приведет к получению неправильных результатов. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Гемлибра® не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Следует использовать эффективный метод контрацепции во время лечения препаратом Гемлибра® и в течение не менее 6 месяцев после последней инъекции препарата Гемлибра®. Если Вы беременны или кормите грудью, думаете, что беременны или планируете забеременеть, перед применением данного лекарственного препарата проконсультируйтесь с лечащим врачом. Ваш лечащий врач рассмотрит преимущества приема препарата Гемлибра® по сравнению с риском для Вашего ребенка.

Если Вы принимаете, недавно принимали или, возможно, начнете принимать любые другие лекарственные препараты, сообщите об этом Вашему лечащему врачу. Применение препаратов с шунтирующим механизмом действия при лечении препаратом Гемлибра® Перед началом лечения препаратом Гемлибра® проконсультируйтесь с лечащим врачом и тщательно следуйте его инструкциям о том, как применять препараты с шунтирующим механизмом действия, а именно о дозе и графике, которых Вы должны придерживаться. Препарат Гемлибра® повышает способность крови к свертыванию. Таким образом, требуемая доза препарата с шунтирующим механизмом действия, которая вводилась до начала лечения препаратом Гемлибра®, может быть ниже. Следует использовать аКПК только в том случае, когда другие варианты лечения недоступны. Если требуется применение аКПК, проконсультируйтесь с лечащим врачом. Дополнительные сведения о применении аКПК при лечении препаратом Гемлибра® см. в разделе «Потенциально серьезные побочные эффекты применения аКПК при лечении препаратом Гемлибра®». Несмотря на ограниченный опыт одновременного применения антифибринолитических препаратов с аКПК или rFVIIa у пациентов, получавших препарат Гемлибра®, Вам следует знать, что внутривенное введение антифибринолитических препаратов в комбинации с аКПК или rFVIIa может вызвать развитие тромботических явлений. Иммуногенность Развитие нейтрализующих антител против эмицизумаба при снижении концентрации эмицизумаба, приводящее к потере эффективности, нечасто наблюдалось во время клинических исследований (см. разделы Нежелательные реакции и Фармакодинамические свойства). Пациенты с клиническими признаками потери эффективности (например, увеличение случаев прорывных кровотечений) должны быть незамедлительно обследованы для оценки этиологии, а другие терапевтические варианты следует рассмотреть, если есть подозрение на нейтрализующие антитела против эмицизумаба.

Срок хранения 2 года Не применять по истечении срока годности. Условия хранения В оригинальной упаковке, при температуре от 2 °С до 8 °С. Не замораживать! Не встряхивать! Хранить в недоступном для детей месте!