ГЕМТЕРО лиофилизат 200 мг

Один флакон содержит, в миллиграммах Активного вещества - Гемцитабина гидрохлорид (эквивалентно гемцитабину) — 227.6 или (200.00) — 1138.0 (1000.0) Вспомогательные вещества: маннитол, натрия ацетата тригидрат, натрия гидроксид, кислота хлороводородная, вода для инъекций. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Белый или почти белого цвета лиофилизированный порошок в виде спрессованной массы. Восстановленный раствор: прозрачный, почти бесцветный раствор, свободный от видимых частиц.

• местнораспространенный или метастатический рак мочевого пузыря в комбинации с цисплатином • местнораспространенная или метастатическая аденокарцинома поджелудочной железы • местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легких в качестве терапии первой линии в комбинации с цисплатином, а также в режиме монотерапии у пожилых пациентов или пациентов с оценкой состояния 2 по шкале ВОЗ • рецидив местно-распространенной или метастатической эпителиальной карциномы яичников, развившийся, по меньшей мере, через 6 месяцев после завершения терапии первой линии препаратами платины (в комбинации с карбоплатином) неоперабельный локально рецидивирующий или метастатический рак молочной железы в составе комбинированной терапии с паклитакселом, после проведения неоадъювантной и/или адъювантной терапии с включением антрациклинов при отсутствии противопоказаний к их назначению.

Цитотоксическая активность в клеточных культурах Гемцитабин демонстрирует значительные цитотоксические эффекты против множества культивируемых опухолевых клеток мышей и человека. Его действие является циклоспецифичным, в основном убивает клетки, при синтезе ДНК (S-фаза) и, при определенных обстоятельствах, а также блокируя рост клеток на стыке границы фаз G1 / S. In vitro цитотоксический эффект гемцитабина зависит как от концентрации, так и от времени. Противоопухолевая активность в доклинических моделях В моделях опухолей животных противоопухолевая активность гемцитабина зависит от графика введения препарата. При ежедневном введении гемцитабина, наблюдается высокая смертность среди животных, с минимальной противоопухолевой активностью. Однако, если, введение гемцитабина назначается на каждый третий или четвертый день, его можно вводить в нелетальных дозах с существенной противоопухолевой активностью против широкого спектра опухолей у мышей. Механизм действия Клеточный метаболизм и механизм действия: Гемцитабин (dFdC) метаболизируется внутриклеточно под действием нуклеозидкиназы с образованием дифосфатных (dFdCDP) и трифосфатных (dFdCTP) нуклеозидов. Цитотоксический эффект гемцитабина обусловлен комбинированным действием дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов, что приводит к подавлению синтеза ДНК. Во-первых, дифосфатные нуклеозиды подавляют рибонуклеотидредуктазу, которая катализирует реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Подавление этого фермента со стороны дифосфатнуклеозида приводит к снижению концентраций дезоксинуклеотидов, в том числе dCTP. Во-вторых, dFdCTP конкурирует с dCTP при построении ДНК (самопотенцирование). Аналогично, небольшое количество гемцитабина также может быть включено в РНК. Таким образом, сниженная внутриклеточная концентрация dCTP потенцирует включение dFdCTP в ДНК. Эпсилон ДНК-полимеразы не обладает способностью устранять гемцитабин и восстанавливать растущие нити ДНК. После того, как гемцитабин включается в ДНК, к растущим цепям ДНК добавляется еще один нуклеотид. После этого добавления, по существу, происходит полное ингибирование в дальнейшем синтезе ДНК (скрытое окончания цепи). После включения в ДНК гемцитабин, как представляется, индуцирует запрограммированный процесс гибели клеток, известный как апоптоз Клинические данные Рак мочевого пузыря Рандомизированное исследование III фазы у 405 пациентов с "переходными" клетками запущенной или метастатической уротелиальной карциномы не выявило различий между двумя группами лечения, гемцитабином / цисплатином по сравнению с метотрексатом / винбластином / адриамицином / цисплатином (MVAC) с точки зрения средней выживаемости (12,8 и 14,8 месяца соответственно, p = 0,547), время прогрессирования заболевания (7,4 и 7,6 месяца соответственно, p = 0,882) и частота ответа (49,4% и 45,7% соответственно, p = 0,512). Однако комбинация гемцитабина и цисплатина имела лучший профиль токсичности, чем MVAC. Рак поджелудочной железы В рандомизированном исследовании III фазы у 126 пациентов с прогрессирующим или метастатическим раком поджелудочной железы гемцитабин показал статистически значимую более высокую клиническую эффективность ответа, чем 5-фторурацил (23,8% и 4,8% соответственно, р = 0,0022). Кроме того, статистически значимое продление времени до прогрессирования с 0,9 до 2,3 месяцев (логранговый критерий p <0,0002) и статистически значимое продление медианной выживаемости с 4,4 до 5,7 месяцев (логранговый критерий p <0,0024) наблюдалось у пациентов, получавших гемцитабин по сравнению с пациентами, получавшими 5-фторурацил. Немелкоклеточный рак легкого В III фазе рандомизированного исследования 522 пациентов с неоперабельным, местнораспространенным или метастатическим НМРЛ гемцитабин в сочетании с цисплатином показал статистически значимую более высокую скорость ответа, чем только цисплатин (31,0% и 12,0%, соответственно, р <0,0001). Статистически значимое увеличение времени прогрессирования - с 3,7 до 5,6 месяцев (логранговый критерий p<0,0012) и статистически значимая пролонгация медианной выживаемости с 7,6 месяцев до 9,1 месяцев (логранговый критерий p<0,004) наблюдалось у пациентов, получавших лечение гемцитабином/цисплатином по сравнению с пациентами, получавшими цисплатин. В III фазе другого рандомизированного исследования у 135 пациентов с IIIB или IV стадией НМРЛ комбинация гемцитабина и цисплатина показала статистически значимую более высокую частоту ответа, чем комбинация цисплатина и этопозида (40,6% и 21,2% соответственно, р = 0,025). Статистически значимое удлинение времени прогрессирования с 4,3 до 6,9 месяцев (p=0,014) наблюдалось у пациентов, получавших гемцитабин/цисплатин, по сравнению с пациентами, получавшими этопозид/ цисплатин. В обоих исследованиях было обнаружено, что переносимость была сходной в двух группах лечения. Карцинома яичника В III фазе рандомизированного исследования 356 пациентов с прогрессирующей эпителиальной карциномой яичников, у которых были рецидивы не менее 6 месяцев после завершения терапии на основе платины, были случайным образом отобраны на терапию с помощью гемцитабин и карбоплатин (GCb), или карбоплатин (Cb). Статистически значимое увеличение времени прогрессирования заболевания с 5,8 до 8,6 месяцев (логранговый критерий p = 0,0038) наблюдалось у пациентов, получавших GCb, по сравнению с пациентами, получавшими Cb. Различия в частоте ответа 47,2% в группе GCb против 30,9% в группе Cb (p = 0,0016) и средняя выживаемость 18 месяцев (GCb) против 17,3 (Cb) (p = 0,73) свидетельствовали в пользу группы GCb. Рак молочной железы В III фазе рандомизированного исследования у 529 пациентов с неоперабельным, местно-рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы с рецидивом после адъювантной/неоадъювантной химиотерапии гемцитабин в комбинации с паклитакселом показал статистически значимое увеличение времени до документированного прогрессирования заболевания с 3,98 до 6,14 месяцев (логранговый критерий p = 0,0002) у пациентов, получавших гемцитабин / паклитаксел, по сравнению с пациентами, получавшими паклитаксел. После 377 смертей общая выживаемость составила 18,6 месяца против 15,8 месяцев (логранговый критерий p = 0,0489, отношение рисков 0,82) у пациентов, получавших гемцитабин / паклитаксел, по сравнению с пациентами, получавшими паклитаксел, и общая частота ответа составила 41,4% и 26,2% соответственно (p = 0,0002).

Режим дозирования ГЕМТЕРО должен вводиться под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии. Рак мочевого пузыря Комбинированное применение Доза гемцитабина составляет 1000 мг/м2 и вводится внутривенно капельно в течение 30 минут. Препарат должен вводиться в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного курса в комбинации с цисплатином. Цисплатин в дозе 70 мг/м2 вводится сразу же после инфузии гемцитабина в 1-й и 2-й дни каждого 28-дневного курса. Затем данный четырехнедельный курс повторяют. В зависимости от степени токсичности, развившейся у пациента, доза ГЕМТЕРО может быть уменьшена в последующих курсах терапии или в течение уже начатого курса. Рак поджелудочной железы Рекомендуемая доза составляет 1000 мг/м2 и вводится внутривенно капельно в течение 30 минут. Прием нужно повторять однократно каждую неделю до 7 недель, после чего следует сделать недельный перерыв. Последующие циклы должны состоять из однократных еженедельных введений последовательно в течение 3 из 4 недель. В зависимости от степени токсичности, развившейся у пациента, доза ГЕМТЕРО может быть уменьшена в последующих курсах терапии или в течение уже начатого курса. Немелкоклеточный рак легких Монотерапия Рекомендуемая доза составляет 1000 мг/м2, вводится внутривенно капельно в течение 30 минут. Прием нужно повторять однократно каждую неделю в течение 3 недель, после чего следует сделать недельный перерыв. Данный четырехнедельный цикл затем повторяют. В зависимости от степени токсичности, развившейся у пациента, доза гемцитабина может быть уменьшена в последующих курсах терапии или в течение уже начатого курса. Комбинированное применение Рекомендуемая доза составляет 1250 мг/м2 поверхности тела вводится внутривенно капельно в течение 30 минут в 1 и 8 дни цикла лечения (21 день). В зависимости от степени токсичности, развившейся у пациента, доза гемцитабина может быть уменьшена в последующих курсах терапии или в течение уже начатого курса. Цисплатин используется в дозировке 75–100 мг/м2 один раз каждые 3 недели. Рак молочной железы Комбинированное применение Паклитаксел вводится в дозе 175 мг/м2 внутривенно капельно в течение 3 часов в 1-й день 21-дневного курса. Гемцитабин вводится после паклитаксела внутривенно капельно в течение 30 минут в дозе 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й день 21-дневного курса. В зависимости от степени токсичности, развившейся у пациента, доза гемцитабина может быть уменьшена в последующих курсах терапии или в течение уже начатого курса. Перед комбинированным введением гемцитабина и паклитаксела абсолютное количество гранулоцитов должно быть не ниже 1500 (х 106/л). Рак яичников Комбинированное применение При применении в комбинации с карбоплатином рекомендуется вводить гемцитабина в дозе 1000 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут в 1-й и 8-ой дни каждого 21-дневного курса. Карбоплатин применяют после гемцитабина в 1-й день курса в дозе 4 мг/мл/мин. В зависимости от степени токсичности, развившейся у пациента, доза гемцитабина может быть уменьшена в последующих курсах терапии или в течение уже начатого курса. Мониторинг токсичности и изменение дозировки препарата вследствие токсичности Модификация дозы при выявлении симптомов негематологической токсичности Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить регулярное обследование больного и контроль функции печени и почек. В зависимости от степени токсичности, развившейся у пациента, доза ГЕМТЕРО может быть уменьшена в последующих курсах терапии или в течение уже начатого курса. По решению лечащего врача при развитии тяжелой негематологической токсичности (степень 3 или 4) за исключением тошноты или рвоты терапию гемцитабином следует приостановить или снизить дозу препарата. Введение препарата должно быть приостановлено до тех пор, пока врач не решит, что токсическое действие прекратилось. При изменении дозировок цисплатина, карбоплатина или паклитаксела при комбинированном введении с гемцитабином необходимо руководствоваться инструкциями по медицинскому применению данных лекарственных средств. Модификация дозы при выявлении симптомов гематологической токсичности Начало курса Независимо от показаний к применению перед введением каждой дозы ГЕМТЕРО должен проводиться контроль уровня тромбоцитов и гранулоцитов крови. Перед началом очередного курса пациенты должны иметь абсолютное количество гранулоцитов не ниже 1500 (х 106/л) и тромбоцитов не ниже 100000 (х 106/л). В течение курса Изменение дозировок гемцитабина в течение цикла должно проводиться в соответствии со следующими таблицами: Изменение дозировки препарата ГЕМТЕРО, вводимого в монотерапии или в комбинации с цисплатином, в течение курса терапии рака мочевого пузыря, немелкоклеточного рака легких и рака поджелудочной железы Абсолютное количество гранулоцитов (х106/л) — Количество тромбоцитов (х106/л) — Процент от стандартной дозы гемцитабина (%) >1 000 — и — >100 000 — 100 500-1 000 — или — 50 000-100 000 — 75 <500 — или — <50 000 — Отложить введение* * Приостановленное лечение не будет возобновлено в течение начатого цикла до тех пор, пока абсолютное количество гранулоцитов достигнет, по меньшей мере, 500 (х 106/л), а количество тромбоцитов достигнет 50000 (х 106/л). Изменение дозировки ГЕМТЕРО, вводимого в комбинации с паклитакселом при раке молочной железы Абсолютное количество гранулоцитов (х 106/л) — Количество тромбоцитов (х 106/л) — Процент от стандартной дозы гемцитабина (%) ≥1 200 — и — >75 000 — 100 1 000-<1 200 — или — 50 000-75 000 — 75 700-<1 000 — и — ≥ 50 000 — 50 <700 — или — <50 000 — Отложить введение* * Приостановленное лечение не возобновляется в течение начатого курса. Лечение возобновляется с 1 дня следующего курса, когда абсолютное количество гранулоцитов достигнет, по меньшей мере, 1500 (х 106/л), а количество тромбоцитов достигнет 100.000 (х 106/л). Изменение дозировки ГЕМТЕРО, вводимого в комбинации с карбоплатином, при раке яичников Абсолютное количество гранулоцитов (х 106/л) — Количество тромбоцитов (в 1 мкл) — % от предыдущей дозы >1 500 — и — ≥100 000 — 100 1 000–1 500 — или — 75 000-100 000 — 50 <1 000 — или — <75 000 — Отложить введение* * Приостановленное лечение не возобновляется в течение начатого курса. Лечение возобновляется с 1 дня следующего курса, когда абсолютное количество гранулоцитов достигнет, по меньшей мере, 1500 (х 106/л), а количество тромбоцитов достигнет 100.000 (х 106/л). Изменение дозировки вследствие гематологической токсичности в последующих курсах для всех показаний Доза ГЕМТЕРО должна быть уменьшена до 75% от первоначальной стартовой дозы при наличии следующих признаков гематологической токсичности: • Абсолютное количество гранулоцитов <500х106/л в течение более 5 дней • Абсолютное количество гранулоцитов <100х106/л в течение более 3 дней • Фебрильная нейтропения • Тромбоциты <25.000 х 106/л • Задержка начала курса лечения более чем на неделю в связи с токсичностью Особые группы пациентов Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью Следует с осторожностью применять ГЕМТЕРО у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью в связи с отсутствием достаточных данных из клинических исследований по применению препарата у данной категории пациентов. Пожилые пациенты (старше 65 лет) Данные, позволяющие предположить необходимость коррекции дозы ГЕМТЕРО у пожилых пациентов, помимо рекомендованной для всех пациентов, отсутствуют. Дети и подростки (младше 18 лет) ГЕМТЕРО не рекомендуется назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет в связи с недостаточной информацией по безопасности и эффективности препарата в данной популяции пациентов. Способ применения Гемцитабин хорошо переносится во время инфузии и может вводиться амбулаторно. В случае экстравазации инфузию следует сразу же прекратить и возобновить, используя другой кровеносный сосуд. После введения препарата пациент должен находиться под наблюдением. Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий В качестве растворителя используется только 0,9% раствор натрия хлорида без консервантов. Для приготовления раствора для инфузий содержимое флакона 200 мг растворяют в не менее чем 5 мл, и 1 г – в не менее чем 25 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. При подготовке раствора для инфузии растворитель должен добавляться медленно по стенке флакона. Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным. Максимальная концентрация ГЕМТЕРО не должна превышать 40 мг/мл. Растворы, приготовленные с концентрацией выше, чем 40 мг/мл, могут сопровождаться неполным растворением. Приготовленный раствор ГЕМТЕРО, содержащий нужную дозу препарата, перед введением разбавляют 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций в количестве, достаточном для 30-минутной внутривенной инфузии. Перед парентеральным введением необходимо визуально контролировать приготовленный раствор на наличие механических примесей и изменение цвета. Неиспользованный раствор должен быть утилизирован согласно руководству по безопасному обращению с цитотоксическими лекарственными препаратами.

• повышенная чувствительность к гемцитабину или к любому из вспомогательных веществ • беременность и период лактации • детский и подростковый возраст до 18 лет

Наиболее часто встречающиеся побочные реакции при терапии гемцитабином включают тошноту с рвотой или без нее; повышение уровня печеночных трансаминаз (АСТ/АЛТ) и щелочной фосфатазы (зарегистрировано приблизительно у 60% пациентов); протеинурию и гематурию (у 50% пациентов); одышку (10 - 40% случаев) (наибольшая частота данных реакций отмечается у больных раком легкого); аллергические кожные высыпания (у 25% пациентов), в том числе сопровождающиеся зудом (у 10% пациентов). Частота и тяжесть побочных реакций зависят от дозы, скорость инфузии и интервалов между введением препарата. Лимитирующими дозу побочными реакциями являются: снижение числа тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ от 1/100 до <1/10), нечасто (≥ от 1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных). По данным клинических исследований Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы Очень часто • лейкопения (нейтропения 3-й степени 19,3 %; 4-ой степени 6 %). Как правило, наблюдается угнетение функции костного мозга легкой или средней степени тяжести, и в основном оказывает действие на число гранулоцитов. • тромбоцитопения • анемия Часто • фебрильная нейтропения Очень редко • тромбоцитоз • тромботическая микроангиопатия Нарушение со стороны иммунной системы Очень редко • анафилактоидные реакции Инфекции и инвазии Часто - инфекции Неизвестно - сепсис Нарушения со стороны обмена веществ и питания Часто • анорексия Нарушения со стороны нервной системы Часто • головная боль • бессонница • сонливость Редко • нарушение мозгового кровообращения Очень редко • синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы Нечасто • аритмия, преимущественно суправентрикулярная • сердечная недостаточность Редко • инфаркт миокарда Нарушения со стороны сосудистой системы Редко • клинические признаки периферического васкулита и гангрены • гипотония Очень редко • синдром повышенной проницаемости капилляров Нарушения со стороны дыхательной системы Очень часто • одышка - обычно легкой степени, быстро исчезающая без лечения Часто • кашель • ринит Нечасто • интерстициальная пневмония • бронхоспазм - обычно легкой степени и носит преходящий характер, но может потребовать парентерального лечения Редко • отек легкого • острый респираторный дистресс-синдром Неизвестно • легочная эозинофилия Нарушения со стороны системы пищеварения Очень часто • тошнота • рвота Часто • диарея • стоматит и язвы слизистой оболочки полости рта • запор Очень редко • ишемический колит Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Очень часто • повышение активности "печеночных" трансаминаз (АСТ, АЛТ) и щелочной фосфатазы Часто • повышение концентрации билирубина Нечасто • гепатотоксичность тяжелой степени, включая печеночную недостаточность с летальным исходом Редко • повышение активности гамма-глутамилтрансферазы Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто • кожные аллергические высыпания, сопровождающиеся зудом • алопеция Часто • кожный зуд • повышенная потливость Редко • реакции со стороны кожи тяжелой степени, включая десквамацию и буллезные высыпания • язва • образование пузырей и язв • шелушение кожи Очень редко • токсический эпидермальный некролиз • синдром Стивенса-Джонсона Неизвестно • псевдоцеллюлит • острый генерализованный экзантематозный пустулез Нарушения со стороны костно-мышечной системы Часто • боль в спине • миалгия Нарушения со стороны мочеполовой системы Очень часто • гематурия • протеинурия легкой степени Нечасто • почечная недостаточность • гемолитико-уремический синдром Общие нарушения и реакции в месте введения Очень часто • гриппоподобные синдромы (наиболее частыми симптомами были лихорадка, головная боль, озноб, миалгия, астения и анорексия; также сообщалось о случаях развития кашля, ринита, недомогания, потоотделения и проблем со сном) • отек/периферический отек, в том числе отек лица (как правило, после прекращения терапии наблюдалось разрешение отека); Часто • лихорадка • астения, • озноб; Редко • реакции в месте инъекции (как правило, легкой степени). Травмы, интоксикации и осложнения процедур Редко • лучевая токсичность • повторное возникновение лучевых ожогов Редко • отек легких, интерстициальный пневмонит, респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ) • гемолитико-уремический синдром (ГУС) • повышение концентрации печеночных ферментов: аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы, гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ), билирубина Очень редко • сердечная недостаточность • периферический васкулит, гангрена, синдром повышенной проницаемости капилляров (СППК) • кожные реакции тяжелой степени, включая десквамацию и буллезное поражение кожи • синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) Неизвестно • острый генерализованный экзантематозный пустулез Комбинированная терапия при раке молочной железы Частота гематологической токсичности 3-й и 4-ой степени, особенно нейтропении, увеличивается при использовании гемцитабина в комбинации с паклитакселом. Однако увеличение количества данных побочных реакций не связано с повышением частоты инфекционных заболеваний или геморрагических осложнений. Усталость и фебрильная нейтропения возникают чаще при использовании гемцитабина в комбинации с паклитакселом. Усталость не связана с анемией и проходит после первого цикла терапии. Нежелательные явления 3 и 4 степени тяжести Паклитаксел сравнительно гемцитабин + паклитаксел Количество пациентов (%) Паклитаксел (259 пациентов) — Гемцитабин + паклитаксел (262 пациента) 3 степень — 4 степень — 3 степень — 4 степень Лабораторные показатели Анемия — 5 (1,9) — 1 (0,4) — 15(5,7) — 3 (1,1) Тромбоцитопения — 0 — 0 — 14 (5,3) — 1 (0,4) Нейтропения — 11 (4,2) — 17(6,6) * — 82 (31,3) — 45 (17,2) * Нелабораторные показатели Фебрильная нейтропения — 3 (1,2) — 0 — 12(4,6) — 1 (0,4) Утомляемость — 3 (1,2) — 1 (0,4) — 15(5,7) — 2 (0,8) Диарея — 5 (1,9) — 0 — 8 (3,1) — 0 Двигательная нейропатия — 2 (0,8) — 0 — 6 (2,3) — 1 (0,4) Сенсорная нейропатия — 9 (3,5) — 0 — 14 (5,3) — 1 (0,4) * Нейтропению 4 степени продолжительностью более 7 дней наблюдали у 12,6 % пациентов в группе комбинированного лечения и у 5,0 % пациентов в группе лечения паклитакселом. Комбинированная терапия при раке мочевого пузыря Нежелательные явления 3 и 4 степени тяжести МВДЦ сравнительно гемцитабин + цисплатин Количество пациентов (%) МВДЦ (метотрексат, винбластин, доксорубицин и цисплатин) (196 пациентов) — Гемцитабин + цисплатин (200 пациентов) 3 степень — 4 степень — 3 степень — 4 степень Лабораторные показатели Анемия — 30 (16) — 4 (2) — 47 (24) — 7 (4) Тромбоцитопения — 15 (8) — 25 (13) — 57 (29) — 57 (29) Нелабораторные показатели Тошнота и рвота — 37 (19) — 3(2) — 44 (22) — 1 (0,4) Диарея — 15 (8) — 1 (1) — 6 (3) — 0 (0) Инфекции — 19 (10) — 10 (5) — 4 (2) — 1 (1) Стоматит — 34 (18) — 8 (4) — 2 (1) — 0 (0) Комбинированная терапия при раке яичников Нежелательные явления 3 и 4 степени тяжести Карбоплатин сравнительно гемцитабин + карбоплатин Количество пациентов (%) Карбоплатин (174 пациента) — Гемцитабин + карбоплатин (175 пациентов) 3 степень — 4 степень — 3 степень — 4 степень Лабораторные показатели Анемия — 10 (5,7) — 4 (2,3) — 39 (22,3) — 9 (5,1) Нейтропения — 19 (10,9) — 2 (1,1) — 73 (41,7) — 50 (28,6) Тромбоцитопения — 18 (10,3) — 2 (1,1) — 53 (30,3) — 8 (4,6) Лейкопения — 11 (6,3) — 1 (0,6) — 84 (48,0) — 9 (5,1) Нелабораторные показатели Кровотечение — 0 (0,0) — 0 (0,0) — 3 (1,8) — (0,0) Фебрильная нейропатия — 0 (0,0) — 0 (0,0) — 2 (1,1) — (0,0) Инфекция без нейропении — 0 (0) — 0 (0,0) — (0,0) — 1 (0,6) Частота сенсорной нейропатии в группе комбинированного лечения также была выше, чем в группе монотерапии карбоплатином. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитетa контроля качества и безопасности товаров и услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Антидот для гемцитабина неизвестен. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при введении однократных доз вплоть до 5,7 г/м2 внутривенно в течение 30 минут каждые две недели. В случае подозрения на передозировку, больной должен находиться под постоянным врачебным контролем, включая подсчет формулы крови. При необходимости больному проводят симптоматическое лечение.

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий При приготовлении и утилизации раствора для инфузии должны соблюдаться стандартные меры безопасности для работы с цитотоксическими средствами. Перемещение раствора для инфузии должно выполняться в безопасном боксе; необходимо использовать защитные халаты и перчатки. При отсутствии безопасного бокса оборудование должно быть дополнено защитной маской и защитными очками. При попадании препарата в глаза может возникнуть серьезное раздражение. Глаза следует незамедлительно и тщательно промыть водой. Если раздражение не проходит, необходимо обратиться к врачу. В случае попадания раствора на кожу следует тщательно промыть кожу водой. 1. В качестве растворителя используется только 0,9 % раствор натрия хлорида (без консервантов). 2. Для приготовления раствора необходимо придерживаться требований приготовления растворов для в/в введения. 3.Перед парентеральным введением необходимо визуально контролировать приготовленный раствор на наличие механических примесей и изменение цвета. Запрещается вводить раствор, если в нем обнаружены частицы. Утилизация Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в соответствии с установленными национальным законодательством требованиями. Специальные предупреждения • Лечение препаратом ГЕМТЕРО можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения противоопухолевыми препаратами. • При работе с препаратом необходимо соблюдать общие правила безопасности при обращении с цитотоксическими препаратами. Увеличение длительности инфузии и частоты введений препарата приводит к возрастанию токсичности. Гематологическая токсичность ГЕМТЕРО может подавлять активность костного мозга, что проявляется в виде лейкопении, тромбоцитопении и анемии. Пациенты, получающие ГЕМТЕРО, должны проходить обследование на количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов перед введением каждой дозы. В случае выявления подавления функции костного мозга под влиянием препарата следует приостановить или модифицировать дозовый режим терапии. Подавление функции костного мозга носит кратковременный характер и, обычно, не требует снижения дозы и редко приводит к прекращению лечения. Показатели периферической крови могут продолжать ухудшаться после прекращения введения гемцитабина. Лечение пациентов с ослабленной функцией костного мозга следует начинать с особой осторожностью. Так же, как в случае применения других цитотоксических препаратов, при использовании гемцитабина в комбинации с другими видами химиотерапии, следует учитывать риск кумулятивного подавления функции костного мозга. Заболевания кожи и подкожной клетчатки Сообщалось о серьезных кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулез, которые могут быть опасными для жизни или привести к летальному исходу, в связи с лечением гемцитабином. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах и находиться под тщательным наблюдением на предмет кожных реакций. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, гемцитабин следует немедленно отменить. Печеночная и почечная недостаточность ГЕМТЕРО должен применяться с особой осторожностью при лечении пациентов с нарушением функции печени или почек в связи с недостаточной информацией по безопасности и эффективности препарата в данной популяции пациентов. Применение ГЕМТЕРО у пациентов с сопутствующими метастазами в печени или гепатитом, алкоголизмом или циррозом печени в анамнезе может привести к усугублению нарушения функции печени. Периодически необходимо осуществлять оценку лабораторных показателей функции почек и печени (включая вирусологические тесты). Сопутствующая лучевая терапия Сопутствующая лучевая терапия (одновременно с введением гемцитабина или менее 7 дней до начала лечения) повышает риск развития лучевых реакций. Живые вакцины Применение вакцины от желтой лихорадки и других живых ослабленных вакцин во время лечения гемцитабином не рекомендуется. Синдром обратимой задней энцефалопатии У пациентов, которые получали гемцитабин в качестве монотерапии или в составе комбинированной химиотерапии, наблюдался синдром задней обратимой энцефалопатии (СЗОЭ) с потенциально серьезными последствиями. У большинства пациентов с СЗОЭ на фоне применения гемцитабина сообщалось об остром повышении артериального давления и судорогах, однако данный синдром также может проявляться в виде головной боли, летаргии, спутанности сознания и слепоты. Диагноз достоверно подтверждается магнитно-резонансной томографией (МРТ). СЗОЭ обычно обратим в случае проведения соответствующих терапевтических мер. Если во время терапии развивается СЗОЭ, прием гемцитабина необходимо полностью прекратить и проводить поддерживающую терапию, в том числе контроль артериального давления, а также противосудорожную терапию. Сердечно-сосудистая система В связи с риском развития сердечных и/или сосудистых нарушений, вызванных приемом гемцитабина, лечение пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе должно проводиться с особой осторожностью. Синдром повышенной проницаемости капилляров Сообщалось о развитии синдрома повышенной проницаемости капилляров (СППК) у пациентов, получавших гемцитабин в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Этот синдром поддается лечению в случае ранней диагностики и назначении соответствующего лечения, тем не менее, сообщалось о летальных случаях. Это состояние характеризуется повышением проницаемости сосудов и переходом внутрисосудистой жидкости и белков в интерстициальное пространство. Клинические симптомы включают генерализованный отек, увеличение массы тела, гипоальбуминемию, тяжелую гипотонию, острую почечную недостаточность и отек легких. В случае развития синдрома повышенной проницаемости капилляров лечение гемцитабином следует прекратить и начать симптоматическую терапию. Синдром повышенной проницаемости капилляров, возникающий в более поздних циклах терапии, по данным литературы может быть связан с респираторным дистресс-синдром взрослых. Легочные заболевания Легочные осложнения, в некоторых случаях, тяжелые (такие как отек легких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистресс-синдром у взрослых (РДСВ)) могут развиваться на фоне терапии гемцитабином. При развитии подобных осложнений следует отменить терапию гемцитабином. Своевременное проведение симптоматической терапии может способствовать улучшению состояния пациентов. Почечные заболевания Гемолитический уремический синдром Клинические данные, соответствующие гемолитико-уремическому синдрому (ГУС), в редких случаях (постмаркетинговые данные) у пациентов, получавших гемцитабин. Гемолитический уремический синдром (ГУС), являющийся потенциально жизнеугрожающим состоянием. Введение гемцитабина должно быть прекращено при появлении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии, таких как стремительно падающий уровень гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, увеличение уровня билирубина, сывороточного креатинина, азота мочевины в крови, или ЛДГ. Прекращение лечения может оказаться недостаточным для предотвращения развития острой почечной недостаточности, поэтому в таких случаях может потребоваться проведение диализа. Натрий В каждом флаконе лекарственного препарата ГЕМТЕРО дозировкой 200 мг содержится менее 1 ммоль (23 мг) натрия, в каждом флаконе дозировкой 1 г содержится менее 1 ммоль (23 мг) натрия. Это следует учитывать при назначении препарата пациентами, находящимся на диете с ограничением поступления натрия. Женщины детородного возраста / контрацепция у мужчин и женщин В связи с генотоксическим потенциалом гемцитабина, женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения гемцитабином и в течение 6 месяцев после прекращения лечения. Мужчинам следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции и не заводить детей во время лечения гемцитабином и в течение 3 месяцев после его прекращения. Беременность Нет достаточных данных о применении гемцитабина у беременных женщин. В исследованиях на животных наблюдалось токсическое действие на репродуктивную функцию. На основании результатов исследований на животных и механизма действия гемцитабина данный препарат не следует использовать в течение беременности без явной необходимости. Женщинам рекомендуется избегать наступления беременности в ходе терапии гемцитабином, а в случае, если это произошло, немедленно сообщить лечащему врачу. Лактация Неизвестно, выделяется ли гемцитабин с грудным молоком, и нельзя исключить нежелательные эффекты для грудных детей. Кормление грудью на протяжении лечения гемцитабином следует прекратить. Фертильность В исследованиях фертильности гемцитабин вызывал гипосперматогенез у мышей-самцов. Поэтому мужчинам, получающим лечение гемцитабином, рекомендуется не заводить детей во время и в течение 3 месяцев после лечения, а также обратиться за дополнительной информацией о криоконсервации спермы до начала лечения в связи с возможности бесплодия, связанного с гемцитабином. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Исследований влияния гемцитабина на способность управлять автотранспортными средствами и другими механизмами не проводилось. Тем не менее, известно, что гемцитабин может вызывать сонливость от слабой до умеренной степени выраженности, особенно совместно с употреблением алкоголя. Пациентов следует предостерегать от управления механизмами в тех случаях, когда они чувствуют сонливость.

В инструкции не указано.

Специальных исследований взаимодействия не проводилось Лучевая терапия Одновременное применение (совместное или с интервалом менее 7 дней): токсичность, сопряженная с таким мультимодальным лечением, зависит от множества различных факторов: дозы гемцитабина, частоты введения гемцитабина, дозы лучевой терапии, техники планирования лучевой терапии, типа и объема облучаемой ткани. Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующим действием. В единственном исследовании, в котором гемцитабин вводился в дозе 1000 мг/м2 в течении 6 недель одновременно с терапевтическим облучением грудной клетки у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, была зафиксирована значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально опасного для жизни воспаления слизистых оболочек, главным образом эзофагита; а также пневмонита, особенно у пациентов с большим объемом облучения тканей (медиана объема облучения 4795 см3). Проводившиеся позже исследования (исследования II фазы при немелкоклеточном раке лёгкого) свидетельствуют о целесообразности введения гемцитабина в более низких дозах с сопутствующей лучевой терапией с прогнозируемой токсичностью. Лучевая терапия на область грудной клетки (СОД 66 Гр) проводилась одновременно с химиотерапией гемцитабином в дозе 600 мг/м2 (4 введения) и цисплатином в дозе 80 мг/м2 (2 введения) в течение 6 недель.Оптимальный режим для безопасного введения гемцитабина с терапевтическими дозами лучевой терапии ещё не установлен для всех типов новообразований. Последовательное применение (интервал более 7 дней): кроме лучевой реакции при введении гемцитабина более чем за 7 дней до или после лучевой терапии, увеличения токсичности не зарегистрировано. Эти данные позволяют предположить, что гемцитабин можно вводить через одну неделю после лучевой терапии или после того, как будут разрешены острые последствия лучевой терапии. И при одновременном, и при последовательном применении гемцитабина с лучевой терапией были зарегистрированы лучевые повреждения облучаемых тканей (например, эзофагит, колит и пневмонит). Другие Не рекомендуется совместное применение с живыми вакцинами желтой лихорадки и другими живыми вакцинами, вследствие риска системного заболевания с возможным летальным исходом, особенно у пациентов с иммуносупрессией.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Восстановленный раствор хранят не более 24 ч при температуре не выше 25 ºС. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте!