Герцептин® раствор 120 мг/мл

Один флакон содержит активное вещество – трастузумаб, 600 мг, вспомогательные вещества: гиалуронидаза рекомбинантная человеческая (rHuPH20), L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, α,α-трегалозы дигидрат, L-метионин, полисорбат 20, вода для инъекций. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Рак молочной железы Метастатический рак молочной железы Препарат Герцептин® показан для лечения взрослых пациентов с HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы (мРМЖ): • в качестве монотерапии для лечения пациентов, получивших не менее двух курсов химиотерапии по поводу метастатического заболевания. Предшествующая химиотерапия должна включать, по крайней мере, антрациклин и таксан, за исключением случаев, когда данная терапия у пациентов неприемлема. Препарат показан пациентам с положительным гормон-рецепторным статусом после неэффективной гормональной терапии, за исключением случаев, когда данная терапия у пациентов неприемлема. • в комбинации с паклитакселом для лечения пациентов, не получавших химиотерапию по поводу метастатического заболевания, а также пациентам, у которых терапия антрациклинами неприемлема. • в комбинации с доцетакселом для лечения пациентов, не получавших химиотерапию по поводу метастатического заболевания • в комбинации с ингибиторами ароматазы для лечения пациентов в постменопаузе с положительным гормон-рецепторным статусом мРМЖ, ранее не получавших терапию трастузумабом. Ранний рак молочной железы Препарат Герцептин® показан для лечения взрослых пациентов с HER2-позитивным ранним раком молочной железы (рРМЖ): • после хирургического вмешательства, химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и лучевой терапии (если применимо) • в комбинации с паклитакселом или доцетакселом после адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом • в комбинации с адъювантной химиотерапией доцетакселом и карбоплатином • в комбинации с неоадъювантной химиотерапией и последующей адъювантной терапией препаратом Герцептин® при местно-распространенном (включая воспалительную форму) заболевании или в случаях, когда размер опухоли >2 см в диаметре. Препарат Герцептин® следует применять только у пациентов с метастатическим или ранним раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 или амплификацией гена HER2, установленных с использованием точных и валидированных тестов.

Препарат Герцептин в лекарственной форме для подкожного введения содержит рекомбинантную человеческую гиалуронидазу (rHuPH20), фермент, используемый для повышения дисперсии и абсорбции совместно назначаемых препаратов, вводимых подкожно. Трастузумаб – рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело подкласса IgG1, действующее против рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2). Гиперэкспрессия HER2 обнаруживается в ткани первичного рака молочной железы в 20-30% случаев. Исследования указывают на то, что у пациентов с раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2 характерно снижение показателя выживаемости без признаков заболевания по сравнению с пациентами без гиперэкспрессии HER2. Внеклеточный домен рецептора (ЕСD, p105) может попадать в кровоток и определяться в образцах сыворотки крови. Механизм действия Трастузумаб обладает высоким сродством и специфичностью к субдомену IV, расположенному в околомембранном регионе внеклеточного домена HER2. Связывание трастузумаба с HER2 приводит к ингибированию лиганд-независимых сигнальных путей HER2 и предотвращает протеолитическое расщепление его внеклеточного домена, являющегося механизмом активации HER2. Благодаря этому трастузумаб ингибирует пролиферацию опухолевых клеток человека с гиперэкспрессией HER2, что было продемонстрированно в исследованиях in vitro и в исследованиях у животных. Кроме того, трастузумаб является сильнодействующим медиатором антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (АЗКЦ). In vitro трастузумаб-опосредованная АЗКЦ преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2, чем на опухолевые клетки без гиперэкспрессии HER2. Выявление гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2 Выявление гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2 при раке молочной железы Препарат Герцептин следует назначать только пациентам с опухолевой гиперэкспрессией HER2 или амплификацией гена HER2, установленными с помощью точного и валидированного теста. Гиперэкспрессия HER2 должна быть установлена с помощью метода иммуногистохимической оценки (ИГХ) фиксированных образцов опухолевой ткани (см. раздел 4.4). Амплификация гена HER2 должна быть установлена с помощью флуоресцентной (FISH) или хромогенной (CISH) in situ гибридизации фиксированных образцов опухолевой ткани. Пациентам может быть назначена терапия препаратом Герцептин при наличии у них выраженной гиперэкспрессии HER2, оцененной как 3+ балла, согласно критериям оценки маркера SCORE, или при положительном результате FISH или CISH. Для обеспечения точных и воспроизводимых результатов тестирование должно проводиться в специализированной лаборатории, которая может обеспечить валидацию процедур тестирования. Рекомендуемая балльная система для оценки окрашенных образцов методом ИГХ представлена в Таблице 2: Таблица 2. Рекомендуемая балльная система для оценки окрашенных образцов методом ИГХ Балл — Окрашенный образец — Оценка гиперэкспрессии HER2 0 — Окрашивание не наблюдается либо мембранное окрашивание наблюдается в <10% опухолевых клеток — Отрицательная 1+ — Слабое/едва различимое окрашивание мембран наблюдается в >10% опухолевых клеток. Окрашена только часть клеточной мембраны. — Отрицательная 2+ — Полное окрашивание мембраны (от слабого до умеренно интенсивного) наблюдается в >10% опухолевых клеток. — Неоднозначная 3+ — Полное интенсивное окрашивание мембран наблюдается в >10% опухолевых клеток. — Положительная Как правило, результат FISH считается положительным, если соотношение числа копий гена HER2 в опухолевой клетке к числу копий хромосомы 17 больше или равно 2 или, если обнаружено более 4 копий гена HER2 в опухолевой клетке, если хромосома 17 не используется в качестве контроля. Как правило, результат CISH считается положительным, если обнаружено более 5 копий гена HER2 на одно ядро в более чем 50% опухолевых клеток. Подробные инструкции по проведению процедуры тестирования и интерпретации его результатов см. в руководствах по проведению валидированных анализов FISH и CISH. Следует также руководствоваться официальными рекомендациями по HER2-тестированию. Оценку экспрессии белка или гена HER2 любыми другими методами следует выполнять только в лабораториях, которые могут обеспечить адекватную актуальную оценку с помощью валидированных методов. Такие методики должны быть достаточно точными и достоверными для подтверждения гиперэкспрессии HER2 с возможностью дифференцирования умеренной (2+ балла) и выраженной (3+ балла) степени гиперэкспрессии HER2. Клиническая эффективность и безопасность Метастатический рак молочной железы Лекарственная форма препарата для внутривенного введения В клинических исследованиях препарат Герцептин применяли в монотерапии для лечения пациентов с мРМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2, которые получили один или несколько режимов химиотерапии по поводу метастатического заболевания (препарат Герцептин применялся как единственное лекарственное средство), оказавшихся неэффективными. Препарат Герцептин также применяли в комбинации с паклитакселом или доцетакселом для лечения пациентов, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастатического заболевания. Пациентам, ранее получавшим адъювантную химиотерапию на основе антрациклинов, назначали лечение паклитакселом (в дозе 175 мг/м2, инфузия в течение 3 часов) совместно с препаратом Герцептин или без него. В базовом исследовании с применением доцетаксела (в дозе 100 мг/м2, инфузия в течение 1 часа) совместно с препаратом Герцептин или без него 60% пациентов получили предшествующую адъювантную химиотерапию на основе антрациклинов. Пациенты получали терапию препаратом Герцептин до прогрессирования заболевания. Эффективность терапии препаратом Герцептин в комбинации с паклитакселом у пациентов, ранее не получавших адъювантную терапию на основе антрациклинов, не изучена. Тем не менее, комбинация препарата Герцептин и доцетаксела была эффективна у пациентов вне зависимости от того, получали ли они ранее адъювантную химиотерапию на основе антрациклинов или нет. Для определения гиперэкспрессии HER2 у пациентов, удовлетворяющих критериям включения в базовые клинические исследования с применением препарата Герцептин в качестве монотерапии и в комбинации с паклитакселом использовался метод иммуногистохимической (ИГХ) оценки фиксированных образцов опухолевой ткани молочной железы с использованием мышиных моноклональных антител СВ11 и 4D5. Ткани были фиксированы в формалине или в фиксаторе Боуэна. Оценка проводилась в центральной лаборатории с использованием балльной шкалы от 0 до 3+. Пациенты с результатами окрашивания образцов опухолевой ткани 2+ или 3+ балла были включены в исследование, пациенты с результатами 0 или 1+ баллов из исследования были исключены. Более 70% пациентов, включенных в исследование, имели гиперэкспрессию, оцененную как 3+ балла. Полученные данные позволяют говорить о более значительной эффективности лечения у пациентов с более высоким уровнем гиперэкспрессии HER2 (3+ балла). ИГХ исследование являлся основным методом определения гиперэкспрессии HER2 в базовых исследованиях применения доцетаксела с/без препарата Герцептин. У малой части пациентов для тестирования использовался метод флуоресцентной in situ гибридизации (FISH). У 87% пациентов, включенных в данное исследование, наблюдалась гиперэкспрессия HER2 (ИГХЗ+), у 95% - ИГХЗ+ и/или положительный результат FISH. Еженедельное дозирование при метастатическом раке молочной железы Результаты исследований эффективности монотерапии и комбинированной терапии обобщены в Таблице 3: Таблица 3. Результаты исследований эффективности монотерапии и комбинированной терапии Параметр — Монотерапия — Комбинированная терапия Герцептин1 N=172 — Герцептин плюс паклитаксел2 N=68 — Паклитаксел2 N=77 — Герцептин плюс доцетаксел3 N=92 — Доцетаксел3 N=94 Частота ответа (95% ДИ) — 18% (13-25) — 49% (36- 61) — 17% (9-27) — 61% (50-71) — 34% (25-45) Медиана продолжительности ответа (месяцы) (95% ДИ) — 9.1 (5.6-10.3) — 8.3 (7.3-8.8) — 4.6 (3.7-7.4) — 11.7 (9.3–15.0) — 5.7 (4.6-7.6) Медиана TTP (месяцы) (95% ДИ) — 3.2 (2.6-3.5) — 7.1 (6.2-12.0) — 3.0 (2.0-4.4) — 11.7 (9.2-13.5) — 6.1 (5.4-7.2) Медиана выживаемости (месяцы)(95% ДИ) — 16.4 (12.3-ne) — 24.8 (18.6-33.7) — 17.9 (11.2-23.8) — 31.2 (27.3-40.8) — 22.74 (19.1-30.8) TTP – время до прогрессирования; «ne» означает, что значение не может быть оценено или не было достигнуто 1. Исследование H0649g: подгруппа пациентов с ИГХЗ+ 2. Исследование H0648g: подгруппа пациентов с ИГХЗ+ 3. Исследование М77001: полная выборка пациентов для анализа (ITT-популяция), результаты за 24 месяца Комбинированная терапия препаратом Герцептин и анастрозолом Было изучено применение препарата Герцептин в комбинации с анастрозолом в качестве терапии первой линии мРМЖ у пациентов в постменопаузе с опухолевой гиперэкспрессией HER2 с положительным гормон-рецепторным статусом (эстрогеновый и/или прогестероновый). Показатель выживаемости без прогрессирования заболевания был вдвое выше в группе терапии препаратом Герцептин в комбинации с анастрозолом по сравнению с группой, получавшей анастрозол (4.8 месяца по сравнению с 2.4 месяца). Применение комбинированной терапии привело к улучшению других показателей: общий ответ (16.5% по сравнению с 6.7%), частота клинической эффективности (42.7% по сравнению с 27.9%), время до прогрессирования (4.8 месяца по сравнению с 2.4 месяца). Разницы показателей «время до ответа» и «продолжительность ответа» между группами не зарегистрировано. Медиана общей выживаемости увеличилась на 4.6 месяца в группе пациентов, получавших комбинированную терапию. Разница не была статистически значимой, однако после прогрессирования заболевания более половины пациентов из группы монотерапии анастрозолом перешли на режим терапии, содержащий препарат Герцептин. Трехнедельное дозирование при метастатическом раке молочной железы Результаты несравнительных исследований эффективности монотерапии и комбинированной терапии обобщены в Таблице 4: Таблица 4. Результаты несравнительных исследований эффективности монотерапии и комбинированной терапии Параметр — Монотерапия — Комбинированная терапия Герцептин1 N=105 — Герцептин2 N=72 — Герцептин плюс паклитаксел3 N=32 — Герцептин плюс доцетаксел4 N=110 Частота ответа (95% ДИ) — 24% (15-35) — 27% (14-43) — 59% (41-76) — 73% (63-81) Медиана продолжительности ответа (месяцы) (в диапазоне) — 10.1 (2.8-35.6) — 7.9 (2.1-18.8) — 10.5 (1.8-21) — 13.4 (2.1-55.1) Медиана TTP (месяцы) (95% ДИ) — 3.4 (2.8-4.1) — 7.7 (4.2-8.3) — 12.2 (6.2-ne) — 13.6 (11-16) Медиана выживаемости (месяцы)(95% ДИ) — ne — ne — ne — 47.3 (32-ne) TTP – время до прогрессирования; «ne» означает, что значение не может быть оценено или не было достигнуто 1. Исследование WО16229: нагрузочная доза 8 мг/кг, затем – 6 мг/кг по трехнедельной схеме 2. Исследование МО16982: нагрузочная доза 6 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель, затем – 6 мг/кг по трехнедельной схеме 3. Исследование BO15935 4. Исследование MO16419 Локализации прогрессирования Частота прогрессирования в печень была значительно снижена у пациентов, получавших комбинированное лечение препаратом Герцептин и паклитакселом, по сравнению с монотерапией паклитакселом (21.8% по сравнению с 45.7%; р=0.004). У пациентов, получавших комбинированное лечение препаратом Герцептин и паклитакселом прогрессирование в центральной нервной системе отмечалось чаще, чем при монотерапии паклитакселом (12.6% по сравнению с 6.5%; р=0.377). Ранний рак молочной железы (адъювантный режим) Лекарственная форма препарата для внутривенного введения Ранний рак молочной железы определялся как неметастатическая первичная инвазивная карцинома молочной железы. Применение препарата Герцептин в адъювантном режиме изучено в 4 крупных мультицентровых рандомизированных исследованиях. • Исследование ВО16348 было направлено на сравнение результатов трехнедельной терапии препаратом Герцептин в течение одного года и двух лет и результатов наблюдений за пациентами с НЕR2-позитивным рРМЖ после хирургического вмешательства, стандартной химиотерапии и лучевой терапии (если применимо). Кроме того, было проведено сравнение результатов лечения препаратом Герцептин в течение двух лет и одного года. Пациентам назначали начальную нагрузочную дозу препарата Герцептин из расчета 8 мг/кг, с последующим введением доз 6 мг/кг каждые 3 недели в течение одного года или двух лет. • Исследования NSABP В-31 и NCCTG N9831, которые включают совместный анализ, были направлены на изучение клинической целесообразности применения комбинированной терапии препаратом Герцептин и паклитакселом после химиотерапии по схеме АС, дополнительно в исследовании NCCTG N9831 изучалось последовательное добавление препарата Герцептин к химиотерапии по схеме AC→P у пациентов с НЕR2-позитивным рРМЖ после хирургического вмешательства. • Исследование BCIRG 006 было направлено на изучение эффективности комбинированной терапии препаратом Герцептин и доцетакселом после химиотерапии по схеме АС или комбинации с доцетакселом и карбоплатином у пациентов с НЕR2-позитивным рРМЖ после хирургического вмешательства. Ранний рак молочной железы в исследовании ВО16348 был ограничен операбельной, инвазивной первичной аденокарциномой молочной железы с вовлечением подмышечных лимфоузлов или отсутствием такового если размер опухоли составляет не менее 1 см в диаметре. В совместный анализ исследований NSABP В-31 и NCCTG N9831 рРМЖ были включены только женщины с операбельным РМЖ с высокой степенью риска, который определяется как НЕR2-позитивный с вовлечением подмышечных лимфоузлов или HER2-позитивный без вовлечения подмышечных лимфоузлов с высокой степенью риска (размер опухоли >1 см, отрицательный эстроген-рецепторный статус или размер опухоли >2 см, вне зависимости от гормон-рецепторного статуса). В исследовании BCIRG 006 HER2-позитивный рРМЖ у пациентов определялся как наличие реакции со стороны лимфоузлов, либо без вовлечения их в метастатический процесс (pNO) с высоким риском и наличие хотя бы одного из следующих факторов: размер опухоли более 2 см, отрицательный эстроген- и прогестерон-рецепторный статус, степень гистологической дифференцировки и/или степень полиморфизма ядер 2-3 или возраст <35 лет. Результаты эффективности, полученные в исследовании ВО16348 (медиана последующих наблюдений - 12 месяцев* и 8 лет**) обобщены в Таблице 5: Таблица 5. Результаты эффективности, полученные в исследовании ВО16348 Медиана последующего наблюдения 12 месяцев* — Медиана последующего наблюдения 8 лет** Параметр — Наблюдение N=1693 — Герцептин в течение 1 года N=1693 — Наблюдение N=1697*** — Герцептин в течение 1 года N=1702*** Выживаемость без признаков заболевания - количество пациентов с событием — 219 (12.9%) — 127 (7.5%) — 570 (33.6%) — 471 (27.7%) - количество пациентов без события — 1474 (87.1%) — 1566 (92.5%) — 1127 (66.4%) — 1231 (72.3%) p-значение по сравнению с группой наблюдения — <0.0001 — <0.0001 Отношение рисков по сравнению с группой наблюдения — 0.54 — 0.76 Безрецидивная выживаемость - количество пациентов с событием — 208 (12.3%) — 113 (6.7%) — 506 (29.8%) — 399 (23.4%) - количество пациентов без события — 1485 (87.7%) — 1580 (93.3%) — 1191 (70.2%) — 1303 (76.6%) p-значение по сравнению с группой наблюдения — <0.0001 — <0.0001 Отношение рисков по сравнению с группой наблюдения — 0.51 — 0.73 Отдаленная выживаемость без признаков заболевания - количество пациентов с событием — 184 (10.9%) — 99 (5.8%) — 488 (28.8%) — 399 (23.4%) - количество пациентов без события — 1508 (89.1%) — 1594 (94.6%) — 1209 (71.2%) — 1303 (76.6%) p-значение по сравнению с группой наблюдения — <0.0001 — <0.0001 Отношение рисков по сравнению с группой наблюдения — 0.50 — 0.76 Общая выживаемость (летальный исход) - количество пациентов с событием — 40 (2.4%) — 31 (1.8%) — 350 (20.6%) — 278 (16.3%) - количество пациентов без события — 1653 (97.6%) — 1662 (98.2%) — 1347 (79.4%) — 1424 (83.7%) p-значение по сравнению с группой наблюдения — 0.24 — 0.0005 Отношение рисков по сравнению с группой наблюдения — 0.75 — 0.76 * Показатель «выживаемость без признаков заболевания» (DFS) (комбинированная первичная конечная точка) в течение 1 года по сравнению с наблюдением соответствовал предварительно заданной статистической границе ** Итоговый анализ (с учетом перехода 52% пациентов из группы наблюдения в группу терапии препаратом Герцептин) *** Существует несоответствие в общем размере выборки из-за небольшого числа пациентов, которые были рандомизированы после даты завершения сбора данных для анализа с медианой последующего наблюдения 12 месяцев Результаты промежуточного анализа эффективности пересекли предварительно заданную статистическую границу при сравнении результатов в группе лечения препаратом Герцептин и в группе наблюдения в течение 1 года. После достижения медианы наблюдения 12 месяцев отношение рисков (ОР) для показателя DFS составило 0.54 (95% ДИ 0.44, 0.67), что трактуется как абсолютное преимущество по показателю двухлетней выживаемости без признаков заболевания и на 7.6% (85.8% по сравнению с 78.2%) выше в группе лечения препаратом Герцептин. Итоговый анализ проводился по достижению медианы наблюдения 8 лет и продемонстрировал, что лечение препаратом Герцептин в течение 1 года ассоциируется со снижением рисков на 24% по сравнению с группой наблюдения (ОР=0.76, 95% ДИ 0.67, 0.86). Это трактуется как абсолютное преимущество по показателю 8-летней выживаемости без признаков заболевания и на 6.4% выше в группе лечения препаратом Герцептин в течение 1 года. Данный итоговый анализ не выявил дополнительного преимущества продления лечения препаратом Герцептин до 2 лет по сравнению с лечением препаратом Герцептин в течение 1 года (ОР по показателю DFS в ITT-популяции в течение 2 лет по сравнению с 1 годом =0.99 (95% ДИ: 0.87, 1.13), р-значение=0.90 и ОР по показателю общей выживаемости (OS) =0.98 (0.83, 1.15); р-значение=0.78). В группе лечения препаратом в течение 2 лет возросла частота развития бессимптомной дисфункции сердца (8.1% по сравнению с 4.6% в группе лечения в течение 1 года). Пациентов, перенесших по крайней мере одно нежелательное явление 3 или 4 степени тяжести, было больше в группе лечения препаратом в течение 2 лет (20.4%) по сравнению с группой лечения в течение 1 года (16.3%). В исследованиях NSABP В-31 и NCCTG N9831 препарат Герцептин применяли в комбинации с паклитакселом после химиотерапии по схеме АС. Доксорубицин и циклофосфамид назначали совместно следующим образом: • доксорубицин внутривенно болюсно в дозе 60 мг/м2 каждые 3 недели на протяжении 4 циклов лечения. • циклофосфамид внутривенно в дозе 600 мг/м2 в течение 30 минут каждые 3 недели на протяжении 4 циклов лечения. Паклитаксел в комбинации с препаратом Герцептин назначали следующим образом: • паклитаксел внутривенно в дозе 80 мг/м2 в виде длительной внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 12 недель или • паклитаксел внутривенно в дозе 175 мг/м2 в виде длительной внутривенной инфузии каждые 3 недели на протяжении 4 циклов лечения (в день 1 каждого цикла). Результаты эффективности по итогам объединенного анализа исследований NSABP В-31 и NCCTG 9831 на момент проведения окончательного анализа DFS* обобщены в Таблице 6. Медиана продолжительности последующего наблюдения составила 1.8 года у пациентов из группы АС→Р и 2.0 года у пациентов из группы АС→PH. Таблица 6. Обзор результатов эффективности по итогам объединенного анализа исследований NSABP В-31 и NCCTG 9831 на момент проведения окончательного анализа DFS* Параметр — АС→Р (n=1679) — АС→PH (n=1672) — Отношение рисков по сравнению с АС→Р (95% ДИ) р-значение Выживаемость без признаков заболевания Количество пациентов с событием (%) — 261 (15.5) — 133 (8.0) — 0.48 (0.39, 0.59) p<0.0001 Отдаленный рецидив Количество пациентов с событием — 193 (11.5) — 96 (5.7) — 0.47 (0.37, 0.60) p<0.0001 Летальный исход (OS): Количество пациентов с событием — 92 (5.5) — 62 (3.7) — 0.67 (0.48, 0.92) p=0.014** А: доксорубицин; С: циклофосфамид; Р: паклитаксел; Н: трастузумаб * при медиане продолжительности последующего наблюдения 1.8 года у пациентов из группы АС→Р и 2.0 года у пациентов из группы АС→PH ** р-значение для OS не пересекло предварительно заданную статистическую границу при сравнении схем АС→PH и АС→Р. Для первичной конечной точки DFS добавление препарата Герцептин к химиотерапии паклитакселом привело к снижению риска рецидива заболевания на 52%. Отношение рисков интерпретируется как абсолютное преимущество по показателю 3-х летней выживаемости без признаков заболевания и на 11.8% выше (87.2% по сравнению с 75.4%) в группе АС→PH (Герцептин). При обновлении данных по безопасности по прошествии медианы наблюдения 3.5-3.8 лет, анализ DFS повторно подтверждает преимущество, продемонстрированное в итоговом анализе DFS. Несмотря на переход пациентов из контрольной группы на прием препарата Герцептин, его добавление к химиотерапии паклитакселом привело к снижению риска рецидива заболевания на 52%. Добавление препарата Герцептин к химиотерапии паклитакселом также привело к снижению риска смерти на 37%. Предварительный итоговый анализ OS по результатам совместного анализа исследований NSABP В-31 и NCCTG N9831 был проведен после 707 смертельных исходов (медиана последующего наблюдения составила 8.3 года в группе АС→РН). Применение схемы АС→PH привело к статистически значимому улучшению показателя OS по сравнению с применением схемы АС→Р (стратифицированное ОР=0.64; 95% ДИ [0.55, 0.74]; логранговый критерий р-значения <0.0001). К 8 годам частота выживаемости составила 86.9% в группе АС→PH и 79.4% в группе AC→P, что является абсолютным преимуществом в 7.4% (95% ДИ 4.9%, 10.0%). Окончательные результаты OS, полученные по результатам совместного анализа исследований NSABP В-31 и NCCTG N9831, приведены в Таблице 7: Таблица 7. Окончательный анализ OS по результатам совместного анализа исследований NSABP В- 31 и NCCTG N9831 Параметр — АС→Р (n=2032) — АС→PH (n=2031) — р-значение по сравнению с АС→Р — Отношение рисков по сравнению с АС→Р (95% ДИ) Летальный исход (OS): Количество пациентов с событием (%) — 418 (20.6%) — 289 (14.2%) — <0.0001 — 0.64 (0.55, 0.74) А: доксорубицин; С: циклофосфамид; Р: паклитаксел; Н: трастузумаб Анализ DFS был также проведен при окончательном анализе OS по результатам совместного анализа исследований NSABP В-31 и NCCTG N9831. Обновленные результаты анализа DFS (стратифицированное ОР=0.61; 95% ДИ [0.54, 0.69]) продемонстрировали аналогичное преимущество по показателю DFS в окончательном первичном анализе DFS, несмотря на то, что 24.8% пациентов из группы АС→Р перешли в группу лечения препаратом Герцептин. К 8 годам частота DFS составила 77.2% (95% ДИ: 75.4, 79.1) в группе АС→PH с абсолютным преимуществом в 11.8%, по сравнению с группой АС→Р. В исследовании BCIRG 006 препарат Герцептин назначали либо в комбинации с доцетакселом после химиотерапии по схеме АС (АС→DH), либо в комбинации с доцетакселом и карбоплатином (DCarbH). Доцетаксел применяли следующим образом: • доцетаксел в дозе 100 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа каждые 3 недели на протяжении 4 циклов лечения (в день 2 первого цикла лечения доцетакселом, затем в день 1 каждого последующего цикла) или • доцетаксел в дозе 75 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа каждые 3 недели на протяжении 6 циклов лечения (в день 2 цикла 1, затем в день 1 каждого последующего цикла) за которым последовало применение: • карбоплатина в дозе для достижения целевой AUC=6 мг/мл/мин, которую вводили в виде внутривенной инфузии в течение 30-60 мин каждые 3 недели на протяжении, в общей сложности, 6 циклов. Препарат Герцептин назначали один раз в неделю с химиотерапией и затем каждые 3 недели на протяжении, в общей сложности, 52 недель. Результаты эффективности, полученные в ходе исследования BCIRG 006, обобщены в Таблицах 8 и 9. Медиана продолжительности последующего наблюдения составила 2.9 года в группе АС→D, а в группах АС→DH и DCarbH - по 3.0 года. Таблица 8. Анализ эффективности по результатам исследования BCIRG 006, схема АС→D по сравнению со схемой АС→DH Параметр — АС→D (n=1073) — АС→DH (n=1074) — Отношение рисков по сравнению с АС→D (95% ДИ) р-значение Выживаемость без признаков заболевания Количество пациентов с событием — 195 — 134 — 0.61 (0.49, 0.77) p<0.0001 Отдаленный рецидив Количество пациентов с событием — 144 — 95 — 0.59 (0.46, 0.77) p<0.0001 Летальный исход (ОS) Количество пациентов с событием — 80 — 49 — 0.58 (0.40, 0.83) p=0.0024 AC→D = доксорубицин + циклофосфамид, затем доцетаксел; AC→DH = доксорубицин + циклофосфамид, затем – доцетаксел + трастузумаб; ДИ = доверительный интервал Таблица 9. Анализ эффективности по результатам исследования BCIRG 006, схема АС→D по сравнению со схемой DCarbH Параметр — АС→D (n=1073) — DCarbH (n=1074) — Отношение рисков по сравнению с АС→D (95% ДИ) Выживаемость без признаков заболевания Количество пациентов с событием — 195 — 145 — 0.67 (0.54, 0.83) p=0.0003 Отдаленный рецидив Количество пациентов с событием — 144 — 103 — 0.65 (0.50, 0.84) p=0.0008 Летальный исход (ОS) Количество пациентов с событием — 80 — 56 — 0.66 (0.47, 0.93) p=0.0182 AC→D = доксорубицин + циклофосфамид, затем – доцетаксел; DCarbH = доцетаксел, карбоплатин и трастузумаб; ДИ = доверительный интервал В исследовании BCIRG 006 для первичной конечной точки DFS отношение рисков интерпретируется как абсолютное преимущество по показателю 3-х летней выживаемости без признаков заболевания и на 5.8% выше (86.7% по сравнению с 80.9%) в группе АС→DH (препарат Герцептин) и на 4.6% выше (85.5% по сравнению с 80.9%) в группе DCarbH (препарат Герцептин) по сравнению с группой АС→D. В исследовании BCIRG 006 у 213 из 1075 пациентов в группе DCarbH (ТСН), у 221 из 1074 пациентов в группе АС→DH (АС→ТН) и у 217 из 1073 пациентов в группе АС→D (АС→Т) общее состояние по шкале Карновского составило ≤90 (80 или 90). В этой подгруппе пациентов не было отмечено преимущества по показателю DFS (ОР=1.16, 95% ДИ [0.73, 1.83] для схемы DCarbH (ТСН) по сравнению со схемой АС→D (АС→Т); ОР=0.97, 95% ДИ [0.60, 1.55] для схемы АС→DH (АС→ТН) по сравнению со схемой АС→D. Кроме того, был проведен ретроспективный исследовательский анализ совокупных данных, полученных в ходе совместного анализа клинических исследований NSABP B-31/NCCTG N9831* и BCIRG006, объединяющего события DFS и симптоматические кардиальные события; результаты обобщены в Таблице 10: Таблица 10. Ретроспективный исследовательский анализ результатов, полученных в ходе совместного анализа клинических исследований NSABP В-31/NСCЕG Т9831* и BCIRG006, объединяющего события DFS и симптоматические кардиальные события AC→PH (по сравнению с AC→P) (NSABP B-31 и NCCTG N9831)* — AC→DH (по сравнению с AC→D) (BCIRG 006) — DCarbH (по сравнению с AC→D) (BCIRG 006) Анализ первичной эффективностиОтношение рисков для DFS(95% ДИ)р-значение — 0.48 (0.39, 0.59) p<0.0001 — 0.61 (0.49, 0.77) p< 0.0001 — 0.67 (0.54, 0.83) p=0.0003 Анализ эффективности при долгосрочном последующем наблюдении**Отношения рисков для DFS(95% ДИ)р-значение — 0.61 (0.54, 0.69) p<0.0001 — 0.72 (0.61, 0.85) p<0.0001 — 0.77 (0.65, 0.90) p=0.0011 Ретроспективный исследовательский анализ событий DFS и симптоматических кардиальных событийДолгосрочное последующее наблюдение**Отношения рисков(95% ДИ) — 0.67 (0.60, 0.75) — 0.77 (0.66, 0.90) — 0.77 (0.66, 0.90) А: доксорубицин; С: циклофосфамид; Р: паклитаксел; D: доцетаксел; Carb: карбоплатин; Н: трастузумаб ДИ = доверительный интервал *Во время проведения окончательного анализа DFS. Медиана продолжительности последующего наблюдения составила 1.8 года в группе АС→Р и 2.0 года в группе АС→РН **Медиана долгосрочного последующего наблюдения для совместного анализа клинических исследований составила 8.3 года (диапазон: 0.1 до 12.1) в группе АС→PH и 7.9 года (диапазон: 0.0 до 12.2) в группе АС→Р; Медиана долгосрочного последующего наблюдения для клинического исследования BCIRG 006 составила 10.3 года в обеих группах АС→D (диапазон: 0.0 до 12.6) и в группе DCarbH (диапазон: 0.0 до 13.1) и 10.4 года (диапазон: 0.0 до 12.7) в группе АС→DH Ранний рак молочной железы (неоадъювантный-адъювантный режим) Лекарственная форма препарата для внутривенного введения Результаты сравнения эффективности комбинации Герцептин+химиотерапия в адъювантном режиме и в неоадъювантном/адъювантном режиме в настоящее время отсутствуют. Неоадъювантный-адъювантный режим лечения: дизайн многоцентрового рандомизированного исследования МО16432 был разработан с целью изучения клинической эффективности совместного применения препарата Герцептин и неоадъювантной химиотерапии, включающей антрациклины и таксаны, после которого следовал адъювантный курс лечения препаратом Герцептин с общей продолжительностью лечения 1 год. В исследование были включены пациенты с впервые выявленной местно-распространенной (стадия III) или воспалительной формой рРМЖ. Пациенты с HER2-позитивными опухолями были рандомизированы для получения неоадъювантной химиотерапии совместно с неоадъювантным-адъювантным лечением препаратом Герцептин или только неоадъювантной химиотерапии. В исследовании МО16432 препарат Герцептин (нагрузочная доза 8 мг/кг, затем введение поддерживающей дозы 6 мг/кг каждые 3 недели) назначали совместно с 10 циклами неоадъювантной химиотерапии следующим образом: • доксорубицин в дозе 60 мг/м2 и паклитаксел в дозе 150 мг/м2 каждые 3 недели на протяжении 3 циклов лечения; за которым следовало введение • паклитаксела в дозе 175 мг/м2 каждые 3 недели на протяжении 4 циклов лечения; за которым следовало введение • CMF (циклофосфан, метотрексат, фторурацил) в день 1 и день 8 каждые 4 недели на протяжении 3 циклов лечения; за которым после хирургического вмешательства следовали • дополнительные циклы адъювантной терапии препаратом Герцептин (до завершения лечения продолжительностью 1 год). Результаты эффективности, полученные в ходе исследования МО16432, обобщены в Таблице 11. Медиана продолжительности последующего наблюдения в группе препарата Герцептин составила 3.8 года. Таблица 11. Результаты эффективности, полученные в ходе исследования МО16432 Параметр — Химиотерапия + Герцептин (n=115) — Только химиотерапия (n=116) Бессобытийная выживаемость Количество пациентов с событием — 46 — 59 — ОР (95% ДИ) 0.65 (0.44, 0.96) p=0.0275 Общий патоморфологический полный ответ* (95% ДИ) — 40% (31.0, 49.6) — 20.7% (13.7, 29.2) — p=0.0014 Общая выживаемость Количество пациентов с событием — 22 — 33 — ОР (95% ДИ) 0.59 (0.35, 1.02) p=0.0555 *определяется как отсутствие инвазивной опухоли в молочной железе и в подмышечных лимфатических узлах. При анализе показателя 3-х летней бессобытийной выживаемости было определено абсолютное преимущество терапии препаратом Герцептин на 13% (65% по сравнению с 52%). Лекарственная форма препарата для подкожного введения Дизайн исследования ВО22227 с определением комбинированных первичных конечных точек для оценки фармакокинетики и эффективности (Ctrough трастузумаба перед введением дозы в цикле 8 и pCR на момент радикального хирургического вмешательства, соответственно) был разработан с целью доказательного подтверждения не меньшей эффективности терапии препаратом Герцептин в лекарственной форме для подкожного введения по сравнению с лекарственной формой для внутривенного введения. В общей сложности, 595 пациентов с HER2-позитивным, операбельным или местно-распространенным РМЖ, включая воспалительные формы, получили по 8 циклов лечения препаратом Герцептин в лекарственной форме для внутривенного введения или в лекарственной форме для подкожного введения совместно с химиотерапией (4 цикла доцетаксела в дозе 75 мг/м2 в виде внутривенной инфузии, затем 4 цикла FEC (5-фторурацил в дозе 500 мг/м2, эпирубицин в дозе 75 мг/м2, циклофосфамид в дозе 500 мг/м2 внутривенного струйно или в виде инфузии), после чего следовало хирургическое вмешательство, и далее - на протяжении 10 дополнительных циклов в течение, в общей сложности, 1 года, терапия препаратом Герцептин в лекарственной форме для внутривенного или подкожного введения в зависимости от исходной рандомизации. В результате анализа комбинированной первичной конечной точки оценки эффективности, показатель pCR, определяемый как отсутствие инвазивных опухолевых клеток в молочной железе, составил 40.7% (95% ДИ: 34.7, 46.9) в группе препарата Герцептин в лекарственной форме для внутривенного введения и 45.4% (95% ДИ: 39.2%, 51.7%) в группе препарата Герцептин в лекарственной форме для подкожного введения (разница 4.7% в пользу группы подкожной формы). Нижняя граница одностороннего 97.5% доверительного интервала для разницы в показателях pCR составила 4.0, установив не меньшую эффективность препарата Герцептин в лекарственной форме для подкожного введения в отношении комбинированной первичной конечной точки. Таблица 12. Обобщенные данные по полному патоморфологическому ответу (pCR) Герцептин в/в(N=263) — Герцептин п/к(N=260) pCR (отсутствие инвазивных опухолевых клеток в ткани молочной железы) — 107 (40.7%) — 118 (45.4%) Пациенты с отсутствием клинического ответа — 156 (59.3%) — 142 (54.6%) Точный 95% ДИ для pCR* — (34.7; 46.9) — (39.2; 51.7) Разница pCR (п/к минус в/в) — 4.70 Нижняя граница одностороннего 97.5% ДИ для разницы pCR** — -4.0 *Доверительный интервал для одновыборочного биноминального критерия с использованием метода Пирсона-Клоппера **В данном расчете использовалась поправка на непрерывность Андерсона и Хоука (1986) Анализ более длительного периода последующего наблюдения с медианой более 40 месяцев подтвердил не меньшую эффективность препарата Герцептин в лекарственной форме для подкожного введения по сравнению с препаратом Герцептин для внутривенного введения со сравнимыми результатами бессобытийной выживаемости (EFS) и общей выживаемости (ОS) (уровень 3-х летней EFS составил 73% в группе внутривенной формы и 76% – в группе подкожной формы, уровни 3-х летней ОS – 90% в группе внутривенной формы и 92% в группе подкожной формы). Информацию о комбинированной первичной конечной точке не меньшей эффективности в отношении ФК, равновесное значение Ctrough трастузумаба в момент окончания лечебного Цикла 7, см. в разделе 5.2 «Фармакокинетические свойства». Сравнительный профиль безопасности см. в разделе 4.8. Окончательный анализ с медианой продолжительности последующего наблюдения более 70 месяцев продемонстрировал аналогичные результаты по показателям EFS и OS у пациентов, которые получали препарат Герцептин в лекарственной форме для внутривенного и подкожного введения. Частота 6-летней EFS составила 65% в обеих группах (ITT-популяция: ОР=0.98 [95% ДИ: 0.74; 1.29]) и частота 6-летней ОS - 84% в обеих группах (ITT-популяция: ОР=0.94 [95% ДИ: 0.61; 1.45]). Исследование МО28048 по изучению безопасности и переносимости препарата Герцептин в лекарственной форме для подкожного введения в качестве адъювантной терапии у пациентов с HER2-позитивным рРМЖ, которые были зачислены в когорту для получения препарата Герцептин подкожно в виде раствора для инъекций во флаконах (N=1868, включая 20 пациентов, получавших неоадъювантную терапию) или в когорту для получения препарата Герцептин подкожно через систему для автоматического введения (N=710, включая 21 пациента, получавшего неоадъювантную терапию), завершилось без выявления новых сигналов безопасности. Результаты соответствовали известному профилю безопасности препарата Герцептин в лекарственной форме для внутривенного введения и для подкожного введения. Кроме того, лечение пациентов с низкой массой тела препаратом Герцептин для подкожного введения в фиксированной дозе в адъювантном режиме при рРМЖ не ассоциировалось с повышенным риском в отношении безопасности, нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений по сравнению с пациентами с бóльшей массой тела. Окончательные результаты из исследования ВО22227 при медиане продолжительности последующего наблюдения более 70 месяцев также соответствовали известному профилю безопасности препарата Герцептин в лекарственной форме для внутривенного и подкожного введения, новые сигналы безопасности не выявлены. Дети Европейское агентство по лекарственным средствам отменило требование обязательного предоставления результатов исследований применения препарата Герцептин во всех подгруппах детской популяции в отношении рака молочной железы (см. информацию о применении у детей в разделе 4.2).

Режим дозирования Рекомендуемая доза препарата Герцептин® в лекарственной форме для подкожного введения составляет 600 мг независимо от массы тела пациента. Нагрузочная доза не требуется. Указанную дозу следует вводить подкожно в течение 2-5 минут каждые три недели. Метод и путь введения Дозу препарата 600 мг следует вводить только в виде подкожной инъекции продолжительностью 2-5 минут один раз в три недели. Инъекции следует выполнять попеременно в левое и правое бедро. Новые инъекции следует выполнять на расстоянии как минимум 2.5 см от места предыдущей инъекции; инъекции нельзя выполнять в участках, где имеются покраснения, синяки, в местах с нежной кожей или с уплотнениями. Во время курса лечения препаратом Герцептин® в лекарственной форме для подкожного введения другие лекарственные средства, которые вводятся подкожно, следует предпочтительно вводить в другие участки тела. Пациенты должны находиться под наблюдением в течение 30 минут после первой инъекции и в течение 15 минут после последующих инъекций на предмет развития признаков или симптомов реакций в месте введения. Перед введением препарат Герцептин® следует проверить визуально на предмет отсутствия механических примесей или изменения цвета. Препарат Герцептин® предназначен только для однократного применения. После забора в шприц лекарственный препарат сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 28 дней при температуре 2-8 °С и в течение 6 часов (суммарное время во флаконе и шприце) при комнатной температуре (не выше 30 °С) при рассеянном дневном освещении. Поскольку препарат Герцептин® не содержит антимикробных консервантов, с микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если препарат не используется немедленно, то подготовку к введению следует осуществлять в контролируемых и валидированных асептических условиях. После набора раствора в шприц рекомендуется заменить иглу, использованную для переноса раствора, на иглу с защитным колпачком во избежание высыхания раствора в игле и снижения качества лекарственного препарата. Игла для выполнения подкожной инъекции устанавливается непосредственно перед самой инъекцией, после чего объем раствора в шприце доводится до 5 мл. Длительность лечения Лечение препаратом Герцептин® у пациентов с мРМЖ следует продолжать до прогрессирования заболевания. Пациенты с рРМЖ должны получать терапию препаратом Герцептин® в течение 1 года или до рецидива заболевания, в зависимости от того, что наступит раньше; продолжать терапию у пациентов с рРМЖ более одного года не рекомендуется. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата При пропуске дозы препарата Герцептин® для подкожного введения рекомендуется ввести следующую (т. е. пропущенную) дозу 600 мг как можно быстрее. Интервал между двумя последовательными подкожными инъекциями препарата Герцептин® должен составлять не менее 3 недель. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата При наличии вопросов по применению препарата, обратитесь к лечащему врачу.

• гиперчувствительность к трастузумабу, мышиным белкам, гиалуронидазе или к любому из вспомогательных веществ • тяжелая одышка в состоянии покоя, вызванная осложнениями прогрессирующего злокачественного новообразования или требующая кислородной поддержки.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (не может быть рассчитана на основании имеющихся данных). Очень часто • инфекции, назофарингит • фебрильная нейтропения, анемия, нейтропения, снижение количества лейкоцитов/лейкопения, тромбоцитопения • снижение массы тела/потеря веса, анорексия • бессонница • тремор, головокружение, головная боль, парестезии, дисгевзия • конъюнктивит, повышенное слезоотделение • снижение артериального давления, повышение артериального давления, нарушение сердечного ритма, трепетание (предсердий или желудочков), снижение фракции выброса • приливы • одышка, кашель, носовое кровотечение, ринорея • диарея, рвота, тошнота, отек губ, боли в животе, диспепсия, запор, стоматит • эритема, сыпь, отек лица, алопеция, нарушение структуры ногтей, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии • артралгия, мышечная скованность, миалгия • астения, боли в груди, озноб, утомляемость, гриппоподобный синдром, инфузионная реакция, боль, пирексия, мукозит, периферический отек Часто • нейтропенический сепсис, цистит, грипп, синусит, кожные инфекции, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, фарингит • гиперчувствительность • тревожность, депрессия • периферическая нейропатия, мышечный гипертонус, сонливость • сухость глаз • сердечная недостаточность (застойная), суправентрикулярная тахиаритмия, кардиомиопатия, пальпитация • артериальная гипотензия, вазодилатация • пневмония, бронхиальная астма, нарушение функции легких, плевральный выпот • геморрой, сухость во рту • гепатоцеллюлярные повреждения, гепатит, болезненность в области печени • акне, сухость кожи, экхимоз, гипергидроз, макуло-папулезная сыпь, зуд, онихоклазия, дерматит • артрит, боли в спине, боли в костях, мышечные спазмы, боли в области шеи, боли в конечностях • нарушение функции почек • воспаление молочной железы/мастит • недомогание, отеки • ушиб Нечасто • глухота • перикардиальный выпот • бронхолегочная обструкция, пневмонит • крапивница Редко • анафилактическая реакция, анафилактический шок • желтуха Неизвестно • прогрессирование злокачественного новообразования, прогрессирование новообразования • гипопротромбинемия, иммунная тромбоцитопения • синдром лизиса опухоли, гиперкалиемия • отек диска зрительного нерва, кровоизлияние в сетчатку • кардиогенный шок, ритм «галопа» • легочный фиброз, расстройство дыхания, дыхательная недостаточность, инфильтрация легких, острый отек легких, острый респираторный дистресс-синдром, бронхоспазм, гипоксия, снижение насыщения крови кислородом, отек гортани, ортопноэ, отек легкого, интерстициальная болезнь легких • ангионевротический отек • мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность • олигогидрамнион, гипоплазия почки, гипоплазия легкого. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Введение однократных доз до 960 мг препарата Герцептин® в лекарственной форме для подкожного введения к развитию нежелательных эффектов не приводило.

Дисфункция сердца Пациенты, получающие терапию препаратом Герцептин® подвержены повышенному риску развития застойной сердечной недостаточности или бессимптомной дисфункции сердца. Пациенты, получающие антрациклины после завершения лечения препаратом Герцептин®, могут быть подвержены повышенному риску дисфункции сердца. Метастатический рак молочной железы (мРМЖ) Пациенты с мРМЖ, ранее получавшие антрациклины, также подвержены риску дисфункции сердца при лечении препаратом Герцептин®, однако, риск в данном случае ниже, чем при одновременном применении препарата Герцептин® и антрациклинов. Ранний рак молочной железы (рРМЖ) Терапия препаратом Герцептин® у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе, стенокардией, требующей медикаментозного лечения, ЗСН в анамнезе или с существующей ЗСН (II-IV функциональный класс по NYHA), ФВЛЖ <55%, другими формами кардиомиопатии, сердечной аритмией, требующей медикаментозного лечения, клинически значимым пороком клапанов сердца, плохо контролируемой артериальной гипертензией (в т. ч. с помощью стандартной медикаментозной терапии) и перикардиальным выпотом на фоне гемодинамических нарушений не рекомендуется. Адъювантная терапия У пациентов с рРМЖ наблюдалось увеличение частоты симптоматических и бессимптомных кардиальных событий при применении препарата Герцептин® после антрациклин-содержащей химиотерапии по сравнению с частотой нежелательных явлений, возникавших при применении препарата Герцептин® с доцетакселом и карбоплатином (режимы, не содержащие препараты антрациклинового ряда); кардиальные события носили более выраженный характер при совместном применении препарата Герцептин® и таксанов, чем при последовательном применении. Неоадъювантная-адъювантная терапия Пациентам, получившим полный курс низкодозовой терапии антрациклинами и препарат Герцептин® в неоадъювантном режиме, проведение дополнительной цитотоксической химиотерапии после хирургического вмешательства, не рекомендуется. В других случаях решение о необходимости проведения дополнительной цитотоксической химиотерапии принимается с учетом индивидуальных факторов. Клинический опыт применения препарата у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничен. Реакции, обусловленные введением препарата Известно о реакциях, обусловленных введением препарата Герцептин® в лекарственной форме для подкожного введения. Для снижения риска развития подобных реакций может быть использована премедикация. Пациенты с одышкой в состоянии покоя, вызванной осложнениями прогрессирующего злокачественного новообразования и сопутствующими заболеваниями, могут подвергаться повышенному риску развития летальных реакций, обусловленных введением препарата. По этой причине терапия препаратом Герцептин® данным пациентам противопоказана. Явления со стороны легких При применении лекарственной формы препарата для внутривенного введения сообщалось о развитии тяжелых нарушений со стороны легких. В редких случаях данные явления сопровождались летальным исходом и могли быть частью инфузионной реакции или иметь отсроченный характер. Сообщалось о случаях интерстициальной болезни легких (ИБЛ), включая легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, затруднение дыхания, острый отек легких и дыхательную недостаточность. Факторы риска, ассоциированные с интерстициальной болезнью легких, включают предшествующую или сопутствующую антинеопластическую терапию с известным потенциалом влияния на развитие ИБЛ (таксаны, гемцитабин, винорелбин и лучевая терапия). Пациенты с одышкой в состоянии покоя по причине осложнений вследствие прогрессирования злокачественного новообразования и сопутствующих заболеваний могут быть подвержены повышенному риску развития явлений со стороны легких. В этой связи терапия препаратом Герцептин® данным пациентам противопоказана. Натрий Одна доза препарата Герцептин® содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, т. е. препарат практически не содержит натрий. Специальные предупреждения Применение в педиатрии Данные о применении препарата Герцептин® у детей отсутствуют. Женщины с детородным потенциалом Женщинам с детородным потенциалом необходимо использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Герцептин® и в течение 7 месяцев после его завершения. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Герцептин® оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или механизмами. Во время терапии препаратом Герцептин® могут отмечаться головокружение и сонливость. В случае возникновения симптомов реакции, обусловленной введением препарата, следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами до полного разрешения симптомов.

Следует избегать применения препарата Герцептин® во время беременности, за исключением случаев, когда возможная польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и в течение 7 месяцев после введения последней дозы препарата Герцептин®.

Специальные исследования взаимодействия с лекарственными препаратами не проводились. В исследованиях клинически значимых взаимодействий между препаратом Герцептин® и совместно назначаемыми препаратами не отмечалось. Влияние трастузумаба на фармакокинетику других антинеопластических препаратов Фармакокинетические данные свидетельствовали о том, что действие паклитаксела и доксорубицина (а также их основных метаболитов 6-α-гидроксил-паклитаксела (POH) и доксорубицинола (DOL)) в присутствии трастузумаба не изменяется. Трастузумаб может повышать суммарную концентрацию одного из метаболитов доксорубицина (7-дезокси-13-дигидродоксорубицинон (D7D)). Биологическая активность D7D и клиническое значение повышения его концентрации были неясны. Совместное введение препарата Герцептин® не оказывает влияния на фармакокинетику доцетаксела после однократного введения. Совместное применение цисплатина или цисплатина в комбинации с препаратом Герцептин® не оказывает влияния на биологическую активность метаболитов капецитабина (например, 5-ФУ). Однако совместное применение с препаратом Герцептин® приводило к повышению концентраций капецитабина и увеличению периода его полувыведения. Совместное применение капецитабина или капецитабина в комбинации с препаратом Герцептин® не оказывает влияния на фармакокинетику цисплатина. Трастузумаб не оказывает влияния на фармакокинетику карбоплатина. Влияние антинеопластических препаратов на фармакокинетику трастузумаба Свидетельств влияния совместно примененяемого доцетаксела на фармакокинетику трастузумаба не обнаружено. Явного эффекта от совместного применения паклитаксела на фармакокинетику трастузумаба выявлено не было. Влияния доксорубицина и паклитаксела на фармакокинетику трастузумаба не выявлено. Карбоплатин не оказывает влияния на фармакокинетику трастузумаба. Совместное применение анастрозола не показало влияния на фармакокинетику трастузумаба.

Срок хранения 21 месяц Не применять по истечении срока годности. Условия хранения Хранить при температуре от 2 °С до 8 °С, в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте!