Глиолан® порошок

Один флакон содержит активное вещество – 5-аминолевулиновой кислоты гидрохлорид - 1.5 г (в пересчете на 5-аминолевулиновую кислоту - 1.17 г). Описание внешнего вида, запаха, вкуса Спекшаяся масса белого или почти белого цвета

Глиолан назначают для визуализации злокачественной ткани во время хирургической операции по удалению злокачественной глиомы (III и IV степени по классификации ВОЗ) у взрослых пациентов.

Механизм действия 5-аминолевулиновая кислота является природным биохимическим предшественником гема, который в некоторых эпителиальных тканях и опухолях в результате ряда ферментативных реакций метаболизируется в флуоресцентные порфирины, в частности РРIX. Синтез 5-аминолевулиновой кислоты регулируется внутриклеточным пулом свободного гема с помощью механизма отрицательной обратной связи. Введение избыточного количества экзогенной 5-аминолевулиновой кислоты позволяет избежать контроля отрицательной обратной связи, а в тканях-мишенях происходит накопление РРIX. В присутствии видимого света флуоресценция РРIX (фотодинамический эффект) в определенных тканях-мишенях может быть использована для флуоресцентной визуализации опухолевых тканей. Фармакодинамические эффекты Системное введение 5-аминолевулиновой кислоты приводит к перегрузке клеточного метаболизма порфиринов и накоплению РРIX в различных эпителиальных и опухолевых тканях. Установлено, что ткани злокачественной глиомы (степень III и IV по классификации ВОЗ, например, глиобластома, глиосаркома или анапластическая астроцитома) синтезирует и накапливает порфирины в ответ на введение 5-аминолевулиновой кислоты. Концентрация РРIX значительно ниже в белом веществе, чем в коре головного мозга и опухоли. При этом также могут быть задействованы ткани, окружающие опухоль, а также здоровые ткани головного мозга. Однако, образование РРIX, индуцированное 5-аминолевулиновой кислотой, существенно выше в тканях злокачественной опухоли, чем в здоровых тканях головного мозга. Напротив, при опухолях низкой степени злокачественности (I и II по классификации ВОЗ, например, медуллобластома, олигодендроглиома) после приема 5-аминолевулиновой кислоты флуоресценция тканей не наблюдается. Метастазы в головном мозге проявляют неустойчивую флуоресценцию, или не проявляют ее совсем. Феномен накопления РРIX при злокачественных глиомах степени злокачественности III и IV по классификации ВОЗ можно объяснить более высоким поглощением 5-аминолевулиновой кислоты опухолевой тканью или измененным способом экспрессии или активности ферментов (например, феррохелатазы), которые принимают участие в биосинтезе гемоглобина в клетках опухоли. Причинами более высокого поглощения 5-аминолевулиновой кислоты могут являться нарушение гематоэнцефалического барьера, усиленная неоваскуляризация, а также чрезмерная экспрессия мембранных переносчиков в ткани глиомы. Под воздействием синего света (λ = 400-410 нм) РРIX становится очень флуоресцентным (пик при λ = 635 нм), и его можно увидеть с помощью стандартного нейрохирургического микроскопа, модифицированного соответствующим образом. Флуоресценция может быть интенсивной (сплошной) красной (соответствует жизнеспособной солидной опухолевой ткани) и слабо-розовой (соответствует инфильтрации клетками опухоли здоровых тканей), тогда как здоровая ткань мозга, не имея повышенных уровней РРIX, имеет фиолетово-голубую флуоресценцию и выглядит голубой. В исследовании фазы I/II зависимости эффективности от дозы с участием 21 пациента обнаружена зависимость качества и интенсивности флуоресценции от дозы препарата: более высокие дозы 5-аминолевулиновой кислоты повышали качество и степень флуоресценции основания опухоли по сравнению с определением границ опухоли при стандартном белом освещении монотонного типа без скачков без флуоресцентной визуализации. Было установлено, что максимально высокая доза (20 мг/кг массы тела) является наиболее эффективной. Выявлено положительное прогностическое значение флуоресценции ткани на уровне 84.8% (90% доверительный интервал: 70.7 – 93.8%). Это значение определялось как процент пациентов с положительной идентификацией клеток опухоли во всех биоптатах, взятых из участков слабой и сильной флуоресценции. Положительное прогностическое значение сильной флуоресценции было выше (100.0%; 90% доверительный интервал: 91.1% - 100.0%), чем слабой флуоресценции (83.3%; 90% доверительный интервал: 68.1% - 93.2%). Результаты были получены в ходе исследования фазы II с участием 33 пациентов, получавших 5-аминолевулиновой кислоты гидрохлорид в дозе 20 мг/кг. Полученная флуоресценция использовалась как интраоперационный маркер ткани злокачественной глиомы с целью повышения эффективности хирургической резекции этих опухолей. В ходе исследования фазы III 349 пациентов с подозрением на злокачественную глиому, подлежащих полной резекции контрастирующей опухоли (по данным МРТ), были рандомизированы в группу резекции с интраоперационной флуоресцентной визуализацией с применением 5-аминолевулиновой кислоты гидрохлорида в дозе 20 мг/кг массы тела или в группу обычной резекции под белым светом без интраоперационной флуоресцентной визуализации. Резекция контрастирующей опухоли (по данным МРТ) была проведена у 64% пациентов в исследуемой группе по сравнению с 38% в контрольной группе (p <0.0001). При контроле через шесть месяцев после резекции опухоли 20.5% пациентов из группы 5-аминолевулиновой кислоты и 11% пациентов, которым была проведена стандартная операция, не имели прогрессирования заболевания. Разница является статистически достоверной по критерию хи-квадрат (p = 0.015). Исследование не показало значительного увеличения общей выживаемости, однако, дизайн данного исследования не предполагал определение таких различий.

Режим дозирования • Рекомендуемая доза 5-аминолевулиновой кислоты гидрохлорида составляет 20 мг/кг массы тела. • Объем раствора препарата для приема рекомендуемой дозы для определенного пациента можно рассчитать по формуле: Объем раствора препарата для приема (мл) = — Вес пациента (кг) х 20 мг/кг 30 мг/мл • Общее количество флаконов, необходимое для приема рекомендуемой дозы для индивидуального пациента, может быть рассчитано в соответствии с формулой (округленной до целого флакона): Количество флаконов = — Вес пациента (кг) 75 кг/флакон • Особые группы пациентов • Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью • Исследования с участием пациентов с клинически значимой печеночной или почечной недостаточностью не проводились. Поэтому таким пациентам необходимо применять данное лекарственный препарат с осторожностью. • Пациенты пожилого возраста • Специальные рекомендации по применению препарата у пациентов пожилого возраста с нормальной функцией органов отсутствуют. • Применение у детей • Безопасность и эффективность применения 5-аминолевулиновой кислоты гидрохлорида у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Способ применения Раствор следует принимать внутрь за три часа (в диапазоне от 2 до 4 часов) до начала проведения анестезии. Если операция откладывается более чем на 12 часов, её следует перенести на следующий день или позже. Другую дозу данного препарата можно принять за 2–4 часа до начала проведения анестезии. • Применение 5-аминолевулиновой кислоты по показаниям, отличающимся от тех, по которым препарат применялся в ходе клинических исследований, сопряжено с неопределенный риском. Приготовление раствора для приема внутрь и правила обращения с лекарственным препаратом Раствор для перорального применения готовят путем растворения порошка, содержащегося в одном флаконе, в 50 мл питьевой воды. В 1 мл приготовленного раствора содержится 30 мг 5-аминолевулиновой кислоты гидрохлорида. Один флакон Глиолана, растворенного в 50 мл питьевой воды, соответствует 1500 мг 5-аминолевулиновой кислоты гидрохлорида. Восстановленный раствор представляет собой прозрачную жидкость от бесцветного до слегка желтоватого цвета. • Глиолан предназначен только для однократного применения, и все содержимое, оставшееся после первого применения, необходимо утилизировать. Рекомендации по обращению за консультацией к врачу по поводу применения препарата • Применение лекарственного препарата должно осуществляться только под контролем квалифицированных нейрохирургов, имеющих опыт хирургического удаления злокачественных глиом и глубокие знания функциональной анатомии мозга, а также прошедших курс обучения по хирургическому удалению опухолей с интраоперационной флуоресцентной визуализацией.

• гиперчувствительность к действующему веществу и порфиринам • острая или хроническая форма порфирии • период беременности и лактации • детский и подростковый возраст до 18 лет

Нежелательные реакции, наблюдаемые при приеме данного препарата для флуоресцентной визуализации злокачественных тканей при хирургическом удалении глиомы, делятся на две категории: • реакции, возникающие сразу после перорального приема лекарственного препарата до начала проведения анестезии (= нежелательные реакции, характерные для активного вещества); • сочетанные реакции вследствие приема 5-аминолевулиновой кислоты, проведения анестезии и хирургического удаления опухоли (= нежелательные реакции, связанные с хирургическим вмешательством). Наиболее серьезные нежелательные реакции включают анемию, тромбоцитопению, лейкоцитоз, неврологические нарушения и тромбоэмболию. Другими часто наблюдаемыми нежелательными реакциями являются рвота, тошнота и повышение билирубина в крови, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, гамма-глутамилтрансферазы и амилазы в крови. Ниже приведены нежелательные реакции в соответствии со следующей классификацией в зависимости от частоты проявления: очень часто (1/10); часто (1/100 - <1/10); нечасто (1/1000 - <1/100); редко (1/10000 - </1000); очень редко (< 1/10000, включая отдельные сообщения), неизвестно (частота не может быть определена на основании имеющихся данных). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Нежелательные реакции, характерные для 5-аминолевулиновой кислоты: Нечасто • гипотензия • тошнота • реакция фоточувствительности, фотодерматоз Нежелательные реакции, связанные с хирургическим вмешательством: Степень и частота неврологических нежелательных реакций, связанных с процедурой, зависят от локализации опухоли в головном мозге и от степени резекции опухолевой ткани, лежащей в элоквентных зонах мозга. Очень часто • анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз • повышенные уровни билирубина, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, гамма глутамилтрансферазы, амилазы в крови Часто • неврологические расстройства (гемипарез, афазия, судороги, гемианопсия) • тромбоэмболия • рвота, тошнота Нечасто • отек головного мозга • гипотензия Очень редко • гипестезия • диарея При возникновении нежелательных лекарственных реакций необходимо обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Симптомы: дыхательная недостаточность, эритема лица (по данным, полученным от одного пациента). Лечение: искусственная вентиляция легких, достаточная защита от ярких источников света (например, от прямых солнечных лучей), сопроводительная терапия при необходимости.

Флуоресценция тканей головного мозга, индуцированная 5-аминолевулиновой кислотой, не дает информации об их основной неврологической функции. Поэтому необходимо обязательно оценить возможность резекции флуоресцирующей ткани с учетом неврологической функции данных тканей. Особую осторожность следует проявлять в отношении пациентов, у которых опухоль расположена в непосредственной близости от важных неврологических центров, и у которых имеются очаговые симптомы (например, афазия, нарушения зрения и парез), не улучшающиеся при назначении кортикостероидов. Было установлено, что у таких пациентов резекция с интраоперационной флуоресцентной визуализацией приводит к высокому риску развития критического неврологического дефицита. Необходимо сохранять безопасное расстояние не менее 1 см до элоквентных полей коры головного мозга и подкорковых структур независимо от наличия флуоресценции. Для всех пациентов с опухолью вблизи важных неврологических центров до или во время операции следует предпринимать специальные меры для локализации этих центров по отношению к опухоли для сохранения безопасных расстояний. При применении 5-аминолевулиновой кислоты для интраоперационной флуоресцентной визуализации злокачественной глиомы могут быть получены как ложноотрицательные, так и ложноположительные результаты. Ткань, не флуоресцирующая в операционном поле, не исключает наличия опухоли у пациентов с глиомой. С другой стороны, флуоресценция может наблюдаться в областях аномальных тканей мозга (например, реактивных астроцитов, атипичных клеток), некротической ткани, воспалении, инфекциях (таких как грибковые или бактериальные инфекции и абсцессы), лимфоме ЦНС или метастазах от других типов опухолей. После применения данного лекарственного препарата необходимо в течение 24 часов избегать воздействия мощных источников света на глаза и кожу пациентов (например, освещения в операционной, прямого солнечного света или яркого сфокусированного освещения внутри помещения). Не следует допускать одновременный прием Глиолана с другими потенциально фототоксичными препаратами (например, тетрациклинами, сульфаниламидами, фторхинолонами, экстрактами гиперицина). В течение 24 часов после приема Глиолана необходимо избегать применения других потенциально гепатотоксичных лекарственных препаратов. Пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе следует с осторожностью назначать данный препарат, так как, согласно опубликованным данным его применение может приводить к снижению систолического и диастолического артериального давления, систолического и диастолического давления в легочной артерии, а также резистентности легочных сосудов. Специальные предупреждения Утилизация • Любые остатки лекарственного препарата, а также использованные материалы должны быть утилизированы в соответствии с правилами, утвержденными в лечебном учреждении. • Беременность • Данные по применению 5-аминолевулиновой кислоты у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Поэтому Глиолан не следует применять во время беременности. • Период лактации • Сведения о том, проникает ли 5-аминолевулиновая кислота или его метаболит фотопорфирин IX (РРIX) в грудное молоко, отсутствуют. При приеме данного лекарственного препарата кормление грудью следует прервать на 24 часа. • Фертильность Сведения о влиянии 5-аминолевулиновой кислоты на фертильность отсутствуют. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортными средствами или потенциально опасными механизмами Резекция опухоли головного мозга сама по себе исключает возможность управления транспортными средствами и потенциально опасными механизмами в послеоперационном периоде.

В инструкции не указано.

После приема Глиолана пациенты должны избегать применения любых фотосенсибилизирующих средств в течение двух недель. Ввиду отсутствия исследований совместимости данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими препаратами.

Срок хранения 4 года Приготовленный раствор для приема внутрь Приготовленный раствор физически и химически стабилен в течение 24 часов при температуре 25°C. Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25°С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте!