Дапаглисан таблетки 10 мг

Активное вещество: • дапаглифлозин 5.00 мг • дапаглифлозин 10.00 мг Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, маннитол, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат. Оболочка таблетки: OPADRY® желтый (поливиниловый спирт, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль/макрогол, тальк, ванилин, желтый хинолиновый алюминиевый лак (Е104)). Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг: Таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг: Таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета.

Cахарный диабет 2-го типа Препарат Дапаглисан показан взрослым пациентам от 18 лет и старше для лечения недостаточно контролируемого сахарного диабета 2-го типа в сочетании с диетой и физическими нагрузками в качестве: • монотерапии, когда применение метформина считается нецелесообразным или противопоказанным • комбинированной терапии в сочетании с другими лекарственными препаратами для лечения диабета 2-го типа

Механизм действия Дапаглифлозин - мощный (константа ингибирования (Ki) 0,55 нМ), селективный обратимый ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2). Ингибирование SGLT2 дапаглифлозином снижает реабсорбцию глюкозы из клубочкового фильтрата в проксимальных почечных канальцах с одновременным снижением реабсорбции натрия, что приводит к выведению глюкозы с мочой и осмотическому диурезу. Таким образом, дапаглифлозин повышает уровень доставки натрия в дистальные канальцы, что предположительно повышает уровень обратной тубуло-клубочковой связи и снижает внутриклубочковое давление. В сочетании с осмотическим диурезом это приводит к снижению перегрузки ОЦК, снижению артериального давления, пред- и постнагрузки, что может оказывать положительное влияние на ремоделирование сердца. К другим эффектам также относится повышение гематокрита и снижение массы тела. Преимущества дапаглифлозина в отношении влияния на сердечно-сосудистую систему зависят не только от гипогликемического эффекта и не ограничиваются пациентами с диабетом, что продемонстрировано в исследованиях DAPA-HF, DELIVER и DAPA-CKD. .Дапаглифлозин улучшает показатели глюкозы в плазме крови как натощак, так и после еды за счет снижения ее реабсорбции в почечных канальцах, приводящей к экскреции глюкозы в моче. Экскреция глюкозы наблюдается после первой дозы препарата и продолжается в течение 24-часового интервала дозирования и сохраняется на протяжении всей терапии. Количество глюкозы, выведенной почками через этот механизм зависит от концентрации глюкозы в крови и от СКФ. Таким образом, гипогликемический эффект дапаглифлозина для лиц с нормальным уровнем глюкозы в крови выражен незначительно. Дапаглифлозин не нарушает нормальную выработку эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Дапаглифлозин действует независимо от секреции инсулина и чувствительности к действию инсулина. В клинических исследованиях с применением дапаглифлозина отмечалось улучшение функции бета-клеток (тест НОМА, homeostasis model assessment). SGLT2 селективно экспрессируется в почках. Дапаглифлозин не оказывает воздействия на другие переносчики глюкозы, осуществляющие транспорт глюкозы к периферическим тканям, и проявляет более чем в 1400 раз большую селективность к SGLT2, чем к SGLT1, основному транспортеру в кишечнике, отвечающему за всасывание глюкозы. Фармакодинамические эффекты После приема дапаглифлозина здоровыми пациентами и пациентами с сахарным диабетом 2-го типа наблюдалось увеличение количества выводимой почками глюкозы. При приеме дапаглифлозина в дозе 10 мг/сутки в течение 12 недель пациентами с сахарным диабетом 2-го типа примерно 70 г глюкозы в сутки выделялось почками (что соответствует 280 ккал/сутки). У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сутки длительно (до 2 лет), выведение глюкозы поддерживалось на протяжении всего курса терапии. Выведение глюкозы почками при применении дапаглифлозина также приводит к осмотическому диурезу и увеличению объема мочи. Увеличение объема мочи у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сутки, сохранялось в течение 12 недель и составляло примерно 375 мл/сутки. Увеличение объема мочи сопровождалось небольшим и транзиторным повышением выведения натрия почками, что не приводило к изменению концентрации натрия в сыворотке крови. Экскреция мочевой кислоты с мочой также временно была повышена (в течение 3-7 дней) и сопровождалась устойчивым снижением концентрации мочевой кислоты в плазме крови. На 24 неделе снижение концентраций мочевой кислоты в сыворотке колебалось в пределах -48,3 и -18,3 микромоль/л (от -0,87 до -0,33 мг/дл). Клиническая эффективность и безопасность Сахарный диабет 2-го типа Неотъемлемой частью лечения сахарного диабета 2-го типа является как улучшение гликемического контроля, так и снижение сердечно-сосудистой патологии и смертности. Было проведено 14 двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических исследований с участием 7056 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа для оценки гликемической эффективности и безопасности дапаглифлозина; 4737 субъектов в этих исследованиях получали дапаглифлозин. Период лечения в двенадцати исследованиях составлял 24 недели, 8 исследований включали продленные фазы продолжительностью от 24 до 80 недель (общей продолжительностью исследования 104 недели), в одном исследовании был 28-недельный период лечения и в одном исследовании был 52-недельный период с длительными продленными фазами по 52 и 104 недель (общая продолжительность исследования 208 недель). Средняя длительность диабета колебалась от 1,4 до 16,9 лет. У 50% пациентов наблюдалось нарушение функции почек легкой степени тяжести и у 11% нарушение функции почек средней степени тяжести. 51% пациентов были мужчинами, 84% были европеоидами, 8% были азиатами, 4% были афроамериканцами и 4% были других рас. 81% пациентов имели индекс массы тела (ИМТ) ≥27. Более того, были проведены два 12-недельных, плацебо-контролируемых исследования с участием пациентов с неадекватно контролируемым сахарным диабетом 2-го типа и гипертензией. Было проведено исследование сердечно-сосудистых исходов (DECLARE) при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг/сутки в сравнении с плацебо с участием 17160 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с или без установленного сердечно-сосудистого заболевания для оценки эффекта на сердечно-сосудистые и почечные явления. Гликемический контроль Монотерапия Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 2 недели (с дополнительным периодом) проводилось с целью оценки безопасности и эффективности монотерапии дапаглифлозином у пациентов с недостаточно контролируемым сахарным диабетом 2-го типа. Прием дапаглифлозина один раз в сутки приводил к статистически значимому (p <0,0001) снижению уровня HbA1c по сравнению с плацебо (таблица 2). В дополнительный период исследования снижение уровня HbA1c сохранялось до 102-й недели (среднее изменение, скорректированное относительно исходного уровня, составило -0,61 и -0,17% для дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо соответственно). Таблица 2. Результаты плацебо-контролируемого исследования по применению дапаглифлозина в качестве монотерапии к 24-й неделе (LOCFa) Монотерапия Дапаглифлозин — Плацебо 10 мг Nb — 70 — 75 HbA1c (%) Исходный уровень (среднее значение) — 8,01 — 7,79 Изменение относительно исходного уровняc — -0,89 — -0,23 Разница по сравнению с плацебоc — -0,66* (95% ДИ) — (-0,96, -0,36) Пациенты (%), которые достигли: HbA1c <7% Скорректировано по исходному уровню — 50,8§ — 31,6 Масса тела (кг) Исходный уровень (среднее значение) — 94,13 — 88,77 Изменение относительно исходного уровняc — -3,16 — -2,19 Разница по сравнению с плацебоc — -0,97 (95% ДИ) — (-2,20, 0,25) aLOCF - перенос вперед данных последнего наблюдения (полученных до применения экстренной терапии). bВсе рандомизированные пациенты, которые получили хотя бы одну дозу исследуемого препарата в ходе кратковременного двойного слепого периода исследования. cСреднее значение методом наименьших квадратов с поправкой на исходное значение *значение p <0,0001 по сравнению с плацебо. §Статистическая значимость не оценивалась в результате последовательной процедуры тестирования для дополнительных конечных точек. Дополнительная комбинированная терапия В ходе 52-недельного активно-контролируемого исследования для получения доказательств не меньшей эффективности (с дополнительными периодами длительностью 52 и 104 недели) дапаглифлозин оценивалась в качестве дополнения к терапии метформином в сравнении с терапией метформином с производными сульфонилмочевины (глипизидом) у пациентов с недостаточным гликемическим контролем (HbA1c >6,5% и ≤10%). Полученные результаты свидетельствовали о сходном среднем снижении значения HbA1c через 52 недели относительно исходного уровня по сравнению с глипизидом, что подтвердило не меньшую эффективность исследуемого препарата (таблица 3). Через 104 недели скорректированное среднее изменение HbA1c относительно исходного уровня составило -0,32% для дапаглифлозина и -0,14% для глипизида. Через 208 недель скорректированное среднее изменение HbA1c относительно исходного уровня составило -0,10% для дапаглифлозина и 0,20% для глипизида. Через 52, 104 и 208 недель у значительно меньшей доли пациентов в группе лечения дапаглифлозином (3,5%; 4,3% и 5,0% соответственно) наблюдался по крайней мере один эпизод гипогликемии по сравнению с группой, получавшей глипизид (40,8%; 47,0% и 50,0% соответственно). Доля пациентов, продолжавших принимать участие в исследовании, при оценке через 104 и 208 недель составляла 56,2% и 39,7% для группы лечения дапаглифлозином и 50,0% и 34,6% для группы лечения глипизидом. Таблица 3. Результаты активно-контролируемого исследования сравнения применения дапаглифлозина и глипизида в качестве дополнения к метформину к 52-й неделе (LOCFа) Показатель — Дапаглифлозин + метформин — Глипизид + метформин Nb — 400 — 401 HbA1c (%) Исходный уровень (среднее значение) — 7,69 — 7,74 Изменение относительно исходного уровняc — -0,52 — -0,52 Разница по сравнению с комбинацией глипизид + метформинc — 0,00d (95% ДИ) — (-0,11, 0,11) Масса тела (кг) Исходный уровень (среднее значение) — 88,44 — 87,60 Изменение относительно исходного уровняc — -3,22 — 1,44 Разница по сравнению с комбинацией глипизид + метформинc — -4,65* (9% ДИ) — (-5,14, -4,17) aLOCF - перенос вперед данных последнего наблюдения. bВсе рандомизированные пациенты, которые получили лечение, с исходной и хотя бы одной оценкой эффективности после включения в исследование. cСреднее значение методом наименьших квадратов с поправкой на исходное значение. dНе уступает по эффективности комбинации глипизид + метформин. *Значение p <0,0001. Назначение дапаглифлозина дополнительно к метформину, глимепириду, метформину с производным сульфонилмочевины, ситаглиптину (с или без метформина) или препарату инсулина приводило к статистически значимому снижению уровня HbA1c при оценке через 24 недели по сравнению с группой, получавшей плацебо (р <0,0001; таблицы 4, 5 и 6). Снижение уровня HbA1c, которое наблюдалось на 24 неделе, сохранялось в исследованиях комбинированных режимов лечения (глимепирид и инсулин) и в последующем, о чем свидетельствуют данные к 48-й неделе (для глимепирида) и данные к 104-й неделе (для инсулина). Через 48 недель при добавлении к ситаглиптину (с метформином или без него) скорректированное среднее значение от исходного уровня для дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо составляло -0,30% и 0,38% соответственно. В исследовании с добавлением дапаглифлозина к метформину снижение уровня HbA1c сохранялось вплоть до 102 недели (скорректированное среднее значение от исходного уровня -0,78% и 0,02% для дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо соответственно). Через 104 недели при применении инсулина (с дополнительным применением пероральных гипогликемических лекарственных средств или без них) скорректированное среднее значение от исходного уровня HbA1c составило -0,71% и -0,06% для дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо соответственно. Через 48 и 104 недели доза инсулина оставалась стабильной по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, и составила в среднем 76 МЕ/сут. В группе плацебо среднее повышение дозы составило 10,5 и 18,3 МЕ/сут. относительно исходного уровня (средняя доза составляла 84 и 92 МЕ/сут.) через 48 и 104 недель соответственно. Доля пациентов, продолжавших участие в исследовании через 104 недели, составляла 72,4% в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и 54,8% в группе плацебо. Таблица 4. Результаты 24-недельных (LOCFа) плацебо-контролируемых исследований по применению дапаглифлозина в комбинации с метформином или ситаглиптином (с или без метформина) Комбинированная терапия Метформин1 — Ингибитор ДПП-4 (ситаглиптин2) ± метформин1 Дапаглифлозин 10 мг — Плацебо — Дапаглифлозин 10 мг — Плацебо Nb — 135 — 137 — 223 — 224 HbAlc (%) Исходный уровень (среднее значение) — 7,92 — 8,11 — 7,90 — 7,97 Изменение относительно исходного уровняc — -0,84 — -0,30 — -0,45 — 0,04 Разница по сравнению с плацебоc — -0,54* — -0,48* (95% ДИ) — (-0,74, -0,34) — (-0,62, -0,34) Пациенты (%), которые достигли: HbAlc <7% Скорректировано по исходному уровню — 40,6** — 25,9 Масса тела (кг) Исходный уровень (среднее значение) — 86,28 — 87,74 — 91,02 — 89,23 Изменение относительно исходного уровняc — -2,86 — -0,89 — -2,14 — -0,26 Разница по сравнению с плацебоc — -1,97* — -1,89* (95% ДИ) — (-2,63, -1,31) — (-2,37, -1,40) 1 Meтформин ≥1500 мг/сут. 2 Ситаглиптин 100 мг/сут. a LOCF — перенос вперед данных последнего наблюдения (полученных до применения экстренной терапии). b Все рандомизированные пациенты, которые получили хотя бы одну дозу маскированного исследуемого препарата в ходе кратковременного двойного слепого периода исследования. c Среднее значение методом наименьших квадратов с поправкой на исходное значение * Значение р <0,0001 по сравнению с комбинацией плацебо + пероральный гипогликемический препарат. ** Значение р <0,05 по сравнению с комбинацией плацебо + пероральный гипогликемический препарат. Таблица 5. Результаты 24-недельных плацебо-контролируемых исследований по применению дапаглифлозина в комбинации с препаратом сульфонилмочевины (глимепирид) или метформином и препаратом сульфонилмочевины Комбинированная терапия Препарат сульфонилмочевины (глимепирид1) — Препарат сульфонилмочевины + метформин2 Дапаглифлозин 10 мг — Плацебо — Дапаглифлозин 10 мг — Плацебо Na — 151 — 145 — 108 — 108 HbA1c (%)b Исходный уровень (среднее значение) — 8,07 — 8,15 — 8,08 — 8,24 Изменение относительно исходного уровняc — -0,82 — -0,13 — -0,86 — -0,17 Разница по сравнению с плацебоc — -0,68* — -0,69* (95% ДИ) — (-0,86, -0,51) — (-0,89, -0,49) Пациенты (%), которые достигли: HbA1c <7% (LOCF)d Скорректировано по исходному уровню — 31,7* — 13,0 — 31,8* — 11,1 Масса тела (кг) (LOCF)d Исходный уровень (среднее значение) — 80,56 — 80,94 — 88,57 — 90,07 Изменение относительно исходного уровняc — -2,26 — -0,72 — -2,65 — -0,58 Разница по сравнению с плацебоc — -1,54* — -2,07* (95% ДИ) — (-2,17, -0,92) — (-2,79, -1,35) 1 Глимепирид 4 мг/сут. 2 Метформин (с немедленным или пролонгированным высвобождением) в дозе ≥1500 мг/сут. в комбинации с максимально переносимой дозой, которая должна быть не ниже половины от максимальной дозы, производного сульфонилмочевины в течение не менее 8 недель до включения в исследование. a Все рандомизированные пациенты, которые получили лечение, с исходной и хотя бы одной оценкой эффективности после включения в исследование. c Столбцы 1 и 2: уровни HbA1c, проанализированные с использованием метода LOCF (см. сноску d); столбцы 3 и 4; уровни HbA1c, проанализированные с использованием метода LRM (см. сноску e). c Среднее значение методом наименьших квадратов с поправкой на исходное значение. d LOCF - перенос вперед данных последнего наблюдения (полученных до применения экстренной терапии). e LRM - анализ данных продольных повторных измерений. * Значение р <0,0001по сравнению с комбинацией плацебо + пероральный гипогликемический препарат. Таблица 6. Результаты плацебо-контролируемого исследования по применению дапаглифлозина в комбинации с инсулином (без или с добавлением пероральных гипогликемических препаратов) к 24-й неделе (LOCFа) Показатель — Дапаглифлозин 10 мг + инсулин ± пероральные гипогликемические препараты2 — Плацебо + инсулин ± пероральные гипогликемические препараты2 Nb — 194 — 193 HbA1c (%) Исходный уровень (среднее значение) — 8,58 — 8,46 Изменение относительно исходного уровняc — -0,90 — -0,30 Разница по сравнению с плацебоc — -0,60* (95% ДИ) — (-0,74, -0,45) Масса тела (кг) Исходный уровень (среднее значение) — 94,63 — 94,21 Изменение относительно исходного уровняc — -1,67 — 0,02 Разница по сравнению с плацебоc — -1,68* (95% ДИ) — (-2,19, -1,18) Средняя суточная доза инсулина (МЕ)1 Исходный уровень (среднее значение) — 77,96 — 73,96 Изменение относительно исходного уровняc — -1,16 — 5,08 Разница по сравнению с плацебоc — -6,23* (95% ДИ) — (-8,84, -3,63) Участники исследования со снижением средней суточной дозы инсулина не менее чем на 10% (%) — 19,7** — 11,0 a LOCF - перенос вперед данных последнего наблюдения (перед или в день первого повышения дозы инсулина, если необходимо). b Все рандомизированные пациенты, которые получили хотя бы одну дозу маскированного исследуемого препарата в ходе кратковременного двойного слепого периода исследования. c Среднее значение методом наименьших квадратов с поправкой на исходное значение и наличие перорального сахароснижающего препарата *Значение p <0,0001 по сравнению с плацебо + инсулин ± пероральный сахароснижающий препарат **Значение p <0,05 по сравнению с плацебо + инсулин ± пероральный сахароснижающий препарат. 1 Повышение доз в режиме инсулинотерапии (включая инсулин короткого действия, инсулин средней длительности действия и базальный инсулин) было разрешено только в том случае, если участники соответствовали предварительно установленным критериям уровня глюкозы в плазме натощак (ГПН). 2 50% участников получали инсулин в качестве монотерапии на исходном уровне; 50% принимали один или два пероральных гипогликемических лекарственных средства в дополнение к инсулину. Во второй группе 80% пациентов принимали только метформин, 12% получали метформин и производное сульфонилмочевины, остальные пациенты принимали другие пероральные гипогликемические лекарственные препараты. Комбинация с метформином у пациентов, не получавших медикаментозного лечения В двух активно-контролируемых исследованиях продолжительностью 24 недели по оценке эффективности и безопасности применения дапаглифлозина (5 мг или 10 мг) в комбинации с метформином у пациентов, ранее не получавших лечение, в сравнении с монотерапией участвовали в общей сложности 1 236 пациентов с недостаточно контролируемым сахарным диабетом 2-го типа (HbA1c ≥7,5% и ≤12%), ранее не получавшие лечение. Применение дапаглифлозина 10 мг в комбинации с метформином (до 2 000 мг в сутки) обеспечивало статистически значимое улучшение по показателю HbA1c в сравнении с терапией отдельными компонентами (таблица 7) и приводило к большему снижению уровня ГПН (уровня глюкозы в плазме крови натощак, в сравнении с терапией отдельными компонентами) и массы тела (в сравнении с метформином). Таблица 7. Результаты активно-контролируемого исследования по применению комбинированной терапии дапаглифлозином и метформином у пациентов, ранее не получавших лечение, к 24-й неделе (LOCFа) Показатель — Дапаглифлозин 10 мг + метформин — Дапаглифлозин 10 мг — Метформин Nb — 211b — 219b — 208b HbA1c (%) Исходный уровень (среднее значение) — 9,10 — 9,03 — 9,03 Изменение относительно исходного уровняc — -1,98 — -1,45 — -1,44 Разница по сравнению с дапаглифлозиномc — -0,53* (95% ДИ) — (-0,74, -0,32) Разница по сравнению с метформиномc — -0,54* — -0,01 (95% ДИ) — (-0,75, -0,33) — (-0,22, 0,20) a LOCF - перенос вперед данных последнего наблюдения (полученных до применения экстренной терапии). b Все рандомизированные пациенты, которые получили хотя бы одну дозу маскированного исследуемого препарата в ходе кратковременного двойного слепого периода исследования. c Среднее значение методом наименьших квадратов с поправкой на исходное значение. * Значение p <0,0001. Комбинированная терапия с эксенатидом пролонгированного высвобождения В двойном слепом активно-контролируемом исследовании продолжительностью 28 недель сравнивали применение комбинации дапаглифлозина и эксенатида с пролонгированным высвобождением (агонист рецептора ГПП-1) с монотерапией дапаглифлозином и монотерапией эксенатидом с пролонгированным высвобождением у пациентов с недостаточным гликемическим контролем, получавших только метформин (HbA1c ≥8% и ≤12%). Во всех группах лечения отмечено снижение уровня HbA1c по сравнению с исходным уровнем. В группе комбинированной терапии дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом с пролонгированным высвобождением показано более существенное снижение HbA1c относительно исходного уровня в сравнении с монотерапией дапаглифлозином и монотерапией эксенатидом с пролонгированным высвобождением (таблица 8). Таблица 8. Результаты исследования продолжительностью 28 недель по применению дапаглифлозина и эксенатида с пролонгированным высвобождением в сравнении с монотерапией дапаглифлозином и монотерапией эксенатидом с пролонгированным высвобождением в комбинации с метформином (пациенты с назначенным лечением) Показатель — Дапаглифлозин 10 мг 1 р/сут + эксенатид с пролонгированным высвобождением 2 мг 1 р/нед — Дапаглифлозин 10 мг 1 р/сут + плацебо 1 р/нед — эксенатид с пролонгированным высвобождением 2 мг 1 р/нед + плацебо 1 р/сут N — 228 — 230 — 227 HbA1c (%) Исходный уровень (среднее значение) — 9,29 — 9,25 — 9,26 Изменение относительно исходного уровняa — -1,98 — -1,39 — -1,60 Среднее различие изменений между комбинацией и монотерапией относительно исходного уровня (95% ДИ) — -0,59* (-0,84, -0,34) — -0,38** (-0,63, -0,13) Пациенты (%), которые достигли HbA1c <7% — 44,7 — 19,1 — 26,9 Масса тела (кг) Исходный уровень (среднее значение) — 92,13 — 90,87 — 89,12 Изменение относительно исходного уровняa — -3,55 — -2,22 — -1,56 Среднее различие изменений между комбинацией и монотерапией относительно исходного уровня (95% ДИ) — -1,33* (-2,12, -0,55) — -2,00* (-2,79, -1,20) 1 р/сут – один раз в сутки, 1 р/нед – один раз в неделю, N – число пациентов, ДИ – доверительный интервал. a Скорректированные среднеквадратичные значения (СКЗ) и различия между группами лечения относительно изменения от исходных значений на 28 неделе моделируются с применением смешанной модели повторных измерений (MMRM), включающей лечение, регион, исходный уровень HbA1c (<9,0% или ≥9,0%), неделю и изменение лечения по неделям в качестве фиксированных факторов, а также исходное значение в качестве ковариаты. * p <0,001, ** p <0,01. Все значения p являются скорректированными значениями p для множественных сравнений. В анализ не включались измерения после экстренной терапии и после преждевременного прекращения применения исследуемого лекарственного препарата. Уровень глюкозы в плазме крови натощак Лечение дапаглифлозином 10 мг в виде монотерапии или в качестве дополнения к метформину, глимепириду, метформину и сульфонилмочевине, ситаглиптину (с метформином или без) или инсулину обуславливал статистически значимое снижение уровня глюкозы в плазме крови натощак (ГПН) (от -1,90 до -1,20 ммоль/л [от -34,2 до -21,7 мг/дл]) по сравнению с плацебо (от -0,33 до -0,21 ммоль/л [от -6,0 до -3,8 мг/дл]). Данный эффект наблюдался на первой неделе лечения и сохранялся в дополнительных исследованиях до 104-й недели включительно. Через 28 недель комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения приводила к статистически значимому снижению уровня ГПН: -3,66 ммоль/л (-65,8 мг/дл) в сравнении с -2,73 ммоль/л (-49,2 мг/дл) при монотерапии дапаглифлозином (p <0,001) и -2,54 ммоль/л (-45,8 мг/дл) при монотерапии эксенатидом (p <0,001). В специальном исследовании у пациентов с сахарным диабетом и скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) от ≥45 до <60 мл/мин/1,73м2, терапия дапаглифлозином привела к снижению ГПН к 24-й неделе: -1,19 ммоль/л (-21,46 мг/дл) по сравнению с -0,27 ммоль/л (-4,87 мг/дл) на фоне плацебо (p=0,001). Уровень глюкозы в плазме крови после приема пищи Лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг дополнительно к лечению глимепиридом привело к статистически значимому снижению уровня глюкозы в плазме крови через 2 часа после приема пищи при оценке на 24-й неделе с сохранением этих показателей до 48-й недели. Комбинированная терапия дапаглифлозином в дозе 10 мг в сочетании с, ситаглиптином (с метформином или без) обуславливало статистически значимое снижение уровня глюкозы через 2 часа после приема пищи при оценке на 24-й неделе, сохранявшееся до 48-й недели. Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения приводила к более значимому снижению уровня глюкозы в плазме крови через 2 часа после приема пищи при оценке на 28-й неделе в сравнении с монотерапией дапаглифлозином или эксенатидом. Вес тела Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг в сочетании с метформином, глимепиридом, метформином и сульфонилмочевиной, ситаглиптином (с метформином или без) или инсулином обеспечивало статистически значимое уменьшение массы тела при оценке через 24 недели (p <0,0001; см. таблицы 4 и 5). Данные эффекты сохранялись в долгосрочных исследованиях. К 48-й неделе разница с плацебо при применении дапаглифлозина в качестве дополнения к ситаглиптину (с метформином или без него) составляла -2,22 кг. К 102-й неделе снижение массы тела на фоне применения дапаглифлозина в качестве дополнения к метформину или в дополнение к инсулину при сравнении с плацебо составило -2,14 и -2,88 кг соответственно. При комбинированном лечении дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения наблюдается более значимое снижение массы тела по сравнению с монотерапией отдельно взятыми препаратами (таблица 8). Результаты 24-недельного исследования с участием 182 пациентов с сахарным диабетом, в котором использовали двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию для оценки композиционного состава тела, указывали на более выраженное уменьшение массы тела и жировой массы тела в сравнении с безжировой массой тела и потерей жидкости у пациентов в группе лечения дапаглифлозином 10 мг и метформином по сравнению с группой лечения плацебо и метформином соответственно. Лечение дапаглифлозином и метформином обуславливало уменьшение висцеральной жировой ткани в числовом выражении по сравнению с применением плацебо и метформина, по данным субанализа с использованием магнитно-резонансной томографии. Артериальное давление В запланированном анализе 13 плацебо-контролируемых исследований при лечении дапаглифлозином 10 мг к 24-й неделе наблюдалось изменение систолического артериального давления (САД) от исходного уровня -3,7 мм рт. ст. и диастолического артериального давления (ДАД) -1,8 мм рт. ст. по сравнению со снижением САД и ДАД на -0,5 мм рт. ст. в группе плацебо. Подобные снижения наблюдались до 104-й недели. Через 28 недель комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения приводила к статистически значимо большему снижению систолического артериального давления: (-4,3 мм рт.ст.) в сравнении с монотерапией дапаглифлозином (-1,8 мм рт. ст., p <0,05) и монотерапией эксенатидом (-1,2 мм рт.ст., p <0,01). В двух 12-недельных плацебо-контролируемых исследованиях в общей сложности 1 062 пациента с недостаточно контролируемым сахарным диабетом 2-го типа и артериальной гипертензией (несмотря на предшествующее стабильное лечение иАПФ или БРА в одном исследовании и иАПФ или БРА в комбинации с другим антигипертензивным препаратом в другом исследовании) получали лечение дапаглифлозином 10 мг или плацебо. На 12-й неделе в обоих исследованиях применение дапаглифлозина в дозе 10 мг в комбинации со стандартной противодиабетической терапией привело к снижению уровня HbA1c и уменьшению САД с поправкой на применение плацебо в среднем на 3,1 и 4,3 мм рт. ст. соответственно. В специальном исследовании пациентов с сахарным диабетом и СКФ от ≥45 до <60 мл/мин/1,73 м2, к 24-й неделе лечение дапаглифлозином также показало снижение САД в положении сидя на -4,8 мм рт. ст. по сравнению с -1,7 мм рт. ст. при применении плацебо (р <0,05). Гликемический контроль у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (хроническая почечная недостаточность 3А степени) (рСКФ от ≥45 до <60 мл/мин/1,73 м2) Эффективность дапаглифлозина была оценена отдельно у пациентов с сахарным диабетом и с рСКФ от ≥45 до 60 мл/мин/1,73 м2, у которых не был достигнут гликемический контроль при стандартном лечении. Лечение дапаглифлозином привело к снижению показателей HbA1 и веса тела в сравнении с плацебо (таблица 9). Таблица 9. Результаты плацебо-контролируемого исследования по применению дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом и рСКФ от ≥45 до <60 мл/мин/1,73 м2 к 24-й неделе Дапаглифлозинa 10 мг — Плацебоa Nb — 159 — 161 HbA1c (%) Исходный уровень (среднее значение) — 8,35 — 8,03 Изменение относительно исходного уровняb — -0,37 — -0,03 Разница по сравнению с плацебоb — -0,34* (95% ДИ) — (-0,53, -0,15) Масса тела (кг) Исходный уровень (среднее значение) — 92,51 — 88,30 Изменение относительно исходного уровня в процентахc — -3,42 — -2,02 Разница по сравнению с плацебо в процентахc — -1,43* (95% ДИ) — (-2,15, -0,69) а Метформин или метформина гидрохлорид являлись частью стандартного лечения у 69,4% и 64,0% пациентов в группах дапаглифлозина и плацебо соответственно. b Среднее значение, рассчитанное методом наименьших квадратов, с поправкой на исходное значение. c Получено из среднего значения, рассчитанного методом наименьших квадратов с поправкой на исходное значение. * p <0,001. Пациенты с исходным уровнем HbA1с ≥9% В запланированном анализе у пациентов с исходным уровнем HbA1с ≥9,0% монотерапия дапаглифлозином в дозе 10 мг показала статистически значимое снижение уровня HbA1с к 24-й неделе (скорректированное среднее изменение по сравнению с исходным уровнем составило -2,04% и 0,19% в группах дапаглифлозина 10 мг и плацебо, соответственно), так же как и в комбинации с метформином (скорректированное среднее изменение по сравнению с исходным уровнем составило -1,32% и -0,53% в группах дапаглифлозина и плацебо соответственно). Сердечно-сосудистые исходы и исходы вследствие нарушения функции почек Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events study (исследование DECLARE), исследование влияния дапаглифлозина на сердечно-сосудистые исходы при сахарном диабете 2-го типа – это международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование, проведенное для установления эффекта дапаглифлозина по сравнению с плацебо на сердечно-сосудистые исходы при добавлении к текущей фоновой терапии. У всех пациентов имелся сахарный диабет 2-го типа и по меньшей мере два дополнительных фактора сердечно-сосудистого риска (возраст ≥55 лет у мужчин или ≥60 лет у женщин и один (или более) следующих факторов – дислипидемия, гипертензия или курение), либо установленное сердечно-сосудистое заболевание. Из 17160 рандомизированных пациентов у 6974 (40,6%) было установлено сердечно-сосудистое заболевание и у 10186 (59,4%) не было установленного сердечно-сосудистого заболевания. 8582 пациента были рандомизированы в группу терапии дапаглифлозином в дозе 10 мг и 8578 пациентов в группу с применением плацебо, и за ними велось наблюдение в среднем в течение 4,2 лет. Средний возраст популяции исследования составлял 63,9 лет, 37,4% были женщинами. В общем, у 22,4% имелся диабет в течение ≤5 лет, средняя продолжительность диабета составляла 11,9 лет. Средний HbA1c составлял 8,3%, средняя ИМТ составляла 32,1 кг/м2, На исходном уровне у 10,0% пациентов имелась сердечная недостаточность в анамнезе. Средняя СКФ составляла 85,2 мл/мин/1,73 м2, у 7,4% пациентов была СКФ <60 мл/мин/1,73 м2, и у 30,3% пациентов была микро- или макроальбуминурия (соотношение альбумин/креатинин в моче [САКМ] от ≥30 до ≤300 мг/г или >300 мг/г, соответственно). Большинство пациентов (98%) применяли один или более противодиабетических препаратов на исходном уровне, включая метформин (82%), инсулин (41%) и сульфонилмочевину (43%). Первичными конечными точками было время до первого события, связанного с сердечно-сосудистой смертью, инфарктом миокарда или ишемическим инсультом (значительное нежелательное сердечно-сосудистое явление) и время до первой госпитализации, связанной с сердечной недостаточностью или сердечно-сосудистой смертью. Вторичными конечными точками являлись комбинированная конечная точка в отношении функции почек и смерть от любых причин. Значительные нежелательные сердечно-сосудистые явления Дапаглифлозин в дозе 10 мг продемонстрировал не меньшую эффективность по сравнению с плацебо в комбинированной конечной точке сердечно-сосудистой смертности, инфаркт миокарда или ишемический инсульт (односторонняя p <0,001). Сердечная недостаточность или сердечно-сосудистая смерть Дапаглифлозин в дозе 10 мг продемонстрировал преимущество по сравнению с плацебо в предотвращении госпитализации, связанной с сердечной недостаточностью или сердечно-сосудистой смертью (рисунок 1). Разница в эффекте лечения обусловлена госпитализацией, связанной с сердечной недостаточностью, при этом не было разницы по сердечно-сосудистой смертности (рисунок 2). Польза от лечения дапаглифлозином по сравнению с плацебо наблюдалась у пациентов с и без установленного сердечно-сосудистого заболевания, с и без сердечной недостаточности на исходном уровне и была одинаковой во всех ключевых подгруппах, включая возраст, пол, функцию почек (СКФ) и регион. Рисунок 1. Время до первого случая госпитализации по поводу сердечной недостаточности или смерти от осложнения сердечно-сосудистого заболевания Группа леченияГруппа леченияДапаглифлозинДапаглифлозинПлацебоПлацебоОР (95% ДИ):ОР (95% ДИ):Дапаглифлозин по сравнению с плацебоДапаглифлозин по сравнению с плацебоПациенты с указанными событиями (%)Пациенты с указанными событиями (%) Месяцев после рандомизации Количество пациентов с риском Дапаглифлозин: — 8 582 — 8 517 — 8 415 — 8 322 — 8 224 — 8 110 — 7 970 — 7 497 — 5 445 — 1 626 Плацебo: — 8 578 — 8 485 — 8 387 — 8 259 — 8 127 — 8 003 — 7 880 — 7 367 — 5 362 — 1 573 Пациенты в группе риска - это число пациентов в группе риска в начале периода. ОР - отношение рисков, ДИ - доверительный интервал Результаты по основным и дополнительным конечным точкам показаны на рисунке 2, Превосходства дапаглифлозина над плацебо в отношении MACE не наблюдалось (p=0,172). Поэтому комбинированная конечная точка, связанная с функцией почек, и смертность от всех причин не были проверены как часть процедуры подтверждающего тестирования. Рисунок 2. Эффекты лечения в отношении комбинированных конечных точек и их компонентов, а также дополнительных конечных точек и их компонентов Устойчивое снижение рСКФТерминальная почечная недостаточностьСмерть вследствие осложнений со стороны почекУстойчивое снижение рСКФТерминальная почечная недостаточностьСмерть вследствие осложнений со стороны почекРезультат лучше при применении дапаглифлозинаРезультат лучше при применении дапаглифлозинаЗначение рЗначение рОтношение рисковОтношение рисковПлацебоПлацебоДапаглифлозинДапаглифлозинРезультат лучше при применении плацебоРезультат лучше при применении плацебоГоспитализация по поводу сердечной недостаточностиСмерть от осложнения сердечно-сосудистого заболеванияИнфаркт миокардаИшемический инсультГоспитализация по поводу сердечной недостаточностиСмерть от осложнения сердечно-сосудистого заболеванияИнфаркт миокардаИшемический инсультКомпоненты комбинированных конечных точекКомпоненты комбинированных конечных точекСмерть от любых причинСмерть от любых причинКомбинированная конечная точка, связанная с функцией почекКомпоненты, связанные с функцией почекКомбинированная конечная точка, связанная с функцией почекКомпоненты, связанные с функцией почекДополнительные конечные точкиДополнительные конечные точкиСмерть от осложнения сердечно-сосудистого заболевания / инфаркта миокарда / ишемического инсультаСмерть от осложнения сердечно-сосудистого заболевания / инфаркта миокарда / ишемического инсультаГоспитализация по поводу сердечной недостаточности /смерти от осложнения сердечно-сосудистого заболеванияГоспитализация по поводу сердечной недостаточности /смерти от осложнения сердечно-сосудистого заболеванияОсновные конечные точкиОсновные конечные точки Комбинированная конечная точка, связанная с функцией почек, определяется как: устойчивое подтвержденное снижение рСКФ на > 40% до рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2 и (или) терминальная почечная недостаточность (диализ ≥90 дней или трансплантация почки, устойчивая подтвержденная рСКФ <15 мл/мин/1,73 м2) и (или) смерть от осложнения сердечно-сосудистых заболеваний или заболевания почек. Значения р являются двусторонними. Значения p для дополнительных конечных точек и для отдельных компонентов являются номинальными. Время до первого события было проанализировано в модели пропорциональных рисков Кокса. Число первых событий для отдельных компонентов является фактическим числом первых событий для каждого компонента и не суммируется с количеством событий, входящих в комбинированную конечную точку. ДИ — доверительный интервал. Нефропатия Дапаглифлозин снижал частоту явлений, связанных с подтвержденным устойчивым снижением СКФ, терминальной стадией почечной недостаточности, смертью вследствие нарушения функции почек или сердечно-сосудистой смертью. Разница между группами обуславливалась снижениями явлений почечных компонентов; стабильным снижением СКФ, терминальной стадией почечной недостаточности и смертью вследствие почечной дисфункции (рисунок 2). Отношение рисков (ОР) по времени до нефропатии (устойчивое снижение СКФ, терминальная стадия почечной недостаточности и смерть вследствие дисфункции почек) составляло 0,53 (95% ДИ 0,43, 0,66) при применении дапаглифлозина в сравнении с плацебо. Кроме того, дапаглифлозин снижал возникновение устойчивой альбуминурии (ОР 0,79 [95% ДИ 0,72, 0,87]) и чаще вызывал регрессию макрольбуминурии (ОР 1,82 [95% ДИ 1,51, 2,20]) по сравнению с плацебо. Дети Безопасность и эффективность дапаглифлозина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Нет доступных данных.

Режим дозирования Дапаглисан применяется внутрь один раз в сутки независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком. Способ применения и дозы Cахарный диабет 2-го типа Рекомендуемая доза дапаглифлозина составляет 10 мг один раз в сутки. С целью снижения риска гипогликемии при применении дапаглифлозина в комбинации с препаратами инсулина или препаратами, повышающими секрецию инсулина, например, производными сульфонилмочевины, может потребоваться снижение дозы препаратов инсулина или препаратов, повышающих секрецию инсулина. Применение у особых групп пациентов Нарушение функции почек Опыт применения дапаглифлозина у пациентов с СКФ <25 мл/мин ограничен, поэтому не рекомендуется начинать терапию дапаглифлозином у таких пациентов. У пациентов с сахарным диабетом эффективность снижения уровня глюкозы при назначении дапаглифлозина уменьшается при СКФ <45 мл/мин и, вероятно, отсутствует у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени. Следовательно, если СКФ снижается ниже 45 мл/мин, то для лечения пациентов с сахарным диабетом следует рассмотреть вопрос о назначении дополнительной терапии с целью снижения уровня глюкозы, если очевидна необходимость в усилении гликемического контроля. Корректировка дозы не требуется у пациентов с нарушением функции почек. Нарушение функции печени При нарушениях функции печени легкой или средней степени тяжести нет необходимости корректировать дозу препарата. Пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени рекомендуется начальная доза препарата 5 мг. При хорошей переносимости доза может быть увеличена до 10 мг. Пациенты пожилого возраста (≥65 лет) У пациентов пожилого возраста нет необходимости корректировать дозу препарата. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Если до приема следующей дозы осталось 12 часов и более, пропущенную дозу следует принять, как только об этом вспомнили. Следующую дозу следует принять в обычное время. Если до приема следующей дозы осталось менее 12 часов, пропущенную дозу следует пропустить. Следующую дозу необходимо принять в обычное время. Не следует принимать двойную дозу препарата Дапаглисан для того чтобы восполнить пропущенную дозу. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата В случае возникновения каких-либо вопросов относительно способа применения препарата Дапаглисан, пациенту рекомендуется обратиться за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения данного лекарственного препарата.

• гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ • сахарный диабет 1-го типа • диабетический кетоацидоз • почечная недостаточность, при которой расчетная СКФ (рСКФ) ниже 25 мл/мин./1,73 м2 (до начала терапии) • терминальная стадия заболевания почек, требующая диализа (из-за ограниченного опыта проведения клинических исследований) • беременность и период грудного вскармливания • детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучены)

Ниже представлены нежелательные реакции, отмечавшиеся в исследованиях и в постмаркетинговом наблюдении. Ни одна из них не зависела от дозы препарата. Частота нежелательных реакций представлена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000) и неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Очень часто • гипогликемия (при применении в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином) Часто • вульвовагинит, баланит и подобные инфекции половых органов (вульвовагинальная грибковая инфекция, вагинальная инфекция, грибковая инфекция половых органов, вульвовагинальный кандидоз, кандидозный баланит, генитальный кандидоз, инфекция половых органов, инфекция половых органов у мужчин, инфекция полового члена, вульвит, бактериальный вагинит, абсцесс вульвы) • инфекция мочевыводящих путей (цистит, инфекции мочевыводящих путей вызванные Escherichia, инфекции мочеполового тракта, пиелонефрит, тригонит, уретрит, инфекции почек и простатит) • головокружение • сыпь • боль в спине • дизурия, полиурия (поллакиурия, полиурия и усиление диуреза) • дислипидемия • сниженный почечный клиренс креатинина в начале терапии • повышение значения гематокрита Нечасто • грибковая инфекция • снижение объема циркулирующей крови (обезвоживание, гиповолемия, артериальная гипотензия), жажда • запор, сухость во рту • никтурия • вульвовагинальный зуд, генитальный зуд • повышение концентрации креатинина в крови в начале терапии, повышение концентрации мочевины в крови • снижение веса Редко • диабетический кетоацидоз Очень редко • ангионевротический отек • некротический фасциит промежности (гангрена Фурнье). При возникновении ожидаемых лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов. РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Дапаглифлозин безопасен и хорошо переносился пациентами при однократном приеме в дозах до 500 мг (в 50 раз выше рекомендуемой дозы). В случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию, учитывая состояние пациента. Выведение дапаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось.

Следует проинформировать врача перед назначением препарата, а также в период терапии препаратом в следующих случаях: ‒ наличие диабета 1-го типа. Препарат Дапаглисан не назначается пациентам с диабетом 1-го типа • заболевания почек и печени • очень высокий уровень сахара в крови, что может вызвать обезвоживание • тошнота (плохое самочувствие), рвота или жар, проблемы с принятием пищи или питьем после начала приема препарата Дапаглисан • часто возникающие инфекции мочевыводящих путей • прием других лекарственных средств для снижения артериального давления (антигипертензивные препараты) и наличие низкого артериального давления (гипотония) в анамнезе • прием лекарственных средств, способствующих выведению жидкости из организма (диуретики) • прием других лекарственных средств, способствующих снижению уровня сахара в крови, таких как инсулин или препараты на основе сульфонилмочевины • прием препаратов лития, поскольку Дапаглисан может снижать уровень лития в крови. Пациентам, принимающим препарат Дапаглисан, следует немедленно обратиться к врачу или в ближайшее медицинское учреждение в следующих случаях: Диабетический кетоацидоз • тошнота, боли в желудке, чрезмерная жажда, частое и глубокое дыхание, спутанность сознания, необычная сонливость или усталость, сладкий запах изо рта, сладкий или металлический привкус во рту или посторонний запах мочи или пота, а также быстрая потеря веса при наличии диабета могут быть признаком «диабетического кетоацидоза» - серьезного, иногда опасного для жизни состояния, которое может возникнуть при диабете из-за повышенного уровня «кетоновых тел» в моче или крови, обнаруженного в тестах. Риск развития диабетического кетоацидоза может повышаться при длительном голодании, чрезмерном употреблении алкоголя, обезвоживании, внезапном снижении дозы инсулина или повышении потребности в инсулине из-за серьезного хирургического вмешательства или серьезного заболевания. Во время лечения препаратом Дапаглисан, диабетический кетоацидоз может развиться даже если уровень сахара в крови в пределах нормы. В случае подозрения на диабетический кетоацидоз необходимо немедленно обратиться к врачу или ближайшее медицинское учреждение и прекратить прием дапаглифлозина. Некротический фасциит промежности • необходимо немедленно обратиться к врачу, если развивается следующая комбинация симптомов: боли, повышенная чувствительность, гиперемия и/или отек гениталий или области между гениталиями и анусом с повышением температуры или плохим самочувствием. Эти симптомы могут быть признаком редкой, но серьезной или даже опасной для жизни инфекции, называемой некротическим фасциитом промежности или гангреной Фурнье, которая вызывает некроз тканей кожи и подкожной клетчатки. Лечение гангрены Фурнье следует начинать незамедлительно. Случаи фимоза были зарегистрированы одновременно с инфекциями половых органов. В случае развития дискомфортных проявлений в области половых органов необходимо обратиться к врачу. Специальные предупреждения Общие сведения Дапаглифлозин не следует применять для лечения пациентов с сахарным диабетом 1-го типа. Почечная недостаточность Опыт применения дапаглифлозина у пациентов с СКФ <25 мл/мин ограничен, поэтому не рекомендуется начинать лечение дапаглифлозином у таких пациентов. Гликемическая эффективность дапаглифлозина зависит от функции почек, и эта эффективность уменьшается у пациентов с СКФ <45 мл/мин и, вероятно, отсутствует у больных с нарушением функции почек тяжелой степени. В одном исследовании с участием пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ <60 мл/мин.), у большей доли больных, получавших дапаглифлозин, отмечено повышение уровня креатинина, фосфора, паратиреоидного гормона и артериальная гипотензия. Рекомендуется проводить мониторинг функции почек следующим образом: • до начала терапии дапаглифлозином и не реже 1 раза в год впоследствии; • до начала приема сопутствующих лекарственных препаратов, которые могут снизить функцию почек, и периодически впоследствии; • при нарушении функции почек средней тяжести, когда СКФ <60 мл/мин. по крайней мере 2-4 раза в год. Печеночная недостаточность Имеются ограниченные данные применения препарата у пациентов с нарушениями функции печени. Экспозиция дапаглифлозина увеличена у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени. Применение у пациентов с риском снижения ОЦК и/или развития артериальной гипотензии В соответствии с механизмом действия дапаглифлозин усиливает диурез, что может привести к умеренному снижению артериального давления. Диуретический эффект может быть более выраженным у пациентов с очень высокой концентрацией глюкозы в крови. Следует соблюдать осторожность у пациентов, для которых вызванное дапаглифлозином снижение артериального давления может представлять риск, например, у пациентов с артериальной гипотензией в анамнезе, получающих антигипертензивную терапию, или у пожилых пациентов. При приеме дапаглифлозина рекомендуется тщательный мониторинг состояния ОЦК и концентрации электролитов (например, физическое обследование, измерение артериального давления, лабораторные анализы, включая гематокрит) на фоне сопутствующих состояний, которые могут приводить к снижению ОЦК (например, желудочно-кишечные заболевания). При снижении ОЦК рекомендуется временное прекращение приема дапаглифлозина до коррекции этого состояния. Диабетический кетоацидоз Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) следует применять с осторожностью у пациентов которые подвержены более высокому риску ДКА таких как пациенты с низким запасом функции бета-клеток (например, пациенты с диабетом 1-го типа, пациенты с диабетом 2-го типа с низким уровнем С-пептида или латентным аутоиммунным диабетом у взрослых (LADA) или пациенты с наличием панкреатита в анамнезе), пациенты с состояниями, которые приводят к ограниченному потреблению пищи или тяжелому обезвоживанию, пациенты, у которых снижены дозы инсулина, и пациенты с повышенной потребностью в инсулине из-за острых заболеваний, хирургического вмешательства или злоупотребления алкоголем. Риск диабетического кетоацидоза необходимо учитывать в случае неспецифических симптомов, таких как тошнота, рвота, отсутствие аппетита, боли в животе, чрезмерная жажда, затруднение дыхания, спутанность сознания, необычная усталость или сонливость. Пациенты должны быть немедленно оценены на предмет кетоацидоза при возникновении таких симптомов, независимо от уровня глюкозы в крови. Перед началом приема дапаглифлозина, следует рассмотреть факторы в истории болезни пациента, которые могут предрасполагать к ДКА. Лечение должно быть прервано у пациентов, госпитализированных по причине серьезного хирургического вмешательства или серьезных острых заболеваний внутренних органов. В обоих случаях лечение дапаглифлозином может быть возобновлено, как только состояние пациента стабилизируется. У пациентов данной группы рекомендуется мониторинг уровня кетоновых тел в крови и моче. Измерение уровней кетоновых тел в крови предпочтительнее, чем измерение уровней кетоновых тел в моче. Лечение дапаглифлозином может быть возобновлено, когда уровень кетоновых тел нормализуется и состояние пациента стабилизируется. Сахарный диабет 2-го типа Редкие случаи диабетического кетоацидоза (ДКА), в том числе случаи, угрожающие жизни, сообщались в клинических и постмаркетинговых исследованиях у пациентов с ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2), включая дапаглифлозин. В ряде случаев представление состояния было нетипичным с умеренно повышенными значениями содержания глюкозы в крови ниже 14 ммоль/л (250 мг/дл). У пациентов, у которых подозревается или диагностируется ДКА, лечение с помощью дапаглифлозина следует немедленно прекратить. Возобновление лечения ингибиторами SGLT2 у больных с предшествующим ДКА во время лечения ингибитором SGLT2 не рекомендуется, если только ясно не определен и устранен другой провоцирующий фактор. Сахарный диабет 1-го типа В исследованиях терапии сахарного диабета 1-го типа дапаглифлозином ДКА регистрировалась с обычной частотой. Дапаглифлозин 10 мг не следует применять для лечения пациентов с сахарным диабетом 1-го типа. Некротический фасциит промежности (гангрена Фурнье) Сообщения о некротическом фасциите промежности (гангрена Фурнье), редкой, но серьезной и угрожающей жизни некротической инфекции, требующей срочного хирургического вмешательства, сообщались при постмаркетинговом наблюдении у пациентов с сахарным диабетом, получающих ингибиторы SGLT2. Случаи развития некротического фасциита были зарегистрированы как у женщин, так и мужчин. Пациенты, получающие дапаглифлозин, с сопутствующими жалобами на боль или воспаление, эритему или припухлость в области половых органов или промежности, а также с лихорадкой или недомоганием, должны быть незамедлительно обследованы на наличие некротического фасциита. При подозрении на наличие некротического фасциита, следует отменить прием препарата Дапаглисан, немедленно назначить лечение антибиотиками широкого спектра действия и, при необходимости, хирургическое лечение, а также следует внимательно следить за уровнем глюкозы в крови, и обеспечить соответствующую альтернативную терапию для контроля гликемии. Инфекции мочевыводящих путей Выведение глюкозы почками может сопровождаться повышенным риском развития инфекций мочевыводящих путей, поэтому при лечении пиелонефрита или уросепсиса следует рассмотреть возможность временной отмены терапии дапаглифлозином. Повышенный гематокрит Повышение гематокрита наблюдалось при лечении дапаглифлозином. Пациенты с выраженным повышением гематокрита должны находиться под наблюдением и обследованием на предмет основного гематологического заболевания. Пациенты пожилого возраста (≥65 лет) У пожилых пациентов риск снижения ОЦК может быть выше, и более вероятен прием диуретиков. У пожилых пациентов более вероятно нарушение функции почек и/или применение антигипертензивных лекарственных средств, которые могут влиять на функцию почек, такие как ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (иАКФ) и антагонисты рецепторов ангиотензина II 1 типа (АРА). Для пожилых пациентов применимы те же рекомендации при нарушении функции почек, как и для всех популяций пациентов. Инфильтративная кардиомиопатия Опыт применения у пациентов с инфильтративной кардиомиопатией отсутствует. Ампутации нижней конечности Наблюдалось увеличение случаев ампутации нижних конечностей (преимущественно, большого пальца ног) в долгосрочных исследованиях лечения сахарного диабета 2-го типа с другими ингибиторами SGLT2. Неизвестно, является ли это классовым эффектом. Важно консультировать пациентов с диабетом о необходимости постоянного профилактического ухода за ногами. Оценки результатов анализа мочи Вследствие механизма действия препарата результаты анализа мочи на глюкозу у пациентов, принимающих препарат Дапаглисан, будут положительными. Применение в детском возрасте Безопасность и эффективность дапаглифлозина у пациентов младше 18 лет не изучалась. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Дапаглисан не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или потенциально опасными механизмами. Пациенты должны быть предупреждены о риске гипогликемии, когда дапаглифлозин применяется в сочетании с производными сульфонилмочевины или инсулином.

Беременность Отсутствуют данные об использовании дапаглифлозина у беременных женщин. При обнаружении беременности лечение дапаглифлозином должно быть прекращено. Кормление грудью Нет данных проникает ли дапаглифлозин и его метаболиты в материнское молоко, а также о их влиянии на выработку молока или на организм ребенка. Из-за возможного возникновения серьезных побочных реакций у детей применение препарата Дапаглисан не рекомендуется во время кормления грудью. Фертильность Влияние дапаглифлозина на фертильность у людей не изучалось.

Фармакодинамические взаимодействия Диуретики Дапаглифлозин может дополнить мочегонный эффект тиазидных и петлевых диуретиков и может увеличить риск обезвоживания и гипотензии. Инсулин и стимуляторы секреции инсулина Инсулин и стимуляторы секреции инсулина, такие как сульфонилмочевина, вызывают гипогликемию. Таким образом, может потребоваться более низкая доза инсулина или стимулятора секреции инсулина, чтобы уменьшить риск гипогликемии при использовании в сочетании с дапаглифлозином. Фармакокинетические взаимодействия Метаболизм дапаглифлозина, в основном, осуществляется посредством глюкуронидной конъюгации под действием фермента UGT1A9. Дапаглифлозин не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, и не индуцирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. В связи с этим не ожидается влияния дапаглифлозина на метаболический клиренс сопутствующих препаратов, которые метаболизируются под действием этих изоферментов. Влияние других лекарственных препаратов на дапаглифлозин В исследованиях взаимодействий при приеме однократной дозы дапаглифлозина метформин, пиоглитазон, ситаглиптин, глимепирид, воглибоза, гидрохлоротиазид, буметанид, валсартан или симвастатин не оказывают влияния на фармакокинетику дапаглифлозина. После совместного применения дапаглифлозина и рифампицина, индуктора различных активных транспортеров и ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, отмечено снижение системной экспозиции (AUC) дапаглифлозина на 22%, при отсутствии клинически значимого влияния на суточное выведение глюкозы почками. Не рекомендуется корректировать дозу препарата. Клинически значимого влияния при применении с другими индукторами (например, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом) не ожидается. После совместного применения дапаглифлозина и мефенамовой кислоты (ингибитора UGT1A9) отмечено увеличение на 55% системной экспозиции дапаглифлозина, но без клинически значимого влияния на суточное выведение глюкозы почками. Не рекомендуется корректировать дозу препарата. Влияние дапаглифлозина на другие лекарственные препараты Дапаглифлозин может усиливать экскрецию лития почками и снижать уровень лития в крови. Концентрацию лития в сыворотке крови следует контролировать чаще после начала приема дапаглифлозина и изменения дозы дапаглифлозина. Пациент должен быть направлен к врачу для последующего контроля концентрации лития в сыворотке крови. В исследованиях взаимодействий при приеме однократной дозы дапаглифлозин не влияет на фармакокинетику метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана, дигоксина (субстрат P-gp) или варфарина (S-варфарин, субстрат изофермента CYP2C9), или на антикоагуляционный эффект, оцениваемый по Международному нормализованному отношению (MHO). Применение однократной дозы дапаглифлозина 20 мг и симвастатина (субстрата изофермента CYP3A4) приводит к повышению на 19% AUC симвастатина и на 31% AUC симвастатиновой кислоты. Повышение экспозиции симвастатина и симвастатиновой кислоты не считается клинически значимым. Влияние дапаглифлозина на результаты анализа 1,5-ангидроглюцита (1,5-AG) Мониторинг гликемического контроля с помощью анализа 1,5-АГ не рекомендуется, поскольку измерения 1,5-АГ являются не показательными при оценке контроля гликемии у пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2. Рекомендуется использовать альтернативные методы для мониторинга гликемического контроля. Другие взаимодействия Влияние курения, диеты, приема растительных препаратов и употребления алкоголя на параметры фармакокинетики дапаглифлозина не изучалось. Детская популяция Исследования фармакокинетики дапаглифлозина у детей не проводились.

Срок хранения 2 года. Не применять по истечении срока годности. Условия хранения Хранить при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте!