Дарзалекс® концентрат 100 мг/5 мл

Один флакон содержит активное вещество – даратумумаб, 100 мг или 400 мг вспомогательные вещества - L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, сорбитол, L-метионин, полисорбат-20, вода для инъекций. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Прозрачная или опалесцирующая, бесцветная или почти бесцветная жидкость, в которой могут содержаться единичные частицы белка.

Препарат Дарзалекс® показан: - в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном или с бортезомибом, мелфаланом и преднизоном для лечения взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, которые не подходят для аутологичной трансплантации стволовых клеток; - в комбинации с бортезомибом, талидомидом и дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, являющихся кандидатами для проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток; - в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном, или бортезомибом и дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, которые получали, по меньшей мере, одну предшествующую терапию; - в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, у которых предыдущая терапия включала ингибиторы протеасом и иммуномодулирующие препараты, и у которых было зафиксировано прогрессирование заболевания на последней терапии.

Механизм действия Даратумумаб – это человеческое моноклональное антитело IgG1κ, которое связывается с белком CD38, характеризующимся высоким уровнем экспрессии на поверхности клеток при различных гематологических злокачественных новообразованиях, включая клетки множественной миеломы, а также другие типы клеток и тканей. Белок CD38 обладает множеством функций, включая опосредованную рецепторами адгезию, сигнальную и ферментативную активность. Была продемонстрирована способность даратумумаба к мощному ингибированию роста экспрессирующих CD38 опухолевых клеток in vivo. На основании исследований in vitro даратумумаб может вызывать опосредованную иммунной системой гибель опухолевых клеток за счет множества эффекторных функций. Данные этих исследований позволяют предположить, что даратумумаб способен индуцировать лизис опухолевых клеток посредством комплемент-зависимой цитотоксичности, антитело-зависимой клеточной цитотоксичности и антитело-зависимого клеточного фагоцитоза при злокачественных новообразованиях c экспрессией CD38. Субпопуляция миелоидных супрессорных клеток (CD38 + MDSCs), регуляторных Т-клеток (CD38 + Tregs) и В-клеток (CD38 + Bregs) восприимчива к лизису клеток опосредованному даратумумабом. Также известно, что Т-клетки (CD3 +, CD4 + и CD8 +) экспрессируют CD38 в зависимости от стадии развития и уровня активации. Значительное увеличение абсолютного количества CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов, а также процентного содержания лимфоцитов в периферической цельной крови и костном мозге наблюдалось при лечении даратумумабом. Кроме того, секвенирование ДНК рецептора Т-клеток подтвердило, что клональность Т-клеток была увеличена при лечении даратумумабом, что указывает на иммуномодулирующие эффекты, которые могут способствовать клиническому ответу. Кроме того, даратумумаб индуцировал апоптоз in vitro после Fc-опосредованного перекрестного связывания и модулирования ферментативной активности CD38, что вызывало ингибирование ферментативной активности циклаз и стимуляцию активности гидролаз. Значимость этих эффектов in vitro в клинической практике, а также их влияние на опухолевый рост полностью не изучено. Фармакодинамические эффекты Число естественных клеток-киллеров (NK-клетки) и T-клеток Известно, что NK-клетки в значительном количестве экспрессируют CD38, таким образом, они чувствительны к лизису, опосредованному даратумумабом. При применении даратумумаба наблюдалось снижение абсолютного числа и процентного содержания NK-клеток (CD16+CD56+) и активированных NK-клеток (CD16+CD56dim) в периферической крови и костном мозге. Тем не менее, не было выявлено взаимосвязи между исходным содержанием NK-клеток и клиническим ответом. Иммуногенность У пациентов, получавших внутривенно даратумумаб в клинических испытаниях, менее чем у 1% пациентов развились, возникшие в ходе лечения, антитела против даратумумаба. Клиническая эффективность и безопасность Впервые диагностированная множественная миелома Комбинированная терапия леналидомидом и дексаметазоном у пациентов, которые не подходят для аутологичной трансплантации стволовых клеток В исследовании MMY3008, открытом рандомизированном, контролируемом исследовании III фазы с активным контролем, сравнивалась терапия препаратом Дарзалекс 16 мг/кг в комбинации с леналидомидом и низкими дозами дексаметазона (DRd) с терапией леналидомидом и низких доз дексаметазона (Rd) у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой. Леналидомид (25 мг один раз в день перорально в дни 1-21 повторяющихся 28-дневных [4-недельных] циклов) принимался с низкими дозами перорального или внутривенного дексаметазона 40 мг/неделю (или уменьшенная доза 20 мг/неделю для пациентов> 75 лет или индексом массы тела (ИМТ) <18.5). В дни инфузии препарата Дарзалекс дексаметазон вводили в качестве прединфузионного лекарственного средства. Коррекция дозы леналидомида и дексаметазона проводилась в соответствии с инструкцией производителя. Терапия продолжалась в обоих группах до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. В общей сложности 737 пациентов были рандомизированы: 368 в группу DRd и 369 в группу Rd. Исходные демографические данные и характеристика заболевания были сходными между двумя группами лечения. Средний возраст пациентов составлял 73 года (диапазон: от 45 до 90 лет), а 44% пациентов ≥ 75 лет. Большинство были представителями европеоидной расы (92%), мужчинами (52%), 34% имели оценку 0 по шкале Восточной объединённой группы онкологов (ECOG), 49.5% - ECOG 1, а 17% - ECOG ≥2. Двадцать семь процентов имели стадию I по международной системе стадирования (ISS), 43% имели стадию II по ISS и у 29% стадии III по ISS. Эффективность оценивали по выживаемости без прогрессирования (ВБП) на основе критериев Международной группы по изучению множественной миеломы (IMWG) и общей выживаемости (ОВ). При средней продолжительности наблюдения 28 месяцев, первичный анализ выжива-емости без прогрессирования (ВБП) в исследовании MMY3008 продемонстрировал улучшение в группе DRd по сравнению с группой Rd; медиана ВБП в группе DRd не достигнута и составляла 31.9 месяцев в группе Rd (отношение рисков [ОР] = 0.56, 95% ДИ: 0.43, 0.73, p <0.0001), что составляет 44% снижения риска прогрессирования заболевания или смерти у пациентов, получавших DRd. Результаты обновлённого ВБП анализа после средней продолжительности наблюдения 64 месяцев продолжали показывать улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов в группе DRd по сравнению с группой Rd. Медиана ВБП составила 61.9 месяца в группе DRd и 34.4 месяца в группе Rd (ОР = 0.55; 95% ДИ: 0.45, 0.67). Рисунок 1: Кривая Каплана-Мейера выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) в исследовании MMY3008. При средней продолжительности наблюдения 56 месяцев группа DRd продемонстрировала преимущество в общей выживаемости (ОВ) над группой Rd (ОР = 0.68; 95% ДИ: 0.53, 0.86; p = 0.0013). Результаты обновленного анализа ОВ после средней продолжительности наблюдения 89 месяцев продолжали показывать улучшение ОВ у пациентов в группе DRd по сравнению с группой Rd. Медиана ОВ была 90.3 месяцев в группе DRd и составила 64.1 месяцев в группе Rd (ОР = 0.67; 95% ДИ: 0.55, 0.82). Рисунок 2. Кривая Каплана-Мейера общей выживаемости (ОВ) в исследовании MMY3008 Дополнительные результаты эффективности, полученные в исследовании MMY3008, представлены в Таблице 7. Таблица 7: Дополнительные результаты эффективности, полученные в исследовании MMY3008a DRd (n=368) — Rd (n=369) Общий уровень ответа (сПО+ПО+ОХЧО+ЧО) n (%)а р-значениеb Строгий полный ответ (сПО) Полный ответ (ПО) Очень хороший частичный ответ (ОХЧО) Частичный ответ (ЧО) — 342 (92.9%) < 0.0001 112 (30.4%) 63 (17.1%) 117 (31.8%) 50 (13.6%) — 300 (81.3%) 46 (12.5%) 46 (12.5%) 104 (28.2%) 104 (28.2%) ПО или лучше (сПО+ПО) р-значениеb ОХЧО или лучше (сПО+ПО+ОХЧО) р-значениеb — 175 (47.6%) < 0.0001 292 (79.3%) < 0.0001 — 92 (24.9%) 196 (53.1%) частота отсутствия МОЗа,с n (%) — 89 (24.2%) — 27 (7.3%) 95% ДИ (%) — (19.9%, 28.9%) — (4.9%, 10.5%) отношение рисков с 95% ДИd — 4.04 (2.55, 6.39) p-значениее — < 0.0001 DRd= даратумумаб-леналидомид-дексаметазон; Rd= леналидомид-дексаметазон; МОЗ= минимальное остаточное заболевание; ДИ= доверительный интервал а основана на популяции «Intention-to-treat» b р-значение из критерия Кохрана-Мантеля-Гензеля и хи-квадрат с на основе порогового значения 10-5 d используется критерий Мантеля-Гензеля, оценивающий стандартное отношение рисков для нестратифицированных таблиц. Отношение рисков > 1 указывает на преимущество терапии с DRd. е р-значение из точного критерия Фишера У пациентов, ответивших на терапию, среднее время ответа составляло 1.05 месяца (диапазон: от 0.2 до 12.1 месяца) в группе DRd и 1.05 месяца (диапазон: от 0.3 до 15.3 месяцев) в группе Rd. Медиана продолжительности ответа не была достигнута в группе DRd и была 34.7 месяцев в группе Rd (95% ДИ: 30.8, не оценивается). Комбинированная терапия с применением бортезомиба, мелфалана и преднизона (VMP) у пациентов, которые не подходят для аутологичной трансплантации стволовых клеток В исследовании MMY3007, открытом рандомизированном, контролируемом исследовании III фазы с активным контролем, сравнивалось лечение препаратом Дарзалекс 16 мг/кг в комбинации с бортезомибом, мелфаланом и преднизоном (D -VMP) с лечением VMP у пациентов с недавно диагностированной множественной миеломой. Бортезомиб вводили подкожно в дозе 1.3 мг/м2 площади поверхности тела, два раза в неделю в течение недель 1, 2, 4 и 5 в течение первого 6-недельного цикла (цикл 1; 8 доз), с последующим введением один раз в неделю, в недели 1, 2, 4 и 5 в течение еще восьми 6-недельных циклов (циклы 2-9; 4 дозы за цикл). Мелфалан в дозе 9 мг/м2 и преднизон в дозе 60 мг/м2 назаначали перорально в дни с 1 по 4 из девяти 6-недельных циклов (циклы 1-9). Терапия препаратом Дарзалекс продолжалась до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. В общей сложности 706 пациентов были рандомизированы; 350 в группу D-VMP и 356 в группу VMP. Исходные демографические данные и характеристика заболевания были сходными между двумя группами лечения. Средний возраст пациентов составлял 71 год (диапазон: от 40 до 93 лет), а 30% пациентов ≥ 75 лет. Большинство были представителями европеоидной расы (85%), женщинами (54%), 25% имели оценку 0 по шкале Восточной объединённой группы онкологов (ECOG), 50% - ECOG 1, а 25% - ECOG 2. Пациенты с IgG/IgA/миеломой легких цепей в 64%/22%/10% случаев, 19% имели стадию I по международной системе стадирования (ISS), 42% имели стадию II по ISS, 38% имели стадию III по ISS и 84% имели цитогенетику стандартного риска. Эффективность оценивали по выживаемости без прогрессирования (ВБП) на основе критериев Международной группы по изучению множественной миеломы (IMWG) и общей выживаемости (OВ). При средней продолжительности наблюдения 16.5 месяцев, первичный анализ ВБП в исследовании MMY3007 продемонстрировал улучшение в группе D-VMP по сравнению с группой VMP; медиана ВБП в группе D-VMP не достигнута и составляла 18.1 месяцев в группе VMP (отношение рисков [ОР] = 0.5, 95% ДИ: 0.38, 0.65, p <0.0001). Результаты обновлённого ВБП анализа примерно через 40 месяцев продолжал показывать улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов в группе D-VMP по сравнению с группой VMP. Медиана ВБП составляла 36.4 месяца в группе D-VMP и 19.3 месяцев в группе VMP [ОР] = 0.42; 95% ДИ: 0.34, 0.51; р <0.0001), что на 58% снижает риск прогрессирования заболевания или смерти у пациентов, получавших лечение в группе с D-VMP. Рисунок 3: Кривая Каплана-Мейера первичного анализа выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) в исследовании MMY3007. После медианного наблюдения в течение 40 месяцев группа D-VMP продемонстрировала преимущество в ОВ над группой VMP (ОР = 0.60; 95% ДИ: 0.46, 0.80; р = 0.0003), что на 40% снижает риск смерти у пациентов, получавших лечение в группе D-VMP. После медианного наблюдения в течение 87 месяцев медиана ОВ составила 83 месяца (95% ДИ: 72.5, не оценивается) в группе D-VMP и 53.6 месяца (95% ДИ: 46.3, 60.9) в группе VMP. Рисунок 4: Кривая Каплана-Мейера общей выживаемости (OВ) в исследовании MMY3007. Дополнительные результаты эффективности, полученные в исследовании MMY3007, представлены в Таблице 8. Таблица 8: Дополнительные результаты эффективности, полученные в исследовании MMY3007a D-VMP (n=350) — VMP (n=356) Общий уровень ответа (сПО+ПО+ОХЧО+ЧО) n (%) — 318 (90.9) — 263 (73.9) р-значениеb — < 0.0001 Строгий полный ответ (сПО) n (%) — 63 (18.0) — 25 (7.0) Полный ответ (ПО) n (%) — 86 (24.6) — 62 (17.4) Очень хороший частичный ответ (ОХЧО) n (%) — 100 (28.6) — 90 (25.3) Частичный ответ (ЧО) n (%) — 69 (19.7) — 86 (24.2) частота отсутствия МОЗс 95% ДИ (%) отношение рисков с 95% ДИd p-значениее — 22.3 (18.0, 27.0) — 6.2 (3.9, 9.2) 4.36 (2.64, 7.21) < 0.0001 D-VMP= даратумумаб-бортезомиб-мелфалан-преднизон; VMP=бортезомиб-мелфалан-преднизон; МОЗ=минимальное остаточное заболевание, ДИ= доверительный интервал а основана на популяции «Intention-to-treat» b р-значение из критерия Кохрана-Мантеля-Гензеля и хи-квадрат с на основе порогового значения 10-5 d используется критерий Мантеля-Гензеля, оценивающий стандартное отношение рисков для стратифицированных таблиц. Отношение рисков > 1 указывает на преимущество терапии с D-VMP. е р-значение из точного теста Фишера У пациентов, ответивших на терапию среднее время ответа составляло 0.79 месяца (диапазон: от 0.4 до 15.5 месяцев) в группе D-VMP и 0.82 месяца (диапазон: от 0.7 до 12.6 месяцев) в группе VMP. Медиана продолжительности ответа не была достигнута в группе D-VMP и составила 21.3 месяца (диапазон: 18.4, не оценивается) в группе VMP. Анализ подгруппы проводился на пациентах в возрасте не менее 70 лет или тех, кто в возрасте 65-69 лет, с оценкой по шкале ECOG 2, или в возрасте моложе 65 лет со значительным сопутствующим заболеванием или оценкой по шкале ECOG 2 (D-VMP: n = 273, VMP: n = 270). Результаты эффективности в этой подгруппе соответствовали общей популяции. В этой подгруппе средняя выживаемость без прогрессирования не была достигнута в группе D-VMP и составила 17.9 месяцев в группе VMP (ОР= 0.56; ДИ 95%: 0.42, 0.75); р <0.0001). Общий уровень ответа составил 90% в группе D-VMP и 74% в группе VMP (показатель ОХЧО: 29% в группе D-VMP и 26% в группе VMP; ПО: 22% в группе D-VMP и 18% в группе VMP; сПО: 20% в группе D-VMP и 7% в группе VMP). Результаты безопасности этой подгруппы соответствовали общей популяции. Кроме того, анализ безопасности подгруппы пациентов с оценкой по шкале ECOG 2 (D-VMP: n = 89, VMP: n = 84) также соответствовал общей популяции. Комбинированная терапия с применением бортезомиба, талидомида и дексаметазона (VTd) у пациентов, являющихся кандидатами для проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток (Ауто-ТКМ) Исследование MMY3006 представляет собой открытое рандомизированное, контролируемое исследование III фазы с активным контролем, состоящее из двух частей. В части 1 сравнивались индукционный и консолидационный режим терапии препаратом Дарзалекс 16 мг/кг в комбинации с бортезомибом, талидомидом и дексаметазоном (D-VTd) с терапией бортезомибом, талидомидом и дексаметазоном (VTd) у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, являющихся кандидатами для проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток. Фаза консолидации лечения началась минимум через 30 дней после Ауто-ТКМ, когда пациент достаточно выздоровел и приживление было завершено. В части 2 пациенты с хотя бы частичным ответом (ЧО) к 100-му дню после трансплантации были повторно ре-рандомизированы в соотношении 1: 1 на поддерживающую терапию даратумумабом или только наблюдение. Только результаты из части 1 описаны ниже. Бортезомиб вводили подкожно или внутривенно в дозе 1.3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение двух недель (дни 1, 4, 8 и 11) повторных 28-дневных (4-недельных) циклов индукционного режима (циклы 1-4) и два цикла консолидационного режима (циклы 5 и 6), следующие за Ауто-ТКМ после цикла 4. Талидомид вводили перорально по 100 мг в день в течение шести циклов бортезомиба. Дексаметазон (перорально или внутривенно) вводили в дозе 40 мг в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 и 23 циклов 1 и 2 и в дозе 40 мг в дни 1-2 и 20 мг в последующие дни дозирования (дни 8, 9, 15, 16) циклов 3-4. Дексаметазон 20 мг вводили в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16 в циклах 5 и 6. В дни инфузии препарата Дарзалекс дексаметазон вводили в качестве прединфузионного лекарственного средства. Коррекция дозы бортезомиба, талидомида и дексаметазона проводилась в соответствии с инструкцией производителя. В общей сложности 1085 пациентов были рандомизированы; 543 в группу D-VTd и 542 в группу VTd. Исходные демографические данные и характеристика заболевания были сходными между двумя группами лечения. Средний возраст пациентов составлял 58 (от 22 до 65) лет. Все пациенты были ≤ 65 лет: 43% были в возрастной группе ≥ 60-65 лет, 41% были в возрастной группе ≥ 50-60 лет и на 16% моложе 50 лет. Большинство составляли мужчины (59%), 48% имели оценку 0 по шкале Восточной объединённой группы онкологов (ECOG), 42% - ECOG 1, и 10% -ECOG 2. Сорок процентов имели стадию I по международной системе стадирования (ISS), 45% имели стадию II по ISS, а 15% имели стадию III по ISS. Эффективность оценивали по строгой частоте полного ответа (сПО) на 100-й день после трансплантации и ВБП. Таблица 9: Результаты эффективности, полученные в исследовании MMY3006a D-VTd (n = 543) — VTd (n = 542) — р-значениеb Оценка ответа на 100-й день после трансплантации Строгий полный ответ (сПО) — 157 (28.9%) — 110 (20.3%) — 0.0010 ПО или лучше (сПО + ПО) — 211 (38.9%) — 141 (26.0%) — <0.0001 Очень хороший частичный ответ или лучше (сПО+ПО+ОХЧО) — 453 (83.4%) — 423 (78.0%) частота отсутствия МОЗс,d n(%) — 346 (63.7%) — 236 (43.5%) — <0.0001 95% ДИ (%) — (59.5%, 67.8%) — (39.3%, 47.8%) отношение рисков с 95% ДИe — 2.27 (1.78, 2.90) частота отсутствия МОЗ в сочетании с ПО или лучшеc n (%) — 183 (33.7%) — 108 (19.9%) — <0.0001 95% ДИ (%) — (29.7%, 37.9%) — (16.6%, 23.5%) отношение рисков с 95% ДИe — 2.06 (1.56, 2.72) D-VTd= даратумумаб-бортезомиб-талидомид-дексаметазон; VTd=бортезомиб- талидомид-дексаметазон; МОЗ=минимальное остаточное заболевание, ДИ= доверительный интервал а основана на популяции «Intention-to-treat» b р-значение из критерия Кохрана-Мантеля-Гензеля и хи-квадрат с на основе порогового значения 10-5 d независимо от ответа на IMWG е используется критерий Мантеля-Гензеля, оценивающий стандартное отношение рисков для стратифицированных таблиц. При средней продолжительности наблюдения 18.8 месяцев, первичный анализ ВБП путем цензурирования пациентов, которые были рандомизированы на поддерживающую терапию даратумумабом во второй рандомизации, на дату второй рандомизации показали ОР= 0.50; 95% ДИ: 0.34, 0.75; р = 0.0005. При обновлении ВБП анализа при средней продолжительности наблюдения 44.5 месяцев, путем цензурирования пациентов, которые были рандомизированы на даратумумаб во второй рандомизации показали ОР=0.43; 95% ДИ: 0.33, 0.55; p<0.0001. Медиана ВБП в группе D-VTd не была достигнута и составила 37.8 месяцев в группе VTd. Рисунок 5. Кривая Каплана-Мейера ВБП в исследовании MMY3006 Рецидивирующая/ рефрактерная множественная миелома Монотерапия Клиническая эффективность и безопасность даратумумаба в монотерапии при лечении взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, у которых предыдущая терапия включала ингибиторы протеасом и иммуномодуляторы, и у которых было зафиксировано прогрессирование заболевания в ходе последней терапии была продемонстрирована в двух открытых исследованиях. В исследовании MMY2002 106 пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой получали даратумумаб в дозе 16 мг/кг до прогрессирования заболевания. Средний возраст пациентов составил 63.5 лет (диапазон от 31 до 84 лет), 11% пациентов ≥ 75 лет, 49% составляли мужчины и 79% были представителями европеоидной расы. Пациенты получали в среднем 5 предыдущих линий терапии. Восьмидесяти процентам пациентов ранее провели аутологичную трансплантацию стволовых клеток (Ауто-ТКМ). Предыдущая терапия включала бортезомиб (99%), леналидомид (99%), помалидомид (63%) и карфилзомиб (50%). На исходном уровне, 97% пациентов были резистентны к последней линии терапии, 95% были резистентны, как, к ингибитору протеасом (ИП), так и к иммуномодулирующему средству (ИМС), 77% пациентов были резистентны к алкилирующим агентам, 63% - резистентны к помалидомиду и 48% пациентов были резистентны к карфилзомибу. Результаты эффективности предварительно запланированного промежуточного анализа на основе оценки независимого наблюдательного комитета (IRC) представлены в таблице 10 ниже. Таблица 10: Результаты оценки эффективности, проведённой независимым наблюдательным комитетом (IRC), для исследования MMY2002 Эффективность конечной точки — Даратумумаб с дозировкой 16 мг/кг n=106 Общий уровень ответа1 (ОУО: сПО+ПО+ОХЧО+ЧО) [n (%)] 95% ДИ — 31 (29.2) (20.8, 38.9) Строгий полный ответ (сПО) [n (%)] — 3 (2.8) Полный ответ (ПО) [n] — 0 Очень хороший частичный ответ (ОХЧО) [n (%)] — 10 (9.4) Частичный ответ (ЧО) [n (%)] — 18 (17.0) Уровень клинической пользы (ОУО+МО) [n (%)] — 36 (34.0) Медиана продолжительности ответа [месяцев (95% ДИ)] — 7.4 (5.5, NE) Медиана времени ответа [месяцев (диапазон)] — 1 (0.9; 5.6) 1Первичная конечная точка эффективности (критерии Международной группы по изучению множественной миеломы) ДИ = доверительный интервал; NE = оценка невозможна; МО = минимальный ответ Общий уровень ответа (ОУО) в исследовании MMY2002 был аналогичным независимо от типа предыдущей терапии, направленной на лечение миеломы. При обновлении информации о выживаемости при средней продолжительности наблюдения 14.7 месяцев, медиана OВ составила 17.5 месяца (95% ДИ: 13.7, оценка невозможна). В ходе исследования GEN501, 42 пациента с рецидивирующей и рефрактерной формой множественной миеломы получали даратумумаб в дозе 16 мг/кг до прогрессирования заболевания. Средний возраст пациентов составил 64 года (диапазон от 44 до 76 лет), 64% составляли мужчины и 76% были представителями европеоидной расы. Пациенты, участвующие в исследовании получили в среднем 4 предыдущие линии терапии. Семидесяти четырем процентам пациентов ранее провели аутологичную трансплантацию стволовых клеток (Ауто-ТКМ). Предыдущая терапия включала бортезомиб (100%), леналидомид (95%), помалидомид (36%) и карфилзомиб (19%). На исходном уровне, 76% пациентов были резистентны к последней линии терапии, 64% были резистентны как к ингибитору протеасом (ИП), так и к иммунномодуляторной терапии, 60% были резистентны к алкилирующим агентам, 36% были резистентны к помалидомиду и 17% были невосприимчивыми к карфилзомибу. Предварительно запланированный промежуточный анализ показал, что лечение даратумумабом при дозировке 16 мг/кг приводило к 36% ОУО (общий уровень ответа) с 5% ПО (полный ответ) и 5% ОХЧО (очень хороший частичный ответ). Медиана времени до ответа/отклика составила 1 (диапазон: от 0.5 до 3.2) месяц. Медиана продолжительности ответа не была достигнута (95% ДИ: 5.6 месяцев, оценка невозможна). При обновлении информации о выживаемости при средней продолжительности наблюдения, составившей 15.2 месяца, медиана общей выживаемости не была достигнута (95% ДИ: 19.9 месяцев, оценка невозможна), с 74% субъектов, которые до сих пор живы. Комбинированная терапия с леналидомидом В исследовании MMY3003, открытом рандомизированном, контролируемом исследовании III фазы с активным контролем, сравнивалось лечение препаратом Дарзалекс 16 мг/кг в комбинации с леналидомидом и низкими дозами дексаметазона (DRd) с лечением с помощью леналидомида и низких доз дексаметазона (Rd) у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной формой множественной миеломы, которые получили по крайней мере одну предшествующую терапию. Леналидомид (25 мг один раз в день перорально в дни 1-21 повторяющихся 28-дневных [4-недельных] циклов) принимался с низкими дозами дексаметазона 40 мг/неделю (или уменьшенная доза 20 мг/неделю для пациентов> 75 лет или индексом массы тела (ИМТ) <18.5). В дни инфузии препарата Дарзалекс 20 мг дексаметазона давали в качестве прединфузионного лекарственного средства, остальную дозу принимали на следующий день после инфузии. Лечение продолжалось в обоих группах до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. В общей сложности 569 пациентов были рандомизированы: 286 в группу DRd и 283 в группу Rd. Исходные демографические данные и характеристика заболевания были сходными между группой, получавшей Дарзалекс и контрольной группой. Средний возраст пациентов составлял 65 лет (от 34 до 89 лет), а 11% пациентов ≥ 75 лет. Большая часть пациентов (86%) ранее получали ингибиторы протеасом (ИП), 55% ​​пациентов ранее получали иммуномодулирующие средства (ИМС), в том числе, 18% пациентов, которые ранее получали леналидомид, и 44% пациента, которые ранее получали как ингибиторы протеасом (ИП), так и иммуномодулирующие средства (ИМС). В начале лечения 27% пациентов были резистентны к последнему курсу лечения. Восемнадцать процентов (18%) пациентов были резистентны только к ингибиторам протеасом (ИП), а 21% были резистентны к бортезомибу. Пациенты, резистентные к леналидомиду, были исключены из исследования. При средней продолжительности наблюдения 13.5 месяцев, первичный анализ ВБП в исследовании MMY3003 продемонстрировал улучшение в группе DRd по сравнению с группой Rd; медиана ВБП в группе DRd не достигнута и составляла 18.4 месяцев в группе Rd (отношение рисков [ОР] = 0.37, 95% ДИ: 0.27, 0.52, p <0.0001). Результаты обновлённого ВБП анализа примерно через 55 месяцев продолжали показывать улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов в группе DRd по сравнению с группой Rd. Медиана ВБП составляла 45.0 месяцев в группе DRd и 17.5 месяцев в группе Rd [ОР] = 0.44; 95% ДИ: 0.35, 0.54; р <0.0001), что на 56% снижает риск прогрессирования заболевания или смерти у пациентов, получавших лечение в группе с DRd (см. рис. 6). Рисунок 6: Кривая Каплана-Мейера выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) в исследовании MMY3003. После медианного наблюдения в течение 80 месяцев группа DRd продемонстрировала преимущество в общей выживаемости (ОВ) над группой Rd (ОР = 0.73; 95% ДИ: 0.58, 0.91; р = 0.0044). Медиана общей выживаемости составила 67.6 месяца в группе DRd и 51.8 месяца в группе Rd. Рисунок 7. Кривая Каплана-Мейера общей выживаемости (OВ) в исследовании MMY3003 Дополнительные результаты эффективности, полученные в исследовании MMY3003, представлены в Таблице 11. Таблица 11: Дополнительные результаты эффективности, полученные в исследовании MMY3003 Количество пациентов, у которых оценивали ответ — DRd (n=281) — Rd (n=276) Общий уровень ответа (сПО+ПО+ОХЧО+ЧО) n (%) р-значениеа Строгий полный ответ (сПО) Полный ответ (ПО) Очень хороший частичный ответ (ОХЧО) Частичный ответ (ЧО) — 261 (92.9) < 0.0001 51 (18.1) 70 (24.9) 92 (32.7) 48 (17.1) — 211 (76.4) 20 (7.2) 33 (12.0) 69 (25.0) 89 (32.2) Медиана времени ответа [месяцев (95% ДИ)] — 1.0 (1.0; 1.1) — 1.3 (1.1; 1.9) Медиана продолжительности ответа [месяцев (95% ДИ)] — NE (NE, NE) — 17.4 (17.4, NE) частота отсутствия МОЗ (95% ДИ)b (%) отношение рисков с 95% ДИс Р-значениеd — 21.0 (16.4, 26.2) 9.31 (4.31, 20.09) <0.0001 — 2.8 (1.2, 5.5) DRd= даратумумаб-леналидомид-дексаметазон; Rd= леналидомид-дексаметазон; МОЗ= минимальное остаточное заболевание; ДИ= доверительный интервал; NE= не оценивалось. а р-значение из критерия Кохрана-Мантеля-Гензеля и хи-квадрат b основана на популяции «Intention-to-treat» и пороговом значении 10-5 с используется критерий Мантеля-Гензеля, оценивающий стандартное отношение рисков. Отношение рисков > 1 указывает на преимущество лечения с DRd. d р-значение из точного критерия Фишера Комбинированное лечение с бортезомибом В исследовании MMY3004, открытом рандомизированном, контролируемом исследовании III фазы с активным контролем, сравнивалось лечение препаратом Дарзалекс 16 мг/кг в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном (DVd) с лечением бортезомибом и дексаметазоном (Vd) у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной формой множественной миеломы, которые получили по крайней мере одну предшествующую терапию. Бортезомиб вводили п/к или в/в в дозе 1.3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение двух недель (дни 1, 4, 8 и 11) повторяющихся 21-дневных [3-недельных] циклов лечения, в общей сложности 8 циклов. Дексаметазон назначали перорально в дозе 20 мг в дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 каждого из 8 циклов бортезомиба (80 мг/неделю в течение двух из трех недель цикла бортезомиба) или в сниженной дозе 20 мг/неделю для пациентов >75 лет, индексом массы тела (ИМТ) <18.5, плохо контролируемым сахарным диабетом или предшествующей непереносимости стероидов. В дни инфузии препарата Дарзалекс 20 мг дексаметазона давали в качестве прединфузионного лекарственного средства. Лечение препаратом Дарзалекс продолжалось до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. В общей сложности 498 пациентов были рандомизированы: 251 в группу DVd и 247 в группу Vd. Исходные демографические данные и характеристика заболевания были сходными между группой, получавшей препарат Дарзалекс и контрольной группой. Средний возраст пациентов составлял 64 года (от 30 до 88 лет), а 12% - ≥ 75 лет. Шестьдесят девять процентов (69%) пациентов ранее получали ингибиторы протеасом (ИП) (66% - бортезомиб) и 76% пациентов получали иммуномодулирующие средства (ИМС) (42% получали леналидомид). В начале исследования 32% пациентов были резистентны к последней линии терапии. Тридцать три процента (33%) пациентов были резистентны только к иммуномодулирующим средствам (ИМС), а 28% были резистентны к леналидомиду. Пациенты, резистентные к бортезомибу, были исключены из исследования. При средней продолжительности наблюдения 7.4 месяцев, первичный анализ ВБП в исследовании MMY3004 продемонстрировал улучшение в группе DVd по сравнению с группой Vd; медиана ВБП в группе DVd не была достигнута и составляла 7.2 месяца в группе Vd (ОР [95% ДИ]: 0.39 [0.28, 0.53]; р-значение <0.0001). Результаты обновлённого ВБП анализа после медианного наблюдения в течение 50 месяцев продолжали показывать улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов в группе DVd по сравнению с группой Vd. Медиана ВБП составляла 16.7 месяцев в группе DVd и 7.1 месяцев в группе Vd OP [95% ДИ]: 0.31 [0.24, 0.39]; р <0.0001), что на 69% снижает риск прогрессирования заболевания или смерти у пациентов, получавших лечение в группе с DVd по сравнению с группой Vd (см. рис. 8). Рисунок 8: Кривая Каплана-Мейера выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) в исследовании MMY3004. После медианного наблюдения в течение 73 месяцев группа DVd продемонстрировала преимущество в общей выживаемости (ОВ) над группой Vd (ОР = 0.74; 95% ДИ: 0.59, 0.92; р = 0.0075). Медиана общей выживаемости составила 49.6 месяца в группе DVd и 38.5 месяца в группе Vd. Рисунок 9. Кривая Каплана-Мейера общей выживаемости (OВ) в исследовании MMY3004 Дополнительные результаты эффективности, полученные в исследовании MMY3004, представлены в Таблице 12. Таблица 12: Дополнительные результаты эффективности, полученные в исследовании MMY3004 Количество пациентов, у которых оценивали ответ — DVd (n=240) — Vd (n=234) Общий уровень ответа (сПО+ПО+ОХЧО+ЧО) n (%) р-значениеа Строгий полный ответ (сПО) Полный ответ (ПО) Очень хороший частичный ответ (ОХЧО) Частичный ответ (ЧО) — 199 (82.9) < 0.0001 11 (4.6) 35 (14.6) 96 (40.0) 57 (23.8) — 148 (63.2) 5 (2.1) 16 (6.8) 47 (20.1) 80 (34.2) Медиана времени ответа [месяцев (диапазон)] — 0.9 (0.8; 1.4) — 1.6 (1.5, 2.1) Медиана продолжительности ответа [месяцев (95% ДИ)] — NE (11.5, NE) — 7.9 (6.7, 11.3) частота отсутствия МОЗ (95% ДИ)b отношение рисков с 95% ДИс Р-значениеd — 8.8% (5.6%, 13.0%) 9.04 (2.53, 32.21) 0.0001 — 1.2% (0.3%, 3.5%) DVd= даратумумаб-бортезомиб-дексаметазон; Vd= бортезомиб-дексаметазон; МОЗ= минимальное остаточное заболевание; ДИ= доверительный интервал; NE= не оценивалось. а р-значение из критерия Кохрана-Мантеля-Гензеля и хи-квадрат b основана на популяции «Intention-to-treat» и пороговом значении 10-5 с используется критерий Мантеля-Гензеля, оценивающий стандартное отношение рисков. Отношение рисков > 1 указывает на преимущество лечения с DVd. d р-значение из точного критерия Фишера Кардиоэлектрофизиология Даратумумаб в качестве крупного белка имеет низкую вероятность прямого взаимодействия с ионными каналами. Влияние даратумумаба на интервал QTс оценивалось в открытом исследовании на 83 пациентах (исследование GEN501) с рецидивирующей и рефрактерной формой множественной миеломы, которым вводили даратумумаб в дозе от 4 до 24 мг/кг. Линейный комбинированный анализ ФК-ФД показал отсутствие значительного увеличения среднего интервала QT с корректировкой Фридериция (QTcF) (т.е. больше чем 20 мс) при Cmax даратумумаба. Дети Европейское агентство по лекарственным средствам отменило обязательство представлять результаты исследований препарата Дарзалекс во всех группах педиатрической популяции с множественной миеломой.

Режим дозирования Ваш врач рассчитает дозу и определит режим лечения препаратом Дарзалекс®. Доза зависит от вашего веса тела. Обычно, начальная доза Дарзалекс® составляет 16 мг на кг массы тела. Дарзалекс® можно применять самостоятельно или вместе с другими лекарственными препаратами для лечения множественной миеломы. При монотерапии, Дарзалекс® применяют следующим образом: - один раз в неделю в течение первых 8 недель, - затем один раз каждые 2 недели в течение еще 16 недель - затем один раз каждые 4 недели, при отсутствии ухудшения состояния При применении препарата Дарзалекс® совместно с другими лекарственными средствами, ваш врач может изменить время между приемом препаратов и количество приемов препарата.На первой неделе ваш врач может разделить прием первой дозы Дарзалекс® на два последовательных дня. Метод и путь введения Дарзалекс® будет введён вам врачом или медсестрой. Препарат вводят в виде внутривенной капельной инфузии в течении нескольких часов. Препараты, применимые во время терапии Дарзалекс® Вы можете принять препараты, чтобы уменьшить вероятность возникновения опоясывающего герпеса. Перед каждой инфузией, все пациенты должны получать лекарственные средства для снижения вероятности инфузионных реакций, включая следующие: - препараты от аллергической реакции (антигистаминные препараты) - противовоспалительные препараты (кортикостероиды) - препараты для снижения температуры (например, парацетамол). После каждой инфузии, для снижения отсроченных инфузионных реакций следует вводить лекарственные препараты (например, кортикостероиды). Пациенты с заболеваниями органов дыхания Если у вас имеются заболевания органов дыхания, такие как астма или хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), вам будут назначены ингаляционные препараты, которые помогут облегчить дыхание: - препараты для расширения дыхательных путей в легких (бронходилататоры) - препараты для уменьшения отека и раздражения легких (кортикостероиды) Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Очень важно соблюдать все назначения, чтобы обеспечить наилучшее лечение. Если вы пропустили введение препарата, начните инфузию как можно скорее. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Если у вас остались вопросы по применению данного препарата обратитесь к своему врачу.

- гиперчувствительность к даратумумабу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе Дополнительные сведения. • Не следует применять Дарзалекс®, если вышеперечисленное касается вас. Если не уверены, что вышеперечисленное касается вас, перед применением препарата Дарзалекс® проконсультируйтесь со своим врачом или медсестрой.

Подобно всем лекарственным препаратам препарат может вызывать нежелательные реакции, однако, они возникают не у всех. Нежелательные реакции представлены в порядке убывания степени серьёзности. Инфузионные реакции Немедленно сообщите своему врачу или медсестре, если заметите любой из следующих признаков инфузионных реакций, во время инфузии или в течение первых 3 дней после инфузии. При возникновении инфузионных реакций, вам могут потребоваться другие препараты, или может потребоваться уменьшение скорости введения или прекращение инфузии. Эти реакции включают следующие симптомы: Очень часто - озноб - боль в горле, кашель - тошнота - рвота - зуд, насморк или заложенность носа - одышка или другие нарушения дыхания Часто - дискомфорт в области грудной клетки - головокружение или слабость (понижение кровяного давления) - зуд - свистящее дыхание Редко - тяжелая аллергическая реакция, которая может включать такие симптомы, как отек лица, губ, рта, языка или горла, затрудненность глотания или дыхания или зудящая сыпь (крапивница) - боль в глазах - нечеткость зрения • В случае развития каких-либо из указанных выше инфузионных реакций, немедленно сообщите об этом своему врачу или медсестре. Другие нежелательные реакции Очень часто - повышение температуры - чувство сильной усталости - диарея - боль в животе - запор - снижение аппетита - трудности со сном - головная боль - головокружение - повреждение нерва, которое может вызвать покалывание, онемение или боль - высокое кровяное давление - кожная сыпь - мышечные спазмы - отечность кистей, лодыжек или стоп - чувство слабости - мышечные и суставные боли (включая боли в спине и грудных мышцах) - инфекция легких (пневмония) - бронхит - инфекции дыхательных путей - носа, носовых пазух или горла - низкое количество эритроцитов, которые переносят кислород в крови (анемия) - низкое количество лейкоцитов, которые помогают бороться с инфекциями (нейтропения, лимфопения, лейкопения) - низкое количество клеток крови, называемых тромбоцитами, которые способствуют свертыванию крови (тромбоцитопения) - низкий уровень калия в крови (гипокалиемия) - необычные ощущения на коже (например, ощущение покалывания или чувство «мурашек») - COVID-19 Часто - нерегулярное сердцебиение (фибрилляция предсердии) - скопление жидкости в легких, вызывающее одышку - инфекция мочевыводящих путей - тяжелая инфекция с вовлечением всего организма (сепсис) - дегидратация - обморок - озноб - высокий уровень глюкозы в крови - низкий уровень кальция в крови - низкий уровень антител в крови, называемых «иммуноглобулинами», которые помогают бороться с инфекциями (гипогаммаглобулинемия) - воспаление поджелудочной железы - зуд - тип герпесвирусной инфекции (цитомегаловирусная инфекция) Нечасто - воспаление печени (гепатит). При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Препарат вводится врачом или медсестрой. На тот маловероятный случай, если вы приняли больше, чем предусмотрено (передозировка), ваш врач проконтролирует наличие нежелательных реакций.

Прежде чем начать применение препарата Дарзалекс®, обсудите это со своим врачом или медсестрой. Инфузионные реакции Дарзалекс® вводится внутривенно (капельно). До и после каждой инфузии препарата Дарзалекс® вам следует принять дополнительные препараты, которые помогут снизить вероятность возникновения инфузионных реакций (см. Препараты, применимые во время терапии Дарзалекс®). Эти реакции могут возникнуть во время инфузии или через 3 дня после инфузии. В некоторых случаях вы можете столкнуться с сильной аллергической реакцией, которая может включать такие симптомы, как отек лица, губ, рта, языка или горла, затрудненность глотания или дыхания или зудящая сыпь (крапивница). Некоторые серьезные аллергические реакции и другие тяжелые реакции, связанные с инфузией, привели к смерти. Если у вас возникнут какие-либо инфузионные реакции или связанные с этим симптомы, перечисленные выше, немедленно сообщите своему врачу или медсестре. При возникновении инфузионных реакций, вам могут потребоваться другие препараты, или может потребоваться уменьшить скорость введения или прекращение инфузии. Когда реакция проходит или её проявление снижается, инфузию можно продолжить. Возникновение этих реакций наиболее вероятно при первой инфузии. Если у вас были инфузионные реакции, маловероятно, что они возникнут снова. Если у вас возникает тяжёлая инфузионная реакция, ваш врач может принять решение не использовать препарат Дарзалекс®. Снижение количества клеток крови Препарат Дарзалекс® может уменьшить количество лейкоцитов, которые помогают бороться с инфекциями и количество тромбоцитов, которые способствуют свертыванию крови. Сообщите своему врачу, если у вас развились симптомы инфекции, такие как высокая температура, или симптомы снижения количества тромбоцитов, такие как синяки или кровотечение. Переливание крови Если вам нужно переливание крови, сначала вам нужно сделать анализ крови, соответствующий вашей группе крови. Дарзалекс® может повлиять на результаты анализа крови. Сообщите сотруднику, который проводит анализ крови, что вы проходите курс лечения препаратом Дарзалекс®. Гепатит В Сообщите своему врачу, если вы когда-либо болели или в настоящее время заражены вирусом гепатита В. Так как Дарзалекс® может привести к реактивации вируса гепатита B. Ваш врач проведет анализ на наличие признаков вируса до, во время и в течение некоторого времени после терапии Дарзалекс®. Немедленно сообщите своему врачу, если у вас наблюдается повышенная утомляемость, желтушность кожи или склер. Специальные предупреждения Применение в педиатрии Дарзалекс® не следует применять детям или подросткам в возрасте до 18 лет, так как воздействие препарата на детей и подростков неизвестно. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Вы можете почувствовать усталость после приема Дарзалекс®, что может повлиять на вашу способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Содержание сорбитола Сорбитол является источником фруктозы. Если у вас наследственная непереносимость фруктозы, редкое генетическое заболевание, вам нельзя применять данный препарат. Пациенты с наследственной непереносимостью фруктозы не могут расщеплять фруктозу, что может вызвать серьезные побочные эффекты. Вы должны сообщить своему врачу, если у вас есть наследственная непереносимость фруктозы, прежде чем применять данный препарат. Препарат Дарзалекс® содержит полисорбат Данный препарат содержит 0,4 мг полисорбата 20 в каждом мл, что эквивалентно 2,0 мг на флакон объемом 5 мл. Полисорбаты могут вызывать аллергические реакции. Сообщите врачу, если у вас есть какие-либо известные аллергии. Данный препарат содержит 0,4 мг полисорбата 20 в каждом мл, что эквивалентно 8,0 мг на флакон объемом 20 мл. Полисорбаты могут вызывать аллергические реакции. Сообщите врачу, если у вас есть какие-либо известные аллергии.

Если вы беременны, думаете, что вы беременны или планируете беременность проконсультируйтесь с врачом прежде чем получить препарат. Если вы забеременели во время терапии препаратом, немедленно сообщите об этом своему врачу или медсестре. Вам и вашему врачу нужно принять решение, будет ли польза для женщины превышать потенциальный риск для плода. Вам и вашему врачу нужно принять решение, будет ли польза от грудного вскармливания больше, чем риск для вашего ребенка. Так как препарат может попасть в молоко матери, и его воздействие на ребенка неизвестно. Контрацепция Женщинам, применяющим Дарзалекс®, следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после лечения.

Сообщите своему врачу или фармацевту если: - Если вы принимаете, недавно принимали или могли принять какие-либо другие лекарства, включая препараты, которые вы можете получить без рецепта, и препараты лекарственного происхождения.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте при температуре от 2 °C до 8 °C. Не замораживать! Не встряхивать! После приготовления раствор можно хранить при температуре от 2 °С до 8 °С в защищенном от света месте не более 24 ч. Хранить в недоступном для детей месте!