Предупреждения Программа по предупреждению беременности Вальпроат обладает высоким тератогенным потенциалом, а дети, подвергшиеся воздействию вальпроата внутриутробно, имеют высокий риск врожденных пороков развития и нарушений нервно-психического развития. Вальпроат не следует назначать девочкам и женщинам с репродуктивным потенциалом, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или не переносятся пациентками. Если никакое другое лечение не представляется возможным, необходимо действовать согласно Программе по предупреждению беременности, представленной ниже. Препарат Депакин® Хроносфера™ противопоказан в следующих ситуациях: при беременности, за исключением случаев отсутствия подходящего альтернативного лечения; у женщин с репродуктивным потенциалом, за исключением случаев, когда выполняются условия Программы по предупреждению беременности. Условия Программы по предупреждению беременности Лечащий врач, назначающий препарат, должен убедиться, что: индивидуальные обстоятельства оценивались в каждом случае путем обсуждения с пациенткой, гарантируя ее вовлечение, обсуждение вариантов лечения и обеспечения понимания пациенткой рисков и мер, необходимых для минимизации рисков; вероятность беременности оценивается для всех пациенток; пациентка понимает и подтверждает риски врожденных пороков развития и нарушений нервно-психического развития, включая величину этих рисков для детей, подвергшихся воздействию вальпроата внутриутробно; пациентка понимает необходимость прохождения теста на беременность до начала лечения и во время лечения, при необходимости; пациентка проконсультирована по поводу контрацепции, и пациентка способна соблюдать эффективную контрацепцию, без прерывания в течение всей продолжительности лечения вальпроатом; пациентка понимает необходимость регулярного (по крайней мере ежегодного) пересмотра лечения специалистом, имеющим опыт в лечении эпилепсии; пациентка понимает необходимость консультации со своим врачом, сразу же, как только она запланирует беременность, чтобы обеспечить своевременное обсуждение и переход на альтернативные варианты лечения до зачатия и до прекращения использования контрацепции; пациентка понимает необходимость срочного обращения к врачу в случае беременности; пациентка получила руководство для пациента; пациентка подтверждает, что она поняла риски и необходимые меры предосторожности, связанные с применением вальпроата (ежегодная форма ознакомления с рисками). Эти условия также применимы к женщинам, которые в настоящее время не ведут половую жизнь, за исключением случаев, когда лечащий врач, назначающий лечение, считает, что имеются веские причины подтвердить отсутствие риска беременности. Девочки Лечащий врач, назначающий препарат, должен убедиться, что: родители/опекуны девочек понимают необходимость обращения к специалисту сразу же после того, как у девочки, принимающей вальпроат, наступает менархе; родители/опекуны девочек, у которых наступило менархе, получили полную информацию о рисках врожденных пороков развития и нарушений нервно-психического развития, включая величину этих рисков для детей, подвергшихся воздействию вальпроата внутриутробно; у пациенток, у которых наступило менархе, ежегодно переоценивается необходимость лечения вальпроатом и рассматриваются альтернативные варианты лечения. Если вальпроат является единственным подходящим вариантом лечения, следует обсудить необходимость использования эффективной контрацепции и всех других условий Программы по предупреждению беременности. Лечащий врач должен приложить все усилия, чтобы перевести девочек на альтернативное лечение до достижения полового созревания или совершеннолетия. Тест на беременность Беременность должна быть исключена до начала лечения вальпроатом. Лечение вальпроатом не должно начинаться у женщин с репродуктивным потенциалом без отрицательного результата теста на беременность с использованием плазмы с установленной чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл, подтвержденного работником системы здравоохранения, чтобы исключить непреднамеренный прием при беременности. Этот тест на беременность необходимо повторять через регулярные промежутки времени во время лечения. Контрацепция Женщины с репродуктивным потенциалом, которым назначают вальпроат, должны использовать эффективную контрацепцию без прерывания в течение всего периода лечения вальпроатом. Этим пациенткам должна быть предоставлена полная информация по предупреждению беременности, и их следует направить на консультацию по вопросам контрацепции, если они не используют эффективную контрацепцию. Следует использовать по меньшей мере один эффективный метод контрацепции (предпочтительно автономную форму, такую как внутриматочная спираль или имплантат) или два дополнительных метода контрацепции, включая барьерный метод. Индивидуальные обстоятельства должны оцениваться в каждом случае при выборе метода контрацепции путем обсуждения с пациенткой, чтобы гарантировать ее понимание и соблюдение выбранных мер. Даже при аменорее, пациентка должна соблюдать все советы по эффективной контрацепции. Эстрогенсодержащие препараты Одновременный прием с эстрогенсодержащими препаратами, включая эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, потенциально может привести к снижению эффективности вальпроата. Врачи, назначающие препарат, должны контролировать клинический ответ (контроль эпилепсии) при инициации или прекращении приема эстрогенсодержащих препаратов. Тем не менее, вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов. Ежегодные пересмотры лечения врачом Лечащий врач должен, по крайней мере, 1 раз в год проверять, является ли вальпроат наиболее подходящим препаратом для лечения пациентки. Лечащий врач должен обсудить ежегодную форму ознакомления с рисками, в начале и в ходе каждого ежегодного пересмотра, и убедиться, что пациентка поняла ее содержание. Ежегодная форма ознакомления с рисками должна быть заполнена надлежащим образом и подписана лечащим врачом и пациенткой (или ее законным представителем). Планирование беременности Если женщина планирует беременность, специалист, имеющий опыт в лечении эпилепсии, должен повторно оценить терапию вальпроатом и рассмотреть альтернативные варианты лечения. Необходимо приложить все усилия для перехода к соответствующему альтернативному лечению до зачатия и до прекращения использования контрацепции. Если переход не представляется возможным, женщина должна получить дополнительную консультацию относительно рисков применения вальпроата для будущего ребенка, чтобы обеспечить принятие ею обоснованного решения в отношении планирования семьи. В случае беременности Если у женщины, принимающей вальпроат, наступает беременность, ее необходимо немедленно направить к специалисту для повторной оценки необходимости лечения вальпроатом и рассмотреть альтернативные варианты. Забеременевших пациенток, принимающих вальпроат, и их партнеров следует направить к специалисту, имеющему опыт в тератологии для оценки и консультирования в отношении беременности, подвергаемой воздействию вальпроата. Образовательные материалы Чтобы помочь специалистам системы здравоохранения и пациенткам избежать воздействия вальпроата во время беременности, Держатель регистрационного удостоверения предоставляет образовательные материалы для усиления предупредительных мер о тератогенности (врожденные пороки развития) и фетотоксичности (нарушения нервно-психического развития) вальпроата и дает указания относительно приема вальпроата у женщин с репродуктивным потенциалом и подробные сведения о Программе по предупреждению беременности. Руководство для пациента и карту пациента следует предоставить всем женщинам с репродуктивным потенциалом, принимающим вальпроат. Следует использовать ежегодную форму ознакомления с рисками, которая должна быть заполнена надлежащим образом и подписана лечащим врачом и пациенткой (или ее законным представителем) во время начала лечения и в ходе каждого ежегодного пересмотра лечения вальпроатом.
Применение вальпроатов у подростков и мужчин с репродуктивным потенциалом Имеются данные, указывающие на повышенный риск нарушений нервно-психического развития у детей, рожденных от мужчин, получавших лечение вальпроатами в течение 3 месяцев до зачатия, по сравнению с детьми, рожденными от мужчин, получавших лечение ламотриджином или леветирацетамом. В качестве меры предосторожности врач, назначающий препарат, должен информировать подростков и мужчин с репродуктивным потенциалом об этом потенциально повышенном риске и обсудить с пациентом следующее: необходимость эффективной контрацепции во время лечения и в течение как минимум 3 месяцев после прекращения лечения, включая их партнерш; недопустимость донорства спермы во время лечения вальпроатом и в течение как минимум 3 месяцев после его прекращения. Лечение вальпроатом подростков и мужчин с репродуктивным потенциалом должно регулярно оцениваться врачом, назначающим препарат, чтобы определить, остается ли вальпроат наиболее подходящим лечением. Для пациентов мужского пола, планирующих зачать ребенка, врач должен рассмотреть и обсудить с пациентами альтернативные варианты лечения. Отдельные ситуации должны оцениваться в индивидуальном порядке. Рекомендуется обратиться за консультацией к врачу, специализирующемуся в лечении эпилепсии. Документы по снижению риска доступны для медицинских работников, а также для подростков и мужчин с репродуктивным потенциалом. Следует использовать ежегодную форму ознакомления с рисками, которая должна быть заполнена надлежащим образом и подписана лечащим врачом и пациентом (или его законным представителем) во время начала лечения и в ходе каждого ежегодного пересмотра лечения вальпроатом. Подросткам и мужчинам с репродуктивным потенциалом, получающим вальпроат, должно быть предоставлено руководство для пациента.
Возобновление приступов
Как и в случае с другими противоэпилептическими препаратами, прием вальпроата, вместо улучшения может приводить к обратимому возобновлению частоты и тяжести приступов (включая эпилептический статус) или появлению новых типов приступов. В случае возобновления приступов пациентам следует немедленно проконсультироваться с лечащим врачом. Эти приступы следует дифференцировать от тех приступов, которые могут возникнуть из-за фармакокинетического взаимодействия, токсичности (поражение печени или энцефалопатия) или передозировки.
Ввиду того, что данный лекарственный препарат метаболизируется в вальпроевую кислоту, его не следует комбинировать с прочими лекарственными препаратами, проходящими ту же самую трансформацию, во избежание передозировки вальпроевой кислотой (например, вальпроат семинатрия, вальпромид).
Тяжелое поражение печени
Предрасполагающие факторы
Отмечены единичные случаи тяжелого поражения печени, иногда с летальным исходом. Группу повышенного риска составляют младенцы и дети до 3 лет с тяжелой эпилепсией, в том числе эпилепсией, связанной с повреждением головного мозга, задержкой умственного развития и/или наследственными метаболическими нарушениями (включая митохондриальные нарушения, такие как первичная гипокарнитинемия, нарушения цикла мочевины, мутации в ядерном гене, кодирующем митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG)), или генетическими дегенеративными заболеваниями. В возрасте старше 3 лет частота таких осложнений значительно уменьшается и постепенно снижается с возрастом.
В большинстве случаев поражение печени наблюдается в течение первых 6 месяцев лечения, обычно между 2 и 12 неделями, и чаще всего при комбинированном противоэпилептическом лечении.
Предупреждающие признаки
Клинические симптомы имеют важное значение для ранней диагностики. В частности, должны быть приняты во внимание два типа симптомов, особенно в отношении пациентов группы риска, которые могут предшествовать желтухе:
- во-первых, неспецифические симптомы, обычно появляющиеся внезапно, такие как астения, анорексия, вялость, сонливость, иногда сопровождающиеся повторяющейся рвотой и болями в животе;
- во-вторых, возобновление эпилептических приступов, несмотря на соблюдение режима лечения.
Рекомендуется поставить в известность пациентов, а если это дети, то их семьи, что при появлении любых подобных признаков следует немедленно обратиться к врачу. Кроме клинического обследования, следует сразу же выполнить лабораторные анализы функции печени.
Выявление
Мониторинг функции печени необходимо проводить до начала терапии и регулярно в течение первых 6 месяцев лечения, особенно у пациентов из группы риска.
При изменении сопутствующей терапии, известной своей гепатотоксичностью (повышение дозы или новое лечение), необходимо повторно провести биологический мониторинг функции печени.
Среди классических тестов наиболее информативны тесты, отражающие синтез белка, и, в частности, уровень протромбина. В случае подтверждения аномально низкой концентрации протромбина, особенно если также отмечаются прочие аномальные отклонения в лабораторных анализах (значительное понижение концентрации фибриногена и факторов свертывания, повышение концентрации билирубина и активности печеночных трансаминаз, лечение должно быть приостановлено (в качестве меры предосторожности следует также прервать лечение производными салицилата при комбинированном назначении, поскольку они используют одинаковые пути метаболизма).
Панкреатит
В очень редких случаях отмечался панкреатит, иногда с летальным исходом. Эти случаи наблюдались, независимо от возраста пациента и продолжительности лечения, при этом дети младшего возраста входили в особую группу риска.
Панкреатит с неблагоприятным исходом обычно отмечается у детей младшего возраста или пациентов с тяжелыми приступами, с неврологическими нарушениями или тех, кто проходит лечение несколькими противоэпилептическими средствами.
Если панкреатит появляется наряду с печеночной недостаточностью, риск летального исхода повышается.
В случае появления острой боли в животе или таких признаков со стороны желудочно-кишечного тракта, как тошнота, рвота и/или анорексия, следует рассмотреть диагностирование панкреатита и, у пациентов с повышенной активностью ферментов поджелудочной железы, лечение следует прекратить и принять необходимые альтернативные терапевтические меры.
Суицидальные мысли и поведение
Суицидальное мышление и поведение отмечалось среди пациентов, лечившихся противоэпилептическими средствами по нескольким показаниям. Мета-анализ данных, полученных из рандомизированных, плацебо контролируемых исследований противоэпилептических средств, также показал небольшое повышение риска появления суицидального мышления и поведения. Причины данного риска неизвестны, а доступные данные не позволяют исключать повышенный риск при применении вальпроата.
Следовательно, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет появления признаков суицидального мышления и поведения, и должно быть рассмотрено соответствующее лечение. Пациенты (и их опекуны) должны быть проинформированы о том, что они должны обратиться к врачу в случае появления суицидального мышления или поведения.
Пациенты с известными или предполагаемыми митохондриальными заболеваниями
Вальпроат может вызвать или ухудшить клинические признаки основных митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу POLG.
В частности, случаи острой печеночной недостаточности, вызванной вальпроатом, и связанные с ними летальные исходы чаще регистрировались у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене POLG, например, синдром Альперса – Гуттенлохера.
Нарушения, связанные с POLG, следует подозревать у пациентов с POLG в семейном анамнезе или предполагаемыми симптомами нарушений, связанных с POLG, включая среди прочего необъяснимую энцефалопатию, рефрактерную эпилепсию (фокальную, миоклоническую), эпилептический статус на момент первичного осмотра, задержку развития, психомоторную регрессию, аксональную сенсомоторную нейропатию, миопатию, мозжечковую атаксию, офтальмоплегию или осложненную мигрень с затылочной аурой.
Проведение тестов на мутации POLG должно выполняться в соответствии с текущей клинической практикой для диагностической оценки таких нарушений.
Тяжелые кожные нежелательные реакции и ангионевротический отек
В связи с лечением вальпроатом, сообщалось о случаях тяжелых кожных нежелательных реакций (SCARs), таких как синдром Стивенса-Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN), синдром лекарственной гиперчувствительности с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), мультиформная эритема, а также о развитии ангионевротического отека. Пациенты должны быть осведомлены о признаках и симптомах серьезных кожных проявлений и должны находиться под тщательным наблюдением. При появлении признаков тяжелых кожных нежелательных реакций или ангионевротического отека необходимо срочно пройти обследование и прекратить лечение, если диагноз тяжелых кожных нежелательных реакций или ангионевротического отека подтвердится.
Специальные предупреждения
Перед тем как начинать лечение, следует проверить функциональные пробы печени, и выполнять их периодически в течение первых 6 месяцев, в особенности в отношении пациентов, входящих в группу риска.
Следует подчеркнуть, что может наблюдаться изолированное, преходящее и умеренное повышение активности трансаминаз, как это происходит при применении большинства противоэпилептических средств, без каких-либо клинических признаков, в особенности в начале лечения.
В этом случае рекомендуются более обширные биологические исследования (включая протромбиновое время); в случае необходимости может быть рассмотрена коррекция дозировки, и при необходимости следует повторить анализы.
Перед началом лечения, затем через 15 дней и в конце лечения, а также перед хирургическим вмешательством и в случае развития спонтанных гематом или кровотечений, рекомендуется выполнять анализы крови (развернутый анализ крови, включая определение количества тромбоцитов, времени кровотечения и параметров свертывания).
У пациентов с почечной недостаточностью следует учитывать повышение циркулирующих концентраций вальпроевой кислоты в крови, в связи с чем дозировку следует снижать соответствующим образом.
Ферментная недостаточность карбамидного цикла (цикла мочевины) и риск развития гипераммониемии
Данный лекарственный препарат противопоказан пациентам с дефицитом ферментов цикла образования мочевины. При подозрении на дефицит ферментов цикла образования мочевины перед лечением следует провести метаболические исследования из-за риска развития гипераммониемии при применении вальпроата. Среди таких пациентов было несколько случаев развития гипераммониемии, связанных со ступором или комой.
Риск развития гипокарнитинемии
Применение вальпроатов может инициировать возникновение или ухудшать симптомы гипокарнитинемии, что может привести к развитию гипераммониемии и, как следствие, гипераммониемической энцефалопатии. Другие симптомы, такие как гепатотоксичность, гипогликемия, миопатия (в том числе кардиомиопатия), рабдомиолиз, синдром Фанкони, наблюдались, в основном, у пациентов с факторами риска развития гипокарнитинемии или ранее существовавшей гипокарнитинемией. Риск развития симптоматической гипокарнитинемии при лечении вальпроатами повышен при:
• метаболических нарушениях, включая митохондриальные нарушения, связанные с карнитином;
• нарушениях поступления карнитина с пищей;
• возрасте младше 10 лет;
• одновременном применении препаратов, конъюгированных с пивалатом, или других противоэпилептических средств.
Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать врачу о любых симптомах гипераммониемии, таких как атаксия, нарушение сознания, рвота. При появлении симптомов гипокарнитинемии следует рассмотреть вопрос о дополнительном назначении карнитина.
Применение вальпроатов у пациентов с установленным первичным системным дефицитом карнитина и скорректированной гипокарнитинемией возможно только в том случае, если польза терапии вальпроатами превышает риск для этих пациентов и отсутствует альтернативная терапия. У этих пациентов следует проводить тщательный мониторинг на предмет рецидива гипокарнитинемии.
Пациенты с имеющейся недостаточностью карнитинпальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II должны быть предупреждены о более высоком риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроатов. Для таких пациентов следует рассмотреть вопрос о дополнительном назначении карнитина.
Хотя иммунные нарушения были отмечены только в исключительных случаях во время применения этого лекарственного средства, у пациентов с диссеминированной красной волчанкой следует оценить соотношение пользы и риска.
Пациенты должны быть предупреждены о риске увеличения массы тела в начале терапии, и должны быть приняты соответствующие меры для минимизации риска. Поскольку вальпроат выводится из организма в основном с мочой, частично в виде кетоновых тел, тест на экскрецию кетоновых тел может дать ложноположительные результаты у пациентов с сахарным диабетом.
На протяжении всего лечения препаратом Депакин® Хроносфера™ не рекомендуется употреблять алкоголь.
Дети
Детям младше 3 лет рекомендуется монотерапия вальпроатом, после оценки потенциальной пользы по отношению к риску развития поражения печени или панкреатита до начала терапии у пациентов данной группы.
Детям младше 3 лет следует избегать одновременного назначения салицилатов ввиду риска гепатотоксичности и риска кровотечения.
Детям, в анамнезе которых отмечаются необъяснимые нарушения печени и желудочно-кишечного тракта (анорексия, рвота, острые эпизоды цитолиза), эпизоды летаргии или комы, умственная отсталость, или в случае семейного анамнеза неонатальной или детской смертности, до начала любого лечения вальпроатом необходимо провести метаболические исследования, включая анализы для определения концентрации аммиака в крови натощак и после приема пищи.
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Пациентов, особенно тех, кто управляет транспортными средствами и механизмами, следует предупредить об опасности возникновения сонливости, особенно в случае комбинированной противосудорожной терапии или комбинации препарата Депакин® Хроносфера™ с другими препаратами, способными усиливать сонливость.