Деферазирокс-Виста таблетки 180 мг

Одна таблетка содержит активное вещество – деферазирокс 180 мг, 360 мг вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 101), повидон К-30, кросповидон (тип В), полоксамер 188, экстрагрануляционный слой: целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), кросповидон (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат. Пленочное покрытие: гипромеллоза (Е 464), лактозы моногидрат, титана диоксид (Е 171), триацетин, индигокармин алюминиевый краситель (Е 132). Описание внешнего вида, запаха, вкуса Дозировка 180 мг. Голубого цвета, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «D7FX» на одной стороне и «180» на другой стороне. Дозировка 360 мг. Синего цвета, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «D7FX» на одной стороне и «360» на другой стороне.

• Лечение хронического перенасыщения железом вследствие многократных трансфузий крови (≥7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы) у пациентов с большой бета-талассемией • Лечение хронического перенасыщения железом вследствие трансфузий крови, когда терапия дефероксамином противопоказана или неэффективна: • у пациентов с выраженной бета-талассемией с перегрузкой железом по причине нечастых гемотрансфузий (<7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы); • у пациентов с прочими анемиями. • Лечение хронического перенасыщения железом, которое требует хелатной терапии, когда терапия дефероксамином противопоказана или неэффективна у пациентов с синдромами талассемии, не зависящими от трансфузий.

Механизм действия Деферазирокс – пероральный активный хелатообразователь, который обладает высокой селективной активностью к железу (III). Это тридентантный лиганд с высоким сродством к железу, связывающий его в соотношении 2:1. Деферазирокс способствует выведению железа, преимущественно с фекалиями. Деферазирокс имеет низкое сродство к цинку и меди и не приводит к образованию постоянных низких уровней этих металлов в сыворотке крови. Фармакодинамические эффекты В процессе железобалансового метаболического исследования у взрослых пациентов с талассемией с перегрузкой железом деферазирокса в суточных дозах 10, 20 и 40 мг/кг индуцировало среднее чистое выделение 0,119, 0,329 и 0,445 мг железа/кг массы тела/сутки соответственно. Клиническая эффективность и безопасность Были проведены клинические исследования эффективности деферазирокса в форме диспергируемых таблеток с деферазироксом в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой. В результате, доза деферазирокса в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой почти на 30% меньше чем у диспергируемых таблеток, а именно меньше почти на 1 таблетку (см. раздел 5.2) Деферазирокс был исследован у 411 взрослых пациента с хронической перегрузкой железом вследствие переливания крови. К основным состояниям, требующим переливания крови, относятся бета-талассемия, серповидноклеточная анемия и другие врожденные и приобретенные анемии (миелодиспластический синдром, синдром Даймонда - Блекфена, апластическая анемия и другие очень редкие анемии). Лечение в дозах 20 и 30 мг/кг массы тела в сутки в течение 1 года у пациентов с бета-талассемией, которым проводили частые переливания крови, приводило к снижению показателей общего железа в организме; концентрация железа в печени снижалась в среднем примерно до - 0,4 и - 8,9 мг железа/г печени (биопсия на сухой вес) соответственно, уровень ферритина в сыворотке крови снижался в среднем примерно до - 36 и - 926 мкг/л соответственно. При этих же дозах соотношение выведения и всасывания железа составляло 1,02 (показатель баланса чистого железа) и 1,67 (показатель выведения чистого железа) соответственно. Деферазирокс вызывал аналогичные реакции у пациентов с перегрузкой железом и другими формами анемии. Суточная доза 10 мг/кг массы тела в течение одного года может поддерживать уровень железа в печени и ферритина в сыворотке крови и индуцировать баланс чистого железа у пациентов, которым осуществляют редкие переливания или обменные переливания крови. Уровень ферритина в сыворотке крови, который оценивали ежемесячно, отражал изменения концентрации железа в печени. Изменения уровня ферритина в сыворотке крови можно применять для наблюдения за соответствующей реакцией на терапию лекарственным средством. Ограниченные клинические данные (29 пациентов с нормальной сердечной функцией на начальном уровне) с помощью МРТ показывают, что лечение деферазироксом в дозе 10–30 мг/кг в сутки в течение 1 года может также снизить уровни железа в сердце (в среднем МРТ T2* увеличилось с 18,3 до 23 миллисекунд). Основной анализ базового сравнительного исследования с участием 586 пациентов с бета-талассемией и трансфузионной перегрузкой железом не продемонстрировал преимущества эффективности деферазирокса в отношении дефероксамина в анализе общей популяции пациентов. Как следует из анализа полученных результатов этого исследования, в подгруппе пациентов с концентрацией железа в печени ≥7 мг железа/г массы печени, которые применяли деферазирокс (20 и 30 мг/кг) или дефероксамин (от 35 до ≥50 мг/кг), не было продемонстрировано преимущества в эффективности. У пациентов с концентрацией железа в печени <7 мг/г, которые применяли деферазирокс (5 и 10 мг/кг) или дефероксамин (от 20 до 35 мг/кг), не было установлено преимущества эффективности из-за дисбаланса в дозировке двух хелаторов. Этот дисбаланс возник потому, что пациентам, которые принимали дефероксамин, не изменяли дозу, которую они получали до исследования, даже если она была выше дозы, указанной в протоколе. Исходя из доклинических и клинических исследований выяснилось, что диспергируемые таблетки деферазирокса могут быть такими же активными, как и дефероксамин, при использовании в соотношении доз 2:1 (т.е. доза диспергируемых таблеток деферазирокса, которая в численном выражении составляет половину дозы дефероксамина). Для таблеток деферазирокса, покрытых пленочной оболочкой, можно рассматривать соотношение доз 3:1 (т.е. доза таблеток деферазирокса, покрытых пленочной оболочкой, которая численно составляет одну треть дозы). Однако, эта рекомендация дозировки не оценивалась проспективно в процессе клинических испытаний. Кроме того, у пациентов с концентрацией железа в печени ≥7 мг железа/г массы печени с различными редкими анемиями или серповидноклеточной анемией деферазирокса в дозе до 20 и 30 мг/кг приводил к уменьшению концентрации железа в печени и ферритина в сыворотке крови по сравнению с концентрациями у пациентов с бета-талассемией. Было проведено плацебо-контролируемое, рандомизированное исследование при участии 225 пациентов с миелодисплатическим синдромом (МДС) (низкий/1-го уровня риск) и трансфузионным перенасыщением железа. Результаты исследования показали позитивное влияние деферазирокса на выживаемость (EFS, составляющая конечная точна включающая сердечнососудистые и печеночные нарушения, которые не привели к летальному исходу) и на уровень ферритина в сыворотке крови. Профиль безопасности соответствует предварительным исследованиям у взрослых пациентов с МДС. Во время исследования по безопасности применения деферазирокса в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, у пациентов с синдромами талассемии, которые зависят от трансфузий, или миелодиспластическим синдромом получали лечение в течение 24 недель. Отмечался подобный профиль безопасности таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и диспергируемых таблеток. У пациентов с синдромами талассемии, которая не зависит от трансфузий, и перенасыщением железом лечение деферазирокса оценивали в одногодичном двойном слепом рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании. В процессе исследования сравнивали эффективность двух различных схем применения деферазирокса в виде диспергируемых таблеток (начальные дозы 5 и 10 мг/кг в сутки, 55 пациентов в каждой группе) по сравнению с плацебо (56 пациентов). Основным параметром эффективности было изменение концентрации железа в печени (LIC) по сравнению с исходным уровнем через 12 месяцев лечения. Одним из вторичных параметров эффективности было изменение концентрации ферритина в сыворотке крови по сравнению с исходным уровнем через 12 месяцев лечения. При применении начальной дозы 10 мг/кг в сутки деферазирокс в виде диспергируемых таблеток, приводил к снижению показателей общего железа в организме. В среднем концентрация железа в печени уменьшилась на 3,80 мг железа/г сухого веса у пациентов, получавших деферазирокс (начальная доза 10 мг/кг в сутки), и увеличилась на 0,38 мг железа/г сухого веса у пациентов, которые получали плацебо (р <0,001). В среднем уровень ферритина в сыворотке крови уменьшился на 222,0 мкг/л у пациентов, получавших диспергируемые таблетки деферазирокс (начальная доза 10 мг/кг в сутки), и увеличился на 115 мкг/л у пациентов, получавших плацебо (р <0,001).

Начальное и поддерживающее лечение деферазироксом должны проводить врачи, имеющие опыт лечения хронического перенасыщения железом. Режим дозирования Трансфузионное перенасыщение железом. Рекомендуется начинать лечение после трансфузии примерно 20 единиц (≈100 мл/кг) эритроцитарной массы (эр.массы) или при наличии данных клинического контроля, свидетельствующих о хроническом перенасыщении железом (например, при концентрации ферритина в сыворотке крови >1000 мкг/л). Дозы (в мг/кг) следует рассчитать и округлить до ближайшей дозировки целой таблетки. Целью железохелатной терапии является выведение железа, введенного при трансфузии, и при необходимости снижение существующей концентрации железа. Следует соблюдать осторожность при хелаторной терапии для минимизации рисков перегрузки железом у пациентов. Рекомендованные дозы приведены в таблице ниже. Рекомендуемые дозы при перенасыщении железом в результате трансфузий крови. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой — Трансфузии — Уровни ферритина в сыворотке крови Начальная доза — 14 мг/кг в сутки — После 20 единиц (приблизительно 100 мл/кг) (эр.массы) — или — > 1,000 мкг/л Альтернативные начальные дозы — 21 мг/кг в сутки — > 14 мл/кг/мес эр.массы (приблизительно > 4 единиц/мес для взрослых) 7 мг/кг в сутки — <7 мл/кг/мес эр.массы (приблизительно < 2 единиц/месдля взрослых) Для пациентов, для которых была эффективна терапия дефероксамином. — 1/3 дозы дефероксамина Мониторинг — Ежемесячно Целевой диапазон — 500–1,000 мкг/л Этапы коррекции дозы (каждые 3–6 месяцев) — Увеличение дозы — > 2,500 мкг/л 3,5 -7 мг/кг в сутки До 28 мг/кг в сутки Уменьшение дозы 3,5–7 мг/кг/сутки — <2,500 мкг/л У пациентов, которым применяли дозы >21 мг/кг в сутки Целевой диапазон достигнут. — 500–1,000 мкг/л Максимальная доза — 28 мг/кг в сутки С учетом приостановки лечения — < 500 мкг/л Начальная дозировка. Рекомендуемая начальная суточная доза таблеток, Деферазирокс-Виста, покрытых пленочной оболочкой, составляет 14 мг/кг массы тела. Для пациентов, требующих снижения повышенных уровней железа в организме и получающих более 14 мл/кг/месяц эритроцитарной массы (приблизительно > 4 единиц/месяц для взрослого пациента), начальная суточная доза может составлять 21 мг/кг. Для пациентов, которые не требуют снижения повышенных уровней железа в организме и которые получают менее 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы (приблизительно < 2 единиц/месяц для взрослых), начальная суточная доза может составлять 7 мг/кг. Необходимо контролировать реакцию пациента и рассматривать возможность повышения дозы, если не достигнута достаточная эффективность. Пациентам с хорошим клиническим ответом на лечение дефероксамином можно назначать начальную дозу деферазирокса, составляющую 1/3 дозы дефероксамина (например, пациент, получающий дефероксамин в дозе 40 мг/кг/сутки в течение 5 дней, может быть переведен на начальную суточную дозу Деферазирокс- Висты 14 мг/кг в сутки). Если суточная доза составляет менее 14 мг/кг массы тела, необходимо контролировать клинический ответ пациента и рассмотреть возможность повышения дозы, если не достигнут достаточный эффект. Коррекция дозы. Рекомендуется ежемесячно контролировать уровень ферритина в сыворотке крови и при необходимости корректировать дозу деферазирокса каждые 3–6 месяцев на основе изменений уровня ферритина в сыворотке крови. Коррекцию дозы следует осуществлять поэтапно на 3,5–7 мг/кг в соответствии с индивидуальной реакцией пациента и терапевтическими целями (поддержание или снижение уровня железа). Для пациентов, у которых применение данного лекарственного средства в дозе 21 мг/кг не обеспечивает необходимого контроля (например, уровни ферритина в сыворотке крови постоянно превышают 2500 мкг/л и не выявляют тенденции к снижению со временем), возможно применение дозы до 28 мг/кг. Данные относительно долгосрочной эффективности и безопасности деферазирокса при применении в дозах более 30 мг/кг до сих пор ограничены (после увеличения дозы за 264 пациентами осуществлялось наблюдение в среднем в течении 1 года). В случае очень неудовлетворительного контроля гемосидероза в дозе до 21 мг/кг дальнейшее увеличение (максимум дозы 28 мг/кг) может не обеспечить удовлетворительного контроля и могут быть рассмотрены альтернативные варианты лечения. Если удовлетворительный контроль не обеспечивается дозами более 21 мг/кг, не следует продолжать лечение в таких дозах и следует рассматривать альтернативные варианты лечения. Не рекомендуется назначать лекарственное средство в дозе более 28 мг/кг, поскольку опыт применения ограничен. Пациентам, применяющим лекарственное средство в дозе более 21 мг/кг, следует рассматривать возможность снижения дозы поэтапно на 3,5–7 мг/кг при достижении контроля (например, уровни ферритина в сыворотке крови постоянно ниже 2 500 мкг/л и выявляют тенденции к понижению со временем). Пациентам, у которых уровень ферритина сыворотки крови достиг необходимого уровня (обычно между 500 и 1 000 мкг/л), дозу следует понижать постепенно начиная с 3.5 до 7 мг/кг. Это необходимо для поддержания уровня ферритина сыворотки крови и минимизации рисков перегрузки железом. Если уровень ферритина в сыворотке крови последовательно снижается до значения менее 500 мкг/л, лечение следует прекратить. Синдромы талассемии, не зависящие от трансфузий. Следует начинать хелатную терапию только при перенасыщении железом (концентрация железа в печени [LIC] ≥5 мг Fe/г сухого веса [dw] или уровни ферритина в сыворотке крови стабильно >800 мкг/л). Показатель LIC является приоритетным для определения перенасыщения железом и должен использоваться, если это возможно. Следует соблюдать осторожность при проведении хелатной терапии у всех пациентов для минимизации риска перенасыщения хелатами. Рекомендуемые дозы указаны в таблице ниже. Рекомендуемые дозы при синдроме талассемии, не зависящие от трансфузий. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой — Концентрация железа в печени (LIC)* — Уровни ферритина в сыворотке крови Начальная доза — 7 мг/кг в сутки — ≥5 мг железа/г сухого веса — или — > 800 мкг/л Контроль — Ежемесячно Этапы коррекции дозы (каждые 36 месяцев) — Увеличение дозы 3,5 -7 мг/кг в сутки — ≥7 мг железа/г сухого веса — или — > 2000 мкг/л Уменьшение дозы 3,57 мг/кг в сутки — <7 мг железа/г сухого веса — или — ≤ 2000 мкг/л Максимальная доза — 14 мг/кг в сутки Для взрослых 7 мг/кг/день Для взрослых — Не оценивалось — и — ≤ 2000 мкг/л Приостановка лечения — <3 мг железа/г сухого веса — или — <300 мкг/л Восстановление лечения — Не рекомендовано * LIC Определение концентрации железа в печени является предпочтительным методом определения уровня перенасыщения железом. Начальная дозировка. Рекомендуемая начальная суточная доза деферазирокса для пациентов с синдромами талассемии, не зависящих от трансфузий, составляет 7 мг/кг массы тела. Коррекция дозы. Рекомендуется ежемесячно контролировать уровень ферритина в сыворотке крови, чтобы оценить реакцию пациента на терапию и свести к минимуму риск перенасыщения хелатами. Через 36 месяцев лечения следует рассматривать целесообразность поэтапного повышения дозы на 3,5–7 мг/кг, если показатель LIC у пациента ≥7 мг Fe/г сухого веса или уровни ферритина в сыворотке крови стабильно >2000 мкг/л и не выявляют тенденции к снижению со временем, а пациент хорошо переносит лекарственное средство. Не рекомендуется назначать лекарственное средство в дозах свыше 14 мг/кг, поскольку опыт применения доз выше этого уровня пациентам с синдромами талассемии, не зависящими от трансфузий, отсутствует. У взрослых пациентов, которым показатель LIC не определяли, а уровень ферритина в сыворотке крови ≤ 2000 мкг/л, дозы не должны превышать 7 мг/кг. Для пациентов, которым доза была повышена до >7 мг/кг, рекомендуется снизить дозу до 7 мг/кг или менее, когда показатель LIC < 7 мг Fe/г сухого веса или уровень ферритина в сыворотке крови ≤ 2000 мкг/л. Прекращение лечения. После достижения удовлетворительного уровня железа в организме (показатель LIC < 3 мг Fe/г сухого веса или уровни ферритина в сыворотке крови < 300 мкг/л) лечение следует прекратить. Нет данных о повторном лечении пациентов, у которых наблюдается повторное накопление железа после достижения удовлетворительного уровня железа в организме, следовательно, повторное лечение не может быть рекомендовано. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста (более 65 лет). Рекомендации по дозировке для пациентов пожилого возраста такие же, как описано выше. В процессе исследований у пациентов пожилого возраста была более высокая частота нежелательных реакций, чем у более молодых пациентов (в частности диареи), поэтому следует тщательно следить за нежелательными явлениями, которые могут потребовать коррекции дозы. Пациенты с нарушением функции почек. Применение деферазирокса пациентам с почечной дисфункцией не изучалось и противопоказано пациентам с клиренсом креатинина <60 мл/мин. Пациенты с нарушениями функции печени Применение лекарственного средства пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не рекомендуется (класс С по шкале Чайлда-Пью). Для пациентов с умеренными нарушениями функции печени (класс B по шкале Чайлда-Пью) доза должна быть значительно снижена с последующим прогрессивным повышением до предела в 50 %. Лекарственное средство у таких пациентов следует применять с осторожностью. Следует контролировать функцию печени у всех пациентов каждые 2 недели в течение первого месяца, а затем ежемесячно. Метод и путь введения Для перорального применения. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует глотать целиком, запивая водой. Для пациентов, которые не способны проглатывать целые таблетки, их можно измельчить и добавить в мягкую пищу, например, йогурт или яблочное пюре. Лекарственное средство следует употреблять немедленно и полностью, не хранить для дальнейшего применения. Частота применения с указанием времени приема Применять 1 раз в день, желательно в одно и тоже время каждый день, их можно принимать натощак или с легким приемом пищи. Длительность лечения Курс лечения – определяет врач Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата • К данному лекарственному средству не применимо. Указание на наличие риска симптомов отмены • К данному лекарственному средству не применимо. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата • Всегда принимайте препарат в полном соответствии с листком-вкладышем или с рекомендациями лечащего врача.

• гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата • комбинация с другой железохелатной терапией, поскольку безопасность таких комбинаций не установлена • пациенты с установленным клиренсом креатинина <60 мл/мин. • детский и подростковый возраст до 18 лет

Резюме профиля безопасности Во время лечения деферазироксом чаще всего сообщали о нежелательных реакциях со стороны ЖКТ: в основном тошнота, рвота, диарея или боль в животе и сыпь на коже. Диарея чаще встречается у пожилых людей. Эти реакции являются дозозависимыми, слабо или умеренно выраженные; в большинстве случаев они исчезают даже при продолжении применения лекарственного средства. При применении лекарственного средства сообщалось о тяжелых кожных нежелательных реакциях (SCAR), включая синдром Стивенса-Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN) и нежелательную реакцию, сопровождающуюся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Очень часто: повышение уровня креатинина в крови Часто: головная боль диарея запор рвота тошнота боль в животе вздутие живота диспепсия повышение уровня трансаминаз сыпь зуд протеинурия Нечасто: беспокойство нарушение сна головокружение катаракта макулопатия глухота боль в гортани желудочно-кишечное кровотечение язва желудка (включая множественные язвы) язва двенадцатиперстной кишки гастрит гепатит желчнокаменная болезнь нарушение пигментации расстройство функции канальцев1 (приобретенный синдром Фанкони) глюкозурия повышение температуры тела отек усталость Редко: неврит зрительного нерва воспаление пищевода нежелательная реакция которая сопровождается эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) Частота неизвестна: панцитопения тромбоцитопения усиление анемии нейтропения реакции гиперчувствительности (включая анафилаксию и ангионевротический отек) метаболический ацидоз перфорация желудочно-кишечного тракта острый панкреатит печеночная недостаточность синдром Стивенса–Джонсона гиперсенситивный васкулит крапивница мультиформная эритема алопеция токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) острая почечная недостаточность тубулоинтерстициальный нефрит нефролитиаз острый тубулярный некроз Описание отдельных нежелательных реакций В 2% случаев были зарегистрированы желчные камни и связанные с ними нарушения со стороны желчевыводящих путей. Также в 2% случаев наблюдалось повышение активности печеночных трансаминаз. Иногда (0,3% случаев) наблюдалось повышение уровня печеночных трансаминаз более чем в 10 раз от верхнего предела нормы, что свидетельствует о развитии гепатита. Сообщалось о случаях развития печеночной недостаточности, иногда летальных, особенно у пациентов с уже имеющимся циррозом печени. Случаи развития серьезного острого панкреатита наблюдались без документально подтвержденных сопутствующих заболеваний билиарной системы. Как и при применении других хелаторов железа, сообщалось о высокой частоте потери слуха и помутнении хрусталика (ранняя катаракта). При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Ранние признаки острой передозировки – это эффекты со стороны пищеварительного тракта, такие как боль в животе, диарея, тошнота и рвота. Сообщалось о нарушениях печени и почек, включая случаи повышения уровня печеночных ферментов и креатинина, которые возвращаются в норму после прекращения лечения. Ошибочно введенная разовая доза 90 мг/кг привела к синдрому Фанкони, исчезающему после лечения. Не существует специфического антидота при передозировке деферазироксом. Могут быть использованы стандартные процедуры лечения передозировки, а также симптоматическое лечение, если это целесообразно.

Функция почек. Применение деферазирокса изучалось только у пациентов с начальным уровнем креатинина сыворотки крови в пределах нормы, соответствующей возрасту. Во время клинических испытаний примерно у 36% пациентов возникло дозозависимое повышение уровня креатинина сыворотки крови на 33% в ≥2 последовательных случаях, иногда выше верхней границы нормы. Приблизительно две трети пациентов, у которых отмечалось повышение креатинина сыворотки крови, вернулись к уровню ниже 33% без коррекции дозы. У оставшейся трети повышение креатинина сыворотки крови не всегда отвечало на снижение дозы или прекращение применения лекарственного средства. В некоторых случаях после снижения дозы наблюдалась стабилизация значений креатинина сыворотки. Случаи острой почечной недостаточности были зарегистрированы при исследовании применения лекарственного средства. В некоторых случаях ухудшение функции почек привело к почечной недостаточности, что требовало временного или постоянного диализа. Причины повышения уровня креатинина сыворотки крови не выяснены. Особое внимание следует уделять контролю креатинина сыворотки крови у пациентов, которые одновременно получают лекарственные средства, подавляющие функцию почек, и у пациентов, которые получают высокие дозы лекарственного средства и/или имеющих низкую частоту трансфузии (<7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы или < 2 единиц/месяц для взрослых). Хотя увеличение нежелательных явлений со стороны почек не наблюдалось после увеличения дозы до 30 мг/кг в процессе клинических испытаний нельзя исключать возможности повышенного риска нежелательных явлений со стороны почек при применении деферазирокса в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в дозе более 21 мг/кг. Рекомендуется оценивать креатинин сыворотки крови до начала терапии двукратно и повторно после начала лечения. Креатинин сыворотки крови, клиренс креатинина (вычисленные по формулам Кокрофта-Голта или MDRD у взрослых) и/или уровень цистатина C в плазме крови следует контролировать до начала терапии, 1 раз в неделю в течении первого месяца лечения или изменения терапии деферазироксом и раз в месяц после этого. Пациенты с заболеваниями почек в анамнезе и пациенты, которые получают лекарственные средства, подавляющие функцию почек, более подвержены осложнениям. Следует поддерживать адекватную гидратацию у пациентов, у которых возникает диарея или рвота. В процессе исследований сообщали о случаях развития метаболического ацидоза на фоне лечения деферазироксом. У большинства этих пациентов отмечались нарушения функции почек, почечная тубулопатия (синдром Фанкони), диарея или состояния, при которых нарушается кислотно-щелочное равновесие. Следует контролировать показатели кислотно-щелочного равновесия в соответствии с клиническими показаниями в данной группе пациентов. Следует рассмотреть возможность прекращения терапии деферазироксом у пациентов, у которых отмечается метаболический ацидоз. Сообщалось о случаях тяжелых форм почечной тубулопатии (таких как синдром Фанкони) и почечной недостаточности, связанных с изменениями сознания в условиях гиперамонемической энцефалопатии у пациентов, получавших деферазирокс. Рекомендуется учитывать гиперамонемическую энцефалопатию и измерять уровень аммиака у пациентов, у которых развиваются непонятные изменения психического состояния во время терапии деферазироксом. Креатинин сыворотки крови — Клиренс креатинина Перед началом терапии — 2 раза — и — 1 раз Противопоказано — < 60 мл/м Контроль Первый месяц после начала терапии или изменения дозы (включая смену препарата) — еженедельно — и — еженедельно В дальнейшем — ежемесячно — и — ежемесячно Снижение суточной дозы на 7 мг/кг/сутки (таблетки, покрытые пленочной оболочкой). Если указанные ниже параметры почек наблюдаются во время двух последовательных визитов и не могут быть связаны с другими причинами. Взрослые — > 33 % выше среднего значения до лечения — и — снижение <LLN* (<90 мл/мин) После снижения дозы прекратить лечение, если Взрослые — Остается >33% выше среднего значения до лечения — и/или — снижение <LLN* (<90 мл/мин) Коррекция дозы и остановка лечения для контроля функции почек. * LLN: нижний предел нормы. Лечение может быть возобновлено в зависимости от индивидуальных клинических обстоятельств. Снижение дозы или приостановку лечения можно рассматривать при возникновении отклонений на уровне маркеров почечной тубулярной функции и/или в соответствии с клиническими показаниями: • протеинурия (тест следует проводить до начала терапии и в дальнейшем – ежемесячно); • глюкозурия у пациентов, не страдающих сахарным диабетом, и при низких уровнях калия, фосфата, магния или уратов в сыворотке крови, фосфатурии, аминоацидурии (контроль при необходимости). Почечная тубулопатия отмечается у пациентов с бета-талассемией, получавших лечение деферазироксом. Пациенты должны быть направлены к нефрологу, и могут быть рассмотрены дальнейшие специализированные исследования (например, биопсия почек), если, несмотря на снижение дозы и прерывание приема препарата, возникают следующие явления: • уровень креатинина в сыворотке крови остается значительно повышенным • стойкие отклонения других показателей функции почек (например, протеинурия, синдром Фанкони). Функция печени. Повышение показателей печеночных проб наблюдалось у пациентов, которые применяли деферазирокс. Сообщалось о случаях печеночной недостаточности, иногда со смертельным исходом. Тяжелые формы, связанные с изменениями сознания в условиях гиперамонемической энцефалопатии, могут возникать у пациентов, получавших деферазирокс. Рекомендуется учитывать гиперамонемическую энцефалопатию и измерять уровень аммиака у пациентов, у которых развиваются непонятные изменения психического состояния во время терапии деферазироксом. Следует позаботиться о поддержании адекватной гидратации у пациентов, которые имеют обезвоживание (диарею или рвоту). Большинство сообщений о печеночной недостаточности касались пациентов с выраженными заболеваниями, в том числе уже существующим циррозом печени, гепатитом С, полиогранной недостаточностью. Однако не может быть исключена роль деферазирокса как способствующего или ухудшающего фактора. Рекомендуется проверять уровни трансаминаз, билирубина и щелочной фосфатазы до начала лечения, каждые 2 недели в течение первого месяца и затем 1 раз в месяц. При устойчивом и прогрессирующем подъеме уровня трансаминаз в сыворотке, который нельзя отнести на счет других причин, прием деферазирокса следует прекратить. После выяснения причин отклонений результатов анализов функции печени или по возвращении их к нормальному уровню можно рассмотреть возможность восстановления лечения деферазироксом в более низкой дозе с последующим постепенным ее повышением. Деферазирокс не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлда-Пью). Рекомендации по контролю безопасности. Показатель — Частота Креатинин сыворотки крови — Дважды до начала терапии. Еженедельно в течение первого месяца терапии и в течение первого месяца после изменения дозы (включая смену препарата). Затем ежемесячно. Клиренс креатинина и/или уровень цистатина C в плазме крови — До начала терапии. Еженедельно в течение первого месяца терапии и в течение первого месяца после изменения дозы (включая смену препарата). Затем ежемесячно. Протеинурия — До начала терапии. Затем ежемесячно. Другие маркеры почечной тубулярной функции (например, глюкозурия, не связанная с диабетом и низкими уровнями в сыворотке крови калия, фосфатов, магния или уратов, фосфатурия, аминоацидурия). — При необходимости. Уровни трансаминаз, билирубина и щелочной фосфатазы в сыворотке крови — До начала терапии. Каждые 2 недели в течение первого месяца терапии. Затем ежемесячно. Проверка слуха и зрения — До начала терапии. Потом каждый год. Масса тела, рост и половое развитие — До начала терапии. У пациентов с малой прогнозируемой продолжительностью жизни (например, миелодиспластические синдромы с высоким риском), особенно когда сопутствующие заболевания могут повышать риск нежелательных явлений, польза препарата деферазирокс может быть ограничена, и риск может превышать пользу. Как следствие, применение пациентам деферазирокса не рекомендуется. С осторожностью следует применять лекарственное средство пациентам пожилого возраста в связи с более высокой частотой нежелательных реакций (в частности диареи). Желудочно-кишечный тракт. Были зарегистрированы язвы и кровотечения из верхнего отдела желудочно-кишечного тракта у пациентов, которые получали деферазирокс. У некоторых пациентов наблюдались множественные язвы. Сообщалось о язвах, осложненных перфорацией желудочно-кишечного тракта. Также сообщалось о летальных желудочно-кишечных кровотечениях, особенно у пожилых пациентов, имеющих гематологические злокачественные новообразования и/или низкое количество тромбоцитов. Врачи должны сообщить пациентам о признаках и симптомах желудочно-кишечных язв и кровотечений во время терапии деферазироксом и о необходимости своевременно прекратить прием деферазирокса и приступить к дополнительному обследованию и лечению, если есть подозрения на серьезные нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта. В случае язвы желудочно-кишечного тракта или кровотечения прием деферазирокса следует прекратить и незамедлительно начать дополнительное обследование и лечение. Следует соблюдать осторожность пациентам, которые принимают деферазирокс одновременно с лекарственными средствами, что имеют известный ульцерогенный потенциал (такие как НПВП, кортикостероиды или пероральные бисфосфонаты), а также пациентам, принимающим антикоагулянты, и пациентам с количеством тромбоцитов ниже 50 000/мм3 (50×109/л). Нарушения со стороны кожи. При применении деферазирокса может появиться сыпь на коже. В большинстве случаев высыпания исчезают спонтанно. Если в связи с высыпанием лечение прерывали, после исчезновения сыпи терапию можно восстановить в более низкой дозе и с последующим постепенным ее повышением. В тяжелых случаях это возобновление можно проводить в сочетании с кратковременным приемом пероральных стероидов. Сообщалось о тяжелых кожных нежелательных реакциях (SCAR), включая синдром Стивенса-Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN) и нежелательную реакцию, сопровождающуюся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), которые могут представлять угрозу жизни или приводить к летальным исходам. Если есть подозрение на появление тяжелых кожных нежелательных реакций, применение лекарственного средства следует немедленно прекратить и не восстанавливать. При назначении лекарственного средства пациентов следует проинформировать о симптомах тяжелых кожных реакций, которые следует тщательно контролировать. Реакции повышенной чувствительности. Случаи серьезных реакций гиперчувствительности (таких как анафилаксия и ангионевротический отек) были зарегистрированы у пациентов, получавших деферазирокс, преимущественно в течение первого месяца лечения. При возникновении таких реакций лекарственное средство следует отменить и назначить медикаментозное лечение. Применение деферазирокса не следует возобновлять пациентам, у которых наблюдались реакции гиперчувствительности, из-за риска возникновения анафилактического шока. Органы зрения и слуха. Были зарегистрированы случаи нарушения слуха (снижение слуха) и зрения (помутнение хрусталика). Перед началом лечения и через равные интервалы (каждые 12 месяцев) рекомендуется проверка слуха и зрения (включая фундоскопию). При выявлении нарушений при лечении следует рассмотреть возможность уменьшения дозы или прекращения лечения. Нарушения со стороны крови. Были сообщения о лейкопении, тромбоцитопении или панцитопении (или обострении этих нарушений) и обострении анемии у пациентов, получавших деферазирокс. Большинство этих пациентов уже имели существующие гематологические нарушения, часто связанные с костномозговой недостаточностью. Однако не может быть исключена способствующая или отягчающая роль данного лекарственного средства. Прерывание лечения следует рассматривать пациентам, у которых возникает цитопения неизвестной этиологии. Прочие факторы. Рекомендуется ежемесячный контроль ферритина в сыворотке крови для оценки реакции пациента на терапию и избежать передозировки. Уменьшение дозы или тщательное наблюдение за функцией почек, печени и уровнем ферритина в сыворотке крови рекомендуется в периоды лечения высокими дозами и когда уровень ферритина в сыворотке крови приближается к целевому диапазону. Если уровень ферритина в сыворотке крови постоянно падает ниже 500 мкг/л (при трансфузионном перенасыщении железом) или ниже 300 мкг/л (при синдромах талассемии, не зависящих от трансфузий), следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения. Результаты тестов креатинина сыворотки крови, ферритина сыворотки крови и трансаминаз сыворотки крови следует регистрировать и регулярно оценивать по выявлению тенденций. Результаты следует также отметить в карточке пациента. Сердечная дисфункция – известное осложнение тяжелой перегрузки железом. Сердечную функцию следует проверять у пациентов с тяжелой перегрузкой железом во время длительного лечения деферазироксом. Вспомогательные вещества Индигокармин Лекарственный препарат Деферазирокс-Виста содержит индигокармин, который запрещен к применению в лекарственных препаратах для детей. Лактоза Лекарственный препарат Деферазирокс-Виста содержит лактозу. Данный лекарственный препарат противопоказан лицам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы. Специальные предупреждения Применение в педиатрии Прием препарата Деферазирокс-Виста противопоказан детям и подросткам в возрасте до 18 лет. Применение при беременности и период лактации Беременность. Клинические данные о влиянии деферазирокса на течение беременности отсутствуют. В исследованиях на животных токсического воздействия на репродуктивную функцию при введении токсических для матери доз не обнаружено. Потенциальный риск для человека неизвестен. В качестве меры предосторожности не рекомендуется применять деферазирокс в период беременности, если только для этого нет жизненно важных показаний. Лекарственное средство может снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать дополнительные или альтернативные негормональные формы контрацепции на фоне приема деферазирокса. Период кормления грудью. В исследованиях на животных было обнаружено, что деферазирокс быстро и экстенсивно выделяется в грудное молоко. Влияния на потомство не обнаружено. Неизвестно, выделяется ли деферазирокс в грудное молоко человека. Кормление грудью во время лечения деферазироксом не рекомендуется. Фертильность. Нет данных о фертильности у человека. У животных не было обнаружено нежелательного действия на фертильность самок или самцов. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Деферазирокс-Виста оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с другими механизмами. Пациенты, испытывающие неблагоприятное влияние, головокружение, должны воздерживаться от вождения и работы с другими механизмами.

В инструкции не указано.

Безопасность применения деферазирокса в сочетании с другими хелаторами железа не была установлена. Таким образом, его не следует совмещать с другими железохелатными терапиями. Взаимодействие с едой. Cmax деферазирокса, таблеток, покрытых пленочной оболочкой, увеличивался (на 29%) при употреблении пищи с высоким содержанием жира. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, можно принимать натощак или с легким употреблением пищи, желательно в одно и то же время каждый день. Агенты, которые могут уменьшить системную экспозицию Деферазирокс-Висты Метаболизм деферазирокса зависит от ферментов УДФ-глюкуронилтрансферазы. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение деферазирокса (разовая доза 30 мг/кг) и мощного индуктора УДФ-глюкуронилтрансферазы рифампицина (повторная доза 600 мг/сутки) приводило к снижению экспозиции деферазирокса до 44 % (90 % ДИ: 37–51%). Таким образом, одновременное применение деферазирокса с мощными индукторами УДФ-глюкуронилтрансферазы (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, ритонавир) может привести к снижению эффективности деферазирокса. Следует контролировать содержание ферритина в сыворотке крови пациента во время и после применения комбинации и при необходимости корректировать дозу лекарственного средства. Холестирамин значительно снижал экспозицию деферазирокса в механистическом исследовании выявления уровня внутрипеченочной утилизации. Взаимодействие с мидазоламом и другими препаратами, которые метаболизируются через CYP3A4. В процессе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение деферазирокса и мидазолама (маркерного субстрата CYP3A4) приводило к уменьшению экспозиции мидазолама до 17% (90% ДИ: 8-26 %). В клинических условиях этот эффект может быть более выражен. Таким образом, из-за возможного снижения эффективности следует с осторожностью комбинировать деферазирокс с веществами, которые метаболизируются через CYP3A4 (например, с циклоспорином, симвастатином, гормональными противозачаточными средствами, бепридилом, эрготамином). Взаимодействие с репаглинидом и другими агентами, которые метаболизируются через CYP2C8. В процессе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение деферазирокса как умеренного ингибитора CYP2C8 (30 мг/кг в сутки) с репаглинидом, субстратом CYP2C8, принятым в разовой дозе 0,5 мг, повышало AUC и Cmax репаглинида примерно в 2,3 раза (90% ДИ [2,032,63]) и в 1,6 раза (90% ДИ [1,421,84]) соответственно. Поскольку не было установлено взаимодействия с дозами репаглинида выше 0,5 мг, одновременного применения деферазирокса с репаглинидом следует избегать. Если такое сочетание необходимо, следует проводить тщательный клинический контроль и контроль глюкозы в крови. Нельзя исключать взаимодействие между деферазироксом и другими субстратами CYP2C8, такими как паклитаксел. Взаимодействие с теофиллином и другими агентами, которые метаболизируются через CYP1A2 В процессе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение деферазирокса как ингибитора CYP1A2 (повторная доза 30 мг/кг/сутки) и субстрата CYP1A2 теофиллина (разовая доза 120 мг) привело к увеличению AUC теофиллина до 84 % (90 % ДИ: 73 % до 95 %). Cmax при приеме разовой дозы не была нарушена, но ожидается увеличение Cmax теофиллина при длительном применении. Таким образом, одновременное применение деферазирокса с теофиллином не рекомендуется. Если деферазирокс и теофиллин применяют одновременно, следует контролировать концентрацию теофиллина и рассматривать возможность снижения его дозы. Нельзя исключать взаимодействие между деферазироксом и другими субстратами CYP1A2. Для веществ, которые преимущественно метаболизируются CYP1A2 и имеют низкий терапевтический индекс (например, клозапин, тизанидин), используют те же рекомендации, что и для теофиллина. Дополнительная информация Одновременное применение лекарственного средства и антацидных препаратов, содержащих алюминий, официально не изучалось. Хотя деферазирокс имеет более низкое родство с алюминием, чем с железом, лекарственное средство не рекомендуется принимать вместе с антацидными лекарственными средствами, в составе которых есть алюминий. Одновременное применение деферазирокса с веществами, обладающими известным ульцерогенным потенциалом, такими как НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту в высоких дозах), кортикостероиды или пероральные бисфосфонаты, может увеличить риск желудочно-кишечной токсичности. Одновременное применение лекарственного средства с антикоагулянтами может также увеличить риск желудочно-кишечного кровотечения. Требуется тщательный клинический контроль при сочетании деферазирокса с этими веществами. Одновременное введение деферазирокса и бусульфана приводит к увеличению уровня AUC бусульфана, но механизм взаимодействия остается неясным. Если возможно, следует оценить фармакокинетику (AUC, клиренс) изучаемой дозы бусульфана, чтобы обеспечить корректировку дозы.

Срок хранения 3 года. Не применять по истечении срока годности. Условия хранения Хранить при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте.