Джадену™ таблетки 180 мг

Одна таблетка содержит активное вещество - деферазирокс, 180 мг или 360 мг, вспомогательные вещества - целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, повидон К30, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, полоксамер 188, состав оболочки (Opadry синий 00F105009, Opadry синий 00F105003): гидроксипропилметилцеллюлоза 2910/гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль 4000/макрогол 4000, тальк, FD&C синий # 2/индигокармин алюминиевый лак (Е 132). Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки овальной формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, с гравировкой «NVR» на одной стороне и «180» по направлению к верху выпуклости между двумя кривыми гравированными линиями на другой стороне, с фаской (для дозировки 180 мг). Таблетки овальной формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой темно-синего цвета, с гравировкой «NVR» на одной стороне и «360» по направлению к верху выпуклости между двумя кривыми гравированными линиями на другой стороне, с фаской (для дозировки 360 мг).

- лечение хронического перенасыщения железом вследствие трансфузий крови у пациентов с большой бета-талассемией - лечение хронического перенасыщения железом вследствие трансфузий крови, когда терапия дефероксамином противопоказана или неадекватна у следующих групп пациентов: • у взрослых пациентов с большой бета-талассемией с перенасыщением железом вследствие нечастых трансфузий крови (<7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы) • у взрослых пациентов с другими анемиями - лечение хронического перенасыщения железом, требующей хелатной терапии, когда терапия дефероксамином противопоказана или неадекватна у пациентов с нетрансфузионно-зависимыми талассемическими синдромами

Механизм действия Деферазирокс является перорально активным хелатором, который обладает высокой селективностью в отношении железа (III). Он представляет собой лиганд, образующий три связи с комплексообразователем, который связывается с высоким сродством в соотношении 2:1. Деферазирокс способствует экскреции железа, преимущественно с калом. Деферазирокс обладает низким сродством к цинку и меди и не вызывает постоянного снижения уровня данных металлов в сыворотке. Фармакодинамические эффекты В метаболическом исследовании с оценкой баланса железа у взрослых пациентов с талассемией и перегрузкой железа деферазирокс в суточной дозе 10, 20 и 40 мг/кг (в форме измельчаемых таблеток) вызывал среднюю суммарную экскрецию 0,119, 0,329 и 0,445 мг Fe/кг массы тела/день, соответственно. Клиническая эффективность и безопасность Исследования клинической безопасности проводились с измельчаемыми таблетками деферазирокса. Деферазирокс исследовался с участием 411 взрослых (≥ 16 лет) и 292 педиатрических пациентов (от 2 до < 16 лет) с хронической перегрузкой железом вследствие переливаний крови. Из педиатрических пациентов 52 были в возрасте от 2 до 5 лет. Первичные заболевания, требующие переливания крови, включали бета-талассемию, серповидно-клеточную анемию и другие врожденные и приобретенные анемии (миелодиспластические синдромы, синдром Даймонда-Блекфена, апластическую анемию и другие очень редкие анемии). Ежедневное применение измельчаемых таблеток деферазирокса в дозах 20 и 30 мг/кг в течение одного года у взрослых и педиатрических пациентов с бета-талассемией, которым часто переливали кровь, приводило к снижению показателей общего железа в организме; концентрация железа в печени снижалась приблизительно на –0,4 и –8,9 мг Fe/г печени (сухой вес при биопсии (св)) в среднем, соответственно, а уровень ферритина в сыворотке снижался на –36 и –926 мкг/л в среднем, соответственно. При таких же дозах отношение экскреция железа: поступление железа составляло 1,02 (указывает на суммарный баланс железа) и 1,67 (указывает на суммарное удаление железа), соответственно. Деферазирокс вызывал сходные ответы у пациентов с перегрузкой железом с другими анемиями. Суточные дозы 10 мг/кг (в форме измельчаемых таблеток) в течение одного года позволяют поддерживать уровень железа в печени и ферритина в сыворотке и снижают суммарный баланс железа у пациентов, у которых переливание проводится нечасто или проводится обменное переливание. Уровень ферритина в сыворотке, оцениваемый раз в месяц, отражал изменения концентрации в печени, что указывает на то, что тенденции в уровне ферритина в сыворотке можно применять для отслеживания ответа на терапию. Ограниченные клинические данные (29 пациентов с нормальной функцией сердца в исходном состоянии) с применением МРТ показывают, что лечение деферазироксом в дозе 10–30 мг/кг/день (в форме измельчаемых таблеток) в течение 1 года может также снижать уровень железа в сердце (в среднем МРТ Т2* увеличивается с 18,3 до 23,0 миллисекунд). Основной анализ в опорном сравнительном исследовании с участием 586 пациентов, страдающих бета-талассемией и трансфузионной перегрузкой железа, не продемонстрировал не меньшей эффективности измельчаемых таблеток деферазирокса по сравнению с дефероксамином в анализе полной популяции пациентов. На основании апостериорного анализа в данном исследовании представляется, что в подгруппе пациентов с концентрацией железа в печени ≥ 7 мг Fe/г св, получавших диспергируемые таблетки деферазирокса (20 и 30 мг/кг) или дефероксамина (35 – ≥ 50 мг/кг), критерий не меньшей эффективности был достигнут. Однако у пациентов с концентрацией железа в печени < 7 мг Fe/г св, получавших диспергируемые таблетки деферазирокса (5 и 10 мг/кг) или дефероксамина (20–35 мг/кг), критерий не меньшей эффективности достигнут не был из-за дисбаланса дозирования двух хелаторов. Данный дисбаланс возникал из-за того, что пациентам в группе дефероксамина разрешалось оставаться на применяемой до исследования дозе, даже если она была выше, чем доза по протоколу. В данном опорном исследовании участвовали шестьдесят шесть пациентов в возрасте 6 лет, и 28 из них получали диспергируемые таблетки деферазирокса. На основании данных доклинических и клинических исследований представляется, что диспергируемые таблетки деферазирокса могут быть так же активны, как дефероксамин, когда применяются в отношении доз 2:1 (т. е. доза таблеток деферазирокса, которая численно в два раза меньше, чем доза дефероксамина). Для таблеток деферазирокса, покрытых пленочной оболочкой, можно рассматривать отношение доз 3:1 (т. е. доза таблеток деферазирокса, покрытых пленочной оболочкой, которая численно равна одной трети дозы дефероксамина). Однако такие рекомендации по дозированию не оценивались перспективно в клинических исследованиях. Кроме того, у пациентов с концентрацией железа в печени ≥ 7 мг Fe/кг св с разными редкими анемиями или серповидно-клеточной анемией диспергируемые таблетки деферазирокса в дозе до 20–30 мг/кг вызывали снижение концентрации железа в печени и уровня ферритина в сыворотке, сопоставимые со снижением данных показателей у пациентов с бета-талассемией. Среди 225 пациентов с миелодиспластическим синдромом (риск низкий/промежуточный -1) и трансфузионной перегрузкой железом было проведено плацебо-контролируемое рандомизированное исследование. Результаты этого исследования позволяют предположить, что деферазирокс оказывает положительное влияние на бессобытийную выживаемость (EFS, комбинированная конечная точка, включая заболевания сердца или печени без смертельного исхода) и уровень ферритина сыворотки. Профиль безопасности соответствовал предыдущим исследованиям у взрослых пациентов с миелодиспластическим синдромом. В исследовании для оценки безопасности препарата деферазирокс в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, и в диспергируемых таблетках 173 взрослых пациента с зависимой от трансфузий талассемией или миелодиспластическим синдромом получали лечение в течение 24 недель. Наблюдался сравнимый профиль безопасности для таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и диспергируемых таблеток. У пациентов с нетрансфузионно-зависимыми талассемическими синдромами и перегрузкой железом лечение измельчаемыми таблетками деферазирокса оценивалось в однолетнем рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. В исследовании сравнивалась эффективность двух разных режимов введения измельчаемых таблеток деферазирокса (начальная доза 5 и 10 мг/кг/день, 55 пациентов в каждой группе) и соответствующего плацебо (56 пациентов). В исследование было включено 145 взрослых и 21 педиатрический пациент. Основным показателем эффективности было изменение концентрации железа в печени (LIC) по сравнению с исходным уровнем после 12 месяце лечения. Одним из дополнительных показателей эффективности было изменение уровня креатинина в сыворотке к четвертому кварталу по сравнению с исходным состоянием. При начальной дозе 10 мг/кг диспергируемые таблетки деферазирокса приводили к снижению показателей общего железа в организме. В среднем концентрация железа в печени снижалась на 3,80 мг Fe/кг св у пациентов, получавших диспергируемые таблетки деферазирокса (начальная доза 10 мг/кг/день), и увеличивалась на 0,38 мг Fe/кг св у пациентов, получавших плацебо (р < 0,001). В среднем уровень ферритина в крови снижался на 222,0 мкг/л у пациентов, получавших диспергируемые таблетки деферазирокса (начальная доза 10 мг/кг/день), и увеличивалась на 115 мкг/мл у пациентов, получавших плацебо (р < 0,001).

Режим дозирования Лечение препаратом Джаденутм следует начинать и проводить под наблюдением врача с опытом лечения хронического перенасыщения железом. Перенасыщение железом вследствие трансфузий крови Дозирование Рекомендуется начинать лечение после трансфузии около 20 единиц (около 100 мл/кг) эритроцитарной массы или при наличии данных клинического контроля, свидетельствующих о наличии хронической перегрузки железом (например, при концентрации ферритина в сыворотке крови около 1000 мкг/л). Дозы (в мг/кг) должны быть рассчитаны и округлены до ближайшей дозы в целых таблетках. Целями железохелатной терапии является выведение железа, введенного при трансфузии и, при необходимости, снижение существующей концентрации железа. При железохелатной терапии следует соблюдать осторожность для снижения риска избыточного хелатирования у пациентов. При замене терапии препаратом Эксиджад® на терапию препаратом Джаденутм, дозу необходимо снизить на 30% и округлить максимально близко к дозе целой таблетки, покрытой пленочной оболочкой. Соответствие доз обеих лекарственных форм представлено в таблице 1. Таблица 1. Рекомендуемые дозы при трансфузионной перегрузке железом Джаденутм, таблетки покрытые пленочной оболочкой — Эксиджад®, диспергируемые таблетки — Переливания — Уровень ферритина в сыворотке Начальная доза — 14 мг/кг/день — 20 мг/кг/день — После 20 единиц (приблизит. 100 мл/кг) ЭМ — или > 1000 мкг/л Альтернативная начальная доза — 21 мг/кг/день — 30 мг/кг/день — > 14 мл/кг/месяц ЭМ (приблизит. > 4 ед./месяц для взрослых) 7 мг/кг/день — 10 мг/кг/день — < 7 мл/кг/месяц ЭМ (приблизит. < 2 ед./месяц для взрослых) Для пациентов с адекватным контролем при лечении дефероксамином — Одна треть от дозы дефероксамина — Половина от дозы дефероксамина Мониторинг — Ежемесячно Целевой диапазон — 500–1000 мкг/л Этапы корректировки — Увеличение — > 2500 мкг/л (каждые 3–6 месяцев) — 3,5–7 мг/кг/день До 28 мг/кг/день — 5–10 мг/кг/день До 40 мг/кг/день Уменьшение — < 2500 мкг/л 3,5–7 мг/кг/день У пациентов, получавших дозы > 21 мг/кг/день — 5–10 мг/кг/день У пациентов, получавших дозы > 30 мг/кг/день - Когда достигнут целевой уровень — 500–1000 мкг/л Максимальная доза — 28 мг/кг/день — 40 мг/кг/день Рассматривать приостановку лечения — < 500 мкг/л Начальная доза Рекомендуемая начальная суточная доза препарата Джаденутм составляет 14 мг/кг массы тела. Для пациентов, получающих трансфузии эритроцитарной массы в объеме более 14 мл/кг/месяц (приблизительно более 4-х единиц крови в месяц для взрослых) с целью уменьшения содержания железа в организме возможно применение начальной суточной дозы 21 мг/кг. Для пациентов, получающих менее 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы (приблизительно менее 2-х единиц крови в месяц для взрослых), с целью поддержания нормального содержания железа в организме может быть рассмотрено применение начальной суточной дозы 7 мг/кг. Необходимо отслеживать ответ пациента, и следует рассматривать увеличение дозы, если не достигается достаточная эффективность. Для пациентов с хорошим клиническим эффектом на фоне лечения дефероксамином начальная доза препарата Джаденутм должна составлять треть от ранее применяемой дозы дефероксамина (например, у пациента, получавшего 40 мг/кг/сут дефероксамина в течение 5 дней в неделю или эквивалентное количество, терапию препаратом Джаденутм можно начинать с 14 мг/кг в сутки). Когда это приводит к тому, что суточная доза составляет менее 14 мг/кг массы тела, необходимо отслеживать ответ пациента на лечение, и в случае недостаточной эффективности следует рассматривать увеличение дозы. Подбор дозы Рекомендуется ежемесячно контролировать концентрацию ферритина в сыворотке крови и при необходимости проводить коррекцию дозы препарата Джаденутм каждые 3-6 месяцев, исходя из изменения концентрации ферритина в сыворотке крови. Коррекцию дозы следует проводить поэтапно с шагом 3,5-7 мг/кг массы тела в соответствии с индивидуальным ответом на терапию и в зависимости от цели проводимой терапии (поддержание или уменьшение содержания железа). При неэффективности лечения препаратом в дозе 21 мг/кг массы тела (концентрация ферритина сыворотки сохраняется на уровне ≥ 2500 мкг/ л), дозу следует увеличить до 28 мг/кг массы тела. Не рекомендуется применение дозы более 28 мг/кг, поскольку опыт применения препарата в более высоких дозах ограничен. При достижении целевой концентрации ферритина сыворотки крови (обычно от 500 мкг/л до 1000 мкг/л) необходимо предусмотреть постепенное (с «шагом» 3,5–7 мг/кг) снижение дозы препарата с целью поддержания концентрации ферритина в сыворотке крови в этом целевом диапазоне. Если концентрация ферритина в сыворотке крови существенно ниже 500 мкг/л, следует рассмотреть вопрос о прерывании лечения препаратом Джаденутм. У пациентов с незначительной степенью перегрузки железом или с незначительно повышенной концентрацией ферритина сыворотки крови, риск токсического действия препарата Джаденутм, также, как и других хелаторов железа, может возрастать при применении необоснованно высокой дозы препарата. Хроническая нетрансфузионная перегрузка железом у пациентов с талассемией Хелатная терапия препаратом Джаденутм у пациентов данной категории возможна только при доказанной перегрузке железом (СЖП ≥ 5 мг Fe/г сухого вещества печени или при концентрации ферритина в сыворотке крови > 800 мкг/л). Если определение СЖП не проводилось, хелаторную терапию необходимо проводить с осторожностью для минимизации риска избыточной хелации. При замене терапии препаратом Эксиджад® на терапию препаратом Джаденутм, дозу необходимо снизить на 30% и округлить максимально близко к дозе целой таблетки, покрытой пленочной оболочкой. Соответствие доз обеих форм выпуска представлено в таблице 2. Таблица 2. Рекомендуемые дозы для лечения нетрансфузионно-зависимых талассемических синдромов Таблетки, покрытые пленочной оболочкой — Диспергируемые таблетки — Концентрация железа в печени (LIC)* — Уровень ферритина в сыворотке Начальная доза — 7 мг/кг/день — 10 мг/кг/день — ≥ 5 мкг Fe/г св — или > 800 мкг/л Мониторинг — Ежемесячно Этапы корректировки (каждые 3–6 месяцев) — Увеличение — ≥ 7 мг Fe/г св — или > 2 000 мкг/л 3,5–7 мг/кг/день — 5–10 мг/кг/день Уменьшение — < 7 мг Fe/г св — или ≤ 2000 мкг/л 3,5–7 мг/кг/день — 5–10 мг/кг/день Максимальная доза — 14 мг/кг/день — 20 мг/кг/день 10 мг/кг/день Для взрослых — не оценивалось — и ≤ 2000 мкг/л Приостановка лечения — < 3 мг Fe/г св — или < 300 мкг/л Возобновление лечения — Не рекомендуется *LIC является предпочтительным методом определения перегрузки железом. Начальная доза Рекомендуемая начальная суточная доза препарата Джаденутм составляет 7 мг/кг массы тела. Подбор дозы Рекомендуется ежемесячно контролировать концентрацию ферритина в сыворотке крови с целью оценить реакцию пациента на терапию и снижения риска избыточного хелатирования.. Каждые 3-6 месяцев возможно пошаговое увеличение дозы препарата на 3,5-7 мг/кг. Коррекция дозы возможна при сохранении СЖП на уровне ≥ 7 мг Fe/г сухого вещества печени или сохраняющейся (без тенденции к снижению) концентрации ферритина сыворотки крови >2000 мкг/л и при хорошей переносимости терапии. Применение препарата Джаденутм у пациентов с талассемией в дозе более 14 мг/кг массы тела не рекомендовано (из-за недостатка данных по эффективности и безопасности применения в данной дозировке). У пациентов с концентрацией ферритина сыворотки крови ≤ 2000 мкг/л без определения СЖП доза препарата Джаденутм не должна превышать 7 мг/кг массы тела. У пациентов, получающих терапию в дозе более 7 мг/кг массы тела, рекомендовано снижать дозу препарата Джаденутм до достижения СЖП ≤ 7 мг Fe/г сухого вещества печени или концентрации ферритина ≤ 2000 мкг/л. Терапия препаратом Джаденутм должна быть окончена при достижении СЖП < 3 мг Fe/г сухого вещества печени или концентрации ферритина < 300 мкг/л. В дальнейшем возможно возобновление терапии при наличии терапевтической необходимости. Пациенты в возрасте ≥65 лет Для пациентов данной категории не требуется коррекции режима дозирования. Поскольку у пациентов в возрасте ≥65 лет отмечалось повышение частоты нежелательных явлений (НЯ) по сравнению с пациентами в возрасте менее 65 лет, у пациентов данной категории следует проводить тщательный контроль НЯ и при необходимости снижать дозу препарата. Пациенты с нарушениями функции почек Необходимо с осторожностью применять препарат Джаденутм у пациентов с концентрацией креатинина сыворотки крови выше возрастной нормы при наличии дополнительных факторов риска, таких как: одновременное применение препаратов, способных вызывать нарушения функции почек, например, у пациентов с дегидратацией или тяжелыми инфекциями. Не требуется коррекции начальной дозы у пациентов с нарушениями функции почек. Концентрацию креатинина в сыворотке крови следует контролировать 1 раз в месяц; при необходимости суточную дозу следует уменьшать на 7 мг/кг. Препарат Джаденутм не исследовался у пациентов с нарушением функции почек и противопоказан пациентам с оценочным клиренсом креатинина < 60 мл/мин. Пациенты с нарушениями функции печени У пациентов с нарушениями функции печени применение препарата не изучалось. У пациентов с нарушениями функции печени средней степени (класс B по классификации Чайлд-Пью) начальная доза должна быть уменьшена приблизительно на 50%. Препарат не следует применять у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс C по классификации Чайлд–Пью). Контроль функции печени следует проводить перед началом лечения, каждые 2 недели во время первого месяца лечения и далее ежемесячно. Метод и путь введения Препарат Джаденутм, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует проглатывать целиком, запивая небольшим количеством воды. Если пациент не в состоянии проглотить таблетку целиком, ее можно раздробить и получившимся порошком посыпать мягкую пищу, например, йогурт или яблочный соус (пюре). Дозу раздробленного препарата Джаденутм следует принять полностью и сразу, не подвергая хранению для последующего применения. Препарат Джаденутм следует принимать внутрь 1 раз в сутки натощак, не позднее, чем за 30 минут до еды, предпочтительно в одно и то же время.

• повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата • комбинация с другими железохелатными терапиями, поскольку безопасность таких комбинаций не установлена • пациенты с клиренсом креатинина <60 мл/мин • детский и подростковый возраст до 18 лет

Очень часто • повышение уровня креатинина в крови Часто • головная боль • диарея, запор, рвота, тошнота, боль в животе, вздутие живота, диспепсия • повышение уровня трансаминаз • сыпь, зуд • протеинурия Нечасто • тревога, нарушение сна • головокружение • катаракта, макулопатия • тугоухость • боль в гортани • желудочно-кишечные кровотечения, язва желудка (включая множественные язвы), язва двенадцатиперстной кишки, гастрит • гепатит, желчнокаменная болезнь • нарушение пигментации • нарушение со стороны почечных канальцев (приобретенный синдром Фанкони), гликозурия • пирексия, отек, утомляемость Редко • лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами • неврит зрительного нерва • эзофагит Неизвестно • панцитопения1, тромбоцитопения1, усугубление анемии1, нейтропения1 • Реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции и ангионевротический отек)1 • метаболический ацидоз1 • перфорация желудочно-кишечного тракта1, острый панкреатит1 • печеночная недостаточность1 • синдром Стивенса-Джонсона1, васкулит гиперчувствительности1, крапивница1, мультиформная эритема1, алопеция1, токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) 1 • острая почечная недостаточность1, 2, тубулоинтерстициальный нефрит1, почечнокаменная болезнь1, некроз почечных канальцев1 Нежелательные реакции, описываемые во время пострегистрационного применения. Информация о них получена из спонтанных сообщений, для которых не всегда возможно надежно определить частоту или причинно-следственную связь с экспозиций лекарственного препарата. 2 отмечались тяжелые формы, связанные с изменениями сознания в контексте гипераммонемической энцефалопатии. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета контроля качества и безопасности товаров и услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Симптомы и признаки: К ранним симптомам острой передозировки относятся нарушения со стороны системы пищеварения, такие как боль в животе, диарея, тошнота и рвота. Сообщалось о развитии заболеваний печени и почек, включая случаи повышения уровня печеночных ферментов и креатинина, которые восстанавливались до нормальных значений после прекращения лечения. Ошибочное однократное введение препарата в дозе 90 мг/кг повлекло к развитию синдрома Фанкони, который разрешился после лечения. Лечение: специфического антидота для деферазирокса нет. Лечение передозировки может проходить в установленном порядке, а также с применением средств симптоматической терапии. Обратитесь за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Краткий обзор профиля безопасности препарата Наиболее частые реакции, о которых сообщалось во время хронического лечения деферазироксом в форме измельчаемых таблеток у взрослых и педиатрических пациентов, включали желудочно-кишечные расстройства (в основном тошнота, рвота, диарея или боль в животе) и кожную сыпь. О диарее сообщалось чаще у пожилых людей. Указанные реакции зависят от дозы, в основном легкие или умеренные, как правило, обратимые и в большинстве случаев разрешаются даже при продолжении лечения. Дозозависимое повышение уровня креатинина в сыворотке возникало, хотя у большинства данный показатель оставался в пределах нормы. Снижение среднего клиренса креатинина наблюдалось как у педиатрических, так и у взрослых пациентов с бета-талассемией и перегрузкой железом в первый год лечения, но есть данные, что он не снижался еще больше в последующие годы лечения. Сообщалось о повышении уровня трансаминаз печени. Рекомендуется соблюдать график мониторинга безопасности в отношении показателей функции почек и печени. Редко возникают нарушения слуха (снижение слуха) и отклонения со стороны органа зрения (помутнение хрусталика), и рекомендуется проводить ежегодное исследование данных систем. На фоне применения препарата Джаденутм сообщалось о случаях тяжелых кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

При применении неадекватно высокой дозы препарата Джаденутм у пациентов с низкой степенью перегрузки железом или при незначительном повышении концентрации ферритина в сыворотке крови токсическое действие препарата может возрастать. Рекомендуется ежемесячно определять концентрацию ферритина в сыворотке крови для оценки эффективности терапии. При устойчивом снижении концентрации ферритина в сыворотке крови менее 500 мкг/л (при перегрузке железом, обусловленной гемотрансфузиями) или менее 300 мкг/л (при талассемии) терапию препаратом следует прекратить. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта При применении препарата возможно развитие таких серьезных осложнений со стороны пищеварительной системы, как желудочно-кишечное кровотечение, язвенное поражение желудка и двенадцатиперстной кишки. Отмечались редкие случаи кровотечения из органов желудочно-кишечного тракта с летальным исходом, особенно у пациентов пожилого возраста с тяжелыми гематологическими онкологическими заболеваниями и/или низким количеством тромбоцитов. У некоторых пациентов отмечалось множественное язвенное поражение органов желудочно-кишечного тракта. Врачу и пациенту следует сохранять особую настороженность в отношении симптомов язвенного поражения желудка или двенадцатиперстной кишки, а также признаков кровотечения из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). При подозрении на развитие желудочно-кишечного кровотечения следует провести соответствующие диагностические и лечебные мероприятия. Получены также сообщения о случаях язвенного поражения органов желудочно-кишечного тракта с перфорацией (в том числе с летальным исходом). Также были сообщения о летальных желудочно-кишечных кровотечениях, особенно у пожилых пациентов, у которых были гематологические онкологические заболевания и/или низкое содержание тромбоцитов. Врачи и пациенты должны сохранять бдительность в отношении признаков и симптомов язв и кровотечений в желудочно-кишечном тракте во время терапии препаратом Джаденутм. В случае язвы желудочно-кишечного тракта или кровотечения прием Джаденутм следует прекратить и незамедлительно начать дополнительное обследование и лечение.. Следует соблюдать осторожность у пациентов, у которых препарат Джаденутм применяется в сочетании с веществами, которые являются известными ульцерогенными препаратами, такие как НПВП (нестероидные противовоспалительные препараты), кортикостероиды или оральные бисфосфонаты, у пациентов, получающих антикоагулянты, и у пациентов с содержанием тромбоцитов менее 50 000/мм3 (50 х 109/л). Нарушение функции почек Лечение деферазироксом проводилось только у пациентов с концентрацией креатинина в сыворотке крови в пределах границ возрастной нормы. У пациентов, получавших лечение деферазироксом, отмечалось незначительное непрогрессирующее повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, обычно в пределах границ нормы. Примерно у одной трети пациентов концентрация креатинина оставалась повышенной, несмотря на уменьшение дозы или прекращение приема препарата. При применении деферазирокса в пострегистрационном периоде отмечены случаи развития острой почечной недостаточности. У взрослых пациентов суточную дозу препарата Джаденутм следует уменьшить на 7 мг/кг, если при двух последовательных исследованиях повышение концентрации креатинина в сыворотке крови составляет более 33% по сравнению со средними показателями до лечения, или расчетный КК достигает показателей меньше нижней границы нормы (менее 90 мл/мин) при отсутствии связи с иными причинами, кроме применения препарата. Если происходит повышение концентрации креатинина в сыворотке крови более чем на 33% по сравнению со средними показателями до лечения и/или расчетный КК в сыворотке крови достигает показателей меньше нижней границы нормы, терапию препаратом Джаденутм следует прервать. Решение о возобновлении лечения препаратом принимают индивидуально, исходя из клинической ситуации. Учитывая повышенный риск развития осложнений при применении препарата Джаденутм у пациентов с нарушениями функции почек, или получающих препараты, оказывающие отрицательное влияние на функцию почек, рекомендовано определять концентрацию креатинина в сыворотке крови и/или КК еженедельно в течение первого месяца терапии, а затем ежемесячно. Рекомендуется дважды определить концентрацию креатинина в сыворотке крови перед началом терапии. Далее рекомендуется определять концентрацию креатинина в плазме крови, КК (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта или по формуле MDRD у взрослых) и/или концентрацию цистатина C в плазме крови еженедельно после начала терапии или изменения дозы препарата Джаденутм, а затем ежемесячно. При применении препарата Джаденутм следует ежемесячно контролировать уровень протеинурии. В некоторых случаях следует также регулярно контролировать канальцевую функцию почек (такие показатели, как глюкозурия у пациентов без сахарного диабета, низкое содержание калия, фосфатов, магния или солей мочевой кислоты, а также фосфатурия, аминоацидурия). При выявлении отклонений указанных показателей канальцевой функции почек от нормальных значений следует уменьшить дозу или временно отменить препарат Джаденутм. При развитии диареи и/или рвоты на фоне терапии препаратом Джаденутм следует обеспечить адекватную гидратацию пациентов. При пострегистрационном применении появлялись сообщения о случаях метаболического ацидоза, возникающих во время лечения деферазироксом. У большинства таких пациентов имело место нарушение функции почек, ренальная тубулопатия (синдром Фанкони) или диарея или патологические состояния, при которых известным осложнением является нарушение кислотно-основного равновесия. Следует отслеживать кислотно-основной баланс в соответствии с клиническими показаниями для данных популяций. У пациентов, у которых возникает метаболический ацидоз, следует рассматривать приостановку лечения препаратом Джаденутм. У пациентов, принимающих препарат Джаденутм отмечались постмаркетинговые случаи тяжелых форм почечной тубулопатии (такие как синдром Фанкони) и почечная недостаточность, связанные с изменениями сознания в контексте гипераммонемической энцефалопатии. Рекомендуется учитывать гипераммонемическую энцефалопатию и уровни аммиака, измеряемые у пациентов, у которых развиваются необъяснимые изменения психического статуса, при лечении препаратом Джаденутм. Таблица 3. Корректировка дозы и приостановка лечения при мониторинге функции почек Уровень креатинина в сыворотке Клиренс креатинина Перед началом терапии Двукратно (2х и Однократно (1х) Противопоказан < 60 мл/мин Мониторинг - Первый месяц после начала лечения или модификации дозы - Впоследствии Раз в неделю Раз в месяц и и Раз в неделю Раз в месяц Уменьшение суточной дозы на 7 мг/кг/день (в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой), если следующие показатели функции почек наблюдаются на протяжении двух визитов подряд и не могут быть объяснены другими причинами Взрослые пациенты > 33 % превышается средний показатель до лечения и Снижается < НГН* (< 90 мл/мин) После снижения дозы, приостановки лечения, если Взрослые пациенты Сохраняется > 33 % выше среднего показателя до лечения иили Снижается < НГН* (< 90 мл/мин) *НГН: нижняя граница нормы **ВГН: верхняя граница нормы Уровень креатинина в сыворотке — Клиренс креатинина Перед началом терапии — Двукратно (2х — и — Однократно (1х) Противопоказан — < 60 мл/мин Мониторинг - Первый месяц после начала лечения или модификации дозы - Впоследствии — Раз в неделю Раз в месяц — и и — Раз в неделю Раз в месяц Уменьшение суточной дозы на 7 мг/кг/день (в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой), если следующие показатели функции почек наблюдаются на протяжении двух визитов подряд и не могут быть объяснены другими причинами Взрослые пациенты — > 33 % превышается средний показатель до лечения — и — Снижается < НГН* (< 90 мл/мин) После снижения дозы, приостановки лечения, если Взрослые пациенты — Сохраняется > 33 % выше среднего показателя до лечения — иили — Снижается < НГН* (< 90 мл/мин) *НГН: нижняя граница нормы **ВГН: верхняя граница нормы Лечение может быть начато вновь в зависимости от индивидуальных клинических обстоятельств. Снижение дозы или приостановка лечения также могут рассматриваться, если происходят отклонения в уровне маркеров функции канальцев и/или по клиническим показаниям: • Протеинурия (исследование должно проводиться перед лечением и раз в месяц впоследствии) • Гликозурия у лиц, не страдающих диабетом, и низкий уровень калия, фосфата, магния или уратов в сыворотке, фосфатурия, аминоацидурия (отслеживается при необходимости). Были сообщения о ренальной тубулопатии с бета-талассемией, получавших препарат Джаденутм. Следует направлять пациентов к неврологу, и могут рассматриваться дополнительные специализированные диагностические исследования (такие как биопсия почек), если, несмотря на снижение дозы и приостановку лечения, возникают следующие явления: • уровень креатинина в сыворотке остается значительно повышенным и • стойкие отклонения другого маркера функции почек (например, протеинурия, синдром Фанкони). Нарушение функции печени Повышения функциональных печеночных проб наблюдались у пациентов, получавших препарат деферазирокс. После выхода на рынок отмечались случаи печеночной недостаточности, некоторые из них были с летальным исходом. У пациентов, получавших препарат Джаденутм могут возникать тяжелые формы, связанные с изменениями сознания в контексте гипераммонемической энцефалопатии. Рекомендуется учитывать гипераммонемическую энцефалопатию и уровни аммиака, измеряемые у пациентов, у которых развиваются необъяснимые изменения психического статуса, при лечении препаратом Джаденутм. Следует проявлять осторожность, чтобы поддерживать адекватную гидратацию у пациентов, которые испытывают проблемы с обезвоживанием (такие как диарея или рвота) в острой фазе болезни. Большинство сообщений о нарушении функции печени относилось к пациентам с существенными заболеваниями, включая хронические заболевания печени (включая цирроз и гепатит С) и полиорганную недостаточность. Роль препарата деферазирокс как способствующего или провоцирующего фактора не может быть исключена. Рекомендуется оценивать уровни сывороточных трансаминаз, билирубина и щелочной фосфатазы до начала терапии, каждые 2 недели в течение первого месяца и ежемесячно в последующем. Если наблюдается устойчивое и прогрессирующее повышение уровней трансаминаз, которое не может быть связано с другими причинами, терапия препаратом Джаденутм должна быть прервана. После выяснения причины отклонения функциональных печеночных проб или после нормализации уровней может быть рассмотрено осторожное возобновление терапии в более низкой дозе с последующим постепенным повышением дозы. Применение препарата Джаденутм не рекомендуется у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью). Таблица 4. Краткие рекомендации по мониторингу безопасности Исследование — Частота Уровень креатинина в сыворотке — В двух повторах перед началом терапии. Раз в неделю в первый месяц терапии и в первый месяц после модификации дозы. Раз в месяц впоследствии. Клиренс креатинина и/или уровень цистатина C в плазме — Перед началом терапии. Раз в неделю в первый месяц терапии и в первый месяц после модификации дозы. Раз в месяц впоследствии. Протеинурия — Перед началом терапии. Раз в месяц впоследствии. Другие маркеры функции почечных канальцев (такие как гликозурия у лиц, не страдающих диабетом, и низкий уровень калия, фосфата, магния или уратов в сыворотке, фосфатурия, аминоацидурия) — По необходимости. Уровень трансамина билирубина, щелочной фосфатазы — Перед началом терапии. Раз в 2 недели в первый месяц терапии. Раз в месяц впоследствии. Исследование слуха и органов зрения — Перед началом терапии. Раз в год впоследствии. Масса тела, рост и половое развитие — Перед началом терапии. Раз в год впоследствии. У пациентов с малой прогнозируемой продолжительностью жизни (например, миелодиспластические синдромы с высоким риском), особенно когда сопутствующие заболевания могут повышать риск нежелательных явлений, польза препарата Джаденутм может быть ограничена, и риск может превышать пользу. Следовательно, применение препарата Джаденутм не рекомендовано у таких пациентов. Следует соблюдать осторожность у пожилых пациентов в связи с высокой частотой нежелательных реакций (в частности, диареи). Реакции гиперчувствительности Получены сообщения о развитии реакций гиперчувствительности к деферазироксу (включая анафилактические реакции и ангионевротический отек). В большинстве случаев реакции гиперчувствительности наблюдались в первые месяцы лечения препаратом. При развитии реакций гиперчувствительности тяжелой степени лечение препаратом следует отменить и провести соответствующие лечебные мероприятия. Нарушения со стороны кожи При терапии препаратом Джаденутм возможно появление кожной сыпи. Сыпь в большинстве случаев разрешалась спонтанно. Если может потребоваться прерывание терапии, возобновление терапии возможно после разрешения сыпи с применением более низкой дозы препарата и постепенным повышением дозы. В тяжелых случаях возможно возобновление терапии в комбинации с применением оральных стероидов в течение короткого периода времени. Сообщалось о развитии тяжелых кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут носить угрожающий жизни характер или даже привести к смерти. При подозрении на наличие тяжелых кожных реакций препарат Джаденутм следует немедленно отменить без возобновления терапии. В момент назначения лечения необходимо сообщить пациенту о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и тщательно контролировать ответ. Зрительные и слуховые нарушения Поскольку на фоне лечения деферазироксом нечасто отмечалось ухудшение слуха и зрения (помутнение хрусталика), рекомендуется определять остроту слуха и проводить офтальмологическое обследование (включая исследование глазного дна) перед началом лечения препаратом Джаденутм и в ходе дальнейшей терапии с регулярными интервалами в 12 месяцев. В случае развития нарушений слуха или зрения следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы или прекращении лечения препаратом. Гематологические нарушения При применении препарата следует регулярно проводить определение гематологических показателей. В случае развития цитопении на фоне применения препарата Джаденутм лечение препаратом следует временно приостановить. После нормализации гематологических показателей терапия препаратом Джаденутм может быть возобновлена. Другие факторы Рекомендуется ежемесячный мониторинг ферритина сыворотки для оценки ответа пациента на лечение и предотвращения избыточного хелатирования. Рекомендуется снижение дозы или более тщательный мониторинг функции почек и печени, а также уровня ферритина сыворотки в период лечения высокими дозами и когда уровни ферритина сыворотки близки к целевому диапазону. При устойчивом снижении уровня ферритина сыворотки ниже 500 мкг/л (при трансфузионнной перегрузке железом) или ниже 300 мкг/л (при синдромах талассемии, не зависимых от трансфузий) следует рассмотреть вопрос о прерывании терапии. Результаты анализа креатинина сыворотки, ферритина сыворотки и сывороточных трансаминаз должны записываться и регулярно оцениваться для анализа тенденций. Тяжелая перегрузка железом может приводить к дисфункции сердца. Следует регулярно оценивать функцию сердца у пациентов, длительно получающих терапию препаратом Джаденутм по поводу тяжелой перегрузки железом. Препарат Джаденутм нельзя применять в комбинации с другими лекарственными средствами, образующими комплексы с ионами железа, поскольку безопасность применения такой комбинированной терапии не установлена. Специальные предупреждения Фертильность Данные о фертильности у людей отсутствуют. Контрацепция Джаденутм может снижать эффективность гормональных контрацептивов. Женщинам детородного возраста рекомендуется применять дополнительные или альтернативные негормональные методы контрацепции во время приема препарата Джаденутм. Беременность Клинические данные по воздействию деферазирокса на течение беременности отсутствуют. Потенциальный риск для человека неизвестен. В качестве меры предосторожности не рекомендуется применять препарат Джаденутм во время беременности, если только для этого нет жизненно важных показаний. Лактация Неизвестно, выделяется ли деферазирокс в материнское молоко человека. Кормление грудью во время приема препарата Джаденутм не рекомендуется. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Изучение влияния препарата Джаденутм на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. При появлении такого нечастого побочного явления, как головокружение, пациентам следует соблюдать осторожность при выполнении указанных видов деятельности.

В инструкции не указано.

Лекарственные средства, способные понижать системную экспозицию деферазирокса При однократном применении деферазирокса в дозе 30 мг/кг в виде диспергируемых таблеток одновременно с активными индукторами уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УГТ), рифампицином (повторный прием по 600 мг в день), отмечалось снижение системной биодоступности последнего на 44%. В связи с этим сопутствующая терапия мощными индукторами УГТ (например, рифампицином, фенитоином, фенобарбиталом, ритонавиром) может привести к снижению эффективности препарата Джаденутм. Таким образом, необходимо предусмотреть увеличение дозы препарата Джаденутм при его одновременном применении с активными индукторами УГТ, основываясь на клиническом ответе на терапию. Взаимодействие с пищей Cmax деферазирокса в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, существенного возрастает (на 29%) при применение с пищей с высоким содержанием жиров. Препарат Джаденутм может применяться как натощак, так и с легкой пищей. Взаимодействие с мидазоламом и другими лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием изофермента CYP3А4 При применении деферазирокса в виде диспергируемых таблеток одновременно с мидазоламом, субстратом изофермента CYP3А4, отмечалось снижение системной биодоступности последнего на 17%. Поскольку у пациентов с хронической перегрузкой железом снижение системной биодоступности лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP3А4, может быть более выраженным, следует с осторожностью применять препарат Джаденутм вместе с препаратами, метаболизирующимися с участием CYP3А4 (например, циклоспорином, симвастатином, гормональными контрацептивами, бепридилом, эрготамином). При одновременном применении деферазирокса с гормональными контрацептивами, которые метаболизируются с участием изофермента CYP3А4, возможно снижение эффективности последних. Взаимодействие с репаглинидом и другими лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием изофермента CYP2C8 При одновременном применении деферазирокса (повторный прием в виде диспергируемых таблеток в дозе 30 мг/кг в день) с субстратом изофермента CYP2C8, репаглинидом (однократный прием 0,5 мг), отмечалось повышение AUC и Сmax последнего на 131 % и 62% соответственно. Поскольку взаимодействие деферазирокса с репаглитинидом в дозе 0,5 мг не изучено, необходимо исключить одновременное применение препарата Джаденутм с репаглитинидом. Не следует исключать взаимодействие между деразироксом и другим субстратом изофермента CYP2C8 - паклитакселом. Холестирамин значительно снижает биодоступность деферазирокса (вероятно, из-за уменьшения энтерогепатической рециркуляции). Взаимодействие с теофиллином и другими лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием изофермента CYP1A2 При одновременном применении деферазирокса (повторный прием в виде диспергируемых таблеток в дозе 30 мг/кг в день) с субстратом изофермента CYP1А2 теофиллином (однократный прием по 120 мг), отмечалось повышение AUC последнего на 84%. При однократном применении Сmax теофилина не менялась, однако, при длительном применении возможно увеличение данного показателя. Одновременное применение препарата Джаденутм с теофиллином является нежелательным, однако если эти препараты применяются одновременно, необходим тщательный контроль концентрации теофиллина в крови с возможным снижением дозы при одновременной терапии с препаратом Джаденутм. Не следует исключать возможность взаимодействия деферазирокса с другими субстратами изофермента CYP1А2. Другие взаимодействия Не наблюдалось взаимодействия деферазирокса с дигоксином. Специальных исследований по одновременному применению деферазирокса и аскорбиновой кислоты не проводилось. Применение аскорбиновой кислоты в дозе до 200 мг/сут одновременно с деферазироксом не сопровождалось нежелательными последствиями. Совместное применение препарата деферазирокса и бусульфана приводит к увеличению воздействия бусульфана (AUC), но механизм взаимодействия остается неясным. При возможности, необходимо провести оценку фармакокинетики (AUC, клиренс) тестовой дозы бусульфана, чтобы разрешить регулирование (корректировку) дозы. Нерекомендуемые комбинации Специальных исследований по одновременному применению препарата Джаденутм с алюминийсодержащими антацидными препаратами не проводилось. Хотя деферазирокс обладает более низким сродством к алюминию, чем к железу, препарат Джаденутм не следует применять одновременно с алюминийсодержащими антацидными препаратами. Поскольку при одновременном применении деферазирокса с антикоагулянтами и лекарственными средствами, обладающими ульцерогенным действием (нестероидными противовоспалительными препаратами, глюкокортикостероидами, бисфосфонатами для приема внутрь) возможно повышение риска развития серьезных НЯ со стороны ЖКТ (кровотечений, язвенных поражений), необходимо с осторожностью применять препарат Джаденутм у пациентов, получающих вышеуказанные препараты. Эффективность и безопасность применения препарата Джаденутм с другими хелаторами железа не изучались, в связи с чем препарат Джаденутм не следует применять с другими хелаторами железа.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности Условия хранения Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от влаги месте при температуре не выше 30 С. Хранить в недоступном для детей месте!