Джакави® таблетки 5 мг

Одна таблетка содержит активное вещество - руксолитиниба фосфат, 6.60 мг, 19.80 мг или 26.40 мг (эквивалентно руксолитинибу 5 мг, 15 мг или 20 мг), вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала гликолят (тип А), гидроксипропилцеллюлоза, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки круглой формы, от белого до почти белого цвета, с гравировкой «NVR» на одной стороне и «L5» на другой стороне, диаметром около 7.5 мм (для дозировки 5 мг). Таблетки овальной формы, от белого до почти белого цвета, с гравировкой «NVR» на одной стороне и «L15» на другой стороне, длиной около 15.0 мм и шириной около 7.0 мм (для дозировки 15 мг). Таблетки продолговатой формы, от белого до почти белого цвета, с гравировкой «NVR» на одной стороне и «L20» на другой стороне, длиной около 16.5 мм и шириной около 7.4 мм (для дозировки 20 мг).

Миелофиброз (МФ) - лечение при заболеваниях, связанных со спленомегалией или симптомах первичного миелофиброза (также известного как хронический идиопатический миелофиброз), при миелофиброзе, развившемся вследствие истинной полицитемии или в результате эссенциальной тромбоцитемии у взрослых пациентов. Истинная полицитемия (ИП) - лечение пациентов с истинной полицитемией, сопровождающейся резистентностью или непереносимостью к гидроксикарбамиду. Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) - лечение пациентов в возрасте 12 лет и старше с острой реакцией «трансплантат против хозяина» или хронической реакцией «трансплантат против хозяина», у которых наблюдается недостаточный ответ на кортикостероиды или другую системную терапию.

Механизм действия Руксолитиниб является селективным ингибитором янус-киназ (JAK) JAK1 и JAK2 (значения IC50 для ферментов JAK1 и JAK2 составляют 3,3 нмоль и 2,8 нмоль соответственно). Эти ферменты являются посредниками в передаче сигналов ряда цитокинов и факторов роста, которые являются важными для кроветворения и иммунной системы. Миелофиброз и истинная полицитемия являются миелопролиферативными новообразованиями, которые сопровождаются нарушением регуляции в передаче сигналов JAK1 и JAK2. В основе нарушения регуляции лежат высокие уровни циркулирующих цитокинов, которые активируют путь JAK-STAT-мутаций приобретения функции, например мутации JAK2V617F, а также приводят к исключению негативных регуляторных механизмов. У пациентов с МФ наблюдается нарушение регуляции в передаче сигналов JAK независимо от статуса мутации JAK2V617F. Активирующие мутации в JAK2 (V617F или экзон 12) наблюдаются у > 95 % пациентов с ИП. Руксолитиниб ингибирует передачу сигналов по JAK-STAT-пути и пролиферацию клеток в цитокин-зависимых клеточных моделях гематологических злокачественных новообразований, а также ставших цитокин-независимыми пролиферирующих клеток Ba/F3 путем экспрессии мутировавшего белка JAK2V617F с IC50 в диапазоне 80–320 нмоль. Сигнальные пути JAK-STAT играют роль в регуляции развития, пролиферации и активации нескольких типов иммунных клеток, важных для патогенеза РТПХ. Фармакодинамические эффекты Руксолитиниб ингибирует индуцируемое цитокином фосфорилирование STAT3 в цельной крови здоровых людей, пациентов с МФ и пациентов с ИП. Применение руксолитиниба приводит к максимальному угнетению фосфорилирования STAT3 через 2 часа после приема дозы препарата с возвратом показателей фосфорилирования к значениям, близким к исходному уровню, через 8 часов как у здоровых людей, так и у пациентов с МФ, что указывает на отсутствие накопления исходного препарата или активных метаболитов. Повышенные на исходном этапе уровни маркеров воспаления, связанного с появлением системных симптомов, таких как ФНПα, ИЛ-6 и СРБ у пациентов с МФ, снижались после лечения руксолитинибом. С течением времени у пациентов с МФ не развивались признаки резистентности к фармакодинамическим эффектам лечения руксолитинибом. Схожим образом у пациентов с ИП также имелись повышения уровня маркеров воспаления по сравнению с исходными показателями, и уровень этих маркеров снижался после лечения руксолитинибом. При тщательном изучении величины QT-интервала у здоровых участников не было обнаружено никаких признаков удлинения QT/QTc при применении руксолитиниба в однократных дозах вплоть до превышающей терапевтическую дозу в 200 мг, что свидетельствует о том, что руксолитиниб не оказывает никакого влияния на сердечную реполяризацию. Клиническая эффективность и безопасность Миелофиброз Были проведены два рандомизированных исследования 3-й фазы (COMFORT-I и COMFORT-II) с участием пациентов с МФ (первичным МФ, МФ на фоне истинной полицитемии или МФ на фоне эссенциальной тромбоцитемии). В обоих исследованиях у пациентов наблюдалась спленомегалия, доступная пальпации, по крайней мере на 5 см ниже реберной дуги и пациенты принадлежали к промежуточной 2-й категории риска или к высокой категории риска на основании единых критериев, определенных Международной рабочей группой (IWG). Начальная доза препарата Джакави определялась с учетом количества тромбоцитов. Пациенты с количеством тромбоцитов ≤ 100 000/мм3 не соответствовали критериям включения в исследования COMFORT, но 69 пациентов были включены в исследование EXPAND, открытое исследование фазы Ib по подбору дозы у пациентов с МФ (первичным МФ, МФ на фоне истинной полицитемии или МФ на фоне эссенциальной тромбоцитемии) и исходным количеством тромбоцитов > 50 000 и < 100 000/мм3. Исследование COMFORT-I представляло собой двойное, слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование, проводимое с участием 309 пациентов, которые либо являлись резистентными к доступному лечению, либо не были кандидатами для получения доступного лечения. Первичным ожидаемым результатом по эффективности являлась доля пациентов, достигших ≥ 35 % уменьшения по сравнению с исходным уровнем показателей объема селезенки через 24 недели согласно оценкам посредством магнитно-резонансной томографии (МРТ) или компьютерной томографии (КТ). Вторичные ожидаемые результаты включали продолжительность поддержания уменьшения ≥ 35 % по сравнению с исходным уровнем объема селезенки; долю пациентов, достигших уменьшения на ≥ 50 % по сравнению с исходной общей оценкой симптомов; изменения общей оценки симптомов через 24 недели согласно оценкам с использованием дневника пациента, версия v2.0, представлявшего собой модифицированную Форму оценки симптомов миелофиброза (MFSAF), а также показатели общей выживаемости. Исследование COMFORT-II являлось открытым рандомизированным исследованием, в котором участвовали 219 пациентов. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2 : 1 для лечения посредством приема руксолитиниба и наилучшей доступной терапии. В группе наилучшей доступной терапии 47 % пациентов получали гидроксимочевину, а 16 % пациентов получали глюкокортикоиды. Первичным ожидаемым результатом по эффективности являлась доля пациентов, достигших ≥ 35 % уменьшения объема селезенки по сравнению с исходным уровнем через 48 недель согласно оценке с помощью МРТ или КТ. Вторичные ожидаемые результаты включали долю пациентов, достигших ≥ 35 % уменьшения объема селезенки по сравнению с исходным уровнем через 24 недели и продолжительность поддержания уменьшения ≥ 35 % объема селезенки по сравнению с исходным уровнем. В исследованиях COMFORT-I и COMFORT-II исходные демографические показатели пациентов и характеристики заболевания были сопоставимыми между группами лечения. Таблица 6. Процент пациентов с уменьшением на > 35 % объема селезенки по сравнению с исходным уровнем через 24 недели в исследовании COMFORT-I и через 48 недель в исследовании COMFORT-II (ITT) COMFORT-I — COMFORT-II Джакави (n = 155) — Плацебо (n = 153) — Джакави (n = 144) — Наилучшая доступная терапия (n = 72) Контрольные моменты времени — Неделя 24 — Неделя 48 Число (%) пациентов с уменьшением объема селезенки на ≥ 35 % — 65 (41.9) — 1 (0.7) — 41 (28.5) — 0 Доверительные интервалы 95 % — 34.1, 50,1 — 0, 3.6 — 21.3, 36.6 — 0.0, 5.0 Значение p — < 0.0001 — < 0.0001 Значительно большая доля пациентов в группе применения препарата Джакави достигла уменьшения > 35 % объема селезенки по сравнению с исходным уровнем (таблица 6), независимо от наличия или отсутствия мутации JAK2V617F (таблица 7) или подтипа заболевания (первичный МФ, МФ на фоне истинной полицитемии, МФ на фоне эссенциальной тромбоцитемии). Таблица 7.Процент пациентов с уменьшением > 35 % объема селезенки по сравнению с исходным уровнем с учетом статуса мутации JAK (набор данных по безопасности) COMFORT-I — COMFORT-II Джакави — Плацебо — Джакави — Наилучшая доступная терапия Статус пациента по мутации JAK — Положительный (n = 113) n (%) — Отрицательный (n = 40) n (%) — Положительный (n = 121) n (%) — Отрицательный (n = 27) n (%) — Положительный (n = 110) n (%) — Отрицательный (n = 35) n (%) — Положительный (n = 49) n (%) — Отрицательный (n = 20) n (%) Число (%) пациентов с уменьшением объема селезенки на ≥ 35 % — 54 (47.8) — 11 (27.5) — 1 (0.8) — 0 — 36 (32.7) — 5 (14.3) — 0 — 0 Контрольный момент времени — Через 24 недели — Через 48 недель Вероятность поддержания реакции со стороны селезенки (> 35 % уменьшения) в течение как минимум 24 недель при приеме Джакави составила 89 % в исследовании COMFORT-I и 87 % в исследовании COMFORT-II; у 52 % поддержание реакции со стороны селезенки сохранялось как минимум 48 недель в исследовании COMFORT-II. В исследовании COMFORT-I 45,9 % участников в группе получения препарата Джакави достигли ≥ 50 % улучшения по сравнению с исходным уровнем общей оценки симптомов через 24 недели (оценка выполнялась посредством дневника пациента MFSAF v2.0), по сравнению с 5,3 % в группе плацебо (p< 0,0001 с использованием критерия хи-квадрат). Среднее изменение в общем состоянии здоровья через 24 недели, которое оценивалось при помощи Опросника для оценки качества жизни Европейской организации исследований в области лечения раковых заболеваний (EORTC QLQ C30), составляло +12,3 для группы получения препарата Джакави и –3,4 для группы плацебо (p< 0,0001). В исследовании COMFORT-I, по истечении среднего периода последующего наблюдения в 34,3 месяца, коэффициент смертности у пациентов, рандомизированных в группу получения руксолитиниба, составлял 27,1 % по сравнению с 35,1 % у пациентов, рандомизированных в группу плацебо; ОР (отношение моментных рисков) 0,687; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,459–1,029; p = 0,0668. В исследовании COMFORT-I, по истечении среднего периода последующего наблюдения в 61,7 месяца, коэффициент смертности у пациентов, рандомизированных в группу получения руксолитиниба, составлял 44,5 % (69 пациентов из 155) по сравнению с 53,2 % (82 пациента из 154) у пациентов, рандомизированных в группу плацебо. Выявлено снижение риска смерти в группе приема руксолитиниба по сравнению с группой плацебо на 31 % (ОР 0,69; 95 % ДИ 0,50–0,96; p = 0,025). В исследовании COMFORT-II, по истечении среднего периода последующего наблюдения в 34,7 месяца, коэффициент смертности у пациентов, рандомизированных в группу получения руксолитиниба, составлял 19,9 % по сравнению с 30,1 % у пациентов, рандомизированных в группу получения наилучшей доступной терапии (НДТ); ОР 0,48; 95 % ДИ 0,28-0,85; p = 0,009. В обоих исследованиях более низкие коэффициенты смертности, отмеченные в группе получения руксолитиниба, преимущественно были обусловлены результатами, полученными в подгруппах пациентов с заболеванием, развившимся на фоне истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии. В исследовании COMFORT-II, по истечении среднего периода последующего наблюдения в 55,9 месяца, коэффициент смертности у пациентов, рандомизированных в группу получения руксолитиниба, составлял 40,4 % (59 пациентов из 146) по сравнению с 47,9 % (35 пациентов из 73) у пациентов, рандомизированных в группу получения наилучшей доступной терапии (НДТ). Выявлено снижение риска смерти в группе приема руксолитиниба по сравнению с группой НДТ на 33 % (ОР 0,67; 95 % ДИ 0,44–1,02; p = 0,062). Истинная полицитемия Рандомизированное открытое контролируемое по активному препарату исследование 3-й фазы (RESPONSE) проводилось с участием 222 пациентов с ИП, у которых имелись резистентность к гидроксимочевине или ее непереносимость, определенные на основании опубликованных критериев, опубликованных международной рабочей группой Европейской сети LeukemiaNet (ELN). 110 пациентов были рандомизированы в группу получения руксолитиниба и 112 пациентов — в группу НДТ. Начальная доза препарата Джакави составляла 10 мг 2 раза/сутки. Затем дозы у отдельных пациентов корректировались на основании переносимости и эффективности терапии, с максимальной дозой 25 мг 2 раза/сутки. НДТ выбиралась исследователем с учетом индивидуальных особенностей пациентов и включала гидроксимочевину (59,5 %), интерферон/пегилированный интерферон (11,7 %), анагрелид (7,2 %), пипоброман (1,8 %) и наблюдения (15,3 %). Исходные демографические данные пациентов и характеристики заболевания являлись сопоставимыми между двумя группами лечения. Средний возраст составлял 60 лет (диапазон от 33 до 90 лет). Пациенты из группы получения руксолитиниба имели ИП в анамнезе в среднем в течение 8,2 года и ранее получали гидроксимочевину на протяжении в среднем примерно 3 лет. Большинство пациентов (> 80 %) прошли как минимум два кровопускания в течение последних 24 недель перед отбором. Отсутствуют сравнительные данные по долгосрочной выживаемости и частоте осложнений заболевания. Первичным комбинированным ожидаемым результатом являлась доля пациентов, достигших отсутствия критериев необходимости в кровопускании (контрольный показатель гематокрита) и ≥ 35 % уменьшения объема селезенки по сравнению с исходным уровнем через 32 недели. Критерии необходимости в кровопускании определялись как подтвержденный показатель гематокрита > 45 %, т. е. по меньшей мере на 3 процентных пункта выше исходного значения гематокрита или подтвержденный показатель гематокрита > 48 %, в зависимости от того, какое значение было меньше. Основные вторичные ожидаемые результаты включали долю пациентов, у которых через 48 недель достигался первичный ожидаемый результат и не отмечалось прогрессирования, а также долю пациентов, достигших полной гематологической ремиссии через 32 недели. Исследование достигло своей основной цели, и более высокий процент пациентов в получавшей препарат Джакави группе достигли первичного комбинированного ожидаемого результата и каждого из отдельных первичных ожидаемых результатов. У значительно большего числа пациентов, принимавших препарат Джакави (23 %), отмечался первичный ответ (p< 0,0001) по сравнению с группой НДТ (0,9 %). Контрольный показатель гематокрита был достигнут у 60 % пациентов в группе получения препарата Джакави по сравнению с 18,8 % в группе НДТ, и ≥ 35 % уменьшения объема селезенки наблюдалось у 40 % пациентов в группе получения препарата Джакави по сравнению с 0,9 % в группе НДТ (рисунок 1). Также были достигнуты оба основных вторичных ожидаемых результата. Доля пациентов, достигших полной гематологической ремиссии, составила 23,6 % в группе получения препарата Джакави по сравнению с 8,0 % в группе НДТ (p = 0,0013), доля пациентов с долговременным первичным ответом через 48 недель составляла 20 % в группе получения препарата Джакави по сравнению с 0,9 % в группе НДТ (p < 0,0001). Рисунок 1.Пациенты, достигшие основного ожидаемого результата и компонентов основного ожидаемого результата через 32 недели Субъективная переносимость симптомов оценивалась с использованием электронного дневника пациента, учитывающего общую оценку симптомов (TSS) MPN-SAF, который включал 14 вопросов. Через 32 недели 49 и 64 % пациентов, принимавших руксолитиниб, достигли ≥ 50 % уменьшения по TSS-14 и TSS-5 соответственно по сравнению только с 5 и 11 % пациентов из группы НДТ. Восприятие преимущества лечения оценивалось посредством опросника по оценке пациентом общего впечатления об изменении собственного состояния (PGIC). 66 % пациентов, принимавших руксолитиниб, по сравнению 19 % пациентов, получавших НДТ, сообщали об улучшении, наступившем уже через четыре недели после начала лечения. Улучшение впечатления в отношении преимущества лечения также было выше у принимавших руксолитиниб пациентов через 32 недели (78 % по сравнению с 33 %). Дополнительный анализ данных, полученных в ходе исследования RESPONSE, был проведен через 80 и 256 недель после рандомизации для оценки продолжительности ответа на терапию. Из 25 пациентов, достигших первичного ответа на терапию на 32-й неделе, у 3 пациентов наблюдалось прогрессирование заболевания к неделе 80, у 6 пациентов — к неделе 256. Вероятность сохранения ответа на терапию в период с 32-й по 80-ю и 256-ю неделю составляла 92 и 74 % соответственно (см. таблицу 8). Таблица 8 Продолжительность сохранения первичного ответа на терапию в исследовании RESPONSE Неделя 32 — Неделя 80 — Неделя 256 Первичный ответ, полученный к неделе 32* n/N (%) — 25/110 (23 %) — н/п — н/п Пациенты, сохранившие первичный ответ на терапию — н/п — 22/25 — 19/25 Вероятность сохранение первичного ответа на терапию — н/п — 92 % — 74 % * Согласно критериям достижения первичного ответа на терапию (составная конечная точка): отсутствие необходимости в кровопускании (контроль показателя гематокрита) и уменьшение объема селезенки ≥35 % по сравнению с исходным уровнем; н/п — не применимо. Во второе, рандомизированное, открытое исследование фазы 3b с активным контролем (RESPONSE 2) включили 149 пациентов с ИП с резистентностью или непереносимостью гидроксимочевины, но без пальпируемой спленомегалии. Достигнута первичная конечная точка в виде процента пациентов, достигших контрольного показателя гематокрита (отсутствие критериев необходимости в кровопускании) через 28 недель (62,2 % в группе приема Джакави и 18,7 % в группе НДТ). Достигнута вторичная ключевая конечная точка в виде процента пациентов, достигших полной гематологической ремиссии через 28 недель (23,0 % в группе приема Джакави и 5,3 % в группе НДТ). Реакция «трансплантат против хозяина» В двух рандомизированных открытых многоцентровых исследованиях фазы 3 изучали препарат Джакави у пациентов в возрасте 12 лет и старше с острой РТПХ (REACH2) и хронической РТПХ (REACH3) после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аллоТСК) и недостаточного ответа на кортикостероиды и/или другие системные методы лечения. Начальная доза препарата Джакави составляла 10 мг 2 раза/сутки. Острая реакция «трансплантат против хозяина» В исследовании REACH2 309 пациентов с резистентной к кортикостероидам острой РТПХ II–IV степени были рандомизированы 1:1 в группу Джакави или НТД. Пациенты были стратифицированы по степени тяжести острой РТПХ на момент рандомизации. Рефрактерность к кортикостероидам определяли, когда у пациентов наблюдалось прогрессирование заболевания, по крайней мере, через 3 дня, отсутствие ответа через 7 дней или неэффективность снижения дозы кортикостероидов. НДТ выбиралась исследователем индивидуально для каждого пациента и включала антитимоцитарный глобулин (АТГ), экстракорпоральный фотоферез (ЭКФ), мезенхимальные стромальные клетки (МСК), низкие дозы метотрексата (МТХ), микофенолата мофетил (ММФ), ингибиторы МР (эверолимус или сиролимус), этанерцепт или инфликсимаб. В дополнение к Джакави или НДТ пациенты могли получать стандартную поддерживающую терапию после аллогенной трансплантации стволовых клеток, включая противоинфекционные лекарственные препараты и переливание крови. Руксолитиниб был добавлен на фоне продолжительного применения кортикостероидов и/или ингибиторов кальциневрина (ИКН), таких как циклоспорин или такролимус, и/или местной или ингаляционной терапии кортикостероидами в соответствии с рекомендациями учреждения. Пациенты, которые ранее получали одну системную терапию, кроме кортикостероидов и ингибиторов кальциневрина, по поводу острой РТПХ, считались пригодными для включения в исследование. В дополнение к кортикостероидам и ингибиторам кальциневрина, применение предыдущего системного лекарственного препарата для лечения острой РТПХ разрешалось продолжать только в том случае, если он использовался для профилактики острой РТПХ (т.е. его прием был начат до постановки диагноза острой РТПХ) в соответствии с общепринятой медицинской практикой. Пациенты, получавшие НДТ, могли перейти на руксолитиниб после 28-го дня, если они соответствовали следующим критериям: • Несоответствие определению ответа первичной конечной точки (полный ответ [ПО] или частичный ответ [ЧО]) на 28-й день; ИЛИ • Потеря ответа после этого и соответствие критериям прогрессирования, неоднозначного ответа или отсутствия ответа, что требует нового дополнительного системного иммуносупрессивного лечения острой РТПХ, И • Отсутствие признаков/симптомов хронической РТПХ. Снижение дозы Джакави было разрешено после визита на 56-й день для пациентов с ответом на лечение. Исходные демографические данные пациентов и характеристики заболевания являлись сопоставимыми между двумя группами лечения. Средний возраст составлял 54 лет (диапазон от 12 до 73 лет). В исследование были включены 2,9 % подростков, 59,2 % мужчин и 68,9 % белых пациентов. Большинство включенных пациентов имели злокачественное основное заболевание. Тяжесть острой РТПХ была II степени у 34 % и 34 %, III степени у 46 % и 47 % и IV степени у 20 % и 19 % в группах Джакави и НДТ соответственно. Причинами недостаточного ответа пациентов на кортикостероиды в группах Джакави и НДТ были: i) неспособность достичь ответа после 7 дней лечения кортикостероидами (46,8 % и 40,6 % соответственно), ii) неэффективность снижения дозы кортикостероидов (30,5 % и 31,6 % соответственно) или iii) прогрессирование заболевания через 3 дня лечения (22,7 % и 27,7 % соответственно). Среди всех пациентов наиболее частыми органами, пораженными при острой РТПХ, были кожа (54,0 %) и нижние отделы желудочно-кишечного тракта (68,3 %). У большего количества пациентов в группе Джакави была острая РТПХ с поражением кожи (60,4 %) и печени (23,4 %), по сравнению с группой НДТ (кожа: 47,7 % и печень: 16,1 %). Наиболее часто используемой ранее системной терапией острой РТПХ были кортикостероиды + ингибиторы кальциневрина (49,4 % в группе Джакави и 49,0 % в группе НДТ). Первичной конечной точкой была частота общего ответа (ЧОО) на 28-й день, определяемая как доля пациентов в каждой группе с полным ответом (ПО) или частичным ответом (ЧО) без необходимости дополнительной системной терапии вследствие более раннего прогрессирования, неоднозначного ответа или отсутствия ответа на основании оценки исследователя в соответствии с критериями Harris et al. (2016). Ключевой вторичной конечной точкой была доля пациентов, достигших ПО или ЧО на 28-й день и сохранивших ПО или ЧО на 56-й день. Исследование REACH2 достигло первичной цели. ЧОО на 28-й день лечения была выше в группе Джакави (62,3 %) по сравнению с группой НДТ (39,4 %). Имелась статистически значимая разница между группами лечения (стратифицированный критерий Кокрана-Мантеля-Хензеля p<0,0001, двусторонний, ОР: 2,64; 95% ДИ: 1,65, 4,22). Также была более высокая доля пациентов с полным ответом в группе Джакави (34,4 %) по сравнению с группой НДТ (19,4 %). ЧОО на 28-й день составила 76 % для РТПХ II степени, 56 % для РТПХ III степени и 53 % для РТПХ IV степени в группе Джакави, 51 % для РТПХ II степени, 38 % для РТПХ III степени и 23 % для РТПХ IV степени в группе НДТ. Среди пациентов, не имевших ответа на 28-й день в группах Джакави и НДТ, 2,6 % и 8,4 % имели прогрессирование заболевания соответственно. Общие результаты представлены в таблице 9. Таблица 9 Частота общего ответа на 28-й день в исследовании REACH2 Джакави N=154 — НДТ N=155 n (%) — 95 % ДИ — n (%) — 95 % ДИ Частота общего ответа — 96 (62,3) — 54,2, 70,0 — 61 (39,4) — 31,6, 47,5 ОР (95 % ДИ) — 2,64 (1,65, 4,22) pзначение (2стороннее) — p<0,0001 Полный ответ — 53 (34,4) — 30 (19,4) Частичный ответ — 43 (27,9) — 31 (20,0) Исследование достигло ключевой вторичной конечной точки на основе анализа первичных данных (дата окончания сбора данных: 25 июля 2019 г.). Устойчивая ЧОО на 56-й день составила 39,6 % (95 % ДИ: 31,8, 47,8) в группе Джакави и 21,9 % (95 % ДИ: 15,7; 29,3) в группе НДТ. Наблюдались статистически значимые различия между двумя видами лечения (ОР: 2,38; 95% ДИ: 1,43, 3,94; p=0,0007). Процент пациентов, достигших ПО, составил 26,6 % в группе Джакави по сравнению с 16,1 % в группе НДТ. В целом, 49 пациентов (31,6 %), первоначально рандомизированных в группу НДТ, перешли в группу Джакави. Хроническая «реакция трансплантат против хозяина» В исследовании REACH3 329 пациентов с резистентной к кортикостероидам хронической РТПХ умеренной и тяжелой степени были рандомизированы 1:1 в группу Джакави или НТД. Пациенты были стратифицированы по степени тяжести хронической РТПХ на момент рандомизации. Рефрактерность к кортикостероидам определяли, когда у пациентов отсутствовал ответ или наблюдалось прогрессирование заболевания через 7 дней, или персистенция заболевания в течение 4 недель, или неэффективность при двукратном снижении дозы кортикостероидов. НДТ выбиралась исследователем индивидуально для каждого пациента и включала экстракорпоральный фотоферез (ЭКФ), низкие дозы метотрексата (МТХ), микофенолата мофетил (ММФ), ингибиторы mTOR (эверолимус или сиролимус), инфликсимаб, ритуксимаб, пентостатин, иматиниб или ибрутиниб. В дополнение к Джакави или НДТ пациенты могли получать стандартную поддерживающую терапию после аллогенной трансплантации стволовых клеток, включая противоинфекционные лекарственные препараты и переливание крови. Продолжительное применение кортикостероидов и/или ингибиторов кальциневрина (ИКН), таких как циклоспорин или такролимус, и/или местной или ингаляционной терапии кортикостероидами было разрешено в соответствии с рекомендациями учреждения. Пациенты, которые ранее получали одну системную терапию, кроме кортикостероидов и/или ингибиторов кальциневрина, по поводу хронической РТПХ, считались пригодными для включения в исследование. В дополнение к кортикостероидам и ингибиторам кальциневрина, применение предыдущего системного лекарственного препарата для лечения хронической РТПХ разрешалось продолжать только в том случае, если он использовался для профилактики хронической РТПХ (т.е. его прием был начат до постановки диагноза хронической РТПХ) в соответствии с общепринятой медицинской практикой. Пациенты, получавшие НДТ, могли перейти на прием руксолитиниба на 1-й день 7-го цикла и далее изза прогрессирования заболевания, неоднозначного или неизмененного ответа, из-за токсичности НДТ или из-за обострения хронической РТПХ. Эффективность у пациентов с переходом от активной острой РТПХ к хронической РТПХ без снижения дозы кортикостероидов и какого-либо системного лечения неизвестна. Эффективность при острой или хронической РТПХ после инфузии донорских лимфоцитов (DLI) и у пациентов, у которых наблюдалась непереносимость лечения стероидами, неизвестна. Снижение дозы Джакави было разрешено после 7-го дня 1-го визита цикла. Исходные демографические данные пациентов и характеристики заболевания являлись сопоставимыми между двумя группами лечения. Средний возраст составлял 49 лет (диапазон от 12 до 76 лет). В исследование были включены 3,6 % подростков, 61,1 % мужчин и 75,4 % белых пациентов. Большинство включенных пациентов имели злокачественное основное заболевание. Степень тяжести на момент постановки диагноза хронической РТПХ, рефрактерной к кортикостероидам, была сбалансирована между двумя группами лечения: 41 % и 45 % умеренной степени и 59 % и 55% тяжелой степени в группах Джакави и НДТ соответственно. Недостаточный ответ на кортикостероиды у пациентов в группах Джакави и НДТ характеризовался i) отсутствием ответа или прогрессированием заболевания после лечения кортикостероидами в течение не менее 7 дней в дозе 1 мг/кг/сут эквивалентов преднизона (37,6 % и 44,5 %, соответственно), ii) персистенцией заболевания через 4 недели при дозе 0,5 мг/кг/сут (35,2 % и 25,6 %), или iii) зависимостью от кортикостероидов (27,3 % и 29,9 % соответственно). Среди всех пациентов 73 % и 45 % имели поражение кожи и легких в группе Джакави по сравнению с 69 % и 41 % в группе НДТ. Наиболее часто используемой ранее системной терапией хронической РТПХ были только кортикостероиды (43 % в группе Джакави и 49 % в группе НДТ) и кортикостероиды + ингибиторы кальциневрина (41 % пациентов в группе Джакави и 42 % в группе НДТ). Первичной конечной точкой была ЧОО на 1-й день 7-го цикла, определяемая как доля пациентов в каждой группе с ПО или ЧО без необходимости дополнительной системной терапии вследствие более раннего прогрессирования, неоднозначного ответа или отсутствия ответа на основе оценки исследователя в соответствии с критериями Национального института здравоохранения (NIH). Ключевой вторичной конечной точкой была выживаемость без неудач лечения (FFS), комбинированная конечная точка времени до события, включающая самое раннее из следующих событий: i) рецидив или повторное развитие основного заболевания или смерть вследствие основного заболевания, ii) безрецидивная смертность или iii) добавление или начало другой системной терапии хронической РТПХ. Исследование REACH3 достигло первичной цели. На момент первичного анализа (дата окончания сбора данных: 08 мая 2020 г.) ЧОО на 24-й неделе была выше в группе Джакави (49,7%) по сравнению с группой НДТ (25,6%). Имелась статистически значимая разница между группами лечения (стратифицированный критерий Кокрана-Мантеля-Хензеля p < 0,0001, двусторонний, ОР: 2,99; 95% ДИ: 1,86, 4,80). Результаты представлены в таблице 10. Среди пациентов, не имевших ответа на 1-й день цикла 7 в группах Джакави и НДТ, 2,4 % и 12,8 % имели прогрессирование заболевания соответственно. Таблица 10Частота общего ответа на 1-й день цикла 7 в исследовании REACH3 Джакави N=165 — НДТ N=164 n (%) — 95 % ДИ — n (%) — 95 % ДИ Частота общего ответа — 82 (49,7) — 41,8, 57,6 — 42 (25,6) — 19,1, 33,0 ОР (95 % ДИ) — 2,99 (1,86, 4,80) pзначение (2стороннее) — p<0,0001 Полный ответ — 11 (6,7) — 5 (3,0) Частичный ответ — 71 (43,0) — 37 (22,6) Ключевая вторичная конечная точка, FFS, продемонстрировала статистически значимое снижение риска на 63 % при применении Джакави по сравнению с НДТ (ОР: 0,370; 95 % ДИ: 0,268, 0,510, p<0,0001). Через 6 месяцев большинство событий FFS были «добавлением или началом другой системной терапии хРТПХ» (вероятность этого события составляла 13,4 % по сравнению с 48,5 % для групп Джакави и НДТ соответственно). Результаты по «рецидиву основного заболевания» и безрецидивной смертности (NRM) составили 2,46 % по сравнению с 2,57 % и 9,19 % по сравнению с 4,46 % в группах Джакави и НДТ соответственно. Никакой разницы в кумулятивной заболеваемости между группами лечения не наблюдалось, если принимать во внимание только NRM. Дети Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства по подаче результатов исследования препарата Джакави на всех субпопуляциях пациентов детского возраста при лечении МФ и ИП. У детей (12 лет и старше) с РТПХ безопасность и эффективность препарата Джакави подтверждаются данными рандомизированных исследований фазы 3 REACH2 и REACH3 (см. раздел 4.2 для получения информации о применении у детей). В исследовании REACH2 ответы наблюдались на 28й день у 4/5 пациентов-подростков с острой РТПХ (3 имели ПО и 1 ЧО) в группе руксолитиниба и у 3/4 пациентов-подростков (3 имели ПО) в группе НДТ. В исследовании REACH3 ответы наблюдались на 7-й день 1-го цикла у 3/4 пациентов-подростков с хронической РТПХ (у всех был ЧО) в группе руксолитиниба и у 2/8 пациентов-подростков (у обоих был ЧО) в группе НДТ.

До начала лечения препаратом Джакави® необходимо сделать общий анализ крови, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов крови. Показатели общего анализа крови, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов крови, необходимо контролировать каждые 2–4 недели, до того, как будет подобрана соответствующая доза препарата Джакави®, а затем по клиническим показаниям. Режим дозирования Начальная доза Рекомендуемая начальная доза препарата Джакави® при миелофиброзе (МФ) зависит от количества тромбоцитов (см. таблицу 1): Таблица 1Начальные дозы при миелофиброзе Количество тромбоцитов — Начальная доза > 200 000/мм3 — 20 мг перорально два раза/сутки от 100 000/мм3 до 200 000/мм3 — 15 мг перорально два раза/сутки от 75 000 до <100 000/мм3 — 10 мг перорально два раза/сутки от 50 000 до <75 000/мм3 — 5 мг перорально два раза/сутки Рекомендуемая начальная доза препарата Джакави® при истинной полицитемии (ИП) составляет 10 мг перорально два раза/сутки. Рекомендованная начальная доза препарата Джакави® при острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) составляет 10 мг перорально 2 раза/сутки. Препарат Джакави® можно принимать как дополнение к продолжающемуся применению кортикостероидов и/или ингибиторов кальциневрина (ИКН). Корректировка дозы Дозы можно титровать с учетом эффективности и безопасности терапии. Миелофиброз и истинная полицитемия В случае если эффективность рассматривается недостаточной, а число форменных элементов крови является достаточным, принимаемые дозы можно увеличить максимум на 5 мг 2 раза/сутки, до максимальной дозы 25 мг 2 раза/сутки. Начальную дозу препарата не следует увеличивать в течение первых четырех недель лечения, а затем ее повышают не чаще, чем с интервалами в 2 недели. Лечение следует прекратить при количестве тромбоцитов менее 50 000/мм3 или абсолютном количестве нейтрофилов менее 500/мм3. При ИП лечение также необходимо прекратить, если содержание гемоглобина составляет менее 8 г/дл. После восстановления числа форменных элементов крови до уровня, превышающего эти показатели, применение препарата может быть возобновлено в дозе 5 мг 2 раза/сутки, затем доза может постепенно увеличиваться на основании тщательного мониторинга показателей общего анализа крови, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов крови. При тромбоцитопении, во избежание временного прекращения лечения, следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата, если количество тромбоцитов снижается, как указано в таблице 2. Таблица 2Рекомендации по дозированию для пациентов с МФ при тромбоцитопении Доза на момент снижения количества тромбоцитов 25 мгдва раза/сутки — 20 мгдва раза/сутки — 15 мгдва раза/сутки — 10 мгдва раза/сутки — 5 мгдва раза/сутки Количество тромбоцитов — Новая доза от 100 000 до <125 000/мм3 — 20 мгдва раза/сутки — 15 мгдва раза/сутки — Без изменений — Без изменений — Без изменений от 75 000 до <100 000/мм3 — 10 мгдва раза/сутки — 10 мгдва раза/сутки — 10 мгдва раза/сутки — Без изменений — Без изменений от 50 000 до <75 000/мм3 — 5 мгдва раза/сутки — 5 мгдва раза/сутки — 5 мгдва раза/сутки — 5 мгдва раза/сутки — Без изменений менее 50 000/мм3 — Приостановка приема — Приостановка приема — Приостановка приема — Приостановка приема — Приостановка приема У пациентов с ИП также следует рассмотреть возможность снижения дозы при уменьшении содержания гемоглобина в крови ниже 12г/дл и рекомендовано снижение дозы при уменьшении гемоглобина в крови ниже 10 г/дл. Реакция «трансплантат против хозяина» Снижение дозы и временные перерывы в лечении могут потребоваться пациентам с РТПХ с тромбоцитопенией, нейтропенией или повышением уровня общего билирубина после стандартной поддерживающей терапии, включая факторы роста, противоинфекционную терапию и переливания крови. Рекомендуется один этап снижения уровня дозы (с 10 мг два раза в сутки до 5 мг два раза в сутки или с 5 мг два раза в сутки до 5 мг один раз в сутки). Пациентам, которые не переносят препарат Джакави® в дозе 5 мг один раз в сутки, лечение следует прервать. Подробные рекомендации по дозировке представлены в таблице 3. Таблица 3 Рекомендации по дозированию во время терапии руксолитинибом у пациентов с РТПХ и тромбоцитопенией, нейтропенией или повышенным уровнем общего билирубина Лабораторные показатели — Рекомендации по дозированию Число тромбоцитов < 20 000/мм3 — Снизить дозу препарата Джакави® на один уровень. Если число тромбоцитов ≥ 20 000/мм3 в течение семи дней, доза может быть увеличена до исходного уровня, в противном случае сохраняйте сниженную дозу. Число тромбоцитов < 15 000/мм3 — Приостановить прием Джакави® до тех пор, пока число тромбоцитов не станет ≥20 000/мм3, затем возобновить прием сниженной на один уровень дозы. Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) > 500/мм3 – < 750/мм3 — Снизить дозу препарата Джакави® на один уровень. Возобновить прием на уровне начальной дозы, если АЧН > 1000/мм3. Абсолютное число нейтрофилов < 500/мм3 — Приостановить прием Джакави® до тех пор, пока АЧН не будет >500/мм3, затем возобновить прием сниженной на один уровень дозы. Возобновить прием на уровне начальной дозы, если АЧН > 1000/мм3. Повышение уровня общего билирубина, не вызванное РТПХ (без РТПХ печени) — > 3,0 - 5,0 x верхней границы нормы (ВГН): Продолжайте прием сниженной на один уровень дозы препарата Джакави® до ≤3,0 x ВГН. > 5,0 до 10,0 x ВГН: Приостановить прием Джакави® на период до 14 дней до тех пор, пока уровень общего билирубина ≤ 3,0 х ВГН. Если уровень общего билирубина ≤3,0 x ВГН, прием препарата можно возобновить в текущей дозе. Если через 14 дней уровень общего билирубина не ≤ 3,0 x ВГН, возобновите прием сниженной на один уровень дозы. > 10,0 × ВГН: Приостановить прием Джакави® до тех пор, пока уровень общего билирубина не будет ≤3,0 x ВГН, затем возобновить прием сниженной на один уровень дозы. Повышение уровня общего билирубина, вызванное РТПХ (РТПХ печени) — > 3,0 × ВГН: Продолжайте прием сниженной на один уровень дозы препарата Джакави® до тех пор, пока уровень общего билирубина не будет ≤ 3,0 x ВГН. Коррекция дозы при одновременном применении с сильнодействующими ингибиторами фермента CYP3A4 или двухкомпонентными ингибиторами ферментов CYP2C9/3A4 В случаях применения руксолитиниба с сильнодействующими ингибиторами фермента CYP3A4 или двухкомпонентными ингибиторами ферментов CYP2C9 и CYP3A4 (например, флуконазолом), стандартную дозу руксолитиниба следует уменьшить примерно на 50 % и принимать два раза/сутки. Следует избегать одновременного приема руксолитиниба с флуконазолом в дозах, превышающих 200 мг/сутки. Во время совместного применения препарата с сильнодействующими ингибиторами фермента CYP3A4 или двухкомпонентными ингибиторами ферментов CYP2C9 и CYP3A4 рекомендуется осуществлять более частый (например, два раза в неделю) контроль гематологических параметров и клинических симптомов нежелательных реакций, связанных с применением руксолитиниба. Особые группы пациентов Дети Безопасность и эффективность применения препарата Джакави® для детей в возрасте до 18 лет с МФ и ИП не установлены. У детей (12 лет и старше) с РТПХ безопасность и эффективность препарата Джакави® подтверждаются данными рандомизированных исследований. Доза Джакави® у детей с РТПХ в возрасте 12 лет и старше такая же, как и у взрослых. Безопасность и эффективность применения препарата Джакави® для пациентов в возрасте младше 12 лет не установлена. Пациенты пожилого возраста Пациентам пожилого возраста дополнительные коррекции дозы препарата не требуются. Пациенты с печеночной недостаточностью У пациентов с МФ с нарушением функции печени рекомендуемую начальную дозу, определенную на основании количества тромбоцитов, необходимо уменьшить примерно на 50 % и принимать 2 раза/сутки. Последующие дозы препарата следует корректировать с учетом результатов тщательного мониторинга безопасности и эффективности терапии. У пациентов с ИП рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг 2 раза/сутки. Пациентам, у которых диагностировано нарушение функции печени, при применении руксолитиниба необходимо проводить общий анализ крови, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов крови, по крайней мере каждые одну-две недели в течение первых 6 недель после начала лечения руксолитинибом, а затем по клиническим показаниям до тех пор, пока не стабилизируются функция печени и показатели крови. Дозу руксолитиниба можно титровать с целью уменьшения риска возникновения цитопении. У пациентов с легкой, умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточностью, не связанной с РТПХ, начальную дозу руксолитиниба необходимо уменьшить примерно на 50 %. Пациентам с поражением печени вследствие РТПХ и повышением уровня общего билирубина более чем в 3 раза от ВГН следует чаще проводить анализ крови на предмет токсичности, при этом рекомендуется снижение дозы на один уровень. Пациенты с почечной недостаточностью Пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени тяжести специальная коррекция дозы препарата не требуется. У пациентов с МФ с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) рекомендуемую начальную дозу, определенную согласно количеству тромбоцитов, необходимо уменьшить примерно на 50 % и принимать два раза/сутки. У пациентов с ИП и РТПХ с почечной недостаточностью тяжелой степени рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг 2 раза/сутки. При лечении руксолитинибом пациентам необходим тщательный контроль на предмет эффективности и безопасности терапии. Имеется ограниченный объем данных для определения наиболее оптимальных вариантов дозировки для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), которые находятся на гемодиализе. Результаты моделирования фармакокинетических/фармакодинамических параметров, согласно данным по этой категории пациентов, указывают на то, что лечение пациентов с МФ с ТСПН на гемодиализе следует начинать с приема однократной дозы 15–20 мг или двукратного приема дозы 10 мг с 12-часовым интервалом, получаемой после процедуры гемодиализа и только в день ее проведения. Пациентам с МФ с количеством тромбоцитов от 100 000/мм3 до 200 000/мм3 рекомендована однократная доза в 15 мг. Пациентам с МФ с количеством тромбоцитов> 200 000/мм3 рекомендован прием однократной дозы в 20 мг или двукратный прием дозы 10 мг с 12-часовым интервалом. Последующие дозы (прием однократной дозы или двукратный прием дозы 10 мг с 12-часовым интервалом) должны приниматься после каждой процедуры гемодиализа и только в дни ее проведения. Для лечения пациентов с МФ с ТСПН на гемодиализе рекомендуется начальная однократная доза в 10 мг или двукратный прием дозы в 5 мг с 12-часовым интервалом, получаемой после процедуры гемодиализа и только в день ее проведения. Эти рекомендации по дозировке основаны на результатах моделирования, и после любых изменений дозы у отдельных пациентов с ТСПН необходимо тщательно контролировать безопасность и эффективность терапии. Данные в отношении дозировки у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе или длительной вено-венозной гемофильтрации, отсутствуют. Данные по применению препарата у пациентов с РТПХ и ТСПН отсутствуют. Прекращение лечения Лечение МФ и ИП может продолжаться до тех пор, пока соотношение пользы и риска остается положительным. Однако лечение необходимо прекратить через 6 месяцев, если после начала терапии не наблюдается уменьшение размеров селезенки или облегчение симптомов. Пациентам, у которых отмечается некоторая степень клинического улучшения, лечение руксолитинибом рекомендуется прекратить, если у них наблюдается стойкое увеличение размера селезенки на 40 % по сравнению с исходным размером (что приблизительно эквивалентно увеличению объема селезенки на 25 %), а также отсутствует дальнейшее ощутимое облегчение симптомов, связанных с заболеванием. При РТПХ снижение дозы препарата Джакави® может быть рассмотрено у пациентов с ответом на лечение и после прекращения приема кортикостероидов. Рекомендуется снижение дозы препарата Джакави® на 50 % каждые два месяца. Если признаки или симптомы РТПХ повторяются во время или после снижения дозы Джакави®, следует рассмотреть возможность повторной эскалации дозы. Метод и путь введения Препарат Джакави® принимают внутрь, независимо от приема пищи. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата В случае пропуска приема очередной дозы препарата, пациент не должен принимать дополнительную дозу, и следующую дозу должен принять в обычное предписанное время. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Лечение препаратом Джакави® должно назначаться только врачом, имеющим опыт применения противоопухолевых препаратов.

• повышенная чувствительность к активной субстанции или к любому из вспомогательных веществ • беременность и период лактации

Выявленные в результате клинических исследований МФ и ИП (таблица 4) и острой и хронической РТПХ (таблица 5) нежелательные лекарственные реакции (таблица 3) приводятся по системно-органным классам согласно словарю MedDRA. В каждом системно-органном классе наиболее частые нежелательные реакции приводятся в первую очередь. Таблица 4 Категория частоты возникновения нежелательных лекарственных реакций, зарегистрированных в ходе исследований фазы 3 у пациентов с МФ и ИП Нежелательная реакция на препарат — Категория частоты для пациентов с МФ — Категория частоты для пациентов с ИП Инфекции и инвазии Инфекции мочевыводящих путей d — Очень часто — Очень часто Опоясывающий герпес d — Очень часто — Очень часто Пневмония — Очень часто — Часто Сепсис — Часто — Нечасто Туберкулез — Нечасто — Неизвестно e Реактивация ВГВ — Неизвестно e — Нечасто Нарушения со стороны крови и лимфатической системы a, d Анемия a CTCAE c, 4-я степень (< 6,5 г/дл) — Очень часто — Нечасто CTCAE c, 3-я степень (< 8,0–6,5 г/дл) — Очень часто — Часто Любая степень по CTCAE c — Очень часто — Очень часто Тромбоцитопения a CTCAE c, 4-я степень (< 25 000/мм3) — Часто — Нечасто CTCAE c, 3-я степень (50 000–25 000/мм3) — Очень часто — Часто Любая степень по CTCAE c — Очень часто — Очень часто Нейтропения a CTCAE c, 4-я степень (< 500/мм3) — Часто — Нечасто CTCAE c, 3-я степень (< 1000–500/мм3) — Часто — Нечасто Любая степень по CTCAE c — Очень часто — Часто Панцитопения a, b — Часто — Часто Кровотечения (любые кровотечения, включая внутричерепные кровоизлияния, желудочно-кишечные кровотечения, гематомы и другие кровотечения) — Очень часто — Очень часто Желудочно-кишечные кровотечения — Очень часто — Часто Гематомы — Очень часто — Очень часто Внутричерепные кровоизлияния — Часто — Нечасто Другие кровотечения (включая носовые кровотечения, кровотечения и гематурию после операции) — Очень часто — Очень часто Нарушения метаболизма и питания Гиперхолестеринемия a CTCAE c, любая степень — Очень часто — Очень часто Гипертриглицеридемия a CTCAE c, любая степень — Очень часто — Очень часто Набор веса a — Очень часто — Очень часто Нарушения со стороны нервной системы Головокружение — Очень часто — Очень часто Головная боль — Очень часто — Очень часто Желудочно-кишечные нарушения Повышение уровня липазы, любая степень по CTCAE c — Очень часто — Очень часто Запор — Очень часто — Очень часто Метеоризм — Часто — Часто Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Повышенный уровень аланинаминотрансферазы a CTCAE d, 3-я степень (> 5x – 20 x ВГН) — Часто — Часто Любая степень по CTCAE d — Очень часто — Очень часто Повышенная аспартат-аминотрансфераза b Любая степень по CTCAE d — Очень часто — Очень часто Нарушения со стороны сосудов Гипертензия a — Очень часто — Очень часто aЧастота основана на новых или ухудшенных лабораторных отклонениях по сравнению с исходным уровнем. bПанцитопения определяется как уровень гемоглобина < 100 г/л, тромбоцитов < 100х109/л и нейтрофилов < 1,5х109/л (или низкий уровень лейкоцитов 2 степени, если количество нейтрофилов неизвестно), одновременно в той же лабораторной оценке. cОбщие критерии терминологии для обозначения нежелательных явлений (СТСАЕ), версия 3.0; 1я степень = легкая, 2-я степень = умеренная, 3-я степень = тяжелая, 4-я степень = опасная для жизни. dЭти НЛР описываются в тексте. eСведения о НЛР получены в ходе пострегистрационного применения. После отмены препарата у пациентов может наблюдаться возвращение таких симптомов МФ, как утомляемость, боли в костях, лихорадка, зуд, ночная потливость, симптоматическая спленомегалия и потеря массы тела. В клинических исследованиях, в которых принимали участие пациенты с МФ, общая оценка по симптомам МФ постепенно возвращалась к значениям исходного уровня в течение 7 дней после прекращения применения препарата. Таблица 5 Категория частоты возникновения нежелательных лекарственных реакций, зарегистрированных в ходе исследований фазы 3 у пациентов с РТПХ Острая РТПХ (REACH2) — Хроническая РТПХ (REACH3) Нежелательная реакция на препарат — Категория частоты — Категория частоты Инфекции и паразиты ЦМВ инфекции — Очень часто — Часто СТСАЕ 3, степень ≥ 3 — Очень часто — Часто Сепсис — Очень часто — — СТСАЕ, степень ≥ 3 — Очень часто — — Инфекции мочевыводящих путей — Очень часто — Часто СТСАЕ, степень ≥ 3 — Часто — Часто Инфекция BK-вируса — — — Часто СТСАЕ, степень ≥ 3 — — — Нечасто Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Тромбоцитопения 1 — Очень часто — Очень часто СТСАЕ, 3 степень — Очень часто — Часто СТСАЕ, 4 степень — Очень часто — Очень часто Анемия 1 — Очень часто — Очень часто СТСАЕ, 3 степень — Очень часто — Очень часто Нейтропения 1 — Очень часто — Очень часто СТСАЕ, 3 степень — Очень часто — Часто СТСАЕ, 4 степень — Очень часто — Часто Панцитопения 1,2 — Очень часто — — Нарушения метаболизма и питания Гиперхолестеринемия 1 — Очень часто — Очень часто СТСАЕ, 3 степень — Часто — Часто СТСАЕ, 4 степень — Часто — Нечасто Увеличение массы тела — — — Часто СТСАЕ, степень ≥ 3 — — — НП 5 Нарушения со стороны нервной системы Головная боль — Часто — Очень часто СТСАЕ, степень ≥ 3 — Нечасто — Часто Со стороны сосудов Гипертензия — Очень часто — Очень часто СТСАЕ, степень ≥ 3 — Часто — Часто Желудочно-кишечные нарушения Повышение уровня липазы 1 — — — Очень часто СТСАЕ, 3 степень — — — Часто СТСАЕ, 4 степень — — — Нечасто Повышение уровня амилазы 1 — — — Очень часто СТСАЕ, 3 степень — — — Часто СТСАЕ, 4 степень — — — Часто Тошнота — Очень часто — — СТСАЕ, степень ≥ 3 — Нечасто — — Запор — — — Часто СТСАЕ, степень ≥ 3 — — — НП 5 Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Повышенный уровень аланинаминотрансферазы 1 — Очень часто — Очень часто СТСАЕ, 3 степень — Очень часто — Часто СТСАЕ, 4 степень — Часто — Нечасто Повышенный уровень аспартатаминотрансферазы 1 — Очень часто — Очень часто СТСАЕ, 3 степень — Часто — Часто СТСАЕ, 4 степень — НП 5 — Нечасто Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани Повышение уровня креатинфосфокиназы 1 — — — Очень часто СТСАЕ, 3 степень — — — Часто СТСАЕ, 4 степень — — — Часто Со стороны почек и мочевыводящих путей Повышение уровня креатинина в крови 1 — — — Очень часто СТСАЕ, 3 степень — — — Часто СТСАЕ, 4 степень — — — НП 5 Частота основана на новых или ухудшенных лабораторных отклонений по сравнению с исходным уровнем. Панцитопения определяется как уровень гемоглобина < 100 г/л, тромбоцитов < 100 х 109/л и нейтрофилов < 1,5 х 109/л (или низкий уровень лейкоцитов 2 степени, если количество нейтрофилов неизвестно), одновременно в той же лабораторной оценке. СТСАЕ, версия 4.03. Сепсис ≥ 3 степени включает 20 (10 %) явлений 5 степени. Неприменимо: ни о каких случаях не сообщалось При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Антидот при передозировке препарата Джакави® неизвестен. При применении однократных доз до 200 мг отмечалась приемлемая краткосрочная переносимость. Превышение рекомендуемых многократных доз было связано с повышенными уровнями миелосупрессии, включая лейкопению, анемию и тромбоцитопению. В таких случаях применяют соответствующую поддерживающую терапию. Не ожидается, что проведение гемодиализа ускорит вывод руксолитиниба из организма.

Миелосупрессия Лечение препаратом Джакави может приводить к гематологическим нежелательным лекарственным реакциям, включая тромбоцитопению, анемию и нейтропению. До начала лечения препаратом Джакави необходимо сделать общий анализ крови, включающий дифференциальный подсчет лейкоцитов крови. Лечение пациентов с МФ следует прекратить при количестве тромбоцитов менее 50 000/мм3 или абсолютном количестве нейтрофилов менее 500/мм3. Отмечалось, что пациенты с МФ с низким количеством тромбоцитов (<200 000/мм3) в начале терапии были более склонны к развитию тромбоцитопении во время лечения. Тромбоцитопения в большинстве случаев носит обратимый характер и корректируется снижением дозы или временной отменой приема препарата Джакави. Однако по клиническим показаниям может потребоваться переливание тромбоцитарной массы. При развитии анемии у пациентов может потребоваться переливание крови. Кроме того, для пациентов, у которых развилась анемия, необходимо рассмотреть коррекцию дозы или прерывание лечения. У пациентов с уровнем гемоглобина менее 10,0 г/дл в начале терапии имеется более высокий риск уменьшения содержания гемоглобина ниже 8,0 г/дл во время лечения, чем у пациентов, имеющих более высокий исходный уровень гемоглобина (79,3 % по сравнению с 30,1 %). У пациентов с исходным уровнем гемоглобина ниже 10,0 г/дл рекомендован более частый мониторинг гематологических показателей и клинических признаков и симптомов, связанных с нежелательными реакциями на препарат. В большинстве случаев нейтропения (абсолютное число нейтрофилов <500) носила обратимый характер и корректировалась временной отменой приема препарата Джакави. Следует контролировать показатели общего анализа крови согласно клиническим показаниям и корректировать дозу по мере необходимости. Инфекции У пациентов, проходящих лечение препаратом Джакави, возникали тяжелые бактериальные, микробактериальные, грибковые и вирусные инфекции. Пациентов необходимо оценивать на предмет риска развития тяжелых инфекций. Врач должен осуществлять тщательный контроль пациентов, получающих препарат Джакави, для выявления развития признаков и симптомов инфекции и в случае необходимости незамедлительно начинать соответствующее лечение. Терапия препаратом Джакави не должна начинаться до устранения тяжелого активного инфекционного процесса. Сообщалось о случаях развития туберкулеза у пациентов, получавших препарат Джакави. Перед началом лечения пациентов необходимо обследовать с целью выявления возможности развития активной или неактивной («латентной») формы туберкулеза согласно местным рекомендациям. Это обследование может включать изучение истории болезни, возможных предшествующих контактов с носителями туберкулеза и/или соответствующий скрининг, например, посредством флюорографии, туберкулиновой пробы или анализа, основанного на высвобождении гамма-интерферона, в зависимости от обстоятельств. Назначающие лечение специалисты должны помнить о риске ложных отрицательных результатов туберкулиновой кожной пробы, особенно у пациентов, которые тяжело больны или имеют ослабленный иммунитет. У пациентов с хроническим вирусным гепатитом B (ВГB) сообщалось об увеличении концентраций вируса ВГВ в крови (титр ДНК ВГB), с соответствующим повышением и без повышения активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы. Перед началом терапии с препаратом Джакави рекомендуется проходить скрининга на наличие ВГB. Пациентов с хронической инфекцией ВГB необходимо лечить и наблюдать в соответствии с клиническими рекомендациями. Опоясывающий герпес Врачи должны обучать пациентов своевременному выявлению ранних признаков и симптомов опоясывающего герпеса с рекомендацией необходимости как можно более раннего начала лечения. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия Сообщалось о развитии прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) при лечении препаратом Джакави. Врачи должны с особой бдительностью относиться к симптомам, позволяющим предположить развитие ПМЛ, которые могут быть не замечены пациентами (например, когнитивным, психоневрологическим симптомам или признакам). Пациенты должны наблюдаться на предмет появления или усугубления вышеуказанных симптомов или признаков и, если такие симптомы/признаки возникают, направляться к невропатологу и проходить надлежащую диагностику на предмет выявления ПМЛ. При подозрении на ПМЛ дальнейшее получение дозы препарата следует прекратить до тех пор, пока ПМЛ не будет исключена. Немеланомный рак кожи Случаи немеланомного рака кожи (НМРК), включая базальноклеточную карциному, плоскоклеточную карциному и карциному из клеток Меркеля, были зарегистрированы у пациентов, принимавших препарат Джакави. Большинство пациентов с МФ и ИП имели в анамнезе длительное лечение гидроксимочевиной, а также предшествующие НМРК поражения или предраковые поражения кожи. Не было установлено причинно-следственной связи с руксолитинибом. Пациентам, которые находятся в группе повышенного риска развития рака кожи, рекомендуется периодическое исследование кожи. Нарушения/повышения показателей липидного профиля Прием препарата Джакави был связан с увеличением показателей липидного профиля, включая общий холестерин, холестерин липопротеидов высокой плотности (ЛВП), холестерин липопротеидов низкой плотности (ЛНП) и триглицериды. Рекомендуется осуществлять мониторинг показателей липидного профиля и корректировать дислипидемию в соответствии с клиническими протоколами. Особые группы пациентов Пациенты с почечной недостаточностью У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени начальная доза препарата Джакави должна быть снижена. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, начальная доза должна основываться на числе тромбоцитов у пациентов с МФ, тогда как рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг однократно для пациентов с ИП. Последующие дозы (прием однократной дозы в 20 мг или двукратный прием дозы в 10 мг с 12-часовым интервалом у пациентов с МФ; прием однократной дозы в 10 мг или двукратный прием дозы в 5 мг с 12-часовым интервалом у пациентов с ИП) должны приниматься после каждой процедуры гемодиализа и только в дни ее проведения. Дополнительные коррекции дозы препарата должны осуществляться с учетом результатов тщательного мониторинга безопасности и эффективности терапии. Пациенты с печеночной недостаточностью У пациентов с МФ и ИП с нарушением функции печени начальную дозу препарата Джакави необходимо уменьшить примерно на 50 %. Дальнейшие коррекции дозы препарата должны осуществляться с учетом безопасности и эффективности терапии. У пациентов с РТПХ с печеночной недостаточностью, не связанной с РТПХ, начальную дозу препарата Джакави следует уменьшить примерно на 50 %. Взаимодействия В случаях, когда препарат Джакави применяют одновременно с сильнодействующими ингибиторами фермента CYP3A4 или двухкомпонентными ингибиторами ферментов CYP3A4 и CYP2C9 (например, флуконазолом), стандартную дозу Джакави следует уменьшить примерно на 50 % и принимать 2 раза/сутки. Одновременное применение циторедуктивной терапии или гемопоэтических факторов роста и препарата Джакави не изучено. Безопасность и эффективность терапии посредством таких комбинаций неизвестна. Синдром отмены После перерыва или прекращения терапии препаратом Джакави симптомы МФ могут возвращаться в течение приблизительно одной недели. Отмечались случаи прекращения приема препарата Джакави пациентами, у которых возникали серьезные побочные явления, в частности при наличии острого интеркуррентного заболевания. Не установлено, способствует ли резкая отмена приема препарата Джакави возникновению этих явлений. Если резкая отмена приема препарата не требуется, можно рассмотреть постепенное снижение дозы Джакави, хотя клиническая значимость постепенного снижения не доказана. Специальные предупреждения Вспомогательные вещества Препарат Джакави содержит лактозу. Пациентам с наследственными проблемами непереносимости лактозы, дефицитом лактазы и глюкозо-галактазной мальабсорбцией не следует принимать данный лекарственный препарат. Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Джакави® не оказывает или оказывает крайне незначительный седативный эффект. Тем не менее пациентам, которые испытывают головокружение после приема препарата Джакави®, следует воздержаться от управления транспортными средствами или работы с другими механизмами.

Данные о применении препарата Джакави® беременными женщинами отсутствуют. • В качестве меры предосторожности применение препарата Джакави® при беременности противопоказано. • Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные способы контрацепции во время лечения препаратом Джакави®. В случае наступления беременности во время лечения Джакави® оценку соотношения риска и пользы следует проводить на индивидуальной основе с тщательным консультированием по поводу рисков для плода. • Препарат Джакави® не должен применяться в период грудного вскармливания, поэтому, если лечение начато, кормление грудью следует прекратить. Неизвестно, выделяется ли руксолитиниб и/или его метаболиты в грудное молоко. Риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не может быть исключен. Данные в отношении влияния руксолитиниба на репродуктивную функцию людей отсутствуют.

Руксолитиниб выводится путем метаболизма, катализируемого ферментами CYP3A4 и CYP2C9. Таким образом, ингибирующие активность этих ферментов лекарственные средства могут увеличивать воздействие руксолитиниба. Взаимодействия, обуславливающие снижение дозы Ингибиторы фермента CYP3A4 Сильнодействующие ингибиторы фермента CYP3A4 (включающие, помимо прочего, боцепревир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, ритонавир, мибефрадил, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол) При одновременном приеме руксолитиниба с сильнодействующими ингибиторами фермента CYP3A4 стандартную дозу руксолитиниба следует снизить примерно на 50 % и принимать два раза/сутки. Необходимо осуществлять тщательный контроль пациентов (например, дважды в неделю) на предмет цитопении и титровать дозу с учетом показателей безопасности и эффективности терапии. Двухкомпонентные ингибиторы ферментов CYP2C9 и CYP3A4 При получении лекарственных средств, которые являются двухкомпонентными ингибиторами ферментов CYP2C9 и CYP3A4 (например, флуконазола), необходимо рассмотреть снижение дозы на 50 %. Следует избегать одновременного приема руксолитиниба с флуконазолом в дозах, превышающих 200 мг/сутки. Индукторы ферментов Индукторы фермента CYP3A4 (включающие, помимо прочего, авазимиб, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампин (рифампицин), зверобой (Hypericum perforatum)) Необходимо осуществлять тщательный контроль пациентов и титровать дозу на основании показателей безопасности и эффективности терапии. Возможно, что в начале одновременного лечения руксолитинибом и сильным индуктором ферментов у отдельных пациентов требуется увеличение дозы руксолитиниба. Другие взаимодействия, влияющие на руксолитиниб Слабые и умеренные ингибиторы фермента CYP3A4 (включающие, помимо прочего, ципрофлоксацин, эритромицин, ампренавир, атазанавир, дилтиазем, циметидин) Не рекомендована коррекция дозы при одновременном применении руксолитиниба c легкими или умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, эритромицином). Тем не менее в начале комбинированного лечения руксолитинибом и умеренным ингибитором фермента CYP3A4 пациенты должны находиться под тщательным контролем на предмет появления цитопении. Влияние руксолитиниба на другие лекарственные средства Вещества, переносимые P-гликопротеином или другими переносчиками Руксолитиниб может подавлять активность P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (БРРМЖ) в кишечнике. Это может приводить к увеличению системного воздействия субстратов этих переносчиков, таких как дабигатрана этексилат, циклоспорин, розувастатин и, возможно, дигоксин. Рекомендуется осуществлять терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) или клинический мониторинг затрагиваемых субстратов. Возможно, что потенциальное подавление в кишечнике P-гликопротеина и БРРМЖ может быть сведено к минимуму, если промежуток времени между приемом препаратов будет как можно более длительным. Исследование показало, что руксолитиниб не подавлял метаболизм перорального субстрата CYP3A4 мидазолама. С учетом этого не предполагается никакого увеличения воздействия субстратов CYP3A4 при их одновременном приеме с руксолитинибом. Другое исследование показало, что руксолитиниб не влиял на фармакокинетику перорального контрацептива, содержащего этинилэстрадиол и левоноргестрел. Следовательно, не ожидается, что при одновременном применении руксолитиниб будет уменьшать контрацептивный эффект данной комбинации.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре не выше 25 С. Хранить в недоступном для детей месте!