Джардинс® таблетки 10 мг

Одна таблетка содержит активное вещество – эмпаглифлозин, 10 мг или 25 мг, вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; состав оболочки Опадрай® желтый 02В38190: гипромеллоза 2910, титана диоксид (Е171), тальк, макрогол 400, железа оксид желтый (Е172). Описание внешнего вида, запаха, вкуса Круглые двояковыпуклые таблетки со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой, бледно-желтого цвета, с оттиском «S10» на одной стороне таблетки и логотипом компании на другой стороне (для дозировки 10 мг). Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, бледно-желтого цвета, с оттиском «S25» на одной стороне таблетки и логотипом компании на другой стороне (для дозировки 25 мг).

Cахарный диабет 2 типа Препарат Джардинс® показан взрослым пациентам и детям от 10 лет и старше с недостаточно контролируемым сахарным диабетом 2 типа как дополнение к диете и физическим упражнениям • в качестве монотерапии при непереносимости метформина • в дополнение к другим препаратам для лечения диабета. Сердечная недостаточность Препарат Джардинс® показан для лечения взрослых пациентов с симптоматической хронической сердечной недостаточностью. Хроническая болезнь почек Препарат Джардинс® показан для лечения взрослых пациентов с хронической болезнью почек.

Код ATХ A10BK03 Механизм действия Эмпаглифлозин является обратимым, высокоактивным (IC50 составляет 1,3 нмоль) и селективным конкурентным ингибитором натрий-зависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2). Эмпаглифлозин не ингибирует другие важные переносчики глюкозы в периферических тканях, в 5000 раз более селективен по отношению к SGLT2, чем к SGLT1, основному транспортеру, отвечающему за абсорбцию глюкозы в кишечнике. Активность SGLT2 высокая в почках, в то время как активность в других тканях отсутствует или является очень низкой. SGLT2 – основной переносчик, отвечающий за реабсорбцию глюкозы из почечных клубочков обратно в кровоток. У пациентов с СД 2 типа и гликемией фильтруется и реабсорбируется повышенное количество глюкозы. Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа путем снижения реабсорбции глюкозы почками. Количество глюкозы, выделяемой почками посредством глюкуретического механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и СКФ. Ингибирование SGLT2 у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и гипергликемией приводит к избыточному выведению глюкозы с мочой. Кроме того, начало приема эмпаглифлозина приводит к повышенному выделению натрия в результате осмотического диуреза и снижения внутрисосудистого объёма. У пациентов с диабетом 2 типа выведение глюкозы с мочой повышается непосредственно после приема первой дозы эмпаглифлозина и продолжается в течение 24-часового интервала между приемами. Увеличение выведения глюкозы с мочой сохранялось до конца 4-недельного периода лечения, в среднем составляя около 78 г/сут. Усиленное выделение глюкозы с мочой приводило к немедленному снижению уровня глюкозы в плазме у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Эмпаглифлозин уменьшает концентрацию глюкозы в плазме крови как натощак, так и после приема еды. Механизм действия эмпаглифлозина не зависит от функционального состояния бета-клеток поджелудочной железы и метаболизма инсулина, и способствует низкому риску развития гипогликемии. Отмечается положительное влияние эмпаглифлозина на суррогатные маркеры функции бета-клеток, включая индекс HOMA-β (модель оценки гомеостаза-B). Кроме того, выведение глюкозы с мочой приводит к потере калорий, что сопровождается уменьшением объема жировой ткани и снижением массы тела. Глюкозурия, наблюдаемая во время применения эмпаглифлозина, сопровождается увеличением диуреза, который может способствовать продолжительному и умеренному снижению артериального давления. Эмпаглифлозин также снижает реабсорбцию натрия и увеличивает доставку натрия к дистальным канальцам. Это может повлиять на несколько физиологических функций, включая, помимо всего, увеличение тубулогломерулярной обратной связи и снижение внутриклубочкового давления, снижение как преднагрузки, так и постнагрузки на сердце, а также подавление симпатической активности и снижение давления на стенки левого желудочка, о чем свидетельствуют более низкие значения NT-proBNP, которые могут иметь благоприятное влияние на ремоделирование сердца, давление наполнения и диастолическую функцию, а также для сохранения структуры и функции почек. Другие эффекты, как увеличение гематокрита, снижение массы тела и артериального давления могут дополнительно способствовать благотворному влиянию на сердце и почки. Клиническая эффективность и безопасность Сахарный диабет 2 типа Улучшение гликемического контроля и снижение заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых расстройств — неотъемлемая часть лечения диабета 2 типа. Гликемическую эффективность и сердечно-сосудистые показатели оценивали в общей сложности у 14 663 пациентов с диабетом 2 типа, получавших лечение в 12 двойных слепых, плацебо- и активно контролируемых клинических исследованиях, из которых 9295 получали эмпаглифлозин (10 мг эмпаглифлозина: 4165 пациентов; 25 мг эмпаглифлозина: 5130 пациентов). В пяти исследованиях длительность лечения составляла 24 недели; в продолжениях этих и других исследований пациенты подвергались воздействию эмпаглифлозина в течение до 102 недель. Лечение с применением эмпаглифлозина в качестве монотерапии и в комбинации с метформином, пиоглитазоном, сульфонилмочевиной, ингибиторами ДПП–4 и инсулином привело к клинически значимым улучшениям уровня HbA1c, уровня глюкозы в плазме натощак (ГПН), массы тела и систолического и диастолического артериального давления. Введение 25 мг эмпаглифлозина привело к увеличению доли пациентов, достигавших целевого уровня HbA1c менее 7 %, и снижению количества пациентов, нуждающихся в срочной коррекции уровня глюкозы, по сравнению с 10 мг эмпаглифлозина и плацебо. Повышенный исходный уровень HbA1c ассоциировался с более выраженным снижением уровня HbA1c. Кроме того, эмпаглифлозин в качестве дополнения к стандартной медицинской терапии снижал смертность от сердечно-сосудистых расстройств у пациентов с диабетом 2 типа и установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями. Монотерапия Эффективность и безопасность эмпаглифлозина в качестве монотерапии оценивали в двойном слепом плацебо- и активно контролируемом исследовании продолжительностью 24 недели у пациентов, ранее не получавших лечения. Лечение эмпаглифлозином привело к статистически значимому (p < 0,0001) снижению уровня HbA1c по сравнению с плацебо (таблица 2), а также к клинически значимому снижению ГПН (глюкозы плазмы натощак). В заранее заданном анализе пациентов (N = 201) с исходным HbA1c ≥ 8,5 % лечение привело к снижению уровня HbA1c по сравнению с исходным уровнем на –1,44 % для 10 мг эмпаглифлозина, –1,43 % для 25 мг эмпаглифлозина, –1,04% для ситаглиптина и к увеличению на 0,01 % для плацебо. В двойном слепом плацебо-контролируемом продолженном исследовании снижение уровня HbA1c, массы тела и артериального давления сохранялось до 76 недели. Таблица 2.Результаты эффективности 24-недельного плацебо-контролируемого исследования эмпаглифлозина в качестве монотерапииa Плацебо — Джардинс — Ситаглиптин 10 мг — 25 мг — 100 мг N — 228 — 224 — 224 — 223 HbA1c (%) Исходный уровень (среднее) — 7,91 — 7,87 — 7,86 — 7,85 Изменение по сравнению с исходным уровнем 1 — 0,08 — −0,66 — −0,78 — −0,66 Отличие от плацебо1 (97,5%-ный ДИ) — -0,74* (−0,90, −0,57) — -0,85* (−1,01, −0,69) — -1,0 (−0,88, −0,59)3 N — 208 — 204 — 202 — 200 Пациенты (%), достигшие уровня HbA1c <7% с базовым HbA1c ≥7 %2 — 12,0 — 35,3 — 43,6 — 37,5 N — 228 — 224 — 224 — 223 Масса тела (кг) Исходный уровень (среднее) — 78,23 — 78,35 — 77,80 — 79,31 Изменение по сравнению с исходным уровнем 1 — -0,33 — -2,26 — -2,48 — 0,18 Отличие от плацебо 1 (97,5%-ный ДИ) — -1,93* (-2,48, -1,38) — -2,15* (-2,70,-1,60) — 0,52 (-0,04, 1,00)3 N — 228 — 224 — 224 — 223 САД (мм рт. ст.)4 Исходный уровень (среднее) — 130,4 — 133,0 — 129,9 — 132,5 Изменение по сравнению с исходным уровнем 1 — –0,3 — -2,9 — -3,7 — 0,5 Отличие от плацебо1 (97,5%-ный ДИ) — -2,6* (-5,2, -0,0) — -3,4* (-6,0, -0,9) — 0,8 (-1,4, 3,1)3 a Полный анализ (FAS), с использованием переноса данных последнего наблюдения (LOCF) до гликемической резервной терапии. • Среднее с поправкой на исходное значение. • Статистическую значимость не оценивали в результате процедуры последовательного подтверждающего анализа. • 95% ДИ • перенос данных последнего наблюдения (LOCF), откорректированные значения после антигипертензивной резервной терапии*р-значение < 0,0001. Комбинированная терапия Эмпаглифлозин в качестве дополнительного средства при терапии метформином, сульфонилмочевиной, пиоглитазоном Эмпаглифлозин в качестве дополнительного средства при терапии метформином, метформином и производным сульфонилмочевины или пиоглитазоном с метформином или без него приводил к статистически значимому (р< 0,0001) снижению уровня HbA1c и массы тела по сравнению с плацебо (таблица 3). Кроме того, это приводило к клинически значимому снижению ГПН (глюкозы плазмы натощак), систолического и диастолического артериального давления по сравнению с плацебо. В двойном слепом плацебо-контролируемом продолженном исследовании снижение уровня HbA1c, массы тела и артериального давления сохранялось до 76-й недели. Таблица 3. Результаты эффективности 24-недельных плацебо-контролируемых исследованийа Дополнительное средство к терапии метформином Плацебо — Джардинс 10 мг — 25 мг N — 207 — 217 — 213 HbA1c (%) Исходный уровень (среднее) — 7,90 — 7,94 — 7,86 Изменение по сравнению с исходным уровнем 1 — –0,13 — –0,70 — –0,77 Отличие от плацебо 1 (97,5%-ный ДИ) — –0,57 * (–0,72, –0,42) — –0,64 * (–0,79, –0,48) N — 184 — 199 — 191 Пациенты (%), достигшие уровня HbA1c <7 % с базовым — 12,5 — 37,7 — 38,7 HbA1c ≥7 %2 N — 207 — 217 — 213 Масса тела (кг) Исходный уровень (среднее) — 79,73 — 81,59 — 82,21 Изменение по сравнению с исходным уровнем 1 — –0,45 — –2,08 — –2,46 Отличие от плацебо 1 (97,5%-ный ДИ) — -1,63* (-2,17, -1,08) — -2,01* (-2,56, -1,46) N — 207 — 217 — 213 САД (мм рт. ст.) 2 Исходный уровень (среднее) — 128,6 — 129,6 — 130,0 Изменение по сравнению с исходным уровнем 1 — –0,4 — –4,5 — –5,2 Отличие от плацебо 1 (95%-ный ДИ) — -4,1* (-6,2, -2,1) — –4,8 * (–6,9, –2,7) Дополнительное средство к терапии метформином и сульфонилмочевиной Плацебо — Джардинс 10 мг — 25 мг N — 225 — 225 — 216 HbA1c (%) Исходный уровень (среднее) — 8,15 — 8,07 — 8,10 Изменение по сравнению с исходным уровнем1 — –0,17 — –0,82 — –0,77 Отличие от плацебо1 (97,5%-ный ДИ) — –0,64 * (–0,79, –0,49) — –0,59 * (–0,74, –0,44) N — 216 — 209 — 202 Пациенты (%), достигшие уровня HbA1c <7 % с базовым — 9,3 — 26,3 — 32,2 HbA1c ≥7 %2 N — 225 — 225 — 216 Масса тела (кг) Исходный уровень (среднее) — 76,23 — 77,08 — 77,50 Изменение по сравнению с исходным уровнем1 — –0,39 — –2,16 — –2,39 Отличие от плацебо1 (97,5%-ный ДИ) — –1,76 * (–2,25, –1,28) — –1,99 * (–2,48, –1,50) N — 225 — 225 — 216 САД (мм рт. ст.) 2 Исходный уровень (среднее) — 128,8 — 128,7 — 129,3 Изменение по сравнению с исходным уровнем1 — –1,4 — –4,1 — –3,5 Отличие от плацебо1 (95%-ный ДИ) — –2,7 (–4,6, –0,8) — -2,1 (-4,0, -0,2) Дополнительное средство к терапии пиоглитазоном +/- метформином Плацебо — Джардинс 10 мг — 25 мг N — 165 — 165 — 168 HbA1c (%) Исходный уровень (среднее) — 8,16 — 8,07 — 8,06 Изменение по сравнению с исходным уровнем1 — - 0,11 — –0,59 — -0,72 Отличие от плацебо1 (97,5%-ный ДИ) — -0,48* (-0,69, -0,27) — -0,61* (-0,82, -0,40) N — 155 — 151 — 160 Пациенты (%), достигшие уровня HbA1c <7 % с базовым — 7,7 — 24 — 30 HbA1c ≥7 %2 N — 165 — 165 — 168 Масса тела (кг) Исходный уровень (среднее) — 78,1 — 77,97 — 78,93 Изменение по сравнению с исходным уровнем1 — 0,34 — -1,62 — -1,47 Отличие от плацебо1 (97,5%-ный ДИ) — -1,95* (-2,64, -1,27) — -1,81* (-2,49, -1,13) N — 165 — 165 — 168 САД (мм рт. ст.) 3 Исходный уровень (среднее) — 125,7 — 126,5 — 126 Изменение по сравнению с исходным уровнем1 — 0,7 — –3,1 — -4,0 Отличие от плацебо1 (95%-ный ДИ) — -3,9 (-6,23, -1,50) — -4,7 (-7,08, -2,37) a Полный анализ (FAS), с использованием переноса данных последнего наблюдения (LOCF) до гликемической резервной терапии. • Среднее с поправкой на исходное значение. • Статистическую значимость не оценивали в результате процедуры последовательного подтверждающего анализа. • перенос данных последнего наблюдения (LOCF), откорректированные после антигипертензивной резервной терапии *р-значение <0,0001. В комбинации с метформином у пациентов, ранее не получавших препарат Для оценки эффективности и безопасности эмпаглифлозина у пациентов, ранее не получавших препарат, было выполнено факторное 24-недельное исследование. Лечение эмпаглифлозином в комбинации с метформином (5 мг и 500 мг; 5 мг и 1000 мг; 12,5 мг и 500 мг, а также 12,5 мг и 1000 мг два р/сутки) обеспечило статистически значимое улучшение уровня HbA1c (таблица 4) и привело к более значимому снижению ГПН (по сравнению с отдельными компонентами) и массы тела (по сравнению с метформином). Таблица 4. Результаты оценки эффективности на 24 неделе при сравнении эмпаглифлозина в комбинации с метформином и с отдельными компонентамиа 10 мг эмпаглифлозина b — 25 мг эмпаглифлозина b — Метформин c + Мет. 1000 мг c — + Мет. 2000 мг c — Без мет. — + Мет. 1000 мг c — + Мет. 2000 мг c — Без мет. — 1000 мг — 2000 мг N — 161 — 167 — 169 — 165 — 169 — 163 — 167 — 162 HbA1c (%) Исходный уровень (среднее) — 8,68 — 8,65 — 8,62 — 8,84 — 8,66 — 8,86 — 8,69 — 8,55 Изменение по сравнению с исходным уровнем 1 — –1,98 — –2,07 — –1,35 — –1,93 — –2,08 — –1,36 — –1,18 — –1,75 Сравнение по ср. с эмпа. (95%-ный ДИ)1 — -0,63* — –0,72* — –0,57* — –0,72* (-0,86, — (-0,96, — (-0,81, — (-0,95, -0,40) — -0,49) — -0,34) — -0,48) Сравнение по ср. с мет. (95%-ный ДИ)1 — –0,79* — –0,33* — -0,75* — –0,33* (-1,03, — (-0,56, — (-0,98 — (-0,56, -0,56) — -0,09) — -0,51) — -0,10) Мет = метформин, эмпа = эмпаглифлозин 1 Среднее с поправкой на исходное значение. a Анализы выполнены в полном объеме (FAS) с использованием анализа наблюдавшихся случаев (OC) b С учетом двух доз, разделенных на равные части, в сутки при приеме вместе с метформином с С учетом двух доз, разделенных на равные части, в сутки * p ≤ 0,0062 для HbA1c Эмпаглифлозин у пациентов с недостаточным контролем за счет метформина и линаглиптина У пациентов с недостаточным контролем при приеме метформина и 5 мг линаглиптина лечение с применением 10 мг или 25 мг эмпаглифлозина привело к статистически значимому (р < 0,0001) снижению уровня HbA1c и массы тела по сравнению с плацебо (таблица 5). Кроме того, это привело к клинически значимому снижению ГПН, систолического и диастолического артериального давления по сравнению с плацебо. Таблица 5.Результаты эффективности 24-недельного плацебо-контролируемого исследования у пациентов с недостаточным контролем метформина и линаглиптина 5 мг Дополнительное средство к терапии метформином и 5 мг линаглиптина Плацебо 5 — Эмпаглифлозин6 10 мг — 25 мг N — 106 — 109 — 110 HbA1c (%)3 Исходный уровень (среднее) — 7,96 — 7,97 — 7,97 Изменение по сравнению с исходным уровнем 1 — 0,14 — –0,65 — –0,56 Отличие от плацебо (95%-ный ДИ) — –0,79 * (–1,02, –0,55) — –0,70 * (–0,93, –0,46) N — 100 — 100 — 107 Пациенты (%), достигшие уровня HbA1c <7 % с базовым — 17,0 — 37,0 — 32,7 HbA1c ≥7 %2 N — 106 — 109 — 110 Масса тела (кг) 3 Исходный уровень (среднее) — 82,3 — 88,4 — 84,4 Изменение по сравнению с исходным уровнем 1 — –0,3 — –3,1 — –2,5 Отличие от плацебо (95%-ный ДИ) — –2,8 * (–3,5, –2,1) — –2,2 * (–2,9, –1,5) N — 106 — 109 — 110 САД (мм рт. ст.)4 Исходный уровень (среднее) — 130,1 — 130,4 — 131,0 Изменение по сравнению с исходным уровнем 1 — –1,7 — –3,0 — –4,3 Отличие от плацебо (95%-ный ДИ) — –1,3 (–4,2, 1,7) — –2,6 (–5,5, 0,4) • Среднее с поправкой на исходное значение. • Статистическую значимость не оценивали; эта оценка не входит в процедуру последовательного подтверждающего анализа второстепенных конечных показателей. • Смешанная модель повторных измерений MMRM в полном комплекте анализов FAS наблюдаемых случаев (OC) включала исходный уровень HbA1c, исходный уровень рСКФ (MDRD), географический регион, визит, лечение и зависимость лечения от визита. Для массы тела также включали массу тела на исходном уровне. • Модель MMRM включала исходное САД и исходный HbA1c в качестве линейных независимых переменных и исходную рСКФ, географический регион, лечение, визит и зависимость лечения от визита в качестве фиксированных эффектов. • Пациенты, рандомизированные в группу плацебо, получали плацебо плюс 5 мг линаглиптина на фоне метформина. • Пациенты, рандомизированные в группы, получавшие 10 мг или 25 мг эмпаглифлозина, получали 10 мг или 25 мг эмпаглифлозина и 5 мг линаглиптина на фоне метформина. * Значение p <0,0001. В заранее заданной подгруппе пациентов с исходным уровнем HbA1c большe или равным 8,5 %, снижение HbA1c на 24-й неделе по сравнению с исходным уровнем составило –1,3 % при приеме 10 мг или 25 мг эмпаглифлозина (p < 0,0001) по сравнению с группой, получавшей плацебо. Данные 24-месячного применения эмпаглифлозина в качестве дополнительной терапии к метформину по сравнению с глимепиридом В сравнительном исследовании эффективности и безопасности 25 мг эмпаглифлозина по сравнению с глимепиридом (до 4 мг в день) у пациентов с недостаточным контролем уровня глюкозы за счет монотерапии метформином ежедневный прием эмпаглифлозина привел к значительному снижению уровня HbA1c (таблица 6) и клинически значимому снижению ГПН по сравнению с глимепиридом. Ежедневный прием эмпаглифлозина привел к статистически значимому снижению массы тела, систолического и диастолического артериального давления и статистически значимому снижению доли пациентов с гипогликемическими событиями по сравнению с глимепиридом (2,5 % для эмпаглифлозина, 24,2 % для глимепирида, р < 0,0001). Таблица 6.Результаты оценки эффективности на 104 неделе в активном контролируемом исследовании, сравнивающем эмпаглифлозин с глимепиридом в качестве дополнения к метформинуa 25 мг эмпаглифлозина — Глимепирид b N — 765 — 780 HbA1c (%) Исходный уровень (среднее) — 7,92 — 7,92 Изменение по сравнению с исходным уровнем 1 — –0,66 — –0,55 Отличие от глимепирида 1 (97,5%-ный ДИ) — –0,11 * (–0,20, –0,01) N — 690 — 715 Пациенты (%), достигшие уровня HbA1c < 7 % при исходном HbA1c ≥ 7 % 2 — 33,6 — 30,9 N — 765 — 780 Масса тела (кг) Исходный уровень (среднее) — 82,52 — 83,03 Изменение по сравнению с исходным уровнем 1 — –3,12 — 1,34 Отличие от глимепирида 1 (97,5%-ный ДИ) — –4,46 ** (–4,87, –4,05) N — 765 — 780 САД (мм рт. ст.) 2 Исходный уровень (среднее) — 133,4 — 133,5 Изменение по сравнению с исходным уровнем 1 — –3,1 — 2,5 Отличие от глимепирида 1 (97,5%-ный ДИ) — –5,6 ** (–7,0, –4,2) a Полный анализ (FAS), с использованием переноса данных последнего наблюдения (LOCF) до гликемической резервной терапии. b До 4 мг глимепирида. • Среднее с поправкой на исходное значение. • перенос данных последнего наблюдения (LOCF), откорректированные значения после антигипертензивной резервной терапии * Значение р < 0,0001 для не меньшей эффективности, значение р = 0,0153 для превосходящей эффективности. ** Значение p < 0,0001. Дополнительное средство при терапии с применением инсулина Эмпаглифлозин в качестве дополнительного средства при ежедневном многократном применении инсулина Эффективность и безопасность эмпаглифлозина в качестве дополнительной терапии к многократному ежедневному приему инсулина с сопутствующей терапией метформином или без нее оценивали в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 52 недели. В первые 18 недель и последние 12 недель доза инсулина была стабильной, однако между 19-й и 40-й неделями она корректировалась с целью достижения уровня глюкозы до приема пищи < 100 мг/дл [5,5 ммоль/л] и уровня глюкозы после приема пищи < 140 мг/дл [7,8 ммоль/л]. На 18-й неделе эмпаглифлозин обеспечивал статистически значимое улучшение HbA1c по сравнению с плацебо (таблица 7). На 52-й неделе лечение эмпаглифлозином привело к статистически значимому снижению уровня HbA1c и экономии инсулина по сравнению с плацебо, а также к снижению ГПН и массы тела. Таблица 7.Результаты эффективности на 18-й и 52-й неделях в плацебо-контролируемом исследовании эмпаглифлозина в качестве дополнительной терапии к многократному ежедневному приему инсулина с метформином или без него Плацебо — Джардинс 10 мг — 25 мг N — 188 — 186 — 189 HbA1c (%) на 18-й неделе Исходный уровень (среднее) — 8,33 — 8,39 — 8,29 Изменение по сравнению с исходным уровнем 1 — -0,50 — -0,94 — -1,02 Отличие от плацебо 1 (97,5%-ный ДИ) — -0,44* (-0,61, -0,27) — -0,52* (-0,69, -0,35) N — 115 — 119 — 118 HbA1c (%) на 52-й неделе2 Исходный уровень (среднее) — 8,25 — 8,40 — 8,37 Изменение по сравнению с исходным уровнем 1 — -0,81 — -1,18 — -1,27 Отличие от плацебо 1 (97,5%-ный ДИ) — -0,38*** (-0,62, -0,13) — -0,46* (-0,70, -0,22) N — 113 — 118 — 118 Пациенты (%), достигшие уровня HbA1c < 7 % на 52 неделе при исходном HbA1c ≥ 7 % — 26,5 — 39,8 — 45,8 N — 115 — 118 — 117 Доза инсулина (МЕ/день) на 52-й неделе2 Исходный уровень (среднее) — 89,94 — 88,57 — 90,38 Изменение по сравнению с исходным уровнем 1 — 10,16 — 1,33 — -1,06 Отличие от плацебо 1 (97,5%-ный ДИ) — -8,83# (-15,69, -1,97) — -11,22** (-18,09, -4,36) N — 115 — 119 — 118 Масса тела (кг) на 52-й неделе2 Исходный уровень (среднее) — 96,34 — 96,47 — 95,37 Изменение по сравнению с исходным уровнем 1 — 0,44 — -1,95 — -2,04 Отличие от плацебо 1 (97,5%-ный ДИ) — -2,39* (-3,54, -1,24) — -2,48* (-3,63, -1,33) • Среднее с поправкой на исходное значение. • Недели 19–40: схема с коррекцией дозы инсулина для достижения заданной величины уровня глюкозы (до приема пищи < 100 мг/дл (5,5 ммоль/л), после приема пищи < 140 мг/дл (7,8 ммоль/л)). • Значение p < 0,0001. ** Значение p = 0,0003 *** Значение p = 0,0005 • Значение p = 0,0040 Эмпаглифлозин в качестве дополнительного средства при терапии с применением базального инсулина Эффективность и безопасность эмпаглифлозина в качестве дополнительной терапии к базальному инсулину с метформином и/или сульфонилмочевиной или без них оценивали в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 78 недель. В первые 18 недель доза инсулина оставалась стабильной, однако в течение следующих 60 недель ее корректировали для достижения ГПН < 110 мг/дл. На 18-й неделе эмпаглифлозин обеспечивал статистически значимое улучшение HbA1c (таблица 8). На 78-й неделе лечение эмпаглифлозином привело к статистически значимому снижению уровня HbA1c и экономии инсулина по сравнению с плацебо. Кроме того, прием эмпаглифлозина привел к снижению ГПН, массы тела и артериального давления. Таблица 8:Результаты оценки эффективности на 18-й и 78-й неделях в плацебо-контролируемом исследовании эмпаглифлозина в качестве дополнительной терапии к базальному инсулину с метформином или сульфонилмочевиной или без ниха Плацебо — Эмпаглифлозин 10 мг — Эмпаглифлозин 25 мг N — 125 — 132 — 117 HbA1c (%) на 18-й неделе Исходный уровень (среднее) — 8,10 — 8,26 — 8,34 Изменение по сравнению с исходным уровнем 1 — - 0,01 — -0,57 — -0,71 Отличие от плацебо 1 (97,5%-ный ДИ) — –0,56* (-0,78, -0,33) — -0,70* (-0,93, -0,47) N — 112 — 127 — 110 HbA1c (%) на 78-й неделе Исходный уровень (среднее) — 8,09 — 8,27 — 8,29 Изменение по сравнению с исходным уровнем 1 — -0,02 — -0,48 — -0,64 Отличие от плацебо 1 (97,5%-ный ДИ) — -0,46* (-0,73, -0,19) — -0,62* (-0,90, -0,34) N — 112 — 127 — 110 Доза базального инсулина (МЕ/день) на 78-й неделе Исходный уровень (среднее) — 47,84 — 45,13 — 48,43 Изменение по сравнению с исходным уровнем 1 — 5,45 — -1,21 — -0,47 Отличие от плацебо 1 (97,5%-ный ДИ) — -6,66** (-11,56,-1,77) — -5,92** (-11,00, -0,85) a Полный анализ (FAS) — пациенты, завершившие исследование, с использованием переноса данных последнего наблюдения (LOCF) до гликемической резервной терапии 1 Среднее с поправкой на исходное значение. * Значение p < 0,0001. ** Значение p < 0,025. Пациенты с нарушением функции почек, данные 52-недельного плацебо-контролируемого исследования Эффективность и безопасность эмпаглифлозина в качестве дополнения к антидиабетической терапии оценивали у пациентов с нарушением функции почек в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 52 недели. Лечение с применением эмпаглифлозина привело к статистически значимому снижению уровня HbA1c (таблица 9) и клинически значимому улучшению ГПН по сравнению с плацебо на 24-й неделе. Улучшение HbA1c, массы тела и артериального давления поддерживалось вплоть до 52 недели. Таблица 9.Результаты на 24-й неделе плацебо-контролируемого исследования эмпаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нарушением функции почекa Плацебо — Эмпаглифлозин 10 мг — Эмпаглифлозин 25 мг — Плацебо — Эмпаглифлозин25 мг рСКФ ≥от 60 до < 90 мл/мин/1,73 м2 — рСКФ ≥от 30 до < 60 мл/мин/1,73 м2 N — 95 — 98 — 97 — 187 — 187 HbA1c (%) Исходный уровень (среднее) — 8,09 — 8,02 — 7,96 — 8,04 — 8,03 Изменение по сравнению с исходным уровнем 1 — 0,06 — -0,46 — -0,63 — 0,05 — -0,37 Отличие от плацебо 1 (95%-ный ДИ) — -0,52* (-0,72, -0,32) — -0,68* (-0,88, -0,49) — -0,42* (-0,56, -0,28) N — 89 — 94 — 91 — 178 — 175 Пациенты (%), достигшие уровня HbA1c < 7 % при исходном HbA1c ≥ 7 % 2 — 6,7 — 17,0 — 24,2 — 7,9 — 12,0 N — 95 — 98 — 97 — 187 — 187 Масса тела (кг)2 Исходный уровень (среднее) — 86,00 — 92,05 — 88,06 — 82,49 — 83,22 Изменение по сравнению с исходным уровнем 1 — -0,33 — -1,76 — -2,33 — -0,08 — -0,98 Отличие от плацебо 1 (95%-ный ДИ) — -1,43 (-2,09, -0,77) — -2,00 (-2,66, -1,34) — -0,91 (-1,41, -0,41) N — 95 — 98 — 97 — 187 — 187 САД (мм рт. ст.) 2 Исходный уровень (среднее) — 134,69 — 137,37 — 133,68 — 136,38 — 136,64 Изменение по сравнению с исходным уровнем 1 — 0,65 — -2,92 — -4,47 — 0,40 — -3,88 Отличие от плацебо 1 (95%-ный ДИ) — -3,57 (-6,86, -0,29) — -5.12 (-8,41, -1,82) — -4,28 (-6,88, -1,68) a Полный анализ (FAS), с использованием переноса данных последнего наблюдения (LOCF) до гликемической резервной терапии. • Среднее с поправкой на исходное значение. • Статистическую значимость не оценивали в результате процедуры последовательного подтверждающего анализа. * p < 0,0001 Сердечно-сосудистые показатели В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании EMPA-REG OUTCOME сравнивали объединенные дозы 10 мг и 25 мг эмпаглифлозина с плацебо в качестве дополнения к стандартной терапии у пациентов с диабетом 2 типа и установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями. В общей сложности 7020 пациентов получали лечение (10 мг эмпаглифлозина: 2345, 25 мг эмпаглифлозина: 2342, плацебо: 2333); медиана наблюдения составила 3,1 года. Средний возраст составил 63 года, средний уровень HbA1c составил 8,1 %, 71,5 % субъектов были мужчинами. На исходном уровне 74 % пациентов получали метформин, 48 % — инсулин, а 43 % — сульфонилмочевину. Приблизительно у половины пациентов (52,2 %) рСКФ составляла 60–90 мл/мин/1,73 м2, у 17,8 % - 45–60 мл/мин/1,73 м2, и у 7,7 % — 30–45 мл/мин/1,73 м2. На 12-й неделе исследования наблюдалось скорректированное среднее (SE) улучшение HbA1c по сравнению с исходным уровнем, равное 0,11 % (0,02) в группе плацебо, 0,65 % (0,02) и 0,71 % (0,02) в группах, получавших 10 мг и 25 мг эмпаглифлозина соответственно. После первых 12 недель гликемический контроль оптимизировался независимо от исследуемого лечения. На 94-й неделе исследования этот эффект затухал, скорректированное среднее (SE) улучшение HbA1c составляло 0,08 % (0,02) в группе плацебо, 0,50 % (0,02) и 0,55 % (0,02) в группах, получавших 10 мг и 25 мг эмпаглифлозина. Эмпаглифлозин обеспечивал лучшие результаты в отношении первичной комбинированной конечной точки, предотвращения сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта по сравнению с плацебо. Эффект лечения был обусловлен значимым снижением частоты смерти от сердечно-сосудистых заболеваний без значимого изменения частоты инфаркта миокарда или инсульта без смертельного исхода. Снижение частоты смерти от сердечно-сосудистых заболеваний было сопоставимо для 10 мг и 25 мг эмпаглифлозина (рисунок 1) и подтверждалось улучшением общей выживаемости (таблица 10). В исследовании EMPA-REG OUTCOME влияние эмпаглифлозина на первичную комбинированную конечную точку, как смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатальный инфаркт миокарда, или нефатальный инсульт, в значительной степени не зависело от гликемического контроля или функции почек (рСКФ) и в целом согласовывалось с уровнями рСКФ вплоть до уровня рСКФ 30 мл / мин. /1,73 м2. Эффективность профилактики смертности от сердечно-сосудистых заболеваний не была окончательно установлена у пациентов, принимающих одновременно эмпаглифлозин и ингибиторы ДПП-4, или у негроидной расы, поскольку эти группы были ограниченно представлены в исследовании EMPA-REG OUTCOME. Таблица 10.Показатель эффективности лечения на комбинированную конечную точку, ее компоненты и смертность a Плацебо — Эмпаглифлозинb N — 2333 — 4687 Время до наступления первого смертельного исхода от СС заболевания, инфаркта миокарда или инсульта без смертельного исхода, N (%) — 282 (12,1) — 490(10,5) Отношение рисков по сравнению с плацебо (95,02 %-ный ДИ)* — 0,86 (0,74, 0,99) Значение p для превосходства — 0,0382 Смерть от СС заболеваний, N (%) — 137(5,9) — 172 (3,7) Отношение рисков по сравнению с плацебо (95%-ный ДИ) — 0,62 (0,49, 0,77) Значение p — < 0,0001 Инфаркт миокарда (ИМ) без смертельного исхода, N (%) — 121 (5,2) — 213 (4,5) Отношение рисков по сравнению с плацебо (95%-ный ДИ) — 0,87 (0,70, 1,09) Значение p — 0,2189 Инсульт без смертельного исхода, N (%) — 60 (2,6) — 150 (3,2) Отношение рисков по сравнению с плацебо (95%-ный ДИ) — 1,24 (0,92, 1,67) Значение p — 0,1638 Смертность по любым причинам, N (%) — 194 (8,3) — 269 (5,7) Отношение рисков по сравнению с плацебо (95%-ный ДИ) — 0,68 (0,57, 0,82) Значение p — < 0,0001 Смертность по причинам, не связанным с СС системой, N (%) — 57 (2,4) — 97 (2,1) Отношение рисков по сравнению с плацебо (95%-ный ДИ) — 0,84 (0,60, 1,16) СС = сердечно-сосудистый, ИМ = инфаркт миокарда а Популяция, получавшая лечение (TS), т.е. пациенты, получившие хотя бы одну дозу исследуемого препарата. b Объединенные дозы 10 мг и 25 мг эмпаглифлозина * Поскольку данные этого исследования включены в промежуточный анализ, использовали двусторонний 95,02 % доверительный интервал, значимость которого соответствовала значению p менее 0,0498. Рисунок 1.Время до наступления смертельного исхода от сердечно-сосудистого заболевания в исследовании EMPA-REG OUTCOME Отдельные дозы эмпаглифлозина по сравнению с плацебо Количество подверженных риску ЭМПАГЛИФЛОЗИН 10 мг — 2,345 — 2,327 — 2,305 — 2,274 — 2,055 — 1,542 — 1,303 — 847 — 201 ЭМПАГЛИФЛОЗИН 25 мг — 2,342 — 2,324 — 2,303 — 2,282 — 2,073 — 1,537 — 1,314 — 875 — 213 Плацебо — 2,333 — 2,303 — 2,280 — 2,243 — 2,012 — 1,503 — 1,281 — 825 — 177 Сердечная недостаточность, требующая госпитализации В исследовании EMPA-REG OUTCOME эмпаглифлозин снижал риск сердечной недостаточности, требующей госпитализации, по сравнению с плацебо (эмпаглифлозин — 2,7%, плацебо — 4,1%, ОР — 0,65, 95%-ный ДИ — 0,50, 0,85). Нефропатия В исследовании EMPA-REG OUTCOME время до первого случая нефропатии ОР составлял 0,61 (95%-ный ДИ — 0,53, 0,70) в случае эмпаглифлозина (12,7%) по сравнению с плацебо (18,8%). Кроме того, эмпаглифлозин показал более высокое (ОР — 1,82, 95%-ный ДИ — 1,40, 2,37) проявление устойчивой нормо- или микроальбуминурии (49,7%) у пациентов с исходной макроальбуминурией по сравнению с плацебо (28,8%). Глюкоза плазмы натощак В четырех плацебо-контролируемых исследованиях применение эмпаглифлозина в качестве монотерапии или дополнительной терапии к метформину, пиоглитазону или метформину плюс сульфонилмочевина приводило к среднему изменению ГПН по сравнению с исходным уровнем на -20,5 мг / дл [-1,14 ммоль / л] для эмпаглифлозина 10 мг и -23,2 мг / дл [-1,29 ммоль / л] для 25 мг эмпаглифлозина по сравнению с плацебо (7,4 мг / дл [0,41 ммоль / л]). Данный эффект наблюдался после 24 недель и поддерживался в течение 76 недель. Уровень глюкозы через 2 часа после приема пищи Лечение с применением эмпаглифлозина в качестве дополнительного средства при терапии метформином или метформином и сульфонилмочевиной привело к клинически значимому снижению уровня глюкозы через 2 часа после приема пищи (тест на толерантность к пище) на 24-й неделе (дополнительное средство при терапии метформином, плацебо: +5,9 мг/дл, 10 мг эмпаглифлозина: -46,0 мг/дл, 25мг эмпаглифлозина: -44,6 мг/дл, дополнение к метформину и сульфонилмочевине: плацебо: -2,3 мг/дл, 10 мг эмпаглифлозина: -35,7 мг/дл, 25 мг эмпаглифлозина: -36,6 мг/дл). Пациенты с высоким исходным уровнем HbA1c >10 % В заданном объединенном анализе трех исследований фазы 3 лечения в открытом режиме с применением 25 мг эмпаглифлозина у пациентов с тяжелой гипергликемией (N = 184, средний исходный уровень HbA1c 11,15 %) привело к клинически значимому снижению уровня HbA1c по сравнению с исходным уровнем (3,27 %) на 24 неделе; группы, получавшие плацебо или 10 мг эмпаглифлозина, не были включены в данные исследования. Масса тела В заданном объединенном анализе 4-х плацебо-контролируемых исследований лечение с применением эмпаглифлозина привело к снижению массы тела по сравнению с плацебо на 24-й неделе (-0,24 кг для плацебо, -2,04 кг для 10 мг эмпаглифлозина и -2,26 кг для 25 мг эмпаглифлозина), сохранявшемуся до 52-й недели (-0,16 кг для плацебо, -1,96 кг для 10 мг эмпаглифлозина и -2,25 кг для 25 мг эмпаглифлозина). Артериальное давление Эффективность и безопасность эмпаглифлозина оценивали в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 12 недель у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и высоким артериальным давлением, получавших различные антидиабетические средства и до 2 антигипертензивных препаратов. Лечение эмпаглифлозином один раз в день приводило к статистически значимому улучшению уровня HbA1c и среднего суточного систолического и диастолического артериального давления, согласно амбулаторному мониторингу артериального давления (таблица 11). Лечение эмпаглифлозином обеспечило снижение САД и ДАД в положении сидя. Таблица 11.Результаты оценки эффективности на 12-й неделе плацебо-контролируемого исследования эмпаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и неконтролируемым артериальным давлением а Плацебо — Джардинс 10 мг — 25 мг N — 271 — 276 — 276 HbA1c (%) на 12-й неделе 1 Исходный уровень (среднее) — 7,90 — 7,87 — 7,92 Изменение по сравнению с исходным уровнем 2 — 0,03 — -0,59 — -0,62 Отличие от плацебо2 (95%-ный ДИ) — -0,62* (-0,72, -0,52) — -0,65 * (-0,75, -0,55) Круглосуточное САД на 12-й неделе3 Исходный уровень (среднее) — 131,72 — 131,34 — 131,18 Изменение по сравнению с исходным уровнем 4 — 0,48 — –2,95 — –3,68 Отличие от плацебо 4 (95%-ный ДИ) — -3,44 * (-4,78, -2,09) — -4,16 * (-5,50, -2,83) Круглосуточное ДАД на 12-й неделе3 Исходный уровень (среднее) — 75,16 — 75,13 — 74,64 Изменение по сравнению с исходным уровнем 5 — 0,32 — –1,04 — –1,40 Отличие от плацебо 5 (95%-ный ДИ) — -1,36 ** (-2,15, -0,56) — -1,72* (-2,51, -0,93) а Полный анализ (FAS) • перенос данных последнего наблюдения (LOCF), откорректированные значения после антидиабетической резервной терапии • Среднее значение с поправкой на исходный HbA1c, исходную рСКФ, географический регион и ряд антигипертензивных лекарственных средств • перенос данных последнего наблюдения (LOCF), откорректированные значения после антидиабетической резервной терапии или смены антигипертензивной резервной терапии. • Среднее значение с поправкой на исходное САД, исходный HbA1c, исходную рСКФ, географический регион и ряд антигипертензивных лекарственных средств. • Среднее значение с поправкой на исходное ДАД, исходный HbA1c, исходную рСКФ, географический регион и ряд антигипертензивных лекарственных средств. * Значение p < 0,0001. ** Значение p < 0,001. В заранее заданном объединенном анализе 4 плацебо-контролируемых исследований лечение эмпаглифлозином привело к снижению систолического артериального давления (10 мг эмпаглифлозина: -3,9 мм рт. ст.; 25 мг эмпаглифлозина: -4,3 мм рт. ст.) по сравнению с плацебо (−0,5 мм рт. ст.) и диастолического артериального давления (10 мг эмпаглифлозина: -1,8 мм рт. ст.; 25 мг эмпаглифлозина: -2,0 мм рт. ст.) по сравнению с плацебо (-0,5 мм рт. ст.) на 24-й неделе, которое поддерживалось до 52-й недели. Cердечная недостаточность Применение эмпаглифлозина у пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса Было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (EMPEROR-Reduced) на 3730 пациентах с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) (II-IV класс по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]) и сниженной фракцией выброса (ФВ ЛЖ ≤40 %) для оценки эффективности и безопасности 10 мг эмпаглифлозина один раз в сутки в качестве дополнения к стандартной терапии для лечения сердечной недостаточности. Первичной конечной точкой было время первого случая смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), или от госпитализации по поводу сердечной недостаточности (СН). В подтверждающее испытание был включен наклон кривой изменения по сравнению с исходным уровнем, возникший от подтвержденного случая госпитализации (первичная и повторная) по поводу сердечной недостаточности и рСКФ (по формуле CKD-EPI) cr. Исходная терапия сердечной недостаточности включала в себя ингибиторы АПФ (ангиотензинпревращающего фермента) / блокаторы рецепторов ангиотензина / ингибитор рецептора ангиотензина-неприлизина (88,3%), бета-блокаторы (94,7%), антагонисты рецепторов минералокортикоидов (71,3%) и диуретики (95,0%). В общей сложности 1863 пациента были рандомизированы в группу эмпаглифлозина 10 мг (плацебо: 1867) и наблюдались в среднем в течение 15,7 месяцев. 76,1% исследуемой популяции состояла из мужчин и 23,9% из женщин со средним возрастом в 66,8 лет (диапазон: 25-94 года), 26,8% были в возрасте 75 лет и старше. 70,5% исследуемой популяции были белыми, 18,0% азиатами и 6,9% негроидной расы / афроамериканцами. При рандомизации 75,1% пациентов относились к классу II, 24,4% к классу III и 0,5% к классу IV по NYHA. Среднее значение ФВЛЖ составило 27,5%. Исходные показатели средней рСКФ составляли 62,0 мл / мин / 1,73 м2, а средний уровень альбумин-креатининового соотношения в моче (UACR) 22 мг / г. Около половины пациентов (51,7%) имели рСКФ ≥60 мл / мин / 1,73 м2, 24,1% - от 45 до <60 мл / мин / 1,73 м2, 18,6% - от 30 до <45 мл / мин / 1,73 м2 и 5,3% от 20 до <30 мл / мин / 1,73 м2. Эмпаглифлозин превосходит плацебо в снижении риска основного конечного исхода - смерти от сердечно-сосудистых заболеваний или госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Кроме того, эмпаглифлозин значительно снизил риск госпитализации (первичной и повторной) по поводу сердечной недостаточности и скорость снижения рСКФ (Таблица 12; рисунок 2). Таблица 12: Показатель эффективности лечения на первичный составной конечный исход, его компоненты и на два ключевых вторичных конечных исходов, включенных в предопределенное подтверждающее тестирование Плацебо — Эмпаглифлозин 10 мг N — 1867 — 1863 Время до наступления первого смертельного исхода от ССЗ или госпитализации от сердечной недостаточности (СН), N (%) — 462 (24,7) — 361 (19,4) Отношение рисков по сравнению с плацебо (95 %-ный ДИ)* — 0.75 (0,65, 0,86) Значение p для превосходства — <0.0001 Смерть от ССЗ, N (%) — 202 (10,8) — 187 (10,0) Отношение рисков по сравнению с плацебо (95%-ный ДИ) — 0.92 (0,75, 1,12) Госпитализация (первичная) по поводу сердечной недостаточности (СН), N (%) — 342 (18,3) — 246 (13,2) Отношение рисков по сравнению с плацебо (95%-ный ДИ) — 0,69 (0,59, 0,81) Госпитализация (первичная и повторная) по поводу сердечной недостаточности (СН), N-ный случай — 553 — 388 Отношение рисков по сравнению с плацебо (95%-ный ДИ) — 0,70 (0,58, 0,85) Значение p — 0.0003 рСКФ (по формуле CKD EPI) кривая креатинина**, Скорость снижения (мл / мин / 1,73 м2 / год) — -2,28 — -0,55 Разница в лечении по сравнению с плацебо (95%-ный ДИ) — 1,73 (1,10, 2,37) Значение p — p< 0,0001 ССЗ= сердечно-сосудистое заболевание, СН=сердечная недостаточность, рСКФ= скорость клубочковой фильтрации, CKD EPI=формула, разработанная Сотрудничеством по эпидемиологии хронического заболевания почек *смерть от ССЗ и случаи госпитализации по поводу СН были рассмотрены независимым комитетом по клиническим явлениям и проанализированы путем рандомизированного набора. ** кривая рСКФ былa проанализированa по данным пролеченной группы. Точка пересечения -0,95 мл / мин / 1,73 м2 для плацебо и -3,02 мл / мин / 1,73 м2 для эмпаглифлозина. Точка пересечения показывает острое воздействие на рСКФ, а наклон представляет собой долгосрочное воздействие. Рисунок 2. Время до наступления первого смертельного исхода от ССЗ или госпитализации от сердечной недостаточности (СН) Результаты первичного составного конечного исхода в целом соответствовали соотношению рисков (HR) ниже 1 в предварительно определенных подгруппах, включая пациентов с сердечной недостаточностью, с или без сахарного диабета 2 типа, а также с или без почечной недостаточности (рСКФ до 20 мл / мин / 1,73 м2). Применение эмпаглифлозина у пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса Было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (EMPEROR- Preserved) на 5 988 пациентах с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) (II-IV класс по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]) и сниженной фракцией выброса (ФВ ЛЖ >40 %) для оценки эффективности и безопасности 10 мг эмпаглифлозина один раз в сутки в качестве дополнения к стандартной терапии для лечения сердечной недостаточности. Первичной конечной точкой было время до первого случая смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), или до госпитализации по поводу сердечной недостаточности (СН). В подтверждающее испытание был включен наклон кривой изменения по сравнению с исходным уровнем, возникший от подтвержденного случая госпитализации (первичная и повторная) по поводу сердечной недостаточности и рСКФ (по формуле CKD-EPI)cr. Исходная терапия сердечной недостаточности включала в себя ингибиторы АПФ (ангиотензинпревращающего фермента) / блокаторы рецепторов ангиотензина / ингибитор рецептора ангиотензина-неприлизина (80,7%), бета-блокаторы (86,3%), антагонисты рецепторов минералокортикоидов (37,5%) и диуретики (86,2 %). В общей сложности 2 997 пациента были рандомизированы в группу эмпаглифлозина 10 мг (плацебо: 2 991) и наблюдались в среднем в течение 26,2 месяцев. 55,3% исследуемой популяции состояла из мужчин и 44,7% из женщин со средним возрастом в 71,9 лет (диапазон: 22-100 лет), 43,0% были в возрасте 75 лет и старше. 75,9% исследуемой популяции были белыми, 13,8% азиатами и 4,3% негроидной расы / афроамериканцами. При рандомизации 81,5% пациентов относились к классу II, 8,1% к классу III и 0,3% к классу IV по NYHA. В популяцию исследования EMPEROR-Preserved вошли пациенты с ФВЛЖ <50% (33,1%), с ФВЛЖ от 50 до <60% (34,4%) и ФВ ЛЖ ≥60% (32,5%). Исходные показатели средней рСКФ составляли 60,6 мл / мин / 1,73 м2, а средний уровень альбумин-креатининового соотношения в моче (UACR) 21 мг / г. Около половины пациентов (50,1%) имели рСКФ ≥60 мл / мин / 1,73 м2, 26,1% - от 45 до <60 мл / мин / 1,73 м2, 18,6% - от 30 до <45 мл / мин / 1,73 м2 и 4,9% от 20 до <30 мл / мин / 1,73 м2. Эмпаглифлозин превосходит плацебо в снижении риска основного конечного исхода - смерти от сердечно-сосудистых заболеваний или госпитализации по поводу сердечной недостаточности по сравнению с плацебо. Кроме того, эмпаглифлозин значительно снизил риск госпитализации (первичной и повторной) по поводу сердечной недостаточности и скорость снижения рСКФ (Таблица 13; рисунок 3). Таблица 13: Показатель эффективности лечения на первичный составной конечный исход, его компоненты и на два ключевых вторичных конечных исходов, включенных в предопределенное подтверждающее тестирование Плацебо — Эмпаглифлозин 10 мг N — 2 991 — 2 997 Время до наступления первого смертельного исхода от ССЗ или госпитализации от сердечной недостаточности (СН), N (%) — 511 (17,1) — 415 (13,8) Отношение рисков по сравнению с плацебо (95 %-ный ДИ)* — 0,79 (0,69, 0,90) Значение p для превосходства — 0,0003 Смерть от ССЗ, N (%) — 244 (8,2) — 219 (7,3) Отношение рисков по сравнению с плацебо (95%-ный ДИ) — 0.91 (0,76, 1,09) Госпитализация (первичная) по поводу сердечной недостаточности (СН), N (%) — 352 (11,8) — 259 (8,6) Отношение рисков по сравнению с плацебо (95%-ный ДИ) — 0,71 (0,60, 0,83) Госпитализация (первичная и повторная) по поводу сердечной недостаточности (СН), N-ный случай — 541 — 407 Отношение рисков по сравнению с плацебо (95%-ный ДИ) — 0,73 (0,61, 0,88) Значение p — 0,0009 рСКФ (по формуле CKD EPI) кривая креатинина**, Скорость снижения (мл / мин / 1,73 м2 / год) — -2,62 — -1,25 Разница в лечении по сравнению с плацебо (95%-ный ДИ) — 1,36 (1,06, 1,66) Значение p — < 0,0001 ССЗ= сердечно-сосудистое заболевание, СН=сердечная недостаточность, рСКФ= скорость клубочковой фильтрации, CKD EPI=формула, разработанная Сотрудничеством по эпидемиологии хронического заболевания почек *смерть от ССЗ и случаи госпитализации по поводу СН были рассмотрены независимым комитетом по клиническим явлениям и проанализированы путем рандомизированного набора. ** кривая рСКФ былa проанализированa по данным пролеченной группы. Точка пересечения -0,18 мл мл / мин / 1,73 м2 для плацебо и -3,02 мл / мин / 1,73 м2 для эмпаглифлозина. Точка пересечения показывает острое воздействие на рСКФ, а наклон представляет собой долгосрочное воздействие. Рисунок 3Время до наступления первого смертельного исхода от ССЗ или госпитализации от сердечной недостаточности (СН) Результаты первичного составного конечного исхода в целом соответствовали в предварительно определенных подгруппах, классифицированных, например, по ФВ ЛЖ, диабетическому статусу или функции почек (рСКФ до 20 мл / мин / 1,73 м2). Хроническая болезнь почек Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эмпаглифлозина в дозе 10 мг один раз в сутки (EMPA-KIDNEY) было проведено у 6 609 пациентов с хронической болезнью почек (рСКФ ≥20 - <45 мл/мин/1,73 м2; или рСКФ ≥45 - < 90 мл/мин/1,73 м2 с альбумин-креатининовым соотношением в моче (UACR) ≥200 мг/г) для оценки сердечно-почечных исходов в качестве дополнения к стандартной терапии. Первичной конечной точкой было время до первого случая прогрессирования заболевания почек (устойчивое снижение после рандомизации рСКФ ≥40%, устойчивое снижение рСКФ <10 мл/мин/1,73 м², терминальная стадия заболевания почек или почечная смерть) или сердечно-сосудистая смерть. Первый случай госпитализации по поводу сердечной недостаточности или сердечно-сосудистой смерти, госпитализация по любой причине (первичная и повторная) и смертность от всех причин были включены в подтверждающее тестирование. Базовая терапия включала соответствующее применение ингибитора ренин-ангиотензиновой системы (85,2% ингибитора АПФ (ангиотензинпревращающего фермента) или блокатора рецепторов ангиотензина). Для дозировки эмпаглифлозина 10 мг в общей сложности 3 304 пациента (плацебо: 3 305) были рандомизированы и наблюдались в среднем 24,3 месяца. Исследуемая популяция состояла из 66,8% мужчин и 33,2% женщин со средним возрастом 63,3 года (диапазон: 18-94 года), 23,0% были в возрасте 75 лет и старше. 58,4% исследуемого населения были европеоидной расы, 36,2% азиатами и 4,0% негроидной расы/афроамериканцами. На исходном уровне средний уровень рСКФ составлял 37,3 мл/мин/1,73 м2, у 21,2% пациентов рСКФ был ≥45 мл/мин/1,73 м2, у 44,3% — от 30 до <45 мл/мин/1,73 м2 и у 34,5% — <30 мл. /мин/1,73 м2, включая 254 пациента с рСКФ <20 мл/мин/1,73 м2. Средний уровень альбумин-креатининового соотношения в моче (UACR) составил 329 мг/г, 20,1% пациентов имели уровень альбумин-креатининового соотношения в моче (UACR) <30 мг/г, 28,2% имели уровень альбумин-креатининового соотношения в моче (UACR) от 30 до ≤300 мг/г и 51,7% имели уровень альбумин-креатининового соотношения в моче (UACR) >300 мг/г; 41,1% пациентов имели уровень альбумин-креатининового соотношения в моче (UACR) <200 мг/г. Основными причинами ХБП были диабетическая нефропатия/диабетическая болезнь почек (31%), гломерулярная болезнь (25%), гипертензия/почечно-сосудистые заболевания (22%) и другие/неизвестные (22%). Эмпаглифлозин превосходил плацебо в снижении риска первичной комбинированной конечной точки прогрессирования заболевания почек или сердечно-сосудистой смерти (см. таблицу 14). Кроме того, эмпаглифлозин значительно снижал риск госпитализации по всем причинам (первичной и повторной). Таблица 14: Показатель эффективности лечения на первичный составной конечный исход, его компоненты и на два ключевых вторичных конечных исходов, включенных в предопределенное подтверждающее тестирование Плацебо — Эмпаглифлозин 10 мг N — 3 305 — 3 304 Время до наступления первого случая прогрессирования заболевания почек (устойчивое снижение рСКФ на ≥40% после рандомизации, устойчивое снижение рСКФ <10 мл/мин/1,73 м2, терминальная стадия болезни почек* (ТСБП) или почечная смерть, или смерть от ССЗ, N (%) — 558 (16.9) — 432 (13.1) Отношение рисков по сравнению с плацебо (99.83% ДИ) — 0.72 (0.59, 0.89) Значение p для превосходства — <0.0001 Устойчивое снижение рСКФ ≥40% после рандомизации, N (%) — 474 (14.3) — 359 (10.9) Отношение рисков по сравнению с плацебо (95% ДИ) — 0.70 (0.61, 0.81) Значение p — <0.0001 ТСБП* или устойчивое рСКФ <10 мл/мин/1,73 м2, N (%) — 221 (6.7) — 157 (4.8) Отношение рисков по сравнению с плацебо (95% ДИ) — 0.69 (0.56, 0.84) Значение p — 0.0003 Почечная смертность, N (%)** — 4 (0.1) — 4 (0.1) Отношение рисков по сравнению с плацебо (95% ДИ) Значение p Смерть от CСЗ N (%) — 69 (2.1) — 59 (1.8) Отношение рисков по сравнению с плацебо (95% ДИ) — 0.84 (0.60, 1.19) Значение p — 0.3366 ТСБП или смерть от CСЗ, N (%)# — 217 (6.6) — 163 (4.9) Отношение рисков по сравнению с плацебо (95% ДИ) — 0.73 (0.59, 0.89) Значение p — 0.0023 Частота госпитализаций (первичных и повторных) по всем причинам, кол-во событий — 1 895 — 1 611 Отношение рисков по сравнению с плацебо (99.03% ДИ) — 0.86 (0.75, 0.98) Значение p — 0.0025 ССЗ= сердечно-сосудистое заболевание, ГСН=госпитализация по поводу сердечной недостаточности, рСКФ= скорость клубочковой фильтрации * Терминальная стадия болезни почек (ТСБП) определяется как начало поддерживающего диализа или с момента пересадки почки. ** Было слишком мало случаев почечной смерти, чтобы рассчитать надежный коэффициент риска. # Предопределен как один из двух критериев остановки в предварительно запланированном промежуточном анализе. Рисунок 4. Время до первого случая прогрессирования заболевания почек или констатированной сердечно-сосудистой смерти, расчетная функция общей заболеваемости Результаты первичного составного конечного исхода в целом соответствовали в предварительно определенных подгруппах, включая категории рСКФ, основные причины заболевания почек, статус диабета или фоновое использование ингибиторов РАС. Преимущества лечения были более очевидны у пациентов с более высоким уровнем альбуминурии. Во время лечения с течением времени снижение уровня рСКФ было медленнее в группе эмпаглифлозина по сравнению с группой плацебо (рис. 5). Эмпаглифлозин замедлял годовую скорость снижения рСКФ по сравнению с плацебо на 1,37 мл/мин/1,73 м2/год (95% ДИ 1.16, 1.59), на основе предварительно заданного анализа всех измерений рСКФ, полученных в течение 2-месячного посещения клиники и до момента заключительного контрольного визита. У пациентов, получавших эмпаглифлозин, поначалу наблюдалось снижение рСКФ, которое возвращалось к исходному уровню после прекращения лечения, что было продемонстрировано в нескольких исследованиях эмпаглифлозина, подтверждая, что гемодинамические изменения играют роль на влияние эмпаглифлозина на рСКФ. Рисунок 5 Временные изменения в рСКФ* * рСКФ (CKD-EPI) (мл/мин/1,73 м2). Результаты смешанной модели повторных измерений MMRM рандомизированная по времени группа. Дети Сахарный диабет 2 типа Клиническая эффективность и безопасность эмпаглифлозина (10 мг с возможным увеличением дозы до 25 мг) и линаглиптина (5 мг) 1 раз в сутки изучены у детей и подростков от 10 до 17 лет с сахарным диабетом 2 типа в плацебо-контролируемом исследовании (DINAMO) продолжительностью 26 недель с возможностью продления периода безопасности до 52 недель. Фоновая терапия в дополнение к диете и физическим упражнениям включала метформин (51%), комбинацию метформина и инсулина (40,1%), инсулин (3,2%) или отсутствие терапии (5,7%). Скорректированное среднее значение HbA1c (на -0,84%) между группами эмпаглифлозина (N=52) и плацебо (N=53) на 26 неделе было клинически и статистически значимым (95% ДИ -1,50, -0,19; p=0,0116). Кроме того, лечение эмпаглифлозином привело к клинически значимому (по сравнению с плацебо) скорректированному среднему изменению ГПН на -35,2 мг/дл (95% ДИ -58,6, -11,7) [-1,95 ммоль/л (-3,25, -0,65)]. Сердечная недостаточность и заболевание почек Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований препарата Джардинс по всем подгруппам педиатрической популяции с сердечной недостаточностью и хронической болезнью почек (информацию о применении в педиатрии см. в разделе 4.2).

Режим дозирования Сахарный диабет 2 типа Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг эмпаглифлозина (1 таблетка дозировкой 10 мг) один раз в сутки при монотерапии и дополнительной комбинированной терапии в сочетании с другими лекарственными препаратами для лечения диабета. Для пациентов с хорошей переносимостью эмпаглифлозина в дозировке 10 мг в день и рСКФ≥60 мл/мин/1,73 м2, в случае, если необходим более строгий гликемический контроль, доза может быть увеличена до 25 мг (1 таблетка дозировкой 25 мг) один раз в сутки. Максимальная суточная доза составляет 25 мг. Сердечная недостаточность Рекомендуемая доза составляет 10 мг эмпаглифлозина один раз в сутки. Хроническая болезнь почек Рекомендуемая доза составляет 10 мг эмпаглифлозина один раз в сутки. Все показания При применении эмпаглифлозина в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином для снижения риска гипогликемии возможно снижение дозировки производного сульфонилмочевины или инсулина. При пропуске дозы пациенту следует принять препарат, как только он об этом вспомнит, не допускается прием двойной дозы препарата в один и тот же день. Особые группы пациентов Дети Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг эмпаглифлозина один раз в сутки. У пациентов, переносящих эмпаглифлозин в дозе 10 мг один раз в сутки и нуждающихся в дополнительном гликемическом контроле, доза может быть увеличена до 25 мг один раз в сутки. Данные для детей с рСКФ <60 мл/мин/1,73 м² и детей младше 10 лет отсутствуют. Безопасность и эффективность лечения сердечной недостаточности или хронической болезни почек эмпаглифлозином у детей до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют. Пациенты пожилого возраста Коррекции дозы на основании возраста не требуется. У пациентов в возрасте 75 лет и старше следует учитывать повышенный риск снижения объема циркулирующей крови (ОЦК). Пациенты с печеночной недостаточностью Пациентам с нарушениями функции печени коррекции дозы не требуется. Эффект эмпаглифлозина усиливается при тяжелом нарушении функции печени. Терапевтический опыт применения эмпаглифлозина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени ограничен и поэтому не рекомендован у данной группы пациентов. Пациенты с почечной недостаточностью Из-за ограниченного опыта не рекомендуется начинать лечение эмпаглифлозином у пациентов с рСКФ <20 мл/мин/1,73 м2.У пациентов с рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2 суточная доза эмпаглифлозина составляет 10 мг. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа эффективность эмпаглифлозина в отношении снижения уровня глюкозы снижается при рСКФ <45 мл/мин/1,73 м2 и, вероятно, отсутствует у пациентов с рСКФ<30 мл/мин/1,73 м2. Таким образом, если рСКФ падает ниже 45 мл/мин/1,73 м2, при необходимости следует рассмотреть вопрос о необходимости дополнительного лечения для снижения уровня глюкозы. Метод и путь введения Таблетки можно принимать независимо от приема пищи. Таблетки следует глотать целиком, запивая водой. Частота применения с указанием времени приема Таблетку следует принимать в одно и тоже время суток, независимо от приема пищи. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата При пропуске дозы пациенту следует принять препарат, как только он об этом вспомнит, однако не допускается прием двойной дозы препарата в один день. Указание на наличие риска симптомов отмены Не прекращайте прием Джардинс®, если у вас нет подозрения, что у вас кетоацидоз (см. «Кетоацидоз» в разделе «Необходимые меры предосторожности при применении»). Если у вас сахарный диабет 2 типа, после прекращения приема препарата Джардинс® уровень сахара в крови может повыситься. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Перед применением препарата Джардинс® необходимо проконсультироваться с врачом.

• гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата (перечисленные в разделе «Состав лекарственного препарата»).

Определение частоты побочных явлений проводится в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ от 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ от 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных) Очень часто • гипогликемия (при совместном применении с сульфонилмочевиной или инсулином)а • cнижение ОЦКа Часто • вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие инфекции половых органова • инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит и уросепсис)а • жажда • запор • зуд (генерализованный) • сыпь • повышенное мочеотделениеа • повышенный уровень липидов в сывороткеа Нечасто - кетоацидоз* • крапивница • ангионевротический отек • дизурия • повышенный уровень креатинина в крови/сниженная скорость клубочковой фильтрацииа • повышенный гематокрита Редко • некротический фасциит промежности (гангрена Фурнье) * Очень редко - Тубуло-интерстициальный нефрит a Дополнительную информацию см. в подразделах ниже. * см. раздел «Специальные предупреждения» Описание отдельных нежелательных реакций Гипогликемия Частота гипогликемии зависела от фоновой терапии в соответствующих исследованиях и была аналогична частоте при приеме эмпаглифлозина и плацебо в качестве монотерапии, в качестве дополнительного средства при применении метформина, в качестве дополнительного средства при применении пиоглитазона с метформином или без него, в качестве дополнительного средства при применении линаглиптина и метформина, и в качестве дополнительного средства при стандартной терапии, и при приеме комбинации эмпаглифлозина с метформином у пациентов, ранее не принимавших данные препараты, по сравнению с приемом эмпаглифлозина и метформина в виде отдельных компонентов. Повышенная частота отмечалась при применении в качестве дополнительного средства при лечении метформином и производным сульфонилмочевины (10 мг эмпаглифлозина: 16,1%; 25 мг эмпаглифлозина: 11,5%, плацебо: 8,4%), в качестве дополнительного средства при применении базального инсулина с метформином или без него и с производным сульфонилмочевины или без него (10 мг эмпаглифлозина: 19,5%, 25 мг эмпаглифлозина: 28,4%, плацебо: 20.6% во время начального этапа лечения длительностью 18 недель, когда коррекция дозы инсулина невозможна; 10 мг и 25 мг эмпаглифлозина: 36,1%, плацебо 35,3% в течение 78-недельного исследования); и в качестве дополнительного средства при применении MDI-инсулина с метформином или без него (10 мг эмпаглифлозина: 39,8%, 25 мг эмпаглифлозина: 41,3%, плацебо: 37.2% во время начального этапа лечения длительностью 18 недель, когда коррекция дозы инсулина невозможна; 10 мг эмпаглифлозина: 51,1%, 25 мг эмпаглифлозина: 57,7%, плацебо: 58% в течение 52-недельного исследования). В исследованиях сердечной недостаточности EMPEROR былa отмеченa такая же частота гипогликемии при приеме эмпаглифлозина в качестве дополнительного средства к сульфонилмочевине или инсулину (эмпаглифлозин 10 мг: 6,5%, плацебо: 6,7%). Тяжелая гипогликемия (явления, требующие оказания медицинской помощи) Частота тяжелой гипогликемии не повышалась при приеме эмпаглифлозина в качестве монотерапии, в качестве дополнительного средства при применении метформина, в качестве дополнительного средства при применении метформина и сульфонилмочевины, в качестве дополнительного средства при применении пиоглитазона с метформином или без него, в качестве дополнительного средства при применении линаглиптина и метформина, в качестве дополнительного средства при стандартной терапии, и при приеме комбинации эмпаглифлозина с метформином у пациентов, ранее не принимавших данные препараты, по сравнению с приемом эмпаглифлозина и метформина в виде отдельных компонентов. Повышенная частота отмечалась при применении в качестве дополнительного средства к базальному инсулину с метформином или без него и с сульфонилмочевиной или без нее (10 мг эмпаглифлозина: 0%, 25 мг эмпаглифлозина: 1,3%, плацебо: 0% во время начального этапа лечения длительностью 18 недель, когда коррекция дозы инсулина невозможна; 10 мг эмпаглифлозина: 0%, 25 мг эмпаглифлозина: 1,3%, плацебо 0% в течение 78-недельного исследования); и в качестве дополнительного средства при применении MDI-инсулина с метформином или без него (10 мг эмпаглифлозина: 0,5 %, 25 мг эмпаглифлозина: 0,5%, плацебо: 0,5% во время начального этапа лечения длительностью 18 недель, когда коррекция дозы инсулина невозможна; 10 мг эмпаглифлозина: 1,6%, 25 мг эмпаглифлозина: 0,5%, плацебо: 1,6% в течение 52-недельного исследования). В исследованиях сердечной недостаточности EMPEROR наблюдалась аналогичная частота тяжелой гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом при приеме эмпаглифлозина и плацебо в качестве дополнительного средства к сульфонилмочевине или инсулину (эмпаглифлозин 10 мг: 2,2%, плацебо: 1,9 %). Вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие инфекции половых органов Вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие инфекции половых органов чаще регистрировались у пациентов, получавших эмпаглифлозин (10 мг эмпаглифлозина: 4,0%, 25 мг эмпаглифлозина: 3,9%) по сравнению с плацебо (1,0%). Эти инфекции чаще регистрировались у пациентов женского пола при приеме эмпаглифлозина по сравнению с плацебо; различия частоты у пациентов мужского пола были менее выражены. Инфекции половых путей по интенсивности были легкими и умеренными. В исследованиях сердечной недостаточности EMPEROR при приеме эмпаглифлозина эти инфекции были более выражены у пациентов с сахарным диабетом (эмпаглифлозин 10 мг: 2,3%, плацебо: 0,8 %) нежели у пациентов без сахарного диабета (эмпаглифлозин 10 мг: 1,7 %, плацебо: 0,7 %) по сравнению с плацебо. Были зарегистрированы случаи фимоза/приобретенного фимоза, сочетавшиеся с генитальными инфекциями, а в некоторых случаях требовалась циркумзикция. Повышенное выведение мочи Повышенное выведение мочи (включая заранее заданные термины «поллакиурия», «полиурия» и «ноктурия») чаще наблюдалось у пациентов, получавших эмпаглифлозин (10 мг эмпаглифлозина: 3,5%, 25 мг эмпаглифлозина: 3,3%) по сравнению с плацебо (1,4%). Большинство случаев повышенного мочеотделения носили легкий или умеренный характер. Частота регистрируемой ноктурии была аналогична для плацебо и эмпаглифлозина (< 1%). В исследованиях сердечной недостаточности EMPEROR у пациентов принимающих эмпаглифлозин и плацебо частота повышения выделения мочи была аналогична (эмпаглифлозин 10 мг: 0,9%, плацебо: 0,5 %). Инфекции мочевыводящих путей Общая частота сообщений об инфекции мочевыводящих путей в качестве нежелательного явления была аналогична у пациентов, принимавших 25 мг эмпаглифлозина и плацебо (7,0% и 7,2%), и повышена у пациентов, получавших 10 мг эмпаглифлозина (8,8%). Аналогично плацебо, инфекции мочевыводящих путей чаще регистрировались при применении эмпаглифлозина у пациентов с хроническими или рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей в анамнезе. Тяжесть (легкая, умеренная, тяжелая) инфекции мочевыводящих путей была аналогична у пациентов, принимавших эмпаглифлозин и плацебо. Инфекция мочевыводящих путей чаще регистрировалась у женщин, получавших эмпаглифлозин, по сравнению с плацебо; эти различия у мужчин отсутствовали. Риск снижения ОЦК Общая частота снижения ОЦК (включая заранее заданные термины «пониженное артериальное давление» (амбулаторно), «пониженное систолическое артериальное давление», «обезвоживание», «гипотензия», «гиповолемия», «ортостатическая гипотензия» и «обморок») была аналогичной у пациентов, получавших эмпаглифлозин (10 мг эмпаглифлозина: 0,6%, 25 мг эмпаглифлозина: 0,4%) и плацебо (0,3%). Частота снижения ОЦК была повышена у пациентов в возрасте 75 лет и старше, получавших 10 мг эмпаглифлозина (2,3%) или 25 мг эмпаглифлозина (4,3%) по сравнению с плацебо (2,1%). Повышенный уровень креатинина в крови/сниженная скорость клубочковой фильтрации Общая частота повышения уровня креатинина в крови и снижения скорости клубочковой фильтрации у пациентов была аналогична в группах эмпаглифлозина и плацебо (повышенный уровень креатинина в крови: 10 мг эмпаглифлозина — 0,6%, 25 мг эмпаглифлозина – 0,1%, плацебо – 0,5%, сниженная скорость клубочковой фильтрации: 10 мг эмпаглифлозина – 0,1%, 25 мг эмпаглифлозина – 0%, плацебо – 0,3%). Начальное увеличение уровня креатинина и начальное снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации у пациентов, получавших эмпаглифлозин, обычно было временным в условиях непрерывного лечения или обратимым после отмены препарата. Соответственно в исследовании EMPA-REG OUTCOME, у пациентов, получавших эмпаглифлозин, наблюдалось первоначальное снижение уровня рСКФ (среднее значение: 3 мл/мин/1,73 м2). Впоследствии рСКФ поддерживался на этом уровне на протяжении непрерывного лечения. Среднее значение рСКФ вернулось к базовому после того, как лечение было прервано, что позволяет предположить определенную роль острых изменений в гемодинамике, объясняющую такие изменения функции почек. Это явление также наблюдается в исследованиях сердечной недостаточности EMPEROR и исследовании EMPA-KIDNEY. Повышение липидов в сыворотке Среднее процентное увеличение от исходного уровня для общего холестерина: при приеме 10 мг и 25 мг эмпаглифлозина- 4,9% и 5,7%; для плацебо-3,5%; для ЛПВП-холестерина: при приеме 10 мг и 25 мг эмпаглифлозина- 3,3% и 3,6%; плацебо- 0,4%; для ЛПНП-холестерина: при приеме 10 мг и 25 мг эмпаглифлозина- 9,5% и 10,0% плацебо-7,5%; триглицериды: при приеме 10 мг и 25 мг эмпаглифлозина- 9,2% и 9,9%; плацебо - 10,5%. Повышенный гематокрит Средние изменения от исходного уровня гематокрита составили для 10 мг эмпаглифлозина - 3,4% и для 25 мг эмпаглифлозина - 3,6% по сравнению с 0,1% для плацебо. В период последующих наблюдении исследования результатов EMPA-REG значения гематокрита вернулись к исходным значениям в течение 30 дней после прекращения лечения. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов: РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан. http://www.ndda.kz

Симптомы: в контролируемых клинических исследованиях при приеме однократной дозы эмпаглифлозина до 800 мг у здоровых добровольцев и многократных доз до 100 мг у пациентов с сахарным диабетом 2 типа токсичность не выявлена. Эмпаглифлозин увеличивает выделение глюкозы с мочой, что приводит к увеличению объема мочи. Наблюдаемое увеличение объема мочи не зависит от величины дозы и не имеет клинического значения. Опыт применения дозы у людей, превышающей 800 мг, отсутствует. Лечение: в случае передозировки следует начать лечение, соответствующее клиническому состоянию пациента. Выведение эмпаглифлозина с помощью гемодиализа не изучено.

Общие Препарат Джардинс® не следует назначать пациентам с сахарным диабетом 1 типа Кетоацидоз Сообщалось о редких случаях развития кетоацидоза, в том числе опасных для жизни и с летальным исходом, у пациентов с сахарным диабетом, принимавших лечение ингибиторами SGLT2, включая эмпаглифлозин. В ряде случаев проявление кетоацидоза было нетипичным, только с умеренно увеличенными значениями глюкозы в крови, ниже 14 ммоль/л (250 мг/дл). Неизвестно, увеличивается ли частота кетоацидоза при повышении дозы эмпаглифлозина. Хоть и вероятность развития кетоацидоза у пациентов без сахарного диабета меньше, были случаи, когда кетоацидоз также был зарегистрирован у таких пациентов. Риск возникновения кетоацидоза возможен в случае развития неспецифичных симптомов, таких как тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, чрезмерная жажда, затрудненное дыхание, спутанность сознания, необычная утомляемость или сонливость. При возникновении данных симптомов следует немедленно осмотреть пациента на предмет развития кетоацидоза, независимо от уровня глюкозы в крови. У пациентов с диагнозом или подозрением на кетоацидоз следует немедленно прекратить лечение с применением эмпаглифлозина. Лечение должно быть прервано у пациентов, госпитализированных по причине серьезного хирургического вмешательства или серьезных острых заболеваний. У этих пациентов рекомендуется мониторинг кетоновых тел в крови, предпочтительнее его измерение в моче. Лечение препаратом Джардинс® может быть восстановлено, когда уровень кетоновых тел нормализуется и состояние пациента стабилизируется. Перед началом лечения с применением эмпаглифлозина следует принять во внимание факторы в анамнезе пациента, которые могут предрасполагать к возникновению кетоацидоза. При приеме эмпаглифлозина наблюдались длительный кетоацидоз и длительная глюкозурия. Кетоацидоз может сохраняться дольше после прекращения приема эмпаглифлозина, что ожидаемо исходя из периода полувыведения препарата из плазмы. Факторы, не связанные с приемом эмпаглифлозина, как недостаток инсулина, могут вызвать длительный период кетоацидоза. Более высокому риску кетоацидоза подвержены пациенты с низким запасом функции бета-клеток (например, пациенты с диабетом 2 типа и низким уровнем C-пептида или латентным аутоиммунным диабетом взрослых (LADA) или пациенты с панкреатитом в анамнезе), пациенты с состояниями, приводящими к ограниченному потреблению пищи или тяжелому обезвоживанию, пациенты, для которых дозы инсулина снижены, и пациенты с повышенными потребностями в инсулине в связи с острым заболеванием, хирургическим вмешательством или алкоголизмом. Ингибиторы SGLT2 следует применять с осторожностью у этих пациентов. Не рекомендуется возобновлять лечение с применением ингибитора SGLT2 пациентам, перенесшим кетоацидоз во время лечения с применением ингибитора SGLT2, если не выявлен и не устранен другой явный провоцирующий фактор. Джардинс® не следует применять для лечения пациентов с сахарным диабетом 1 типа. Данные программы клинических исследований у пациентов с сахарным диабетом 1 типа продемонстрировали увеличение общей частоты проявления кетоацидоза у пациентов, получавших эмпаглифлозин 10 мг и 25 мг в качестве дополнения к инсулину, по сравнению с плацебо. Почечная недостаточность Из-за ограниченного опыта не рекомендуется начинать лечение эмпаглифлозином у пациентов с рСКФ <20 мл/мин/1,73 м2. У пациентов с рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2 суточная доза эмпаглифлозина составляет 10 мг (см. раздел «Режим дозирования»). Эффективность эмпаглифлозина в отношении снижения уровня глюкозы зависит от функции почек и снижается у пациентов с рСКФ <45 мл/мин/1,73 м2 и, вероятно, отсутствует у пациентов с рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2. Мониторинг функции почек Рекомендуется проведение оценки функции почек следующим образом: • перед началом лечения эмпаглифлозином и периодически во время лечения, т.е. не реже одного раза в год; • перед началом лечения любым сопутствующим лекарственным препаратом, который может отрицательно повлиять на функцию почек. Риск развития снижения ОЦК На основании механизма действия ингибиторов SGLT2 осмотический диурез, сопутствующий терапевтической глюкозурии, может привести к умеренному снижению артериального давления. По этой причине следует проявлять особую осторожность при лечении пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, получающих антигипертензивную терапию, со случаями гипотензии в анамнезе или пациентов в возрасте 75 лет и старше, у которых применение эмпаглифлозина может вызвать риск снижения артериального давления. При возникновении состояний, которые могут вызвать потерю жидкости организмом (например, расстройство желудочно-кишечного тракта), для пациентов, принимающих эмпаглифлозин, рекомендовано внимательное наблюдение за степенью обезвоживания (т. е. физический осмотр, измерение артериального давления, лабораторные исследования, включая гематокрит) и уровня электролитов. Следует рассмотреть возможность временного прекращения лечения эмпаглифлозином до тех пор, пока водный баланс организма не будет откорректирован. Нарушения функции печени В ходе клинических исследований эмпаглифлозина отмечались случаи нарушения функции печени. Причинно-следственная связь между приемом эмпаглифлозина и нарушениями функции печени не была установлена. Повышение гематокрита Наблюдалось повышение гематокрита при лечении эмпаглифлозином (см. раздел «Описание нежелательных реакций»). Инфекции мочевыводящих путей с осложнениями Известны случаи осложненных инфекций мочевыводящих путей, включая пиелонефрит и уросепсис у пациентов, принимавших эмпаглифлозин следует рассмотреть возможность временного прекращения приема эмпаглифлозина у пациентов с осложненными инфекциями мочевыводящих путей. Некротический фасциит промежности (гангрена Фурнье) Были зарегистрированы случаи некротического фасциита промежности (также известного как гангрена Фурнье) пациентов женского и мужского пола принимающих ингибиторы SGLT2, включая эмпаглифлозин. Это редкое, но серьезное и потенциально жизнеугрожающее состояние, которое требует срочного хирургического вмешательства и лечения антибиотиками. Пациентам необходимо немедленно обратиться к врачу если у них наблюдаются комбинация симптомов, таких, как боль, повышенная чувствительность, эритема или отек в области половых органов или промежности в сочетании с лихорадкой и недомоганием. Следует помнить, что предшественником некротического фасциита может быть урогенитальная инфекция или абсцесс промежности. При подозрении на гангрену Фурнье необходимо прекратить прием препарата Джардинс® и незамедлительно начать лечение (включая прием антибиотиков и хирургическое вмешательство). Ампутации нижних конечностей В долгосрочных клинических исследованиях наблюдался рост числа случаев ампутации нижних конечностей при применении другого ингибитора SGLT2 (главным образом пальцев ног). Неизвестно, является ли это классовым эффектом. Как и в случае всех пациентов с диабетом, важно консультировать пациентов о повседневном профилактическом уходе за стопами. Поражение печени В клинических исследованиях эмпаглифлозина наблюдались случаи поражения печени. Причинно-следственная связь между приемом эмпаглифлозина и поражением печени не установлена. Повышенный гематокрит При лечении эмпаглифлозином отмечалось повышение гематокрита (см. раздел «Описание нежелательных реакций»). Пациенты с выраженным повышением гематокрита должны находиться под наблюдением и проходить обследование на предмет наличия основного гематологического заболевания. Хроническое заболевание почек У пациентов с альбуминурией возможна будет большая эффективность лечения эмпаглифлозином. Инфильтративная болезнь или кардиомиопатия Такоцубо Пациенты с инфильтративным заболеванием или с кардиомиопатией Такоцубо специально не изучались. Поэтому эффективность у этих пациентов не установлена. Лабораторные исследования мочи В связи с механизмом действия препарата у пациентов, принимающих Джардинс®, будут отмечаться положительные результаты при определении глюкозы в моче. Влияние на определение 1,5 ангидроглюцитола (1,5-АГ) Мониторинг гликемического контроля с помощью определения 1,5-АГ не рекомендуется, поскольку измерения 1,5-АГ ненадежны при оценке гликемического контроля у пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2. Рекомендуется использовать альтернативные методы для мониторинга гликемического контроля. Специальные предупреждения Пациенты пожилого возраста Воздействие эмпаглифлозина на выделение глюкозы с мочой связано с осмотическим диурезом, что может повлиять на водный баланс. Пациенты в возрасте 75 лет и старше подвержены повышенному риску снижения ОЦК. У пациентов, получавших эмпаглифлозин, наблюдалось наибольшее число нежелательных явлений, связанных со снижением ОЦК, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (см. раздел «Описание нежелательных реакций»). Поэтому, следует уделять особое внимание объему потребляемой жидкости при комбинированном применении лекарственных препаратов, способных приводить к снижению ОЦК (например, диуретиков, ингибиторов ангиотензинконвертирующего фермента). Содержание лактозы Препарат Джардинс® содержит лактозу. Пациенты с наследственными нарушениями, связанными с непереносимостью галактозы, общей лактазной непереносимостью, глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать данный лекарственный препарат. Содержание натрия Препарат Джардинс® содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в каждой таблетке, т. е. считается практически свободным от натрия. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Джардинс® оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, так как при применении препарата Джардинс® (особенно в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином) может развиться гипогликемия.

Отсутствуют данные о применении эмпаглифлозина беременными женщинами. Исследования на животных показали, что эмпаглифлозин проникает через плаценту на поздних сроках беременности в очень ограниченной степени, но не свидетельствуют о прямом или косвенном вредном воздействии препарата на раннее эмбриональное развитие. Тем не менее, исследования на животных выявили нежелательные явления, связанные с постнатальным развитием. В качестве меры предосторожности не рекомендуется прием препарата Джардинс® во время беременности. Отсутствуют какие-либо данные о выделении эмпаглифлозина в грудное молоко. Однако имеющиеся токсикологические данные доклинических исследований подтвердили факт экскреции эмпаглифлозина в молоко. Нельзя исключать риск для новорожденных/младенцев. Не рекомендуется прием препарата Джардинс® во время кормления грудью.

Фармакодинамические взаимодействия Диуретики. Эмпаглифлозин может усиливать диуретический эффект тиазидных и петлевых диуретиков, а также может повысить риск обезвоживания и гипотензии. Инсулин и стимуляторы секреции инсулина. Инсулин и стимуляторы секреции инсулина, такие как производные сульфонилмочевины, могут повысить риск гипогликемии. Поэтому для снижения риска гипогликемии может потребоваться уменьшение дозы инсулина или стимуляторов секреции инсулина при их применении в сочетании с эмпаглифлозином. Фармакокинетические взаимодействия Воздействие других лекарственных препаратов на эмпаглифлозин Данные позволяют заключить, что основной метаболический путь эмпаглифлозина представляет собой глюкуронирование посредством уридин-5-дифосфатглюкуронилтрансфераз UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7. Эмпаглифлозин - субстрат человеческих переносчиков захвата OAT3, OATP1B1 и OATP1B3, но не OAT1 и OCT2. Эмпаглифлозин - субстрат Р-гликопротеина (Р-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Совместный прием эмпаглифлозина с пробенецидом, ингибитором УДФ-ферментов и OAT3, приводит к увеличению пиковой концентрации эмпаглифлозина в плазме (Cmax) на 26% и увеличению площади под кривой (ППК) на 53%. Эти изменения не считаются клинически значимыми. Воздействие индукции УДФ (например, индукция рифампицином или фенитоином) на эмпаглифлозин не было изучено. Не рекомендуется совместный прием с известными индукторами УДФ-ферментов в связи с потенциальным риском снижения эффективности. При необходимости совместного приема с индукторами УДФ-ферментов, является целесообразным мониторинг гликемического контроля для оценки ответа на препарат Джардинс®. Исследование лекарственного взаимодействия с гемфиброзилом, ингибитором переносчиков OAT3 и OATP1B1/1B3 in vitro, показало, что после совместного приема Cmax эмпаглифлозина увеличилась на 15%, а ППК - на 59%. Эти изменения не считаются клинически значимыми. Ингибирование переносчиков OATP1B1/1B3 комбинированным приемом препарата с рифампицином вызвало увеличение на 75% показателя Cmax и увеличение на 35% показателя ППК эмпаглифлозина. Эти изменения не считаются клинически значимыми. Отмечалось одинаковое воздействие эмпаглифлозина с комбинированным приемом верапамила, ингибитора Р-gp или без него, что свидетельствует о том, что ингибирование Р-gp не оказывает клинически значимого влияния на эмпаглифлозин. Исследования лекарственного взаимодействия, показали, что на фармакокинетику эмпаглифлозина не влияет комбинированный прием препарата с метформином, глимепиридом, пиоглитазоном, ситаглиптином, линаглиптином, варфарином, верапамилом, рамиприлом, симвастатином, торасемидом и гидрохлоротиазидом. Действие эмпаглифлозина на другие лекарственные препараты. Эмпаглифлозин может повысить выведение лития почками и снизить уровень лития в крови. Концентрацию лития в сыворотке следует контролировать чаще после начала приема эмпаглифлозина и изменения дозы. Пожалуйста, направьте пациента к врачу, назначившему литий, для контроля концентрации лития в сыворотке крови. На основании исследований in vitro эмпаглифлозин не ингибирует, не инактивирует и не индуцирует изоформы CYP450. Эмпаглифлозин не ингибирует UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 или UGT2В7. По этой причине лекарственное взаимодействие с участием основных изоформ CYP450 и UGT между эмпаглифлозином и принимаемыми совместно с ним субстратами этих ферментов считается маловероятным. Эмпаглифлозин в терапевтических дозах не ингибирует Р-gp. На основании исследований in vitro маловероятно, что эмпаглифлозин может взаимодействовать с активными веществами, являющимися субстратами Р-gp. Комбинированный прием дигоксина, субстрата Р-gp и эмпаглифлозина привел к увеличению ППК на 6 % и Cmax на 14% дигоксина. Эти изменения не считаются клинически значимыми. Эмпаглифлозин не ингибирует человеческие переносчики захвата, такие как OAT3, OATP1B1 и OATP1B3 in vitro в клинически значимых концентрациях в плазме. По этой причине лекарственное взаимодействие с субстратами таких переносчиков захвата считается маловероятным. Эмпаглифлозин не оказывает клинически значимого воздействия на фармакокинетику метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, симвастатина, варфарина, рамипирила, дигоксина, диуретиков и оральных контрацептивов. Дети Исследования по взаимодействию проводились только со взрослыми пациентами.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте!