Механизм действия
ДИАЗАК М ПВ является комбинированным препаратом, состоящим из двух гипогликемических средств с взаимодополняющим механизмом действия, для улучшения уровня глюкозы как в плазме натощак (FPG), так и после приема пищи (PPG) у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа: ингибитор совместного переносчика натрия и глюкозы 2 (SGLT2) дапаглифлозин и препарат класса бигуанидов метформина гидрохлорид.
Дапаглифлозин. Дапаглифлозин является сильным селективным и обратимым ингибитором натрий–зависимого переносчика глюкозы 2 (SGLT2), который улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и оказывает положительное влияние на сердечно-сосудистую систему.
SGLT2 является главным переносчиком, ответственным за повторное всасывание глюкозы из клубочкового фильтрата обратно в кровоток.
Ингибирование SGLT2 дапаглифлозином снижает реабсорбцию глюкозы из клубочкового фильтрата в проксимальных почечных канальцах с сопутствующим снижением реабсорбции натрия, что приводит к экскреции глюкозы с мочой и осмотическому диурезу. Таким образом, дапаглифлозин увеличивает доставку натрия в дистальные канальцы, что, как считается, усиливает тубулогломерулярную обратную связь и снижает внутриклубочковое давление. Это в сочетании с осмотическим диурезом приводит к уменьшению объемной перегрузки, снижению артериального давления и снижению пред- и постнагрузки на сердце, что может оказывать благотворное влияние на сердца и сохранение функции почек. Другие эффекты ингибирования SGLT2 дапаглифлозином также включают увеличение гематокрита, умеренное снижение артериального давления и снижение массы тела.
Кардио-ренальные преимущества дапаглифлозина зависят не только от снижения уровня глюкозы в крови. В дополнение к осмотическому диурезу и связанным с ним гемодинамическим эффектам ингибирования SGLT2, потенциальные вторичные воздействия на метаболизм миокарда, ионные каналы, фиброз, адипокины и мочевую кислоту могут лежать в основе благотворных кардио-ренальных эффектов дапаглифлозина.
Дапаглифлозин нормализует уровни глюкозы в плазме натощак и после приема пищи, снижая повторное всасывание глюкозы в почках, что приводит к экскреции избытка глюкозы с мочой, и наблюдается уже сразу после принятия первой дозы, продолжается при интервале дозирования каждые 24 часа и поддерживается в течение всего периода лечения.
Количество глюкозы, выводимое почками при данном механизме, зависит от концентрации глюкозы в крови и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Поэтому у пациентов с нормальным уровнем глюкозы дапаглифлозин не вызывает гипогликемии, поскольку количество отфильтрованной глюкозы невелико и может реабсорбироваться транспортерами SGLT1 и незаблокированными транспортерами SGLT2.
Дапаглифлозин действует независимо от метаболизма инсулина и способствует низкому риску развития гипогликемии. В клинических исследованиях с дапаглифлозином наблюдалось улучшение функции бета-клеток (HOMA-2).
Снижение массы тела в основном связано с уменьшением объема жировой ткани, включая висцеральный жир, а не мышечную ткань или потерю жидкости, как показано с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA) и магнитно-резонансной томографии.
SGLT2 селективно экспрессируется в проксимальных почечных канальцах. Дапаглифлозин не подавляет других переносчиков глюкозы, важных для переноса глюкозы в периферические ткани, и является в 1400 раз более селективным к SGLT2 против SGLT1, ответственного за всасывание глюкозы.
Метформина гидрохлорид. Метформин является гипогликемическим агентом, который улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, снижая как базальный уровень глюкозы, так и уровень после приема пищи в плазме крови. Метформин снижает синтез глюкозы в печени, снижает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину путем усиления периферического захвата и утилизации глюкозы. В отличие от производных сульфонилмочевины метформин не вызывает гипогликемию ни у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, ни у здоровых лиц (за исключением особых случаев, отмеченных в разделе «Нежелательные явления») и не вызывает гиперинсулинемию. Во время лечения метформином секреция инсулина остается неизменной, в то время как уровень инсулина натощак и суточное значение плазменного уровня инсулина могут фактически снижаться.
Фармакодинамические эффекты
Дапаглифлозин
Увеличение количества глюкозы, выделяемой с мочой, наблюдалось у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа после введения дапаглифлозина. Дапаглифлозин в дозах 5 или 10 мг в сутки у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа в течение 12 недель приводил к экскреции примерно 70 г глюкозы с мочой в сутки. Почти максимальная экскреция глюкозы наблюдалась при суточной дозе дапаглифлозина 20 мг. Такое выделение глюкозы с мочой при применении дапаглифлозина приводит к увеличению объема мочи. После отмены дапаглифлозина увеличение выведения глюкозы с мочой приближалось к исходному уровню примерно в течение 3 дней при дозе 10 мг.
График 1: Диаграмма разброса и смоделированная кривая изменения количества глюкозы, выводимой с мочой, за 24 часа относительно исходного уровня при применении дапаглифлозина у здоровых пациентов и пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2Т) (полулогарифмический график)
Изменение выведения глюкозы с мочой за 24 часа (г) относительно исходного уровня
Доза дапаглифлозина (мг)
ГРАФИК — Наблюдаемые значения у здоровых пациентов
Наблюдаемые значения у пациентов с СД2Т
Подобранная кривая для здоровых пациентов
Подобранная кривая для пациентов с СД2Т
Электрофизиология сердца: дапаглифлозин не был связан с клинически значимым удлинением интервала QTc (корригированное значение интервала QT) в суточных дозах до 150 мг (в 15 раз больше рекомендуемой максимальной дозы) в исследовании со здоровыми добровольцами. Кроме того, не наблюдалось клинически значимого влияния на интервал QTc после однократного приема дапаглифлозина до 500 мг (в 50 раз больше рекомендуемой максимальной дозы) у здоровых добровольцев.
Метформин
Метформин оказывает благоприятное влияние на метаболизм липидов в организме. Метформин снижает уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов, что было показано при применении терапевтических доз в контролируемых, среднесрочных или долгосрочных клинических исследованиях.
В клинических исследованиях использование метформина было связано либо со стабильной массой тела, либо с небольшой потерей веса.
Клиническая эффективность и безопасность
Клинические исследования эффективности препарата ДИАЗАК М ПВ на снижение уровня HbA1c не проводились. ДИАЗАК М ПВ, таблетки с пролонгированным высвобождением является комбинированным препаратом биоэквивалентным комбинированному приему соответствующих доз дапаглифлозина и метформина гидрохлорида в виде отдельных препаратов. Исследования относительной биодоступности между ДИАЗАК М ПВ и совместным применением дапаглифлозина и метформина гидрохлорида немедленного высвобождения не проводились. Таблетки метформина гидрохлорида с пролонгированным высвобождением и таблетки метформина гидрохлорида с немедленным высвобождением имеют одинаковую степень абсорбции (как показывает AUC), в то время как пиковые концентрации в плазме при приеме таблеток с пролонгированным высвобождением примерно на 20% ниже, чем при приеме таблеток с немедленным высвобождением при использовании той же дозы.
Гликемический контроль
Совместное применение таблеток дапаглифлозина и метформина с пролонгированным высвобождением было изучено на пациентах, ранее не получавших лечения, с недостаточным гликемическим контролем только диетой и физическими упражнениями. Совместное применение таблеток дапаглифлозина и метформина с немедленным высвобождением или с пролонгированным высвобождением было изучено у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, недостаточно контролируемым монотерапией метформином, и сравнивалось с применением сульфонилмочевины (глипизидом) в сочетании с метформином. Лечение дапаглифлозином в комбинации с метформином во всех дозах приводило к клинически и статистически значимым улучшениям уровня HbA1c и глюкозы в плазме натощак (FPG) по сравнению с введением плацебо в сочетании с метформином (начальная или дополнительная терапия). Снижение уровня HbA1c наблюдалось во всех подгруппах, включая пол, возраст, расу, длительность заболевания и исходный индекс массы тела (ИМТ).
Начальная комбинированная терапия метформином с пролонгированным высвобождением
В общей сложности 1236 получавших лечение пациентов с недостаточно контролируемым сахарным диабетом 2-го типа (HbA1c ≥7,5% и ≤12%) приняли участие в 2 активно-контролируемых исследованиях продолжительностью 24 недели, для оценки начальной терапии дапаглифлозином в дозе 5 мг или 10 мг в сочетании с метформином пролонгированного высвобождения.
В первом исследовании 638 пациентов были распределены на 1 из 3 групп лечения после 1-недельного начального периода получали: дапаглифлозин в дозе 10 мг в сочетании с метформином с пролонгированным высвобождением (до 2000 мг/сутки), дапаглифлозин в дозе 10 мг в сочетании с плацебо или с метформином с пролонгированным высвобождением (до 2000 мг/сутки) в сочетании с плацебо. Доза метформина с пролонгированным высвобождением повышалась еженедельно с шагом 500 мг до достижения средней дозы 2000 мг.
Комбинированная терапия дапаглифлозином в дозе 10 мг в сочетании с метформином с пролонгированным высвобождением, обеспечивала статистически значимые улучшения HbA1c и FPG по сравнению с монотерапией каждым препаратом в отдельности, статистически значимое снижение массы тела по сравнению с монотерапией метформином с пролонгированным высвобождением (таблица 1 и график 2). Дапаглифлозин в дозе 10 мг в качестве монотерапии также обеспечивал статистически значимое улучшение FPG (уровень глюкозы в плазме натощак - ГПН) и статистически значимое снижение массы тела по сравнению с монотерапией метформином и не уступал монотерапии метформином с пролонгированным высвобождением при снижении уровня HbA1c.
Таблица 1: Результаты на 24-й неделе (LOCF*) в активно-контролируемом исследовании начальной комбинированной терапии дапаглифлозином в сочетании с метформином с пролонгированным высвобождением
Показатель эффективности — Дапаглифлозин 10 мг + Метформин с пролонгированным высвобождением — Дапаглифлозин 10 мг — метформин ПВ
N=211 † — N=219† — N=208†
HbA1c (%)
Исходный уровень (среднее значение) — 9.1 — 9.0 — 9.0
Изменение относительно исходного уровня (скорректированное среднее значение‡) — -2.0 — -1.5 — -1.4
Отличие от дапаглифлозина (скорректированное среднее значение‡) — -0.5§
(95% ДИ) — (-0.7, -0.3)
Отличие от метформина с пролонгированным высвобождением (скорректированное среднее значение‡) — -0.5§ — 0.0¶
(95% ДИ) — (-0.8, -0.3) — (-0.2, 0.2)
Процентная доля пациентов, достигших HbA1c <7% — 46.6% — 31.7% — 35.2%
поправка на исходный уровень
ГПН (мг/дл)
Исходный уровень (среднее значение) — 189.6 — 197.5 — 189.9
Изменение относительно исходного уровня (скорректированное среднее значение‡) — -60.4 — -46.4 — -34.8
Отличие от дапаглифлозина (скорректированное среднее значение‡) — -13.9§
(95% ДИ) — (-20.9, -7.0)
Отличие от метформина с пролонгированным высвобождением (скорректированное среднее значение‡) — -25.5§ — -11.6#
(95% ДИ) — (-32.6, -18.5) — (-18.6, -4.6)
Масса тела (кг)
Исходный уровень (среднее значение) — 88.6 — 88.5 — 87.2
Изменение относительно исходного уровня (скорректированное среднее значение‡) — -3.3 — -2.7 — -1.4
Отличие от метформина с пролонгированным высвобождением (скорректированное среднее значение‡) — -2.0§ — -1.4§
(95% ДИ) — (-2.6, -1.3) — (-2.0, -0.7)
• LOCF: перенос вперед данных последнего наблюдения (полученных до применения экстренной терапии).
†Все рандомизированные пациенты, которые получили хотя бы одну дозу лекарственного препарата в рамках краткосрочного двойного слепого исследования.
‡Среднее значение методом наименьших квадратов с поправкой на исходное значение
§значение p <0.0001.
¶Не меньшая эффективность по сравнению с метформином с пролонгированным высвобождением.
• значение p <0.05.
График 2: Скорректированное среднее значение изменения HbA1c (%) относительно исходного уровня в динамике в 24-недельном активно-контролируемом исследовании начальной комбинированной терапии дапаглифлозином в сочетании с метформином с пролонгированным высвобождением
скорректированное среднее значение изменения HbA1c (%) относительно исходного уровня
Неделя исследования
ДАПАГЛИФЛОЗИН 10 МГ + МЕТФОРМИН С ПРОЛОНГИРОВАННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ
ДАПАГЛИФЛОЗИН 10 МГ
МЕТФОРМИН С ПРОЛОНГИРОВАННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ
График слева: значения скорректированного среднего значения изменения согласно модели продольных повторных измерений, включая рандомизированных участников, завершивших исследование со значениями HbA1C как исходно, так и через 24 недели, без применения терапии неотложной помощи.
График справа для недели 24 (LOCF): Значения скорректированного среднего значения изменения относительно исходного уровня и 95% ДИ согласно модели ANCOVA, включая рандомизированных участников с исходным значением HbA1c и как минимум одним значением HbA1c после начала терапии и до применения препарата неотложной помощи.
Во втором исследовании 603 пациента были распределены на 1 из 3 групп лечения после 1-недельного начального периода: дапаглифлозин в дозе 5 мг в сочетании с метформином с пролонгированным высвобождением (до 2000 мг/сутки), дапаглифлозин в дозе 5 мг в сочетании с плацебо или с метформином с пролонгированным высвобождением (до 2000 мг/сутки) в сочетании с плацебо. Доза метформина с прлонгированным высвобождением повышалась еженедельно с шагом 500 мг до достижении средней дозы 2000 мг.
Комбинированное лечение дапаглифлозином в дозе 5 мг в сочетании с метформином с пролонгированным высвобождением, обеспечивало статистически значимые улучшения HbA1c и FPG по сравнению с любой из монотерапий и статистически значимое снижение массы тела по сравнению с монотерапией метформином с пролонгированным высвобождением (таблица 2).
Таблица 2: Результаты на 24-й неделе (LOCF*) в активно-контролируемом исследовании начальной комбинированной терапии дапаглифлозином в сочетании с метформином с пролонгированным высвобождением
Показатель эффективности — Дапаглифлозин 5 мг + Метформин с пролонгированным высвобождением — Дапаглифлозин 5 мг — метформин ПВ
N=194† — N=203† — N=201†
HbA1c (%)
Исходный уровень (среднее значение) — 9.2 — 9.1 — 9.1
Изменение относительно исходного уровня (скорректированное среднее значение‡) — -2.1 — -1.2 — -1.4
Отличие от дапаглифлозина (скорректированное среднее значение‡) — -0.9§
(95% ДИ) — (-1.1, -0.6)
Отличие от метформина с пролонгированным высвобождением (скорректированное среднее значение‡) — -0.7§
(95% ДИ) — (-0.9, -0.5)
Процентная доля пациентов, достигших HbA1c <7% — 52.4%¶ — 22.5% — 34.6%
поправка на исходный уровень
ГПН (мг/дл)
Исходный уровень (среднее значение) — 193.4 — 190.8 — 196.7
Изменение относительно исходного уровня (скорректированное среднее значение‡) — -61.0 — -42.0 — -33.6
Отличие от дапаглифлозина (скорректированное среднее значение‡) — -19.1§
(95% ДИ) — (-26.7, -11.4)
Отличие от метформина с пролонгированным высвобождением (скорректированное среднее значение‡) — -27.5§
(95% ДИ) — (-35.1, -19.8)
Масса тела (кг)
Исходный уровень (среднее значение) — 84.2 — 86.2 — 85.8
Изменение относительно исходного уровня (скорректированное среднее значение‡) — -2.7 — -2.6 — -1.3
Отличие от метформина с пролонгированным высвобождением (скорректированное среднее значение‡) — -1.4§
(95% ДИ) — (-2.0, -0.7)
• LOCF: перенос вперед данных последнего наблюдения (полученных до применения экстренной терапии).
†Все рандомизированные пациенты, которые получили хотя бы одну дозу лекарственного препарата в рамках краткосрочного двойного слепого исследования.
‡ Среднее значение методом наименьших квадратов с поправкой на исходное значение
§значение p <0.0001.
¶значение p <0.05.
Дополнительная терапия к метформину с немедленным высвобождением
В общей сложности 546 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с неадекватным гликемическим контролем (HbA1c ≥7% и ≤10%) участвовали в 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании для оценки сочетания дапаглифлозина с метформином. Пациенты, принимавшие метформин в дозе не менее 1500 мг/сутки, были распределены после завершения 2-недельного одиночного слепого периода введения плацебо. После начального периода пациенты были распределены на группы получавшие дапаглифлозин в дозе 5 мг, дапаглифлозин в дозе 10 мг или плацебо в дополнение к их текущей дозе метформина.
В качестве дополнительного лечения к метформину, дапаглифлозин в дозе 10 мг обеспечивал статистически значимые улучшения HbA1c и FPG и статистически значимое снижение массы тела по сравнению с плацебо на 24 неделе (таблица 3 и график 3). Статистически значимые (p <0.05 для обеих доз) средние изменения, по сравнению с исходным уровнем, систолического артериального давления, относительно комбинации плацебо и метформин, составляло – 4.5 мм рт.ст. и – 5.3 мм рт.ст. при комбинации дапаглифлозина в дозе 5 мг и 10 мг и метформина соответственно.
Таблица 3: Результаты 24-недельного (LOCF*) плацебо-контролируемого исследования дапаглифлозина в дополнение к метформину
Показатель эффективности — Дапаглифлозин 10 мг — Дапаглифлозин 5 мг — Плацебо
+ — + — +
метформин — метформин — метформин
N=135† — N=137† — N=137†
HbA1c (%)
Исходный уровень (среднее значение) — 7.9 — 8.2 — 8.1
Изменение относительно исходного уровня (скорректированное среднее значение‡) — -0.8 — -0.7 — -0.3
Отличие от плацебо (скорректированное среднее значение‡) — —0.5§ — -0.4§
(95% ДИ) — (-0.7, -0.3) — (-0.6, -0.2)
Процентная доля пациентов, достигших HbA1c <7% поправка на исходный уровень — 40.6%¶ — 37.5%¶ — 25.9%
ГПН (мг/дл)
Исходный уровень (среднее значение) — 156.0 — 169.2 — 165.6
Изменение относительно исходного уровня на 24-й неделе (скорректированное среднее значение‡) — -23.5 — -21.5 — -6.0
Отличие от плацебо (скорректированное среднее значение‡) — -17.5§ — -15.5§
(95% ДИ) — (-25.0, -10.0) — (-22.9, -8.1)
Изменение относительно исходного уровня на 1-й неделе — -16.5§ — -12.0§ — 1.2
(скорректированное среднее значение‡) — (N=115) — (N=121) — (N=126)
Масса тела (кг)
Исходный уровень (среднее значение) — 86.3 — 84.7 — 87.7
Изменение относительно исходного уровня (скорректированное среднее значение‡) — -2.9 — -3.0 — -0.9
Отличие от плацебо (скорректированное среднее значение‡) — -2.0§ — -2.2§
(95% ДИ) — (-2.6, -1.3) — (-2.8, -1.5)
*LOCF: перенос вперед данных последнего наблюдения (полученных до применения экстренной терапии).
†Все рандомизированные пациенты, которые получили хотя бы одну дозу лекарственного препарата в рамках в краткосрочного двойного слепого периода исследования.
‡Среднее значение методом наименьших квадратов с поправкой на исходное значение
§значение p <0.0001 по сравнению с плацебо + метформин.
¶значение p <0.05 по сравнению с плацебо + метформин.
График 3: Скорректированное среднее значение изменения HbA1c (%) относительно исходного уровня в динамике в 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании комбинации дапаглифлозина и метформина
скорректированное среднее значение изменения HbA1c (%) относительно исходного уровня
Неделя исследования
ПЛАЦЕБО + МЕТФОРМИН
ДАПАГЛИФЛОЗИН 10 МГ + МЕТФОРМИН
График слева: значения скорректированного среднего значения изменения согласно модели продольных повторных измерений, включая рандомизированных участников, завершивших краткосрочный период со значениями HbA1C как исходно, так и через 24 недели, без применения терапии неотложной помощи.
График справа для недели 24 (LOCF): Значения скорректированного среднего значения изменения относительно исходного уровня и 95% ДИ согласно модели ANCOVA, включая рандомизированных участников с исходным значением HbA1c и как минимум одним значением HbA1c после начала терапии и до применения препарата неотложной помощи.
Активное контролируемое глипизидом исследование дополнительной терапии к метформину с немедленным высвобождением
В общей сложности 816 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с неадекватным гликемическим контролем (HbA1c> 6.5% и ≤10%) участвовали в 52-недельном, контролируемом глипизидом исследовании, чтобы оценить применение дапаглифлозина в качестве дополнительной терапии к метформину. Пациенты, принимавшие метформин в дозе не менее 1500 мг/сутки, были распределены после 2-недельного периода введения плацебо в группы с глипизидом и с дапаглифлозином (5 мг или 2.5 мг соответственно) с увеличением титрования в течение 18 недель до оптимального гликемического эффекта (FPG <110 мг/дл, <6.1 ммоль/л) или до максимальной допустимой дозы (глипизида 20 мг и дапаглифлозина 10 мг). После этого дозы оставались постоянными, за исключением снижения титрования для предотвращения гипогликемии.
В конце периода титрования 87% пациентов, получавших дапаглифлозин, получали титрование до максимальной исследуемой дозы 10 мг против 73%, получавших глипизид в дозе 20 мг. Лечение дапаглифлозином привело к аналогичному среднему снижению HbA1c от исходного уровня на 52 неделе (LOCF) по сравнению с глипизидом. Лечение дапаглифлозином привело к статистически значимому среднему снижению массы тела, по сравнению с исходным уровнем на 52 неделе (LOCF), по сравнению со средним увеличением массы тела в группе с глипизидом (таблица 4). Статистически значимое (р <0.0001) среднее изменение, по сравнению с исходным уровнем, систолического артериального давления, относительно глипизида и метформина, составило – 5.0 мм рт.ст. при комбинации дапаглифлозина с метформином.
Таблица 4: Результаты на 52-й неделе (LOCF*) в активно-контролируемом исследовании сравнения применения комбинации дапаглифлозина и глипизида в качестве дополнения к метформину
Показатель эффективности — Дапаглифлозин + — Глипизид +
метформин — метформин
N=400† — N=401†
HbA1c (%)
Исходный уровень (среднее значение) — 7.7 — 7.7
Изменение относительно исходного уровня (скорректированное среднее значение‡) — -0.5 — -0.5
Отличие от комбинации глипизид + метформин (скорректированное среднее значение‡) — 0.0§ (-0.1, 0.1)
(95% ДИ)
Масса тела (кг)
Исходный уровень (среднее значение) — 88.4 — 87.6
Изменение относительно исходного уровня (скорректированное среднее значение‡) — -3.2 — 1.4
Отличие от комбинации глипизид + метформин (скорректированное среднее значение‡) — -4.7¶ (-5.1, -4.2)
(95% ДИ)
*LOCF: перенос вперед данных последнего наблюдения.
† Рандомизированные и получавшие лечение пациенты с наличием исходного значения и как минимум 1 значения после начала лечения.
‡Среднее значение методом наименьших квадратов с поправкой на исходное значение
§Не уступает комбинации глипизид + метформин.
¶ значение p <0.0001.
Применение у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и умеренной почечной недостаточностью
Дапаглифлозин оценивался в 2 плацебо-контролируемых исследованиях пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с умеренной почечной недостаточностью.
Пациенты с сахарным диабетом 2-го типа и СКФ от 45 до 60 мл/мин/1.73 м2, неадекватно контролируемые текущей терапией диабета, участвовали в 24-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании. Пациенты были распределены на группы с применением дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо, вводимых перорально один раз в день. На 24 неделе дапаглифлозин обеспечивал статистически значимое снижение уровня HbA1c по сравнению с плацебо (таблица 5).
Таблица 5: Результаты плацебо-контролируемого исследования дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и нарушением функции почек (рСКФ 45 - < 60 мл/мин/1.73 м2) на 24-й неделе
Дапаглифлозин 10 мг — Плацебо
Число пациентов: — N=160 — N=161
HbA1c (%)
Исходный уровень (среднее значение) — 8.3 — 8.0
Изменение относительно исходного уровня (скорректированное среднее значение*) — -0.4 — -0.1
Отличие от плацебо (скорректированное среднее значение*) — -0.3†
(95% ДИ) — (-0.5, -0.1)
• Среднее значение методом наименьших квадратов с поправкой на исходное значение; на 24-й неделе значение HbA1c отсутствовало у 5.6% и 6.8% пациентов, получавших дапаглифлозин и плацебо, соответственно. Извлеченные значения HbA1c, т.е. полученные на 24-й неделе у пациентов, прекративших лечение, были использованы для подстановки отсутствующих значений HbA1c.
†значение p =0.008 в сравнении с плацебо.
Сердечно-сосудистые исходы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа
Исследование о влиянии дапаглифлозина на сердечно-сосудистые события (исследование DECLARE, NCT01730534) было международным, многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым, клиническим исследованием, проведенным для определения влияния дапаглифлозина в дозе 10 мг относительно плацебо на сердечно-сосудистые исходы при добавлении к текущей базовой терапии. Все пациенты имели сахарный диабет 2-го типа и установленные сердечно-сосудистые заболевания или два и/или более дополнительных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (например, возраст ≥55 лет у мужчин или ≥60 лет у женщин и один или несколько таких факторов как дислипидемия, гипертония или употребления табака в период исследования). Сопутствующие противодиабетическая и антиатеросклеротическая терапии могли быть скорректированы по усмотрению исследователей, чтобы обеспечить лечение участников в соответствии со стандартной терапией данных заболеваний.
Из 17160 рандомизированных пациентов у 6974 (40.6%) было установлено ССЗ, а у 10186 (59.4%) ССЗ не наблюдалось. В общей сложности 8582 пациента были рандомизированы на группу с применением дапаглифлозина в дозе 10 мг, и 8578 пациентов в группу плацебо, пациенты наблюдались в среднем в течение 4.2 года.
Приблизительно 80% пациентов были белыми, 4% афроамериканцами и 13% азиатами. Средний возраст составлял 64 года, и приблизительно 63% были мужчинами.
Средняя длительность диабета составила 11.9 года, и у 22.4% пациентов диабет был менее 5 лет. Среднее значение СКФ составило 85.2 мл/мин/1.73 м2. В начале исследования у 23.5% пациентов была микроальбуминурия (UACR ≥30 до ≤300 мг/г), а у 6.8% была макроальбуминурия (UACR> 300 мг/г). Среднее значение HbA1c составляло 8.3%, а средний ИМТ составлял 32.1 кг/м2. В начале исследования у 10% пациентов имелась сердечная недостаточность в анамнезе.
Большинство пациентов (98,1%) использовали один или несколько пероральных сахароснижающих (ПСП) препаратов в начале исследования, из них 82.0% пациентов получали метформин, 40.9% - инсулин, 42.7% - сульфонилмочевину, 16.8% - ингибитор DPP4 и 4,4% - агонист рецептора GLP-1.
Приблизительно 81.3% пациентов получали терапию ингибиторами АКФ (ангиотензинконвертирующего фермента) или БРА (блокаторы рецепторов ангиотензина II), 75.0% статинами, 61.1% антиагрегантной терапией, 55.5% ацетилсалициловой кислотой, 52.6% бета-блокаторами, 34.9% блокаторами кальциевых каналов, 22.0% с тиазидными диуретиками и 10.5% с петлевыми диуретиками.
Была использована модель пропорциональных рисков Кокса для проверки на не меньшую эффективность по сравнению с предварительно заданным пределом риска 1.3 для соотношения рисков совокупности смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда (ИМ) или ишемического инсульта (MACE), и если была доказана не меньшая эффективность, для анализа превосходства на двойных первичных конечных точках: 1) совокупность госпитализации по причине сердечной недостаточности или сердечно-сосудистой смерти и 2) тяжёлое нежелательное сердечно-сосудистое явление (MACE).
Частота встречаемости тяжёлых нежелательных сердечно-сосудистых явлений была одинаковой в обеих группах лечения: 2.30 MACE события на 100 пациенто-лет в группе дапаглифлозина против 2.46 событий на 100 пациенто-лет в группе плацебо. Расчетное отношение риска тяжёлых нежелательных сердечно-сосудистых явлений, связанных с дапаглифлозином, относительно плацебо составило 0.93 с доверительным интервалом (ДИ) 95 % (0.84,1.03). Верхняя граница доверительного интервала 1.03 не включала ранее указанную границу не меньшей эффективности 1.3.
Дапаглифлозин в дозе 10 мг превосходил плацебо в отношении снижения частоты первичной комбинированной конечной точки госпитализации по причине сердечной недостаточности или сердечно-сосудистой смерти (ЧСС 0.83 [95% ДИ 0.73, 0.95]).
Эффект лечения был обусловлен значительным снижением риска госпитализации по причине сердечной недостаточности у субъектов, рандомизированных в группу дапаглифлозина в дозе 10 мг (ЧСС 0.73 [95% ДИ 0.61, 0.88]), без изменения риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (таблица 6 и графики 4 и 5).
Таблица 6: Эффекты лечения для первичных конечных точек* и их компонентов* в исследовании DECLARE
Пациенты c явлениями n (%)
Переменная эффективности (время первого появления) — Дапаглифлозин 10 мг N = 8582 — Плацебо N = 8578 — Соотношение рисков (95% ДИ)
Первичные конечные точки
Комбинация госпитализации по причине сердечной недостаточности, сердечно-сосудистой смерти+ — 417 (4.9) — 496 (5.8) — 0.83 (0.73, 0.95)
Комбинированная конечная точка сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, ишемического инсульта — 756 (8.8) — 803 (9.4) — 0.93 (0.84, 1.03)
Компоненты комбинированных конечных точек ++
Госпитализация по причине сердечной недостаточности — 212 (2.5) — 286 (3.3) — 0.73 (0.61, 0.88)
Сердечно-сосудистая смерть — 245 (2.9) — 249 (2.9) — 0.98 (0.82, 1.17)
Инфаркт миокарда — 393 (4.6) — 441 (5.1) — 0.89 (0.77, 1.01)
Ишемический инсульт — 235 (2.7) — 231 (2.7) — 1.01 (0.84, 1.21)
N = Количество пациентов, ДИ= доверительный интервал, ИМ= инфаркт миокарда, рСКФ = расчетная скорость клубочковой фильтрации, КСПН = конечная стадия почечной недостаточности
• Полный набор анализов
+ p- значение=0.005 против плацебо
++общее количество явлений, представленных для каждого компонента комбинированных конечных точек.
График 4: Время до первой госпитализации по поводу сердечной недостаточности, сердечно-сосудистой смерти в исследовании DECLARE
Пациенты с явлением (%) — Дапаглифло-зинДапаглифло-зинПлацебоПлацебо Дапаглифло-зин Дапаглифло-зин Плацебо Плацебо
Месяцы с момента рандомизации
Пациенты в группе риска
Дапаглифлозин: — 8582 — 8517 — 8415 — 8322 — 8224 — 8110 — 7970 — 7497 — 5445 — 1626
Плацебо: — 8578 — 8485 — 8387 — 8259 — 8127 — 8003 — 7880 — 7367 — 5362 — 1573
График 5: Время до первой госпитализации по причине сердечной недостаточности в исследовании DECLARE
Пациенты с явлением (%) — Дапаглифло-зинДапаглифло-зинПлацебоПлацебо Дапаглифло-зин Дапаглифло-зин Плацебо Плацебо
Месяцев с момента рандомизации
Пациенты в группе риска
Дапаглифлозин: — 8582 — 8509 — 8403 — 8315 — 8218 — 8101 — 7965 — 7489 — 5439 — 1626
Плацебо: — 8578 — 8482 — 8380 — 8256 — 8121 — 7998 — 7874 — 7360 — 5358 — 1572
Сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса
Дапаглифлозин и профилактика нежелательных исходов сердечной недостаточности (исследование DAPA-HF, NCT03036124) - международное, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование с участием пациентов с сердечной недостаточностью (функциональный класс II-IV по критериям Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)) со сниженной фракцией выброса (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 40% или менее) для определения способности дапаглифлозина снижать риск наступления смерти в результате сердечно-сосудистого заболевания и госпитализации по поводу сердечной недостаточности.
Из 4744 пациентов 2373 были рандомизированы в группу дапаглифлозина в дозе 10 мг и 2371 - в группу плацебо; наблюдение продолжалось в среднем 18 месяцев. В исследование вошли пациенты с сахарным диабетом 2-го типа (n=2139) и пациенты без сахарного диабета (n=2605). Средний возраст пациентов в исследуемой популяции составлял 66 лет, 77% были мужского пола, 70% -европеоидной расы, 5% - негроидной расы или афроамериканского происхождения, 24% - монголоидной расы. Исходно у 68% пациентов был диагностирован NYHA класс II, у 32% - класс III, у 1% - класс IV; медиана ФВЛЖ была равна 32%. Исходно 94 % пациентов получали ингибиторы АКФ, БРА или ингибиторы рецепторов ангиотензина-неприлизина (АРНИ в том числе сакубитрил/валсартан 11 %), 96 % получали бета-блокаторы, 71 % - антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМР), 93 % - диуретики, у 26 % имелось имплантируемое устройство (с функцией дефибриллятора). В исследование включались пациенты с рСКФ 30 мл/мин/1.73 м2 или выше на момент включения.
Наличие в анамнезе сахарного диабета 2-го типа имело место у 42%, еще у 3% пациентов был сахарный диабет 2-го типа исходя из HbA1c ≥6.5% как при включении, так и при рандомизации, в совокупности 1075 пациентов в группе дапаглифлозина и 1064 в группе плацебо. Исходно среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа 48% получали метформин (505 пациентов в группе дапаглифлозина 10 мг и 515 в группе плацебо) и 25% получали инсулин.
Средний возраст пациентов с сахарным диабетом 2-го типа составлял 67 лет, 78% были мужского пола, 70% - европеоидной расы, 6% - негроидной расы или афроамериканского происхождения, 23% - монголоидной расы. Исходно у 64% пациентов был диагностирован NYHA класс II, у 35% - класс III, у 1% - класс IV; медиана ФВЛЖ была равна 32%. Пациенты получали стандартную терапию; 93 % пациентов с сахарным диабетом 2-го типа получали ингибиторы АКФ, БРА или ингибиторы рецепторов ангиотензина-неприлизина (АРНИ, 11 %), 97 % получали бета-блокаторы, 71 % - антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМР), 95 % - диуретики, у 27% имелось имплантируемое устройство (с функцией дефибриллятора). У данных пациентов средняя рСКФ была равна 63 мл/мин/1.73 м2.
Дапаглифлозин в дозе 10 мг снижал частоту достижения первичной комбинированной конечной точки, включающей смерть в результате СС заболевания, госпитализацию по поводу сердечной недостаточности или экстренный визит по поводу сердечной недостаточности в общей популяции (ОР 0.74 [95% ДИ 0.65, 0.85]; p<0.0001). Все три компонента основной комбинированной конечной цели по отдельности внесли свой вклад в эффект лечения. Экстренных визитов по поводу сердечной недостаточности было мало. Кривые Каплана-Майера для дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо расходились рано и продолжали расходиться на протяжении всего периода исследования (таблица 7 и график 6).
Польза дапаглифлозин в дозе 10 мг с точки зрения снижения частоты достижения первичной комбинированной конечной точки была сопоставимой у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (ОР 0.75 [95% ДИ 0.63, 0.90]) и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и применением метформина в качестве фоновой терапии (ОР 0.67 [95% ДИ 0.51, 0.88]).
Таблица 7: Терапевтические эффекты для первичной комбинированной конечной точки*, ее компонентов* и вторичных конечных точек в исследовании DAPA-HF
Пациенты с явлениями (частота явлений†)
Переменная эффективности (время до первого возникновения) — Дапаглифлозин 10 мг N=2373 — Плацебо N=2371 — Отношение рисков (95% ДИ) — Значение p‡
Комбинированная конечная точка, включающая hHF, смерть в результате СС заболевания или экстренный визит по поводу сердечной недостаточности § — 386 (11.6) — 502 (15.6) — 0.74 (0.65, 0.85) — <0.0001
Комбинированная конечная точка, включающая смерть в результате СС заболевания или hHF — 382 (11.4) — 495 (15.3) — 0.75 (0.65, 0.85) — <0.0001
Компоненты комбинированных конечных точек†
Смерть в результате СС заболевания — 227 (6.5) — 273 (7.9) — 0.82 (0.69, 0.98)
hHF или экстренный визит по поводу сердечной недостаточности § — 237 (7.1) — 326 (10.1) — 0.70 (0.59, 0.83)
hHF — 231 (6.9) — 318 (9.8) — 0.70 (0.59, 0.83)
Экстренный визит по поводу сердечной недостаточности § — 10 (0.3) — 23 (0.7) — 0.43 (0.20, 0.90)
Смертность по любой причине — 276 (7.9) — 329 (9.5) — 0.83 (0.71, 0.97)
N=число пациентов, ДИ=доверительный интервал, СС=сердечно-сосудистый, hHF=госпитализация по поводу сердечной недостаточности
ПРИМЕЧАНИЕ: Отношение рисков согласно модели пропорциональных рисков Кокса с терапий в качестве фактора, со стратификацией по статусу СД2Т при рандомизации и с поправкой на наличие hHF в анамнезе (кроме анализа смертности про любой причине). Число первых событий для отдельных компонентов является фактическим числом первых событий для каждого компонента и не суммируется с количеством событий, входящих в комбинированную конечную точку.
*Полная выборка для анализа.
† Частота события представлена как количество пациентов, у которых отмечено событие, на 100 пациенто-лет наблюдения.
‡ Двусторонние значения p.
§Срочный визит по поводу сердечной недостаточности определялся как срочное незапланированное обследование врачом, например, в отделении неотложной помощи, с необходимостью лечения обострения сердечной недостаточности (кроме увеличения объема применения пероральных диуретиков).
График 6: Время до первого возникновения комбинированной конечной точки, включающей смерть в результате сердечно-сосудистого заболевания, госпитализацию по поводу сердечной недостаточности или экстренный визит по поводу сердечной недостаточности в исследовании DAPA-HF
Пациенты с явлением (%) — Дапаглифлозин в сравнении с плацебоHR (95% ДИ): 0.74 (0.65, 0.85)Дапаглифлозин в сравнении с плацебоHR (95% ДИ): 0.74 (0.65, 0.85)Дапаглифло-зинДапаглифло-зинПлацебоПлацебо Дапаглифлозин в сравнении с плацебо HR (95% ДИ): 0.74 (0.65, 0.85) Дапаглифлозин в сравнении с плацебо HR (95% ДИ): 0.74 (0.65, 0.85) Дапаглифло-зин Дапаглифло-зин Плацебо Плацебо
Месяцев с момента рандомизации
Пациенты в группе риска
Дапаглифлозин: — 2373 — 2305 — 2221 — 2147 — 2002 — 1560 — 1146 — 612 — 210
Плацебо: — 2371 — 2258 — 2163 — 2075 — 1917 — 1478 — 1096 — 593 — 210
Хроническая болезнь почек
Исследование по оценке влияния дапаглифлозина на исходы со стороны почек и сердечно-сосудистую смертность у пациентов с хронической болезнью почек (исследование DAPA-CKD, NCT03036150) - международное, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование с участием пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) (рСКФ от 25 до 75 мл/мин/1.73 м2) и альбуминурией (соотношение альбумин/креатинин в моче [САКМ] 200-5000 мг/г), получавших стандартную фоновую терапию, в том числе максимально переносимую указанную в инструкции суточную дозу ингибитора ангиотензин-конвертирующего фермента (иАКФ) или блокатора рецепторов ангиотензина (БРА). В исследование не включались пациенты с аутосомно-доминантным или аутосомно-рецессивным поликистозом почек, волчаночным нефритом или АНЦА-ассоциированным васкулитом, а также пациенты, нуждавшиеся в цитотоксической, иммунодепрессантной или иммуномолулирующей терапии за последние 6 месяцев.
Основной целью было определение способности дапаглифлозина в дозе 10 мг снижать частоту достижения комбинированной конечной точки, включавшей устойчивое снижение рСКФ ≥50%, прогрессирование до терминальной почечной недостаточности (ТПН) (устойчивая рСКФ<15 мл/мин/1.73 м2, начало хронического диализа или трансплантация почки), смерть в результате СС заболевания или заболевания почек.
4304 пациента были рандомизированы в группы дапаглифлозина в дозе 10 мг или плацебо и находились под наблюдением в среднем в течение 28.5 месяцев. В исследование вошли пациенты с сахарным диабетом 2-го типа (n=2906) и пациенты без сахарного диабета (n=1398). Средний возраст исследуемой популяции составил 62 года, 67% составляли мужчины.
Популяция включала 53% участников европеоидной расы, 4% - негроидной расы или афроамериканского происхождения и 34% монголоидной расы; 25% были испанского или латиноамериканского происхождения. Исходно средняя рСКФ была равна 43 мл/мин/1.73 м2, у 44% пациентов рСКФ была равна от 30 мл/мин/1.73 м2 до < 45 мл/мин/1.73 м2, у 15% пациентов - менее 30 мл/мин/1.73 м2. Медиана САКМ была равна 950 мг/г. Наиболее частыми этиологиями ХБП были диабетическая нефропатия (58%), ишемическая/гипертензивная нефропатия (16%) и IgA-нефропатия (6%). Исходно ингибиторы АПФ и БРА получали 97% пациентов. Примерно 44% пациентов применяли антиагреганты, 65% - статины.
Среди 2906 (68%) пациентов с сахарным диабетом 2-го типа на момент рандомизации 1455 пациентов получали дапаглифлозин в дозе 10 мг, 1451 пациент получал плацебо. Исходно среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа 43% получали метформин (631 пациент в группе дапаглифлозина 10 мг и 613 в группе плацебо) и 55% получали инсулин.
Средний возраст пациентов с сахарным диабетом 2-го типа составлял 64 года, 67% были мужского пола, 53% - европеоидной расы, 5% - негроидной расы или афроамериканского происхождения и 32% монголоидной расы, 27% - испанского или латиноамериканского происхождения. У данных пациентов средняя рСКФ была равна 44 мл/мин/1.73 м2, у 43% пациентов рСКФ составляла от 30 мл/мин/1.73 м2 до < 45 мл/мин/1.73 м2, у 14% пациентов - < 30 мл/мин/1.73 м2. Медиана САКМ была равна 1017 мг/г. Наиболее частыми этиологиями ХБП в данной группе были диабетическая нефропатия (86%) и ишемическая/гипертензивная нефропатия (7%).
Дапаглифлозин в дозе 10 мг снижал частоту достижения первичной комбинированной конечной точки, включающей устойчивое снижение рСКФ ≥50%, прогрессирование до ТПН, смерть в результате СС заболевания или заболевания почек в общей популяции (ОР 0.61 [95% ДИ 0.51, 0.72]; p<0.0001). Кривые явлений при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо расходились к 4-му месяцу и продолжали расходиться на протяжении всего периода исследования. Терапевтическое действие отражало уменьшение устойчивого снижения рСКФ ≥50%, прогрессирования до ТПН и смерти в результате СС заболевания. В исследовании было зарегистрировано несколько случаев смерти в результате осложнений со стороны почек (таблица 8 и график 7).
Польза дапаглифлозина в дозе 10 мг с точки зрения снижения частоты достижения первичной комбинированной конечной точки была сопоставимой у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (ОР 0.64 [95% ДИ 0.52, 0.79]) и у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и применением метформина в качестве фоновой терапии (ОР 0.74 [95% ДИ 0.53, 1.03]).
Польза дапаглифлозина в дозе 10 мг коррелировала со снижением частоты комбинированной конечной точки, включавшей смерть в результате СС заболевания или госпитализацию по поводу сердечной недостаточности, а также смертность по любой причине, у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (ОР 0.70 [95% ДИ 0.53, 0.92] и ОР 0.74 [95% ДИ 0.56, 0.98], соответственно) и у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и применением метформина в качестве фоновой терапии (ОР 0.59 [95% ДИ 0.38, 0.91] и ОР 0.71 [95% ДИ 0.46, 1.10]).
Таблица 8: Терапевтический эффект для первичной комбинированной конечной точки*, ее компонентов* и вторичных комбинированных конечных точек в исследовании DAPA-CKD
Пациенты с явлениями (частота явлений)
Переменная эффективности (время до первого возникновения) — Дапаглифлозин 10 мг N=2152 — Плацебо N=2152 — Отношение рисков (95% ДИ) — Значение p
Комбинированная конечная точка, включающая устойчивое снижение рСКФ ≥50%, ТПН, смерть в результате СС заболевания или заболевания почек — 197 (4.6) — 312 (7.5) — 0.61 (0.51, 0.72) — <0.0001
Компоненты первичной комбинированной конечной точки
Устойчивое снижение рСКФ ≥50% — 112 (2.6) — 201 (4.8) — 0.53 (0.42, 0.67)
ТПН* — 109 (2.5) — 161 (3.8) — 0.64 (0.50, 0.82)
Смерть в результате СС заболевания — 65 (1.4) — 80 (1.7) — 0.81 (0.58, 1.12)
Смерть вследствие осложнений со стороны почек — 2 (<0.1) — 6 (0.1)
Устойчивое снижение рСКФ ≥50%, ТПН или смерть в результате заболевания почек — 142 (3.3) — 243 (5.8) — 0.56 (0.45, 0.68) — <0.0001
Смерть в результате СС заболевания или госпитализацию по поводу сердечной недостаточности — 100 (2.2) — 138 (3.0) — 0.71 (0.55, 0.92) — 0.0089
Госпитализация по поводу сердечной недостаточности — 37 (0.8) — 71 (1.6) — 0.51 (0.34, 0.76)
Смертность по любой причине — 101 (2.2) — 146 (3.1) — 0.69 (0.53, 0.88) — 0.0035
N=число пациентов, ДИ=доверительный интервал, СС=сердечно-сосудистые.
*ТПН определяется как устойчивое снижение рСКФ <15 мл/мин/1.73 м2, начало хронического диализа или трансплантация.
ПРИМЕЧАНИЕ: Время до первого события было проанализировано в модели пропорциональных рисков Кокса. Частота события представлена как количество пациентов, у которых отмечено событие, на 100 пациенто-лет наблюдения.
Случаи смерти в результате осложнений со стороны почек были слишком немногочисленными, что не позволило рассчитать отношение рисков.
График 7: Время до первого возникновения первичной комбинированной конечной точки, устойчивое снижение рСКФ ≥50%, ТПН, смерть в результате СС заболевания или заболевания почек (исследование DAPA-CKD)
Пациенты с явлением (%) — Дапаглифло-зинДапаглифло-зинПлацебоПлацебоДапаглифлозин в сравнении с плацебоОР (95% ДИ): 0.61 (0.51, 0.72)Дапаглифлозин в сравнении с плацебоОР (95% ДИ): 0.61 (0.51, 0.72) Дапаглифло-зин Дапаглифло-зин Плацебо Плацебо Дапаглифлозин в сравнении с плацебо ОР (95% ДИ): 0.61 (0.51, 0.72) Дапаглифлозин в сравнении с плацебо ОР (95% ДИ): 0.61 (0.51, 0.72)
Месяцев с момента рандомизации
Пациенты в группе риска
Дапаглифлозин: — 2152 — 2001 — 1955 — 1898 — 1841 — 1701 — 1288 — 831 — 309
Плацебо: — 2152 — 1993 — 1936 — 1858 — 1791 — 1664 — 1232 — 774 — 270
В исследовании DAPA-CKD была включена популяция пациентов с прогрессирующим ХБП с высоким риском прогрессирования. Поисковые анализы рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования, проведенного для определения влияния дапаглифлозина в дозе 10 мг на СС исходы (исследование DECLARE) свидетельствуют в пользу заключения о том, что дапаглифлозин в дозе 10 мг также скорее всего будет эффективен у пациентов с менее прогрессирующей ХБП.