Диферелин® 3,75 мг лиофилизат 3.75 мг

Один флакон содержит активное вещество - трипторелина ацетат 4,2 мг, что эквивалентно 3,75 мг трипторелину вспомогательные вещества - сополимер DL-молочной и гликолевой кислот, маннитол, полисорбат 80, натрия кармеллоза состав растворителя: маннитол, вода для инъекций Описание внешнего вида, запаха, вкуса Препарат – практически белый спекшийся порошок. Растворитель – прозрачная бесцветная жидкость. Разведенная в растворителе суспензия – гомогенная суспензия молочного цвета.

- Рак предстательной железы Лечение локализованного или местнораспространенного рака предстательной железы высокого риска в сочетании с лучевой терапией. Лечение местнораспространенного или метастатического рака предстательной железы. Благоприятный эффект от лечения тем более выражен и более часто наблюдается, если пациент ранее не получал никакого другого гормонального лечения. - Центральное преждевременное половое созревание (до 8 лет у девочек и до 10 лет у мальчиков) - Генитальный и экстрагенитальный эндометриоз (стадии I – IV) Лечение не должно продолжаться более 6 месяцев. Не рекомендуется проводить второй курс терапии трипторелином или другими аналогами ГнРГ. - Женское бесплодие Проведение стимуляции яичников совместно с гонадотропинами (чМГ, ФСГ, ХГЧ) в программах экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбриона (I.V.F.E.T.). - Фибромиома матки (перед хирургическим вмешательством) • у пациенток с анемией (содержание гемоглобина ≤ 80 г/л); • в случаях, когда уменьшение размера фибромиомы необходимо для упрощения или изменения хирургической техники: эндоскопическая хирургия, трансвагинальная хирургия. Длительность лечения не должна превышать 3 месяца. - Рак молочной железы В качестве адъювантного лечения в комбинации с тамоксифеном или ингибитором ароматазы при эндокринно-чувствительном раке груди на ранней стадии у женщин с высоким риском рецидива, у которых после завершения химиотерапии подтверждена пременопаузальная стадия.

Код ATХ L 02 A E04 Механизм действия Трипторелин является синтетическим декапептидом, аналогом природного ГнРГ (гонадотропин - рилизинг гормон). Исследования, проведенные у людей и у животных, показали, что после короткого начального периода стимуляции длительное применение трипторелина оказывает ингибирующее действие на секрецию гонадотропинов с последующим подавлением функции тестикул и яичников. Дальнейшие исследования на животных позволили предположить о наличии также другого механизма действия: прямого влияния на половые железы путем снижения чувствительности периферических рецепторов к ГнРГ. Клиническая эффективность и безопасность Пациенты с раком предстательной железы В начальном периоде применение трипторелина может привести к временному повышению концентрации лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), а также к повышению концентрации тестостерона в плазме крови (внезапное обострение болезни - «вспышка»). При длительном применении трипторелина, приблизительно на 2–3 неделе после начала терапии, снижается концентрация ЛГ и ФСГ, что приводит к снижению тестостерона в плазме крови до показателей, соответствующих состоянию после хирургической кастрации. Лечение может улучшить функциональные и объективные симптомы. У пациентов с местнораспространенным раком предстательной железы несколько рандомизированных долгосрочных клинических исследований предоставили доказательства преимущества терапии депривации андрогенов в сочетании с лучевой терапией по сравнению с одной лучевой терапией (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863, D’Amico et al., JAMA, 2008). Было проведено рандомизированное исследование фаза III с участием 970 пациентов с местнораспространенным раком предстательной железы (в основном T2c-T4 с некоторыми пациентами от T1C до T2B с патологической регионарной узловатой болезнью) с целью определить уступала ли лучевая терапия, связанная с краткосрочной андрогенной депривацией (6 месяцев, n=483) лучевой терапии, связанной с долгосрочной андрогенной депривацией (3 года, n=487). Агонистом ГнРГ был трипторелин (62,2%) или другие агонисты ГнРГ (37,8%) и исследование не было далее стратифицировано по типу агониста. Более того, общая смертность на 5 год составляла 19,0% и 15,2% в группах «краткосрочного гормонального лечения» и «долгосрочного гормонального лечения» соответственно, с относительным риском 1,42 (Cl-sided 95, 71% = 1,79; 95,71% Cl = [1.09; 1.85], p=0.65 для не меньшей эффективности и р=0,0082 для теста по полученным результатам различий между различными группами лечения). 5-летняя смертность, относящаяся конкретно к простате, составляла 4,78% и 3,2% в группах «краткосрочного гормонального лечения» и «долгосрочного гормонального лечения» соответственно, с относительным риском 1,71 (95% [от 1.14 до 2.57], p=0,002). Общее качество жизни при использовании QLQ-C30 существенно не различалось между двумя группами (P = 0,37). Анализ по полученным результатам в подгруппе трипторелина также показывает плюс длительного лечения в сравнении с краткосрочным лечением в отношении общей смертности (относительный риск 1.28; 95.71% Сl = [0.89; 1.84], р=0,38 и р=0,08 для теста по полученным данным и различия между группами лечения соответственно). Доказательства для показаний к локализованному раку простаты высокого риска основаны на опубликованных исследованиях лучевой терапии в сочетании с аналогами ГнРГ. Были проанализированы клинические данные пяти опубликованных исследований (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 и D'Amico et al., JAMA, 2008), которые все демонстрируют преимущество комбинации аналогов ГнРГ. с лучевой терапией. Четкая дифференциация соответствующих исследуемых популяций по показаниям местнораспространенного рака предстательной железы и локализованного рака предстательной железы высокого риска в опубликованных исследованиях была невозможна. У пациентов с метастатическим устойчивым к кастрации раком предстательной железы клинические исследования показали пользу от добавления абиратерона ацетата, ингибитора биосинтеза андрогенов, или энзалутамида, ингибитора рецепторов андрогенов, к аналогам ГнРГ, таким как трипторелин. Центральное преждевременное половое созревание Подавление гипофизарной гонадотропной гиперактивности у обоих полов проявляется в виде супрессии секреции эстрадиола или тестостерона, снижения пика ЛГ и улучшения соотношения роста к костному возрасту. Начальная стимуляция гонад может стать причиной легких кровотечений из половых путей, предупреждаемых назначением медроксипрогестерона или ципротерона ацетата. Эндометриоз Непрерывное лечение трипторелином подавляет секрецию эстрадиола и это способствует покою эктопической ткани эндометрия. Женское бесплодие Непрерывное лечение трипторелином ингибирует секрецию гонадотропина (ФСГ и ЛГ). Поэтому лечение обеспечивает подавление интеркуррентного эндогенного пика ЛГ, позволяя повысить качество фолликулогенеза и повысить фолликулярный отбор. Фибромиома матки Проводимые исследования показали регулярное и резко выраженное снижение объема некоторых фибромиом матки. Данное снижение является максимальным в ходе третьего месяца лечения. Лечение трипторелином вызывает аменорею у большинства пациентов после первого месяца лечения. Это позволяет скорректировать возможное развитие анемии, возникающей в результате меноррагия и/или метроррагия. Рак молочной железы Были проведены клинические исследования у женщин в пременопаузе с гормонозависимым раком молочной железы ранней стадии с терапией трипторелином, подавляющим секрецию эстрадиола яичниками, которые являются главным источником эстрогенов. Основываясь на результатах исследований у здоровых женщин и пациенток с эндометриозом, эффект трипторелина достигается через 3-4 недели после введения. Два исследования 3 фазы (SOFT и TEXT) изучали 5-летнее преимущество подавления функции яичников (OFS) в комбинации с тамоксифеном (Т) или ингибиторами ароматазы (эксеместан – Е) у пациенток в пременопаузе с гормонозависимым раком молочной железы ранних стадий. Трипторелин был основным лечением, используемым для достижения овариальной супрессии (91% рандомизированных пациентов исследование SOFT, и 100% в исследовании TEXT). Оставшиеся 9% пациентов в исследовании SOFT подверглись двусторонней овариоэктомии или билатеральному облучению яичников. Результаты исследования SOFT Дизайн исследования SOFT предполагал ответ на вопрос об эффективности добавления овариальной супрессии (OFS) в комбинации к тамоксифену (Т) в качестве адьювантного лечения пациенток в пременопаузе с гормонозависимым раком молочной железы ранней стадии. В общей сложности было проанализировано 3047 пациенток (1015 пациенток с терапией T+OFS, 1018 пациенток с монотерапией Т и 1014 пациенток с терапией Е+ OFS). При медианном визите наблюдения на 67 месяце (5.6 лет) лечение в комбинации T+OFS незначительно снизило опасность для показателя Выживаемости без Признаков Заболевания (DFS) по сравнению с монотерапией Т (КР=0.83; 95% ДИ, 0.66 - 1.04; p=0.10). Ожидаемый 5-ти летний период DFS был 86.6% (95% ДИ, 84.2% - 88.7%) у пациентов, принимавших T+OFS терапию, против 84.7% (95% ДИ, 82.2% - 86.9%) у пациентов, бывших на монотерапии с Т. Однако, после получения поправки на ковариаты с применением многофакторной регрессионной модели Кокса, было выяснено, что пациентам с лечением комбинацией T+OFS удалось значительно сократить опасность для показателя DFS по сравнению с пациентами, которым был назначен только Т, снижение равнялось 22% (КР=0.78; 95% ДИ, 0.62 - 0.98; p=0.03). Пациенты, находившиеся на терапии T+OFS, показали незначительное снижение опасности осложнения рака молочной железы по сравнению с пациентами, находившимися на монотерапии Т (КР=0.81; 95% ДИ, 0.63 - 1.03; p=0.09). Ожидаемый 5-ти летний Интервал без Признаков Рака Молочной Железы (BCFI) был 88.4% (95% ДИ, 86.1% - 90.3%) для пациентов, принимавших T+OFS терапию, против 86.4% (95% ДИ, 84.0% - 88.5%) для пациентов, состоявших на монотерапии Т. Однако, после получения поправки на ковариаты с применением многофакторной регрессионной модели Кокса, было выяснено, что пациентам с лечением комбинацией T+OFS удалось значительно сократить опасность для показателя BCFI по сравнению с пациентами, которым был назначен только Т, снижение равнялось 25% (КР=0.75; 95% ДИ, 0.59 - 0.96; p=0.02). Абсолютная разность частот благоприятных исходов была выше у пациентов, получавших адьювантную химиотерапию. В пятилетний период у пациентов, находящихся на терапии T + OFS показатель DFS был 80.7%, и 77.1% у пациентов, находящихся на монотерапии T (КР=0.82; 95% ДИ, 0.64 - 1.07), т. е. с разность частоты благоприятных исходов на 3.6 % выше для пациентов с терапией T+OFS. Особенно преимущество добавления OFS было очевидным для 5-летней DFS в ретроспективном анализе подгруппы пациентов моложе 40 лет (КР=0.74; 95% ДИ, 0.53, 1.03) с абсолютным преимуществом 4.4% для пациентов с терапией T+OFS по сравнению с монотерапией Т. В исследовании SOFT пациенты, принимавшие комбинацию E+OFS имели статистически значимое снижение опасности для DFS по сравнению с монотерапией T (КР=0.68; 95% ДИ, 0.53 - 0.86). Ожидаемый 5-ти летний период DFS был 89.0% (95% ДИ, 86.8% - 90.9%) у пациентов, принимавших Е+OFS терапию, против 84.7% (95% ДИ, 82.2% - 86.9%) у пациентов, бывших на монотерапии с Т. Пациенты, принимавшие комбинацию E+OFS имели статистически значимое снижение опасности осложнения рака молочной железы по сравнению с монотерапией T (КР=0.64; 95% ДИ, 0.49 - 0.83). Ожидаемый 5-ти летний период BCFI был 90.9% (95% ДИ, 88.9% - 92.6%) у пациентов, принимавших Е+OFS терапию, против 86.4% (95% ДИ, 84.0% - 88.5%) у пациентов, состоявших на монотерапии с Т. Пациенты, принимавшие комбинацию E+OFS имели статистически значимое снижение опасности дистантного рецидива по сравнению с монотерапией T (КР=0.71; 95% ДИ, 0.52 - 0.96). Ожидаемый 5-ти летний Интервал без Признаков Рецидива DRFI был 93.0% (95% ДИ, 91.2% - 94.5%) у пациентов, принимавших Е+OFS терапию, против 90.7% (95% ДИ, 88.6% - 92.4%) у пациентов, бывших на монотерапии Т. Абсолютная разность частот благоприятных исходов была выше у пациентов, получавших адьювантную химиотерапию. В пятилетний период у пациентов, получавших адьювантную химиотерапию, показатель DFS был 83.8% при комбинации Е+OFS, и 77.1% у пациентов, находящихся на монотерапии T (КР=0.70; 95% ДИ, 0.53-0.92), т. е. с разность частоты благоприятных исходов на 6.7 % выше для пациентов с терапией Е+OFS. Диаграмма Каплан-Мейера показателя DFS у пациентов с предшествующей химиотерапией В трех видах терапии исследования SOFT пациенты, получавшие химиотерапию, имели более высокий риска развития рецидива: 49.3% до 40 лет, 56.9% с метастазами в лимфатические узлы, 47.0% с размером опухоли молочной железы >2 см и 33.7% с опухолью 3 стадии. Обобщенные результаты исследования SOFT и TEXT Первичной целью исследования TEXT была оценка роли ингибитора ароматазы (эксеместана) у пациенток с терапией OFS по сравнению с пациентками с терапией T+OFS, включая всех пациенток из исследований SOFT и TEXT. Были проанализированы в общей сложности 4690 пациенток: 2346 пациенток с терапией E+OFS и 2344 пациентки с терапией T+OFS. При медианном визите наблюдения на 68 месяце (5.7 лет) лечение в комбинации Е+OFS статистически значимо снизило опасность для DFS по сравнению с терапией T+OFS (КР=0.72; 95% ДИ, 0.60 - 0.86; p=0.0002). Ожидаемый 5-ти летний период DFS был 91.1% (95% ДИ, 89.7% - 92.3%) для пациентов, принимавших Е+OFS терапию, против 87.3% (95% ДИ, 85.7% - 88.7%) для пациентов, состоявших на терапии T+OFS. Диаграмма Каплан-Мейера показателя DFS у пациентов с терапией OFS+E vs OFS +T Пациенты, принимавшие комбинацию E+OFS имели статистически значимое снижение опасности осложнения рака молочной железы по сравнению с пациентами с терапией T+OFS (КР=0.66; 95% ДИ, 0.55 - 0.80; р<0.0001). Ожидаемый 5-ти летний период BCFI был улучшен до 92.8% (95% ДИ, 91.6% - 93.9%) у пациентов, принимавших Е+OFS терапию, против 88.8% (95% ДИ, 87.3% - 90.1%) у пациентов, состоявших на терапии Т+OFS.

Рак предстательной железы Диферелин® вводится внутримышечно в дозе 3,75 мг каждые 4 недели длительно. Продолжительность лечения андрогенной депривацией, рекомендованная медицинскими руководствами для пациентов с локализованным или местнораспространенным раком предстательной железы высокого риска, получающих лучевую терапию, составляет 2-3 года. Для пациентов с метастатическим раком предстательной железы, устойчивого к кастрации, хирургически некастрированных, получавших лечение агонистом ГнРГ, например трипторелином, и подходящих для лечения абиратерона ацетатом, ингибитором биосинтеза андрогенов или энзалутамидом, ингибитором сигнального пути рецепторов андрогенов, лечение необходимо соблюдать агонистом ГнРГ. Рак молочной железы Диферелин® вводится внутримышечно в дозе 3,75 мг каждые 4 недели в комбинации с тамоксифеном или ингибитором ароматазы. Трипторелин следует начинать после завершения химиотерапии, после подтверждения пременопаузального статуса. Терапия трипторелином должна быть начата как минимум за 6–8 недель до начала приема ингибитора ароматазы. Перед началом лечения ингибиторами ароматазы следует провести как минимум две инъекции трипторелина (с интервалом между инъекциями 4 недели). Во время терапии ингибитором ароматазы введение трипторелина не должно прерываться, чтобы избежать рикошетного повышения концентрации циркулирующих эстрогенов у пациенток в пре-менопаузе. Рекомендуемый курс лечения для адьювантной терапии в комбинации с другими гормональными препаратами – до 5 лет. Так как Диферелин® 3,75 мг — это суспензия из микрочастиц, следует строго следить за тем, чтобы не допустить внутривенного введения препарата. Примечание: Лечение препаратом в форме пролонгированного высвобождения необходимо проводить в строгом соответствии с инструкцией по применению. Необходимо сообщать о любой неполной инъекции, приводящей к потере объема суспензии, превышающего объем, обычно остающийся устройстве для инъекции. Центральное преждевременное половое созревание (до 8 лет у девочек и до 10 лет у мальчиков) Лечение детей трипторелином должно проводиться под общим наблюдением детского эндокринолога или педиатра, или эндокринолога, обладающих опытом лечения центрального преждевременного полового созревания. - детям с массой тела менее 20 кг: половина (1/2) дозы внутримышечно, каждые 4 недели (28 дней), то есть вводить половину объема восстановленной суспензии. - детям с массой тела от 20 до 30 кг: две трети (2/3) дозы внутримышечно, каждые 4 недели (28 дней), то есть вводить две трети объема восстановленной суспензии. - детям с массой тела более 30 кг: одна доза внутримышечно, каждые 4 недели (28 дней), то есть вводить весь объем восстановленной суспензии. Терапия у девочек и у мальчиков должна быть прекращена при достижении физиологического пубертатного возраста. Не рекомендуется продолжать лечение у девочек с костным возрастом, соответствующим 12-13-летнему физиологическому возрасту. Существует ограниченное количество данных, доступных для определения момента прекращения терапии у мальчиков, основываясь на костном возрасте, однако, рекомендуется прекратить терапию у мальчиков с костным возрастом, соотвествующим физиологическому возрасту 13-14 лет. Генитальный и экстрагенитальный эндометриоз Диферелин® вводится внутримышечно в дозе 3,75 мг каждые 4 недели. Лечение должно быть начато в первые пять дней менструального цикла. Продолжительность лечения зависит от степени тяжести эндометриоза и наблюдаемых во время лечения клинических изменений (функциональных и анатомических). Лечение не следует проводить более 6 месяцев. Не рекомендуется предпринимать второй курс лечения трипторелином или другим аналогом гонадотропин-рилизинг гормона. У пациенток, получавших аналоги ГнРГ по поводу эндометриоза, было показано, что добавление заместительной гормональной терапии к дополнительной терапии (add-back терапия - возвратная гормональная терапия эстрогеном и прогестагеном) уменьшает потерю минеральной плотности костной ткани и вазомоторные симптомы. Поэтому, при необходимости, его следует назначать одновременно с аналогом ГнРГ с учетом рисков и преимуществ каждого вида лечения. Фибромиома матки (перед хирургическим вмешательством) Диферелин® вводится внутримышечно в дозе 3,75 мг каждые 4 недели. Лечение должно быть начато в первые пять дней менструального цикла. Длительность курса лечения не должна превышать 3 месяцев. Женское бесплодие Обычно Диферелин® вводится на второй день цикла в дозе 3,75 мг внутримышечно на второй день менструального цикла. Сочетание с гонадотропинами производится после десенситизации гипофиза (концентрация эстрогенов в плазме крови менее 50 пг/мл), обычно на 15-й день после инъекции Диферелина® 3,75 мг. Правила приготовления суспензии Лиофилизат должен быть восстановлен при помощи прилагаемого растворителя непосредственно перед проведением инъекции путем аккуратного взбалтывания флакона до получения молочно-белой суспензии (перед проведением инъекции внимательно прочитайте инструкцию). Инструкция по использованию 1 – Подготовка пациента до приготовления препарата Подготовьте пациента, продезинфицировав кожу ягодичной области в предполагаемом месте инъекции. Эта процедура должна быть проведена в первую очередь, так как после восстановления препарат должен быть введен незамедлительно. 2 – Приготовление инъекции В комплект упаковки входят две иглы: Игла 1: игла (38 мм) без защитного устройства, используемая для восстановления суспензии Игла 2: игла (38 мм) с защитным устройством, используемая для инъекции игла 2 – 38 мм игла 2 – 38 мм игла 1 – 38 мм игла 1 – 38 мм игла 2 – 38 мм игла 2 – 38 мм игла 1 – 38 мм игла 1 – 38 мм Калибр иглы 20 Калибр иглы 20 Наличие пузырьков на стенках верхушки флакона с лиофилизатом считается нормой для внешнего вида препарата. 2a Возьмите ампулу с растворителем. Легко постучите по верхушке ампулы, чтобы та часть раствора, которая может накопиться в верхней части, стекла в основное тело ампулы. Наденьте иглу 1 (без защитного устройства) на шприц. Пока не снимайте защитный колпачок с иглы. Отломите верхушку ампулы, держа ее точкой надлома повернутой к себе. Удалите защитный колпачок с иглы 1. Поместите иглу в ампулу и наберите весь растворитель в шприц. Отложите шприц, содержащий растворитель. 2b Возьмите флакон с лиофилизатом; легко постучите по верхушке флакона, чтобы возможно скопившийся в верхней части флакона порошок ссыпался на дно. Удалите защитную пластиковую крышку с верхней части флакона. Возьмите шприц, содержащий растворитель, и вставьте иглу вертикально во флакон, проткнув резиновую пробку. Медленно введите растворитель так, чтобы постараться смыть следы порошка со стенок флакона на дно. 2c Потяните иглу 1 так, чтобы ее кончик не касался жидкого содержимого и восстановите суспензию, аккуратно вращая флакон в горизонтальной плоскости. Не переворачивайте флакон. Удостоверьтесь, чтобы в процессе смешивания получилась однородная суспензия. Если Вы обнаружите присутствие комочков, продолжите аккуратное вращение флакона в горизонтальной плоскости до полного их исчезновения. 2d После получения однородной суспензии углубите иглу и наберите всю суспензию в шприц (не переворачивая флакон). Во флаконе останется небольшое количество суспензии, которое должно быть утилизировано. Заложенный в состав избыток позволяет компенсировать данную потерю. Возьмитесь за цветной колпачок держателя иглы. Снимите иглу 1, использованную для восстановления суспензии со шприца. Плотно прикрепите иглу 2 на кончик шприца. Переместите предохранительный кожух от иглы в направлении цилиндра шприца. Защитное устройство остается в положении, которое вы установили. Снимите защитный колпачок с иглы. Удалите воздух из шприца и незамедлительно проведите инъекцию. 3 – Внутримышечная инъекция Незамедлительно введите препарат внутримышечно в ягодичную мышцу во избежание осаждения приготовленной инъекции. 4 – После использования Активация системы защиты иглы с применением техники использования одной руки. Примечание: держите палец за предохранительным кожухом в течение всего времени. Есть два варианта, чтобы активировать систему защиты иглы. Метод A: нажмите пальцем на кожух по направлению вперед или Метод B: используя ровную поверхность, надавите на кожух В обоих случаях следует нажимать твердым быстрым движением до отчетливо услышанного щелчка. Визуально убедитесь, что игла полностью заблокирована. Использованные иглы, неиспользованная суспензия или другие отходы необходимо утилизировать в соответствии со стандартной медицинской практикой или в соответствии с рекомендациями вашего врача. — Method A Mетод B

- Гиперчувствительность к ГнРГ, его аналогам или любому другому компоненту лекарственного препарата. - Беременность и лактация. - В условиях пременопаузального рака молочной железы: начало лечения ингибиторами ароматазы до достижения адекватного подавления функции яичников трипторелином.

Общая переносимость терапии у мужчин Поскольку пациенты, страдающие местнораспространенным или метастатическим гормонозависимым раком простаты, как правило, пожилые и имеют другие заболевания, часто встречающиеся в этой популяции, более 90% таких пациентов, включенных в клинические испытания, сообщили о побочных эффектах, и часто причинно-следственную связь трудно оценить. Как и при терапии другими агонистами ГнРГ, либо после хирургической кастрации, наиболее частыми наблюдавшимися побочными эффектами, связанными с лечением трипторелином, были те эффекты, которые относились к его ожидаемому фармакологическому действию. Эти эффекты включали в себя приливы жара и сниженное либидо. Известно, что все побочные эффекты, за исключением иммуноаллергической (редко) и реакции в месте инъекции (<5%), связаны с изменениями тестостерона. Были зарегистрированы следующие побочные эффекты, рассматривавшиеся как вероятно связанные с лечением трипторелином. Большинство из этих эффектов известны как связанные с биохимической или хирургической кастрацией. Частота развития побочных эффектов классифицируется следующим образом: очень часто ( 1/10); часто (от 1/100 до 1/10); нечасто (от 1/1000 до 1/100); редко (от 1/10 000 до 1/1 000). Не было надлежащей возможности определять частоту побочных эффектов после начала поставок препарата на рынок. Следовательно, частота таких эффектов отмечалась как «неизвестно». Классы систем органов — Очень часто — Часто — Нечасто — Редко — Частота неизвестна Инфекции и инвазии — Назофарингит Расстройства со стороны крови и лимфатической системы — Анемия — Тромбоцитоз Расстройства со стороны иммунной системы — Гиперчувствительность — Анафилактическая реакция — Анафилактический шок Расстройства со стороны метаболизма и питания — Анорексия Сахарный диабет Подагра Гиперлипидемия Повышение аппетита Психические расстройства — Снижение либидо — Депрессия* Потеря либидо Перепады настроения* — Бессонница Раздражительность — Спутанность сознания Пониженная активность Эйфория — Тревога Расстройства со стороны нервной системы — Парестезия нижних конечностей — Головокружение Головная боль — Парестезия — Нарушения памяти Расстройства со стороны эндокринной системы — Апоплексия гипофиза** Расстройства со стороны органов зрения — Нарушение зрения — Ненормальное ощущение в глазах Снижение остроты зрения Расстройства со стороны органов слуха и лабиринта — Шум в ушах Вертиго/головокружение Нарушения со стороны сердца — Учащённое сердцебиение — Удлинение интервала QT Нарушения со стороны сосудов — Приливы жара — Гипертензия — Гипотензия Расстройства со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения — Диспноэ Носовое кровотечение — Ортопноэ Желудочно-кишечные расстройства — Сухость во рту Тошнота — Боль в животе Запоры Диарея Рвота — Вздутие живота Дисгевзия (расстройство вкуса) Метеоризм Расстройства со стороны кожи и подкожной ткани — Гипергидроз — Акнэ Алопеция Покраснение Зуд Сыпь Крапивница — Волдыри Пурпура — Ангионевротический отек Расстройства со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани — Боль в пояснице — Скелетно-мышечные боли Боль в конечностях — Артралгия Боль в костях Мышечные судороги Мышечная слабость Миалгия — Тугоподвижность суставов Опухание суставов Скелетно-мышечная тугоподвижность Остеоартрит Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей — Ночная полиурия Задержка мочи — Непроизвольное мочеиспускание Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез — Эректильная дисфункция (включая нарушение эякуляции) — Боль в области таза — Гинекомастия Боль в области молочных желез Атрофия яичек Боль в тестикулах Расстройства общего характера и состояние в месте введения препарата — Астения — Реакция в месте инъекции (включая покраснение, воспаление и боль) Отек — Летаргия Периферический отёк Боль Дрожь Сонливость — Боль в груди Дистазия Гриппоподобный синдром Пирексия — Недомогание Лабораторные анализы и исследования — Увеличение массы тела — Повышение аланин-аминотрансферазы Повышение аспартат-аминотрансферазы Повышение креатинина крови Повышение артериального давления Повышение мочевины крови Повышение гамма-глутаминтрансферазы Уменьшение веса — Повышение щелочной фосфатазы крови * Эта частота основана на частоте классовых эффектов, общих для всех агонистов ГнРГ. ** Сообщалось после первоначального введения у пациентов с аденомой гипофиза Трипторелин вызывает временное повышение содержания тестостерона в кровотоке в течение первой недели после первой инъекции препарата с замедленным высвобождением. Вследствие этого у небольшого количества больных (5%) может наблюдаться временное ухудшение симптомов и признаков рака предстательной железы (эффект «вспышки»), что обычно проявляется в усилении мочевых симптомов (2%) и метастатической боли (5%). Эти состояния следует лечить симптоматически. Эти симптомы являются временными и обычно исчезают через одну-две недели. Отмечались единичные случаи обострения симптомов заболевания – либо развитие непроходимости уретры, либо компрессия костного мозга метастазами. Поэтому в течение первых нескольких недель терапии необходимо вести внимательное наблюдение за пациентами с метастатическими поражениями позвоночника и/или непроходимостью верхних или нижних мочевыводящих путей. Применение агонистов ГнРГ для лечения рака предстательной железы может привести к уменьшению костной массы, что может стать причиной остеопороза и повышенного риска переломов костей. У пациентов, получавших лечение аналогами ГнРГ, отмечалось увеличение содержания лимфоцитов. Этот вторичный лимфоцитоз, вероятно, связан с индуцируемой ГнРГ кастрацией и указывает на то, что половые гормоны вовлечены в инволюцию тимуса. Пациенты, получающие длительную терапию аналогами ГнРГ в комбинации с лучевой терапией, могут испытывать большее количество нежелательных эффектов, особенно, со стороны желудочно-кишечного тракта, которые связаны с прохождением курса лучевой терапии. У женщин Как следствие снижения содержания эстрогенов, наиболее часто отмечавшимися побочными эффектами (с ожидаемой частотой у 10% женщин или выше) были головная боль, понижение либидо, нарушение сна, изменения настроения, диспареуния, дисменорея, генитальное кровотечение, синдром гиперстимуляции яичников, гипертрофия яичников, тазовая боль, боль в животе, вульвовагинальная сухость, гипергидроз, приливы жара и астения. Были зарегистрированы следующие побочные эффекты, рассматривавшиеся как вероятно связанные с лечением трипторелином. Большинство из этих эффектов известны как связанные с биохимической или хирургической кастрацией. Частота развития побочных эффектов классифицируется следующим образом: очень часто ( 1/10); часто (от 1/100 до 1/10); нечасто (от 1/1000 до 1/100). Не было надлежащей возможности определять частоты побочных эффектов после начала поставок препарата на рынок. Следовательно, частота таких эффектов отмечалась как «неизвестно». Классы систем органов — Очень часто — Часто — Нечасто — Частота неизвестна Расстройства со стороны иммунной системы — Гиперчувствительность — Анафилактический шок Расстройства со стороны метаболизма и питания — Снижение аппетита Задержка жидкости Психические расстройства — Нарушение сна (включая бессонницу) Перепады настроения Снижение либидо — Депрессия* Нервозность — Аффективная лабильность Тревожность Депрессия** Дезориентация — Спутанность сознания Расстройства со стороны нервной системы — Головная боль — Головокружение — Дисгевзия Гипестезия Обморок Нарушение памяти Нарушение внимания Парестезия Тремор Расстройства со стороны органов зрения — Сухой глаз Расстройства зрения — Снижение остроты зрения Расстройства со стороны эндокринной системы — Апоплексия гипофиза*** Расстройства со стороны органов слуха и лабиринта — Вертиго Нарушения со стороны сердца — Учащённое сердцебиение Нарушения со стороны сосудов — Приливы жара — Гипертензия Расстройства со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения — Диспноэ Носовое кровотечение Желудочно-кишечные расстройства — Тошнота Боль в животе Дискомфорт в области живота — Вздутие живота Сухость во рту Метеоризм Язвенный стоматит Рвота — Диарея Расстройства со стороны кожи и подкожной ткани — Акне Гипергидроз Себорея — Алопеция Сухость кожи Гирсутизм Онихоклазия Зуд Сыпь — Ангионевротический отек Крапивница Расстройства со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани — Артралгия Мышечные судороги Боль в конечностях — Боль в спине Миалгия — Мышечная слабость Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез — Заболевание молочных желез Диспареуния Генитальное кровотечение (включая вагинальное кровотечение и кровотечение отмены) Синдром гиперстимуляции яичников Гипертрофия яичников Тазовая боль Вульвовагинальная сухость — Боль в области молочных желез — Кровотечение во время полового акта Грыжа мочевого пузыря, Расстройства менструаций (включая дисменорею, метроррагию и меноррагию), Киста яичника, Выделения из влагалища — Аменорея Расстройства общего характера и состояния в месте введения препарата — Астения — Реакция в месте инъекции (включая боль, отечность, покраснение и воспаление) Периферический отёк — Пирексия Недомогание Лабораторные анализы и исследования — Увеличение массы тела — Уменьшение массы тела — Повышение щелочной фосфатазы крови Повышение артериального давления *при длительном применении. Эта частота основана на частоте классовых эффектов, общих для всех агонистов ГнРГ **при кратковременном применении. Эта частота основана на частоте классовых эффектов, общих для всех агонистов ГнРГ ***Сообщалось после первоначального введения у пациентов с аденомой гипофиза В начале лечения очень часто ( 10%) могут обостряться симптомы эндометриоза, включая тазовую боль и дисменорею, что ассоциировано с периодом начального преходящего повышения содержания эстрадиола в плазме. Эти симптомы являются временными и обычно исчезают через одну или две недели. В течение одного месяца после первой инъекции может развиться генитальное кровотечение, включая меноррагию, метроррагию. При применении препарата при лечении бесплодия, его комбинация с гонадотропинами может приводить к синдрому гиперстимуляции яичников. Могут наблюдаться гипертрофия яичников, тазовая боль и/или боль в животе. Длительное применение аналогов ГнРГ может приводить к снижению костной массы, что является фактором риска остеопороза. Рак молочной железы Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями на фоне приема трипторелина (в срок) до 5 лет в комбинации с тамоксифеном или с ингибитором ароматазы в исследованиях TEXT и SOFT были: приливы, нарушения опорно-двигательного аппарата, утомляемость, бессонница, гипергидроз, сухость слизистой оболочки влагалища и вульвы и депрессия. Частота нежелательных реакций, сообщенных на фоне приема трипторелина в комбинации с тамоксифеном (2325 пациентов) или с ингибитором ароматазы (2318 пациентов) представлена в таблице ниже. Классификация следующая: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000). Классы систем и органов — Очень часто — Часто — Нечасто — Редко Нарушения со стороны иммунной системы — Гиперчувствительность Нарушения со стороны эндокринной системы — Сахарный диабет (нарушение толерантности к глюкозе) Гипергликемия Психические расстройства — Бессонница Снижение либидо Депрессия Нарушения со стороны нервной системы — Церебральная ишемия Кровоизлияние в мозг Нарушения со стороны сердца — Миокардиальная ишемия — Удлинение интервала QT Нарушения со стороны сосудов — Приливы Гипертензия — Эмболия Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта — Тошнота Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей — Гипергидроз Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани — Скелетно-мышечные нарушения Остеопороз — Ломкость костей Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей — Недержание мочи Нарушения со стороны половых органов и молочной железы — Диспареуния Сухость слизистой оболочки влагалища и вульвы Общие расстройства и нарушения в месте введения — Утомляемость — Реакция в месте инъекции Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), представленные в таблице выше, должны использоваться как дополнение к НЛР, сообщенным у мужчин и у женщин и представленным в соответствующих таблицах выше, для того чтобы более полно описать профиль НЛР применения препаратов, супрессирующих функцию яичника, в комбинации либо с тамоксифеном, либо с эксеместаном. Остеопороз сообщался с более высокой частотой при использовании трипторелина в комбинации с эксеместаном, чем с тамоксифеном (39% против 25%). Скелетно-мышечные нарушения и ломкость костей более часто сообщались при комбинированной терапии с эксеместаном, чем в комбинации с тамоксифеном (89% против 76% и 6.8% против 5.2%, соответственно). Гипертензия сообщалась, как ожидаемое нежелательное явление с очень большой частотой, при терапии трипторелином в комбинации либо с эксеместаном, либо с тамоксифеном (23% и 22%, соответственно). Гипергликемия и диабет сообщались, как ожидаемое нежелательное явление с большой частотой, при терапии трипторелином в комбинации либо с эксеместаном, либо с тамоксифеном (гипергликемия: 2.6% и 3.4%, соответственно; диабет: 2.3% и 2.3%, соответственно). У детей Частота развития побочных эффектов классифицируется следующим образом: очень часто ( 1/10); часто (от 1/100 до 1/10); нечасто (от (≥1/1000 до <1/100). Не было надлежащей возможности определять частоту побочных эффектов после начала поставок препарата на рынок. Следовательно, частота таких эффектов отмечались как «неизвестно». Классы систем органов — Очень часто — Часто — Нечасто — Частота неизвестна Расстройства со стороны иммунной системы — Гиперчувствительность — Анафилактический шок Расстройства со стороны метаболизма и питания — Ожирение Психические расстройства — Перепады настроения — Аффективная лабильность Депрессия Нервозность Расстройства со стороны нервной системы — Головная боль — Идиопатическая внутричерепная гипертензия (повышенное внутричерепное давление головного мозга, характеризующееся головной болью, двоением в глазах и другими визуальными симптомами, а также звоном или жужжанием в ушах Расстройства со стороны органов зрения — Расстройства зрения — Снижение остроты зрения Нарушения со стороны сосудов — Приливы жара — Гипертензия Расстройства со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения — Носовое кровотечение Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта — Боль в животе — Рвота Запор Тошнота Расстройства со стороны кожи и подкожной ткани — Акне — Зуд Сыпь Крапивница — Ангионевротический отек Расстройства со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани — Боль в шее — Миалгия Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез — Вагинальное кровотечение (включая вагинальное кровотечение) Кровотечение отмены Маточное кровотечение Вагинальные выделения Вагинальное кровотечение (включая кровянистые выделения) — Боль в области молочных желез Расстройства общего характера и состояния в месте введения препарата — Реакции в месте инъекции (включая боль в месте инъекции, покраснение в месте инъекции и воспаление в месте инъекции) — Недомогание Лабораторные анализы и исследования — Увеличение массы тела — Повышение пролактина в крови Повышение артериального давления При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

В инструкции не указано.

- У пациентов с остеопорозом и при высоком риске его развития; - у женщин с синдромом поликистозных яичников; - у пациентов с депрессией; - при проведении андрогенной депривации у мужчин с высоким риском развития метаболических нарушений или сердечно-сосудистых заболеваний; - при проведении долговременной андрогенной депривации у пациентов с синдромом врожденного удлиненного интервала QT, с электролитными нарушениями или хронической сердечной недостаточностью, или у пациентов, принимающих антиаритмические препараты класса IA или класса III; - у детей с преждевременным половым созреванием центрального генеза с прогрессирующей опухолью гипофиза. - Поговорите со своим врачом: Если ваш ребенок страдает от сильной или повторяющейся головной боли, проблем со зрением и звона в ушах, немедленно обратитесь к врачу. Специальные предупреждения У взрослых использование агонистов ГнРГ может привести к снижению минеральной плотности костной ткани (МПКТ), что повышает риск развития остеопороза. Предварительные данные свидетельствуют о том, что у мужчин применение бисфосфонатов в комбинации с агонистами ГнРГ может уменьшить потерю минеральной плотности костей. Особая осторожность необходима в отношении больных с дополнительными факторами риска развития остеопороза (например, хроническое злоупотребление алкоголем, курильщики, длительная терапия препаратами, снижающими МПКТ, например, противосудорожными препаратами или кортикостероидами, семейный анамнез остеопороза, недоедание). В редких случаях лечение агонистами ГнРГ может выявить наличие ранее неизвестной гонадотрофной аденомы гипофиза. У этих пациентов может проявиться апоплексия гипофиза, характеризующаяся внезапной головной болью, рвотой, нарушением зрения и офтальмоплегией. У пациентов, получающих терапию агонистами ГнРГ, такими как трипторелин, существует повышенный риск развития депрессии (в том числе, тяжелой). Пациенты должны быть проинформированы о возможном развитии депрессии, и в случае развития депрессии должны получать соответствующую терапию. Пациенты с уже известной депрессией должны находиться под тщательным наблюдением во время терапии. Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну дозу, то есть, по существу, препарат «без натрия». Внимание следует уделять пациентам, получающим антикоагулянты, так как в месте инъекции потенциально могут появиться гематомы. У мужчин Первоначально, трипторелин, как и другие агонисты ГнРГ, вызывает кратковременное повышение уровня тестостерона в сыворотке. Как следствие, в течение первых недель лечения иногда могут развиваться отдельные случаи преходящего ухудшения признаков и симптомов рака предстательной железы. На начальном этапе лечения следует рассмотреть необходимость дополнительного введения подходящего антиандрогенного препарата для противодействия первоначальному росту уровня тестостерона и ухудшению клинических симптомов. Небольшое количество пациентов могут испытывать временное ухудшение признаков и симптомов рака предстательной железы и временное усиление метастатических болей, которые можно лечить симптоматически. Как и при лечении другими агонистами ГнРГ, наблюдались единичные случаи компрессии спинного мозга или обструкции уретры. Если развивается компрессия спинного мозга или почечная недостаточность, должно быть начато стандартное лечение этих осложнений, а в крайних случаях должна быть рассмотрена необходимость немедленной орхиэктомии (хирургической кастрации). Тщательный контроль показан в течение первой недели лечения, особенно у пациентов, страдающих метастазами в позвоночник, с риском компрессии спинного мозга, а также у больных с обструкцией мочевого тракта. По этой же причине под особым наблюдением в начале лечения должны находиться пациенты с предполагаемыми симптомами компрессии спинного мозга. После хирургической кастрации трипторелин не вызывает дальнейшего снижения уровня тестостерона в сыворотке крови. Долгосрочная андрогенная депривация либо после двусторонней орхиэктомии, либо после применения аналогов ГнРГ связана с повышенным риском потери МПКТ и может привести к остеопорозу и повышенному риску переломов костей. Длительная андрогенная депривация может удлинять интервал QT. Необходимо проводить оценку соотношения риск/польза перед назначением лекарственного препарата Диферелин® 3,75 мг у пациентов с анамнезом или факторами риска удлинения интервала QT, включая двунаправленную желудочковую тахикардию, а также у пациентов, принимающих сопутствующие лекарственные препараты, которые могут удлинять интервал QT. Кроме того, по эпидемиологическим данным, было замечено, что при андрогенной блокаде у пациентов могут развиваться метаболические изменения (например, нарушение толерантности к глюкозе), или повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний. Тем не менее, проспективные данные не подтвердили связь между лечением аналогами ГнРГ и увеличением сердечно-сосудистой смертности. Пациентов с высоким риском развития метаболических и сердечно-сосудистых заболеваний необходимо тщательно оценивать перед началом лечения и адекватно контролировать во время терапии андрогенной блокадой. Из-за андрогенной депривации лечение аналогами ГнРГ может увеличить риск анемии. Этот риск следует оценивать и контролировать соответствующим образом у пациентов. Применение трипторелина в терапевтических дозах приводит к подавлению системы «гипофиз - половые железы». Нормальная функция обычно восстанавливается после прекращения лечения. Поэтому результаты диагностических тестов функции системы «гипофиз - половые железы», проводимых во время лечения и после прекращения лечения аналогами ГнРГ могут вводить в заблуждение. В начале лечения может наблюдаться транзиторное повышение уровня кислой фосфатазы. Эффективность лечения можно контролировать, измеряя уровни тестостерона и простат-специфического антигена в сыворотке крови. У женщин До назначения Диферелина® 3,75 мг необходимо подтвердить, что пациентка не беременна. Применение агонистов ГнРГ может вызывать снижение МПКТ в среднем на 1% в месяц в течение шестимесячного периода лечения. Снижение МПКТ на каждые 10% приводит к двух- или трехкратному увеличению риска переломов. Нет никаких конкретных данных о пациентах с установленным остеопорозом или с факторами риска развития остеопороза (например, хроническое злоупотребление алкоголем, курильщики, длительная терапия препаратами, снижающими МПКТ, например, противосудорожные препараты или кортикостероиды, семейный анамнез остеопороза, недоедание, например, анорексия нервоза). Поскольку снижение МПКТ, вероятно, будет более опасным у этих пациентов, возможность лечения трипторелином должна рассматриваться индивидуально после тщательной оценки соотношения «польза/риск». Следует рассмотреть вопрос о дополнительных мерах в целях противодействия потере МПКТ. Женское бесплодие Перед началом лечения Диферелином® 3,75 мг необходимо исключить беременность. Созревание фолликулов, индуцированное путем инъекции трипторелина в комбинации с гонадотропинами, может значимо повышаться у некоторых предрасположенных пациенток, особенно в случаях поликистозного заболевания яичников. Как и при лечении другими аналогами ГнРГ, были сообщения о синдроме гиперстимуляции яичников, связанном с использованием гонатропина в комбинации с трипторелином. Яичниковый ответ на ассоциацию трипторелин-гонадотропин может быть различным при одинаковой дозе у различных пациенток и, в определенных случаях, от одного цикла к другому у одной и той же пациентки. У пациентов с почечной или печеночной недостаточностью трипторелин имеет средний период полувыведения 7-8 часов по сравнению с 3-5 часами у здоровых добровольцев. Несмотря на это длительное воздействие, трипторелин не будет присутствовать в крови в момент переноса эмбриона. Индуцируемая овуляция должна мониторироваться под строгим медицинским наблюдением с точным и регулярным биологическим и клиническим контролем: частая оценка эстрогена плазмы и ультрасонография. Если яичниковый ответ избыточен, рекомендуется прервать стимуляцию путем прекращения инъекций гонадотропина. Эндометриоз и лечение фибромиомы матки перед хирургическим вмешательством Регулярное применение, каждые четыре недели, одного флакона Диферелина® 3,75 мг приводит к постоянной гипогонадотропной аменорее. Если генитальное кровотечение встречается после истечения первого месяца терапии, должен быть измерен уровень эстрадиола в плазме. Если этот уровень ниже 50 пг/мл, необходимо исключить возможное органическое поражение. Овариальная функция возобновляется после окончания лечения, и овуляция происходит приблизительно через 2 месяца после последней инъекции.Необходимо использовать негормональные методы контрацепции в течение всего периода лечения, включая один месяц после последней инъекции. Рекомендуется во время лечения миомы матки регулярно определять размер миомы. Было несколько сообщений о кровотечениях у больных с подслизистой миомой матки вследствие терапии аналогами ГнРГ. Как правило, кровотечение происходило через 6-10 недель после начала терапии. Поскольку менструации должны прекратиться во время лечения трипторелином, пациентка должна быть проинструктирована, чтобы уведомить ее врача, если регулярные менструации сохраняются. Рак молочной железы В целях обеспечения адекватного подавления функции у женщин в пре-менопаузе, лечение трипторелином следует назначать как минимум за 6-8 недель до начала терапии ингибитором ароматазы и ежемесячные инъекции трипторелина следует вводить по расписанию и без перерывов на протяжении всего лечения ингибиторами ароматазы. Женщины, находящиеся в пременопаузе на момент постановки диагноза рака молочной железы и у которых после химиотерапии развивается аменорея, могут иметь или не иметь продолжение производства эстрогена яичниками. Независимо от менструального статуса, пременопаузальный статус должен быть подтвержден после химиотерапии и до начала лечения трипторелином с помощью концентраций эстрадиола и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в крови в пределах нормальных значений для женщин в пременопаузе, чтобы избежать ненужного лечения трипторелином в случае менопаузы, вызванной химиотерапией. После начала приема трипторелина важно подтвердить адекватное подавление яичников (менопауза, вызванная аналогами гонадотропина) путем серийной оценки циркулирующего ФСГ и эстрадиола, чтобы гарантировать истинный постменопаузальный статус, если эта подгруппа женщин должна рассматриваться для лечения ингибитором ароматазы, в соответствии с рекомендациями современной клинической практики. Соответственно, подавление функции яичников должно подтверждаться низкими концентрациями ФСГ и эстрадиола в крови до начала лечения ингибитором ароматазы, а измерения следует повторять каждые три месяца во время этой комбинированной терапии трипторелином и ингибитором ароматазы. Это сделано для того, чтобы избежать повышения уровня циркулирующего эстрогена, вызванного ингибитором ароматазы, с последующими осложнениями для течения рака молочной железы. Следует отметить, что уровни циркулирующего ФСГ снижаются в ответ на подавление яичников, вызванное аналогом гонадотропина (индуцированная менопауза), в отличие от естественной менопаузы, когда уровни ФСГ повышены. Трипторелин при использовании в качестве адъювантной терапии в комбинации с тамоксифеном или ингибитором ароматазы связан с высоким риском развития остеопороза. Сообщалось об остеопорозе с большей частотой после применения трипторелина в сочетании с ингибитором ароматазы, чем в комбинации с тамоксифеном (39% против 25%). Минеральная плотность костей должна быть оценена до начала лечения трипторелином, особенно у женщин, которые имеют множественный риск развития остеопороза. Эти пациенты должны тщательно наблюдаться и начать получать лечение или профилактику остеопороза при необходимости. Терапия трипторелином в комбинации с тамоксифеном или ингибиторами ароматазы у женщин в пременопаузе с гормонозависимым раком молочной железы на ранних стадиях должна проводиться на основе тщательной индивидуальной оценки риск/польза. Пациенты, прекращающие лечение трипторелином, должны также прекратить лечение ингибитором ароматазы в течение 1 месяца после последней инъекции трипторелина (для фазы высвобождения трипторелина в течение 28 дней). Риск развития нарушений скелетно-мышечной системы (включая скованность или скелетно-мышечную боль) при комбинированной терапии трипторелином либо с ингибитором ароматазы, либо с тамоксифеном, приблизительно равен 89% в комбинации с ингибитором ароматазы и 76% в комбинации с тамоксифеном. Гипертензия сообщалась, как ожидаемое нежелательное явление с очень большой частотой, при терапии трипторелином в комбинации либо с эксеместаном, либо с тамоксифеном. Женщинам в пре-менопаузе с раком молочной железы, получающим терапию трипторелином в комбинации либо с эксеместаном, либо с тамоксифеном, необходимо регулярно проверять состояние сердечно-сосудистой системы и проводить измерение артериального давления. Гипергликемия и диабет сообщались, как ожидаемое нежелательное явление с большой частотой, при терапии трипторелином в комбинации либо с эксеместаном, либо с тамоксифеном. Женщинам в пременопаузе и с раком молочной железы, получающим терапию трипторелином в комбинации либо с эксеместаном, либо с тамоксифеном, необходимо регулярно проводить мониторинг факторов риска развития сахарного диабета путем определения содержания глюкозы в крови на регулярной основе, и, в случае необходимости, начать соответствующую антидиабетическую терапию, в соответствии с национальными рекомендациями. Депрессия случалась приблизительно у 50 % пациенток, получающих терапию с трипторелином в комбинации либо с эксеместаном, либо с тамоксифеном, во всех лечебных группах исследований TEXT и SOFT, но тяжелая форма депрессии (3-4 стадия) встречалась менее, чем у 5% пациенток. Пациенты должны быть проинформированы о возможном развитии депрессии, и в случае развития депрессии должны получать соответствующую терапию. Пациенты с ранее диагностированной депрессией или депрессией в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением во время терапии. Особое внимание при назначении трипторелина в комбинации с эксеместаном или с тамоксифеном, должно быть также уделено информации о безопасности. Химиотерапия может вызвать временную аменорею или необратимую потерю функции яичников из-за цитотоксического повреждения ткани гонад. Сохранение пременопаузального статуса после завершения химиотерапии должно быть подтверждено в соответствии с рекомендациями клинических руководств по концентрации эстрадиола и ФСГ в крови в пределах нормальных значений для пременопаузальных женщин. Применение в педиатрии Центральное преждевременное половое созревание (до 8 лет у девочек и до 10 лет у мальчиков) У девочек перед назначением трипторелина следует убедиться, что пациентка не беременна. Лечение детей с прогрессирующими опухолями головного мозга должно проводиться после тщательной индивидуальной оценки соотношения «польза/риск». Должно быть исключено ложное преждевременное половое созревание (опухоль или гиперплазия гонад или надпочечников) и гонадотропин-независимое преждевременное половое созревание (тестотоксикоз, семейная гиперплазия клеток Лейдига). У девочек первоначальная стимуляция гонадных яичников в начале лечения с последующей отменой эстрогенов может привести в течение первого месяца к вагинальным кровотечениям легкой или умеренной интенсивности. После прекращения лечения возобновляется развитие признаков полового созревания. Информация в отношении фертильности у пациентов, получавших аналоги ГнРГ в детстве, ограничена. У большинства девочек регулярные менструации начинаются в среднем через один год после прекращения терапии. МПК может уменьшаться во время терапии ГнРГ при центральном преждевременном половом созревании. Тем не менее, после прекращения лечения происходит последующее восстановление набора массы костей и лечение, в конце концов, не оказывает влияния на максимальную костную массу в позднем подростковом возрасте. Эпифизеолиз головки бедренной кости может быть обнаружено после прекращения лечения ГнРГ. Предположительная теория этого явления заключается в том, что низкие концентрации эстрогенов в период лечения агонистами ГнРГ могут ослабить эпифизиальную пластинку. Увеличение скорости роста после прекращения лечения впоследствии приводит к снижению силы, необходимой для смещения эпифиза. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Никаких исследований влияния Диферелина® 3,75 мг на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводилось. Тем не менее, способность управлять автомобилем и работать с механизмами может снизиться в результате головокружения, сонливости и расстройств зрения, которые могут являться либо нежелательными эффектами лечения, либо проявлениями основного заболевания.

Беременность Беременность должна быть исключена перед назначением Диферелина® 3,75 мг, в том числе перед использованием для лечения бесплодия. Трипторелин не должен использоваться во время беременности, так как использование агонистов ГнРГ во время беременности связано с теоретическим риском аборта или отклонений в развитии плода. До начала лечения потенциально фертильные женщины должны быть тщательно обследованы, чтобы исключить беременность. Негормональные методы контрацепции следует использовать во время терапии и до возобновления менструаций. Лактация Трипторелин не должен использоваться во время грудного вскармливания. Фертильность Беременность должна быть исключена перед назначением Диферелина® 3,75 мг, в том числе перед использованием для лечения бесплодия. Когда трипторелин используется в этой ситуации, нет никаких клинических доказательств причинной связи между трипторелином и любых последующих аномалий созревания яйцеклетки или течения беременности, или исхода беременности.

При использовании трипторелина в сочетании с другими препаратами, изменяющими секрецию гонадотропинов гипофизом, должны быть приняты специальные меры предосторожности, рекомендуется тщательно контролировать уровни гормонов. Так как длительная андрогенная депривация может удлинять интервал QT, необходимо проводить оценку соотношения риск/польза перед назначением трипторелина пациентам, принимающим лекарственные препараты, способные удлинить интервал QT, или лекарственные препараты, которые могут вызвать развитие двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии, такие как антиаритмические лекарственные препараты класса IA (например, хинидин, прокаинамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксицин, нейролептические препараты и т.п.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре не выше 25 °С Хранить в недоступном для детей месте!