Долутегравир таблетки 50 мг

Одна таблетка содержит активное вещество – долутегравира натрия 52.6 мг эквивалентно долутегравиру 50 мг, вспомогательные вещества: маннитол2, целлюлоза микрокристаллическая (PH 101), натрия крахмала гликолят (Тип А), повидон К30, вода очищенная, натрия крахмал гликолят(Тип А), натрия стеарила фумарат, пленочная оболочка: опадрай II коричневый 85F5651424, вода очищенная3, состав Opadry II brown 85F565142 @: поливиниловый спирт – частично гидролизованный, титана диоксид (Е 171), макрогол /ПЭГ 4000, тальк, железа оксид красный (Е 172), железа оксид / железа оксид черный(Е172) Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, со скошенными краями, с маркировкой M на одной стороне таблетки и DT5 на другой стороне

- лечение ВИЧ-инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами у взрослых, подростков и детей старше 6 лет

Код ATХ J05A J03 Механизм действия Долутегравир ингибирует интегразу ВИЧ, связываясь с активным участком интегразы и блокируя этап переноса цепей во время интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), необходимой для цикла репликации ВИЧ. Фармакодинамические эффекты Противовирусная активность в культуре клеток ИК (ингибирующая концентрация) 50 для Долутегравира в различных лабораторных штаммах с использованием МКПК составляла 0.5 нМ, а при использовании клеток MT-4 она варьировалась от 0.7 до 2 нМ. ИК 50 была схожей для клинических изолятов без каких-либо существенных различий между подтипами; в группе из 24 изолятов ВИЧ-1 из групп A, B, C, D, E, F и G и группы O среднее значение ИК 50 составило 0.2 нМ (диапазон 0.02–2.14 нМ). Среднее значение ИК 50 для трех изолятов ВИЧ-2 составило 0.18 нМ (диапазон 0.09–0.61 нМ). Противовирусная активность в комбинации с другими противовирусными препаратами Отсутствовал антагонизм в условиях in vitro при применении долутегравира и других антиретровирусных исследуемых препаратов: ставудина, абакавира, эфавиренза, невирапина, лопинавира, ампренавира, энфувиртида, маравирока и ралтегравира. Кроме того, не наблюдалось антагонизма адефовира к долутегравиру, а рибавирин не оказал заметного действия на активность долутегравира. Резистентность Резистентность в условиях in vitro Используя штамм NL432, были отобраны мутации E92Q (кратность изменения, FC 3) и G193E (также FC 3). Мутация E92Q была выбрана у пациентов с существующей резистентностью к Ралтегравиру, которые затем получали лечение Долутегравиром (указана как вторичная мутация для Долутегравира). При использовании клинических изолятов подтипов B, C и A/G сообщалось о замене интегразы R263K и G118R (в C и A/G) R263K у двух пациентов, получавших АРВТ, не получавших ингибиторов интегразы, с подтипами B и C в клинической программе, но без влияния на чувствительность к Долутегравиру в лабораторных условиях. G118R снижает восприимчивость к Долутегравиру у сайт-специфических мутантов (FC 10), но не был обнаружен у пациентов, получавших Долутегравир в рамках программы Этапа III. Первичные мутации Ралтегравира/Элвитегравира (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q и T66I) не влияют на чувствительность к Долутегравиру в лабораторных условиях в виде единичных мутаций. Когда мутации, перечисленные как вторичные мутации, ассоциированные с ингибиторами интегразы (для Ралтегравира/Элвитегравира), добавляются к этим первичным мутациям в экспериментах с сайт-специфическими мутантами, чувствительность к Долутегравиру остается неизменной (FC < 2 по сравнению с диким вирусом), за исключением случая Q148-мутаций, где FC (кратность изменения) составляет 5-10 или выше при комбинациях определенных вторичных мутаций. Эффект Q148-мутаций (H/R/K) был также подтвержден в экспериментах по пассированию с сайт-специфическими мутантами. При последовательном пассировании со штаммом NL432, начиная с сайт-специфических мутантов, содержащих N155H или E92Q, дальнейшей селекции резистентности не происходило (FC без изменений около 1). Напротив, начиная с мутантов, несущих мутацию Q148H (FC 1), наблюдалось множество вторичных мутаций с последующим увеличением FC до значений > 10. Клинически значимое фенотипическое пороговое значение (FC по сравнению с вирусом дикого типа) не было определено; генотипическая резистентность была лучшим прогностическим фактором исхода. При анализе чувствительности к Долутегравиру резистентных к Ралтегравиру изолятов от пациентов, получавших Ралтегравир, уровень Долутегравира был меньше или равен 10 FC против 94% из 705 клинических изолятов. Резистентность в условиях in vivo У ранее не получавших лечения пациентов, получивших Долутегравир + 2 НИОТ в клинических исследованиях, резистентность не развилась ни к классу ингибиторов интегразы, ни к классу НИОТ (n=1118 наблюдений продолжительностью 48-96 недель). У пациентов, у которых предыдущее антиретровирусное лечение не дало результатов и которые не получали ингибитор интегразы, замена ингибитора интегразы произошла у 4/354 пациентов (период наблюдения 48 недель), получавших Долутегравир по выбранной исследователем базовой схеме. Из этих четырех пациентов у двух была уникальная замена интегразы R263K с максимальным значением FC 1,93, у одного была полиморфная замена интегразы V151V/I с максимальным значением FC 0,92, и у одного были существующие мутации интегразы, и предполагается, что он подвергался воздействию ингибитора интегразы или был инфицирован вирусом, устойчивым к ингибитору интегразы. Мутация R263K также была выбрана в лабораторных условиях (см. выше). При наличии резистентности к классу ингибиторов интегразы следующие мутации были отобраны через 24 недели у 32 пациентов с вирусологической недостаточностью, определенной протоколом (PDVF), и с парными генотипами (все получали Долутегравир в дозе 50 мг два раза в день + оптимизированные фоновые препараты): L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4), and N155H (n=1) and E157E/Q (n=1) и E157E/Q (n=1). Возникающая при лечении резистентность к ингибиторам интегразы обычно появлялась у пациентов с мутацией Q148 в анамнезе (исходной или анамнестической). Еще у пяти испытуемых была PDVF (определяемая протоколом вирологическая недостаточность) в период с 24 по 48 неделю, и у 2 из этих 5 были мутации, потенциально связанные с проводимым лечением. Наблюдаемыми мутациями, возникающими в результате лечения, или смесями мутаций были L74I (n=1), N155H (n=2). Мутации, возникшие в результате лечения у 30 пациентов с первичной генотипической устойчивостью к ингибиторам интегразы при скрининге, которые получали Долутегравир (плюс оптимизированную фоновую терапию), соответствовали этим результатам. Влияние на показатели электрокардиограммы Не было замечено никаких существенных эффектов на интервал QTc при дозах, в 3 раза превышающих клиническую дозу. Клиническая эффективность и безопасность Пациенты, ранее не получавшие терапию Эффективность Долутегравира основана на анализе 96-недельных данных по двум рандомизированным международным двойным слепым активно-контролируемым исследованиям. Это подтверждается данными за 96 недель открытого рандомизированного и активно контролируемого исследования и дополнительными данными открытой фазы одного исследования продолжительностью до 144 недель. На протяжении всего лечения в этих исследованиях у пациентов, получавших Долутегравир, не наблюдалось случаев первичной резистентности, возникающей в результате лечения ингибиторами интегразы или нуклеозидной обратной транскриптазы. У взрослых пациентов с ВИЧ-инфекцией, не получавших терапию, которые получали Долутегравир в дозе 50 мг один раз в день с Абакавиром/Ламивудином или Тенофовиром дизопроксилом/Эмтрицитабином, вирусная нагрузка (РНК ВИЧ-1) была снижена до менее чем 50 копий/мл у 80% пациентов после 96 недель лечения и составила 71% в одном исследовании через 144 недели. Вирусная супрессия была такой же или большей, чем в группах сравнения. Пациенты, ранее получавшие лечение по схемам, исключавшим ингибитор интегразы В одном исследовании приняли участие 719 взрослых пациентов с ВИЧ-1, которые ранее получали антиретровирусную терапию. Пациенты получали либо Долутегравир в дозе 50 мг один раз в день, либо Ралтегравир в дозе 400 мг два раза в день по выбранному исследователем фоновому режиму, включающему до 2 антиретровирусных препаратов. Через 48 недель вирусная нагрузка снизилась до менее чем 50 копий/мл у 71% пациентов, получавших комбинацию, содержащую Долутегравир, по сравнению с 64% пациентов, получавших комбинацию, содержащую Ралтегравир. Пациенты, у которых ингибитор интегразы не сработал (пациенты с ВИЧ-1, резистентные к ингибиторам интегразы) В одном исследовании приняли участие 183 взрослых пациента с ВИЧ-1, чье антиретровирусное лечение не дало результатов и у которых развилась резистентность к Ралтегравиру, Элвитегравиру или к обоим препаратам. После 48 недель лечения Долутегравиром в дозе 50 мг два раза в день и при оптимизированной фоновой терапии вирусная нагрузка составила менее 50 копий/мл у 63% пациентов. Эффективность была ниже у пациентов с мутацией Q148, особенно если она сопровождалась двумя или более вторичными мутациями. В другом исследовании приняли участие 30 взрослых пациентов с инфекцией ВИЧ-1 с первичной генотипической устойчивостью к ингибиторам интегразы. Пациенты получали либо Долутегравир по 50 мг два раза в день, либо плацебо по текущей неэффективной схеме в течение 7 дней. Первичная конечная точка на 8-й день показала, что Долутегравир в дозе 50 мг два раза в день был эффективнее плацебо, с скорректированной средней разницей в лечении по сравнению с исходным уровнем РНК ВИЧ-1 в плазме крови -1.2 log10 копий/мл. После последующего лечения всех пациентов Долутегравиром в дозе 50 мг два раза в день и оптимизированной фоновой терапии у 40% пациентов на 48-й неделе было менее 50 копий/мл. Пациенты детского возраста В исследовании, проведенном среди детей и подростков в возрасте до 18 лет, изучались фармакокинетика, переносимость и эффективность Долутегравира, назначаемого в дозе около 1 мг/кг ежедневно в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Пациенты были разделены на две когорты, в каждой по 23 пациента; в первую когорту вошли подростки в возрасте от 12 до 18 лет, а во вторую - пациенты в возрасте от 6 до 12 лет. Вирусная нагрузка через 24 недели составила менее 50 копий/мл у 70% пациентов в первой когорте и у 61% пациентов во второй когорте.

Режим дозирования Терапия препаратом Долутегравир должна проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ВИЧ-инфекции. Взрослые Доза для взрослых с инфекцией ВИЧ-1, не устойчивой к ингибиторам интегразы, составляет 50 мг Долутегравира (одна таблетка) один раз в день. Доза должна составлять 50 мг два раза в день, если: • Долутегравир применяется вместе с такими лекарствами, как Эфавиренз, Невирапин, Типранавир/Ритонавир или Рифампицин (см. раздел 4.5) • известно или подозревается, что инфекция ВИЧ-1 у пациента устойчива к ингибиторам интегразы При наличии тестирования на генотип ВИЧ-1 и для пациентов, у которых возможности лечения ограничены (менее 2 активных антиретровирусных препаратов) из-за прогрессирующей мультиклассовой резистентности, может быть рассмотрена более высокая доза Долутегравира. Такая резистентность может включать Q148 с двумя или более вторичными мутациями из G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Решение о применении Долутегравира у таких пациентов должно приниматься с учетом профиля устойчивости к интегразе. Таким пациентам Долутегравир не следует назначать вместе с некоторыми лекарственными средствами (например, Эфавирензом, Невирапином, Типранавиром/Ритонавиром или Рифампицином); см. раздел 4.5. Подростки весом не менее 40 кг Доза для подростков с массой тела не менее 40 кг с инфекцией ВИЧ-1, не устойчивой к ингибиторам интегразы, составляет 50 мг Долутегравира (одна таблетка) один раз в день. Имеется недостаточная информация о применении Долутегравира у подростков с инфекцией ВИЧ-1, резистентной к ингибиторам интегразы. Дети Доза Долутегравира для детей старше 6 лет зависит от массы тела ребенка (около 1 мг/кг). Однако, для детей весом менее 40 кг требуются другие препараты, содержащие меньшее количество Долутегравира. Имеется недостаточная информация о применении Долутегравира у детей в возрасте до 6 лет. Метод и путь введения Перорально. Препарат Долутегравир можно принимать независимо от приема пищи. При наличии устойчивости к ингибиторам интегразы, Долутегравир следует принимать во время приема пищи для усиления интенсивности воздействия (особенно у пациентов с мутациями Q148). Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Пропущенные дозы Если пациент пропустил очередной прием дозы препарата Долутегравир, он должен принять пропущенную дозу как можно скорее, при условии, что время до следующего приема препарата составляет более 4 часов. Если время до следующей дозы составляет менее 4 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу, а возобновить обычный режим приема препарата. Рекомендовано обратиться за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата

- гиперчувствительность к действующему веществу, входящему в состав препарата или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1. - одновременное применение с лекарственными средствами с узкими терапевтическими окнами, которые являются субстратами органического переносчика катионов 2 (OCT2), включая, но не ограничиваясь этим, дофетилид, пилсикаинид или фампридин (также известный как дальфампридин)

Очень часто - головная боль - тошнота, диарея Часто - бессонница, необычные сновидения - депрессия - беспокойство - головокружение - рвота, метеоризм, боль в верхней части живота, боль в области желудка, дискомфорт в области желудка - сыпь, зуд - утомляемость - повышение уровней активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ) - увеличение активности креатинфосфокиназы (КФК) Нечасто - гиперчувствительность - синдром иммунной реактивации - суицидальные мысли, попытка суицида (особенно у пациентов с депрессией или психическим заболеванием в анамнезе) - гепатит - артралгия - миалгия Редко - острая печеночная недостаточность При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет контроля качества и безопасности товаров и услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Опыт передозировки Долутегравиром ограничен. Однократные дозы до 250 мг у здоровых испытуемых не выявили никаких специфических симптомов или признаков, за исключением тех, которые перечислены в качестве побочных реакций. Специфического лечения передозировки Долутегравира не существует. При передозировке пациент должен получать поддерживающее лечение с соответствующим наблюдением, по мере необходимости, и с получением консультации в национальном токсикологическом центре, когда это возможно. Маловероятно, что при диализе Долутегравир будет удален в какой-либо значительной степени, поскольку он хорошо связывается с белками плазмы крови.

Несмотря на доказательства того, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии существенно снижает риск передачи инфекции половым путем, нельзя исключать остаточный риск. Для предотвращения передачи инфекции должны быть приняты меры предосторожности в соответствии с национальными требованиями. Резистентность к ингибиторам интегразы, имеющая особое значение Решение о применении долутегравира при наличии резистентности к ингибиторам интегразы необходимо принимать с учетом того, что при этом значительно уменьшается активность долутегравира в отношении вирусных штаммов, несущих вторичные мутации Q148 + ≥2 в участках G140A/C/S, Е138А/К/Т, L74I. Степень, в которой долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такой резистентности к ингибиторам интегразы, остается неясной. Реакции гиперчувствительности Сообщалось о развития реакций гиперчувствительности при приеме долутегравира, которые характеризовались сыпью, системными нарушениями, а иногда дисфункцией органов, включая тяжелые реакции печени. При возникновении признаков или симптомов гиперчувствительности (включая, но не ограничиваясь, сыпь тяжелой степени или сыпь, сопровождающуюся повышением печеночных ферментов, лихорадку, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, буллезные поражения, поражения слизистой оболочки полости рта, конъюнктивит, отек лица, эозинофилию, ангионевротический отек) необходимо немедленно прекратить прием долутегравира и других лекарственных препаратов, предположительно способных вызвать подобные реакции. Следует контролировать клиническое статус, в том числе показатели печеночных аминотрансфераз и билирубина. Отсрочка в прекращении лечения долутегравиром либо другим подозреваемым активным веществом, после возникновения гиперчувствительности, может привести к аллергической реакции, угрожающей жизни пациента. Синдром реактивации иммунитета У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время приема комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены, которые могут вызвать серьезные клинические заболевания или ухудшение симптомов. Обычно, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев с начала КАРТ. Подходящими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Должна быть дана оценка любым симптомам воспаления и при необходимости назначено их лечение. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как Болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), возникающих при иммунной реактивации; однако, сообщаемое время их начала варьируется в достаточно широком диапазоне, и такие явления могут встречаться спустя много месяцев после начала лечения. У некоторых пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С в начале терапии долутегравиром наблюдалось повышение биохимических показателей печени, соответствующих синдрому восстановления иммунитета. Рекомендуется наблюдение за биохимическими показателями печени у пациентов с коинфекцией гепатитом В и/или С. С осторожностью следует начинать лечение долутегравиром у пациентов с коинфекцией гепатита В на начальном этапе проведения терапии гепатита В или для сохранения ее эффективности (обратитесь к протоколу лечения) Оппортунистические инфекции Следует информировать пациентов о том, что долутегравир или любая другая антиретровирусная терапия не излечивают ВИЧ-инфекцию, у них все еще могут развиться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому, пациенты должны находиться под пристальным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения заболеваний, связанных с ВИЧ. Передача инфекции Хотя эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии, как было доказано, существенно снижает риск передачи половым путем, остаточный риск не может быть исключен. Меры предосторожности для предотвращения передачи должны приниматься в соответствии с национальными руководящими принципами. Взаимодействие с лекарственными препаратами При наличии устойчивости к ингибиторам интегразы следует избегать факторов, которые снижают воздействие долутегравира. К ним относятся совместное применение препаратов, снижающих воздействие долутегравира (например, антацидные средства, содержащие магний/алюминий, пищевые добавки, содержащие железо и кальций, поливитамины и индуцирующие агенты, этравирин (без усиления ингибиторов протеазы), типранавир/ритонавир, рифампицин, зверобой и некоторые противоэпилептические препараты) Долутегравир повышает концентрацию метформина. Необходимо рассмотреть возможность коррекции дозы метформина в начале и при прекращении одновременного приема долутегравира и метформина для поддержания гликемического контроля. Метформин выводится почками, поэтому важно контролировать функцию почек при одновременном приеме с долутегравиром. Данная комбинация может увеличить риск лактоацидоза у пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени (стадия 3a, клиренс креатинина [КК] 45-59 мл/мин), поэтому рекомендуется ее назначать с осторожностью. Необходимо тщательно рассмотреть возможность снижения дозы метформина. Остеонекроз Хотя полагают, что этиология является многофакторной (включая применение кортикостероидов, бисфосфанатов, употребление алкоголя, тяжелая иммуносупрессия, повышенный индекс массы тела), о случаях остеонекроза сообщалось особенно у пациентов с прогрессирующим заболеванием ВИЧ и/или длительным приемом КАРТ. Следует рекомендовать пациентам обратиться к врачу, если они испытывают боли в суставах, скованность в суставах или затруднение в движениях. Ламивудин и долутегравир Схема приема двух препаратов: долутегравир 50 мг один раз в сутки и ламивудин 300 мг один раз в сутки, изучалась в двух крупных рандомизированных и слепых исследованиях, GEMINI 1 и GEMINI 2. Данная схема подходит только для лечения ВИЧ-1-инфекции, при отсутствии известной или предполагаемой устойчивости к классу ингибиторов интегразы или ламивудину. Специальные предупреждения Применение в педиатрии Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов. Женщины с детородным потенциалом Женщин с детородным потенциалом (ЖДП) следует проконсультировать о потенциальном риске развития дефектов нервной трубки плода при приеме долутегравира (см. ниже), включая рассмотрение эффективных мер контрацепции. Если женщина планирует беременность, следует обсудить с пациенткой пользу и риски продолжения лечения долутегравиром. Беременность По данным исследований исходов родов в Ботсване, зарегистрировано небольшое увеличение частоты дефектов нервной трубки; 7 случаев на 3591 родов (0,19%; 95% ДИ 0,09%, 0,40%) у матерей, получавших терапию содержащую долутегравир на момент зачатия, по сравнению с 21 случаем на 19 361 родов (0,11%: 95% ДИ 0,07%, 0,17%) у матерей, получавших терапию не содержащую долутегравир на момент зачатия. Частота дефектов нервной трубки в общей популяции колеблется от 0,5 до 1 случая на 1000 живорождений (0,05-0,1%). Большинство дефектов нервной трубки развиваются в течение первых 4 недель эмбрионального развития после зачатия (примерно через 6 недель после последней менструации). При подтверждении беременности в первом триместре во время приема долутегравира, следует обсудить с пациенткой пользу и риски продолжения приема долутегравира по сравнению с переходом на другую схему антиретровирусной терапии, принимая во внимание возраст плода и критический период для развития дефекта нервной трубки. Анализ данных, полученных из Регистра антиретровирусных препаратов у беременных, не указывает на наличие повышенного риска развития серьезных врожденных дефектов у более чем 600 женщин, принимавших долутегравир во время беременности, но в настоящее время таких данных недостаточно для устранения риска развития дефектов нервной трубки. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных не выявлено нежелательного влияния на развитие плода, в том числе дефектов нервной трубки (см. раздел 5.3). Установлено, что долутегравир проникает через плаценту у животных. Имеются более 1000 исходов беременности после применения долутегравира на втором и третьем триместрах беременности, не подтверждающие существование повышенного риска для эмбрионального или неонатального развития. Допускается применение долутегравира во втором и третьем триместрах беременности, если ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода. Кормление грудью Долутегравир в небольших количествах выделяется с грудным молоком. Недостаточно информации о влиянии долутегравира на новорожденных или детей грудного возраста. ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендовано ни при каких обстоятельствах не кормить грудью своих детей, во избежание передачи ВИЧ. Фертильность Отсутствуют данные о действии долутегравира на мужскую или женскую фертильность. Исследования на животных показывают отсутствие влияния долутегравира на фертильность самцов или самок (см. раздел 5.3). Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Пациентов следует проинформировать о том, что во время терапии долутегравиром сообщалось об ощущениях головокружения. При оценке способности пациента управлять транспортными средствами или работать с механизмами следует учитывать его клиническое состояние, а также профиль нежелательных реакций долутегравира.

В инструкции не указано.

Действие других лекарственных препаратов на фармакокинетику долутегравира Следует избегать всех факторов, снижающих воздействие долутегравира, при наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. Долутегравир выводится, в основном, через метаболизм уридиндифосфат глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1Al. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-гликопротеина (P-gp) и белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP); таким образом, лекарственные препараты, индуцирующие данные ферменты могут снизить концентрацию долутегравира в плазме и уменьшить терапевтическое действие долутегравира (см. таблицу 3). При одновременном приеме долутегравира и других лекарственных препаратов, ингибирующих указанные ферменты возможно увеличение концентрации долутегравира в плазме крови (см. таблицу 3). Некоторые противокислотные препараты уменьшают степень всасывания долутегравира (см. таблицу 3). Действие долутегравира на фармакокинетику других лекарственных средств В условиях in vivo долутегравир не оказывал влияния на мидазолам, показатель цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). На основании данных in vivo и/или in vitro, не ожидается влияние долутегравира на фармакокинетику лекарственных препаратов, являющихся субстратами любого основного фермента или транспортера, таких как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp (для дополнительной информации см. раздел 5.2). В условиях in vitro долутегравир ингибировал почечный белок-транспортер органических анионов 2 (OCT2) и белок-транспортер экструзии лекарственных препаратов и токсинов (MATE) 1. В условиях in vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10-14% (секреторная фракция зависит от транспорта OCT2 и MATE-1). В условиях in vivo долутегравир может повышать концентрации лекарственных препаратов в плазме крови, выведение которых зависит от OCT2 или MATE-1 (например, фампридин [также известный как далфампридин], метформин) (см. таблицу 3). В условиях in vitro долутегравир ингибировал поглощение почками транспортеров органических анионов (ОАТ1) и ОАТ3. На основании отсутствия влияния in vivo на фармакокинетику ОАТ субстрата тенофовира, можно сделать вывод, что ингибирование OAT1 in vivo маловероятно. Ингибирование OAT3 не изучалось в условиях in vivo. Долутегравир может повысить концентрации в плазме крови лекарственных препаратов, выведение которых зависит от OAT3. Установленные и теоретические взаимодействия с отдельными антиретровирусными и другими лекарственными средствами перечислены в таблице 3. Таблица взаимодействия В таблице 3 перечислены взаимодействия между долутегравиром и другими одновременно принимаемыми лекарственными препаратами (увеличение указано как «↑», уменьшение как «↓», без изменений как «↔», площадь под кривой зависимости концентрации от времени как «AUC», максимальная наблюдаемая концентрация как «Сmах», концентрации в конце интервала дозирования – «Сτ»). Таблица 3:Лекарственные взаимодействия Лекарственные препараты по терапевтическим направлениям — Среднее геометрическое значение изменения при взаимодействии (%) — Рекомендации по одновременному применению Антиретровирусные лекарственные препараты Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Этравирин без усиленных ингибиторов протеазы — Долутегравир ↓ AUC ↓ 71% Сmax ↓ 52% Сτ ↓ 88% Этравирин ↔ (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A) — Этравирин без усиленных ингибиторов протеазы снижал концентрацию долутегравира в плазме крови. Рекомендованная доза долутегравира для пациентов, принимающих этравирин без усиленных ингибиторов протеазы, составляет 50 мг два раза в сутки. Педиатрическим пациентам необходимо принимать суточную дозу на основе показателя массы тела два раза в сутки. Не рекомендуется прием долутегравира пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы (ИнИ), принимающим этравирин без одновременного приема атазанавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира или лопинавира/ритонавира (см. далее в таблице). Лопинавир/ритонавир + этравирин — Долутегравир ↔ AUC ↑ 11% Сmax ↑ 7% Cτ ↑ 28% Лопинавир ↔ Ритонавир ↔ — Коррекция дозы не требуется. Дарунавир/ритонавир + этравирин — Долутегравир ↓ AUC ↓ 25% Сmax ↓ 12% Cτ ↓ 36% Дарунавир ↔ Ритонавир ↔ — Коррекция дозы не требуется. Эфавиренз — Долутегравир ↓ AUC ↓ 57% Сmax ↓ 39% Сτ ↓ 75% Эфавиренз ↔ (исторические группы контроля) (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A) — У взрослых доза долутегравира при одновременном применении с препаратом эфавиренз составляет 50 мг два раза в сутки. Педиатрическим пациентам необходимо принимать суточную дозу на основе показателя массы тела два раза в сутки. При наличии устойчивости к классу интегразы, необходимо рассмотреть альтернативные комбинации, которые не включают в себя эфавиренз Невирапин — Долутегравир ↓ (не изучалось, вследствие индукции ожидается снижение воздействия, аналогичное тому, которое наблюдается с эфавирензом) — У взрослых доза долутегравира при одновременном приеме с невирапином составляет 50 мг два раза в сутки. Педиатрическим пациентам необходимо принимать суточную дозу на основе показателя массы тела два раза в сутки. При наличии устойчивости к классу интегразы, необходимо рассмотреть альтернативные комбинации, которые не включают в себя невирапин. Рилпивирин — Долутегравир ↔ AUC ↑ 12% Cmax ↑ 13% Сτ ↑ 22% Рилпивирин ↔ — Коррекция дозы не требуется. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) Тенофовир — Долутегравир ↔ AUC ↑ 1% Cmax ↓ 3% Cτ ↓ 8% Тенофовир ↔ — Коррекция дозы не требуется. Ингибиторы протеазы Атазанавир — Долутегравир ↑ AUC ↑ 91% Сmах ↑ 50% Cτ ↑180% Атазанавир ↔ (исторические группы контроля) (ингибирование ферментов UGT1A1 и CYP3A) — Коррекция дозы не требуется. Нельзя принимать Тивикай в дозе более 50 мг два раза в сутки при одновременном применении с атазанавиром в связи с недостатком соответствующих данных. Атазанавир/ритонавир — Долутегравир ↑ AUC ↑ 62% Сmах ↑ 34% Cτ ↑ 121% Атазанавир↔ Ритонавир ↔ (ингибирование ферментов UGT1A1 и CYP3A) — Коррекция дозы не требуется. Нельзя принимать Тивикай в дозе более 50 мг два раза в сутки при совместном применении с атазанавиром в связи с недостатком соответствующих данных. Типранавир/ритонавир — Долутегравир ↓ AUC ↓ 59% Сmax ↓ 47% Cτ ↓ 76% (индукция ферментов UGT 1A1 и CYP3A) — У взрослых рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг два раза в сутки при одновременном приеме с типранавиром / ритонавиром. Педиатрическим пациентам необходимо принимать суточную дозу на основе показателя массы тела два раза в сутки. При наличии устойчивости к классу интегразы следует избегать прием данной комбинации. Фосампренавир + ритонавир/ долутегравир — Долутегравир ↓ AUC ↓ 35% Сmах ↓ 24% Cτ ↓ 49% (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A) — Коррекция дозы не требуется при наличии устойчивости к классу интегразы. При наличии устойчивости к классу интегразы, необходимо рассмотреть альтернативные комбинации, которые не включают в себя фосампренавир/ритонавир. Дарунавир/ритонавир — Долутегравир ↓ AUC ↓ 22% Cmax ↓ 11% Cτ ↓ 38% (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A) — Коррекция дозы не требуется. Лопинавир/ритонавир — Долутегравир ↔ AUC ↓ 4% Cmax ↔ 0% C24 ↓ 6% — Коррекция дозы не требуется. Другие противовирусные средства Боцепревир — Долутегравир ↔ AUC ↑ 7% Cmax ↑ 5% Cτ ↑ 8% Боцепревир ↔ (исторические группы контроля) — Коррекция дозы не требуется. Даклатасвир — Долутегравир ↔ AUC ↑ 33% Cmax ↑ 29% Cτ ↑ 45% Даклатасвир ↔ — Даклатасвир не менял концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Долутегравир не менял концентрацию даклатасвира в плазме крови. Коррекция дозы не требуется. Другие средства Блокаторы калиевых каналов Фампридин (также известный как дальфампридин) — Фампридин ↑ — Совместное применение с долутегравиром может вызвать судороги из-за увеличения концентрации фампридина в плазме посредством ингибирования переносчика OCT2; совместное применение не изучалось. Совместное применение фампридина с долутегравиром противопоказано. Противосудорожные препараты Карбамазепин — Долутегравир ↓ AUC ↓ 49% Cmax ↓ 33% Cτ ↓ 73% — У взрослых рекомендованная доза долутегравира при одновременном применении с карбамазепином составляет 50 мг два раза в сутки. Педиатрическим пациентам необходимо принимать суточную дозу на основе показателя массы тела два раза в сутки. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы, по возможности, следует использовать препараты, альтернативные карбамазепину. Окскарбазепин Фенитоин Фенобарбитал — Долутегравир ↓ (не изучалось, вследствие индукции ферментов UGT1A1 и CYP3A ожидается снижение, аналогичное снижению воздействия, наблюдаемому при одновременном приеме с карбамазепином) — У взрослых рекомендованная доза долутегравира при одновременном применении с данными индукторами метаболизма составляет 50 мг два раза в сутки. Детям необходимо принимать суточную дозу на основе показателя массы тела два раза в сутки. Пациентам с резистентностью к ИнИ, по возможности, следует использовать альтернативные комбинации без индукторов метаболизма. Антимикотики группы азолов Кетоконазол Флуконазол Итраконазол Посаконазол Вориконазол — Долутегравир ↔ (не изучалось) — Не требуется коррекция дозы. На основании данных, полученных по другим ингибиторам CYP3A4, не ожидается заметного увеличения. Растительные лекарственные средства Зверобой — Долутегравир ↓ (не изучалось, вследствие индукции ферментов UGT1A1 и CYP3A ожидается снижение, аналогичное снижению воздействия, наблюдаемому при одновременном приеме с карбамазепином) — У взрослых рекомендуемая доза долутегравира при одновременном применении с зверобоем составляет 50 мг два раза в сутки. Педиатрическим пациентам необходимо принимать суточную дозу на основе показателя массы тела два раза в сутки. Пациентам с резистентностью к ИнИ, по возможности, следует использовать альтернативные комбинации без зверобоя. Антациды и пищевые добавки Антациды, содержащие магний или алюминий — Долутегравир ↓ AUC ↓ 74% Cmax ↓ 72% (комплексное связывание с поливалентными ионами) — Антациды, содержащие магний или алюминий должны приниматься отдельно от времени приема долутегравира (минимум за 2 часа до приема или 6 часов после). Пищевые добавки кальция — Долутегравир ↓ AUC ↓ 39% Cmax ↓ 37% С24 ↓ 39% (комплексное связывание с поливалентными ионами) — Пищевые добавки содержащие кальций и/или железо, а также мультивитамины должны приниматься отдельно от времени приема долутегравира (минимум за 2 часа до приема или 6 часов после). Пищевые добавки железа — Долутегравир ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 57% С24 ↓ 56% (комплексное связывание с поливалентными ионами) Мультивитамины — Долутегравир ↓ AUC ↓ 33% Cmax ↓ 35% С24 ↓ 32% Кортикостероиды Преднизон — Долутегравир ↔ AUC ↑ 11% Cmax ↑ 6% Cτ ↑ 17% — Коррекция дозы не требуется Гипогликемические препараты Метформин — Метформин ↑ При одновременном применении с долутегравиром в дозе 50 мг 1 раз в сутки: Метформин AUC ↑ 79% Cmax ↑ 66% При одновременном применении с долутегравиром в дозе 50 мг 2 раза в сутки: Метформин AUC ↑ 145% Cmax ↑ 111% — Следует рассмотреть возможность коррекции дозы метформина на начальном этапе и на стадии завершения одновременного приема долутегравира и метформина для поддержания гликемического контроля. У пациентов с нарушением функции почек умеренной степени следует рассмотреть возможность коррекции дозы метформина при одновременном приеме с долутегравиром из-за повышенного риска развития лактатацидоза у пациентов с нарушением функции почек умеренной степени, вызванного увеличением концентрации метформина). Антимикобактериальные препараты Рифампицин — Долутегравир ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 43% Cτ ↓ 72% (индукция ферментов UGT1 Al и CYP3A) — У взрослых рекомендуемая доза долутегравира при одновременном приеме с рифампицином составляет 50 мг два раза в сутки, при отсутствии устойчивости к классу интегразы. Детям необходимо принимать суточную дозу на основе показателя массы тела два раза в сутки. При наличии устойчивости к классу интегразы следует исключить прием данной комбинации. Рифабутин — Долутегравир ↔ AUC ↓ 5% Cmax ↑ 16% Cτ ↓ 30% (индукция ферментов UGT1 Al и CYP3A) — Коррекция дозы не требуется. Пероральные контрацептивы Этинилэстрадиол (ЭЭ) и норэлгестромин (НГ) — Долутегравир ↔ ЭЭ ↔ AUC ↑ 3% Cmax ↓ 1% НГ ↔ AUC ↓ 2% Cmax ↓ 11% — Долутегравир не оказал действие на фармакодинамику лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и прогестерона. Не требуется коррекция дозы пероральных контрацептивов при одновременном приеме с долутегравиром. Метадон — Долутегравир ↔ Метадон ↔ AUC ↓ 2% Сmах ↔ 0% Cτ ↓ 1% — Коррекция дозы не требуется.

Срок хранения 3 года Не принимать по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте!