Зелбораф® таблетки 240 мг

Одна таблетка содержит активное вещество - вемурафениба гипромеллозы ацетата сукцината 800.00 мг (эквивалентно вемурафенибу 240.00 мг), вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, пленочное покрытие (Опадри II Розовый 85F14411): спирт поливиниловый, титана диоксид Е171, макрогол 3350 (полиэтиленгликоль 3350), тальк, железа (ІІІ) оксид красный Е172 Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки овальной формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от розовато - белого до оранжево – белого цвета, с гравировкой VEM на одной стороне.

Вемурафениб показан в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с BRAF V600 мутацией.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты Вемурафениб является ингибитором серин-треонин киназы, кодируемой геном BRAF. В результате мутаций в гене BRAF происходит конститутивная активация белка BRAF и, как следствие, пролиферация клеток при отсутствии факторов роста. Доклинические данные, полученные в ходе биохимических исследований, продемонстрировали, что вемурафениб является мощным ингибитором BRAF-киназ с активирующими мутациями в кодоне 600 (см. Таблицу 6). Таблица 6. Ингибирующая активность вемурафениба в отношении различных BRAF-киназ Киназа — Ожидаемая частота при меланоме с наличием мутации V600 (t) — Половина ингибирующей концентрации (ИК50) (нМ) BRAFV600E — 87.3% — 10 BRAFV600K — 7.9% — 7 BRAFV600R — 1% — 9 BRAFV600D — <0.2% — 7 BRAFV600G — <0.1% — 8 BRAFV600M — <0.1% — 7 BRAFV600A — ˂0.1% — 14 BRAFV600WT — NA — 39 (t) Оценка на основании анализа 16403 случаев меланом с аннотированными мутациями BRAF в кодоне 600 из общедоступной базы данных COSMIC, выпуск 71 (ноябрь 2014) Ингибирующее действие подтверждается анализами ERK-фосфорилирования (фосфорилирование внеклеточной регулируемой киназы) и антипролиферативного действия на доступных клеточных линиях меланомы, экспрессирующих мутированную BRAF V600. При исследовании подавления клеточной пролиферации концентрация полумаксимального ингибирования по отношению к мутированным клеточным линиям V600 (мутированные клеточные линии V600E, V600R, V600D и V600K) находилась в диапазоне от 0.016 до 1.131 мкМ; между тем, концентрация полумаксимального ингибирования по отношению к клеточным линиям дикого типа BRAF составляла 12.06 и 14.32 мкМ, соответственно. Определение статуса мутации BRAF Перед началом терапии вемурафенибом следует подтвердить наличие опухолевой мутации BRAF V600 при помощи валидированного теста. В клинических исследованиях фазы II и фазы III, удовлетворяющие заданным критериям пациенты были выявлены с использованием метода ПЦР в режиме реального времени (тест для определения мутаций cobas 4800 BRAF V600). Тест соответствует требованиям Европейского союза по безопасности продукции (имеет маркировку CE) и используется для оценки статуса мутации BRAF для ДНК, выделенной из опухолевой ткани, фиксированной в формалине и залитой в парафиновые блоки (FFPE). Тест-система обладает высокой чувствительностью к доминирующей BRAF V600E мутации (вплоть до 5% секвенирования V600E на фоне секвенирования дикого типа из ДНК, полученной из FFPE). Последовательный ретроспективный анализ в доклинических и клинических исследованиях продемонстрировал, что тест-система также обладает чувствительностью к менее распространенным мутациям V600D и V600K. В доклинических и клинических исследованиях (n=920) среди образцов опухолевой ткани с подтвержденным по результатам теста cobas наличием мутаций, после дополнительного анализа методом секвенирования ни один из образцов не был отнесен к дикому типу как при секвенировании по методу Сэнгера, так и при секвенировании по методу 454. Клиническая эффективность и безопасность Эффективность вемурафениба была оценена в ходе клинического исследования фазы III (NO25026) с участием 336 пациентов и в двух клинических исследованиях фазы II (NP 22657 и MO25743) с участием 278 пациентов. Все пациенты должны были иметь распространенную меланому с мутациями BRAF V600 согласно результатам теста cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test. Результаты исследования фазы III (NO25026) с участием пациентов, ранее не получавших лечение В открытом многоцентровом международном рандомизированном исследовании фазы III изучали применение вемурафениба у пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с наличием мутации BRAF V600E, ранее не получавших лечение. Пациенты были рандомизированы на получение вемурафениба (960 мг 2 раза в день) или дакарбазина (1000 мг /м2 в День 1 каждые 3 недели). В общей сложности 675 пациентов были рандомизированы на получение вемурафениба (n=337) или дакарбазина (n=338). Большинство пациентов были мужского пола (56%) и европеоидной расы (99%), медиана возраста пациентов составила 54 года (24% были в возрасте ≥65 лет), все пациенты имели функциональный статус 0 или 1 по шкале ECOG, и большинство пациентов (65%) имели стадию заболевания M1c. Комбинированными первичными конечными точками оценки эффективности в исследовании были общая выживаемость (OS, overall survival) и выживаемость без прогрессирования (PFS, progression-free survival). Согласно данным предварительно заданного промежуточного анализа (дата завершения сбора данных: 30 декабря 2010 года) были отмечены значительные улучшения по комбинированным первичным конечным точкам, к которым относились OS (p<0.0001) и PFS (p<0.0001) (нестратифицированный логранговый критерий). В соответствии с рекомендациями Независимого комитета по мониторингу данных (НКМД), полученные результаты были опубликованы в январе 2011 года, а исследование было модифицировано для того, чтобы пациенты из группы лечения дакарбазином имели возможность перейти на прием вемурафениба. В последующем были проведены ретроспективные анализы выживаемости, результаты которых представлены в Таблице 7. Таблица 7. Общая выживаемость среди пациентов с меланомой с мутацией BRAF V600, ранее не получавших лечение, на дату окончания сбора данных (N=338 дакарбазин, N=337 вемурафениб) Дата окончания сбора данных — Лечение — Количество летальных исходов (%) — Отношение рисков (95% ДИ) — Количество пациентов, перешедших на другой препарат (%) 30 декабря 2010 года — дакарбазин — 75 (22) — 0.37 (0.26, 0.55) — 0 (не применимо) вемурафениб — 43 (13) 31 марта 2011 года — дакарбазин — 122 (36) — 0.44 (0.33, 0.59)(w) — 50 (15%) вемурафениб — 78 (23) 3 октября 2011 года — дакарбазин — 175 (52) — 0.62 (0.49, 0.77)(w) — 81 (24%) вемурафениб — 159 (47) 1 февраля 2012 года — дакарбазин — 200 (59) — 0.70 (0.57, 0.87)(w) — 83 (25%) вемурафениб — 199 (59) 20 декабря 2012 года — дакарбазин — 236 (70) — 0.78 (0.64, 0.94)(w) — 84 (25%) вемурафениб — 242 (72) (w) Цензурированные результаты на момент перехода Нецензурированные результаты на момент перехода: 31 марта 2011 года: ОР (95% ДИ) = 0.47 (0.35, 0.62); 3 октября 2011 года: ОР (95% ДИ) = 0.67 (0.54, 0.84); 1 февраля 2012 года: ОР (95% ДИ) = 0.76 (0.63, 0.93); 20 декабря 2012 года: ОР (95% ДИ) = 0.79 (0.66, 0.95) Рисунок 1. Кривые общей выживаемости по методу Каплана-Мейера – пациенты, ранее не получавшие лечение (дата окончания сбора данных - 20 декабря 2012 года) В Таблице 8 отражен эффект лечения для всех предварительно заданных переменных стратификации, которые установлены в качестве прогностических факторов. Таблица 8. Общая выживаемость среди пациентов с меланомой с мутацией BRAF V600, ранее не получавших лечение, по ЛДГ, стадиям опухолевого процесса и статусу по шкале ECOG (последующий анализ, дата окончания сбора данных - 20 декабря 2012 года, цензурированные результаты на момент перехода) Переменная стратификации — N — Отношение рисков — 95% доверительный интервал ЛДГ в норме — 391 — 0. 88 — 0.67; 1.16 ЛДГ >ВГН — 284 — 0. 57 — 0.44; 0.76 Стадия IIIc/M1A/M1B — 234 — 1. 05 — 0.73; 1.52 Стадия MIC — 441 — 0. 64 — 0.51; 0.81 ECOG PS=0 — 459 — 0. 86 — 0.67; 1.10 ECOG PS=1 — 216 — 0. 58 — 0.42; 0.9 ЛДГ: лактатдегидрогеназа, ECOG PS: оценка функционального состояния по шкале Восточной объединённой онкологической группы В Таблице 9 приведены данные по общей частоте объективного ответа и выживаемости без прогрессирования у пациентов с меланомой с мутацией BRAF V600, ранее не получавших лечение. Таблица 9. Частота общего ответа и выживаемость без прогрессирования у пациентов с меланомой с мутацией BRAF V600 , ранее не получавших лечение вемурафениб — дакарбазин — p-значение(x) Дата окончания сбора данных: 30 декабря 2010 года(y) Частота общего ответа (95% ДИ) — 48.4% (41.6%, 55.2%) — 5.5% (2.8%, 9.3%) — <0.0001 Выживаемость без прогрессирования (ВБП) Отношение рисков (95% ДИ) — 0.26 (0.20, 0.33) — <0.0001 Количество пациентов с событием (%) — 104 (38%) — 182 (66%) Медиана (ВБП) (месяцы) (95% ДИ) — 5.32 (4.86, 6.57) — 1.61 (1.58, 1.74) Дата окончания сбора данных 01 февраля 2012 года(z) Выживаемость без прогрессирования Отношение рисков (95% ДИ) — 0.38 (0.32, 0.46) — <0.0001 Количество пациентов с событием (%) — 277 (82%) — 273 (81%) Медиана (ВБП) (месяцы) (95% ДИ) — 6.87 (6.14, 6.97) — 1.64 (1.58, 2.07) (x) Нестратифицированный логранговый критерий для (ВБП) и критерий хи-квадрат для общей частоты ответа. (y) По состоянию на 30 декабря 2010 года в общей сложности у 549 пациентов была проведена оценка PFS и у 439 пациентов – общая частота ответа. (z) По состоянию на 1 февраля 2012 года в общей сложности 675 пациентов поддавались оценке в целях проведения ретроспективного анализа для актуализации показателя PFS. В исследовании NO25026 в общей сложности у 57 из 673 пациентов при ретроспективном секвенировании опухолей выявлена мутация BRAF V600K. Несмотря на ограниченное количество пациентов, анализ эффективности среди данных пациентов с опухолями с мутацией V600K продемонстрировал эффективность терапии вемурафенибом в отношении показателей OS, PFS и наилучший общий ответ. Данные по пациентам с меланомой с редкими мутациями BRAF V600, отличных от V600E и V600K, отсутствуют. Результаты исследования фазы II (NP22657) с участием пациентов, для которых по крайней мере одна предшествующая системная терапия оказалась безрезультатной Было проведено неконтролируемое многоцентровое международное исследование фазы II с участием 132 пациентов с метастатической меланомой с мутацией BRAF V600E, подтвержденной результатами теста cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test, и получивших ранее хотя бы один курс системной терапии. Медиана возраста пациентов составила 52 года, 19% пациентов были старше 65 лет. Большинство пациентов были мужского пола (61%), европеоидной расы (99%) и имели стадию заболевания M1c (61%). Для 49% пациентов ≥2 курса предшествующей системной терапии оказались безрезультатными. При медиане периода последующего наблюдения, составлявшей 12.9 месяца (диапазон: от 0.6 до 20.1), первичная конечная точка в виде подтвержденного наилучшего общего ответа (полный ответ (CR, complete response) + частичный ответ (PR, partial response)) по оценке независимого наблюдательного комитета (ННК) составляла 53% (95% ДИ: 44%, 62%). Медиана общей выживаемости составила 15.9 месяца (95% ДИ: 11.6, 18.3). Частота общей выживаемости на отметке 6 месяцев составила 77% (95% ДИ: 70%, 85%) и 58% (95% ДИ: 49%, 67%) на отметке 12 месяцев. У 9 из 132 пациентов, включенных в исследование NP22657, при ретроспективном секвенировании опухолей по методу Сэнгера выявлена мутация V600K. Среди этих пациентов у 3 пациентов наблюдался частичный ответ, у 3 пациентов - стабилизация заболевания, у 2 пациентов было отмечено прогрессирование заболевания, а 1 пациент не поддавался оценке. Результаты исследования фазы II (MO25743) с участием пациентов с метастазами в головном мозге В неконтролируемом многоцентровом исследовании (N=146) изучали применение вемурафениба у взрослых пациентов с гистологически подтвержденной метастатической меланомой с мутацией BRAF V600, подтвержденной с помощью теста cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test, и с метастазами в головном мозге. В исследование были включены две одновременно набираемые когорты: • Когорта 1: пациенты, ранее не получавшие лечение (N=90): пациенты, которые ранее не получали терапию по поводу метастазов в головном мозге; допустима предшествующая системная терапия метастатической меланомы, за исключением ингибиторов BRAF и ингибиторов MEK. • Когорта 2: пациенты, ранее получавшие лечение (N=56): пациенты, которые ранее получали терапию по поводу метастазов в головном мозге и у которых развилось прогрессирование после лечения. Для пациентов, которые ранее получали стереотаксическую лучевую терапию (SRT) или хирургическое лечение с развитием новой, измеримой по шкале RECIST, опухоли головного мозга после данного предшествующего лечения. В общей сложности было включено 146 пациентов. Большинство пациентов были мужского пола (61.6%), европеоидной расы (92.5%), медиана возраста составила 54 года (в диапазоне от 26 до 83 лет), распределение с учетом демографических характеристик между двумя когортами было схожим. Медиана количества целевых очагов в головном мозге в исходном состоянии составила 2 (диапазон: от 1 до 5) в обеих когортах. Первичной целью эффективности в исследовании был наилучший общий ответ (BORR, best overall response rate) у пациентов с метастатической меланомой с ранее нелечеными метастазами в головном мозге, по оценке независимого наблюдательного комитета (ННК). Вторичные цели включали оценку эффективности вемурафениба на основании BORR у пациентов, которые ранее получали терапию по поводу метастазов в головном мозге, продолжительность ответа (DOR, duration of response), выживаемость без прогрессирования (PFS) и общая выживаемость (OS) у пациентов с меланомой с метастазами в головном мозге (см. Таблицу 10). Таблица 10. Эффективность терапии вемурафенибом у пациентов с метастазами в головном мозге Когорта 1 Пациенты, ранее не получавшие лечение n=90 — Когорта 2 Пациенты, ранее получавшие лечение n=56 — Итого n=146 BORRa - в головном мозге Пациенты с ответом (n, %) (95% ДИ)b — 16 (17.8%) (10.5, 27.3) — 10 (17.9%) (8.9, 30.4) — 26 (17.8%) (12.0, 25.0) DORc - в головном мозге (n) Медиана (месяцы) (95% ДИ)d — (n=16) 4.6 (2.9, 6.2) — (n=10) 6.6 (2.8, 10.7) — (n=26) 5.0 (3.7, 6.6) BORR - экстракраниальный (n, %)a — 26 (32.9%) — 9 (22.5%) — 35 (29.4%) Выживаемость без прогрессирования, PFS - общая Медиана (месяцы)e (95% ДИ)d — 3.7 (3.6, 3.7) — 3.7 (3.6, 5.5) — 3.7 (3.6, 3.7) Выживаемость без прогрессирования, PFS – только головной мозг Медиана (месяцы)e (95% ДИ)d — 3.7 (3.6, 4.0) — 4.0 (3.6, 5.5) — 3.7 (3.6, 4.2) Общая выживаемость, OS Медиана (месяцы) (95% ДИ)d — 8.9 (6.1, 11.5) — 9.6 (6.4, 13.9) — 9.6 (6.9, 11.5) a Наилучший подтвержденный уровень общего ответа по оценке независимого наблюдательного комитета, число респондентов - n (%) b Двусторонний 95% доверительный интервал (ДИ) по методу Клоппера-Пирсона c Продолжительность ответа по оценке независимого наблюдательного комитета d Оценка по методу Каплана-Мейера е По оценке исследователя Дети Результаты исследования фазы I (NO25390) с участием пациентов детского возраста Проведено исследование фазы I с эскалацией дозы, в котором оценивали применение вемурафениба у шести пациентов-подростков с меланомой с мутацией BRAF V600 в стадии IIIC или IV. Все пациенты, получавшие лечение, были в возрасте от 15 лет и старше и весили не менее 45 кг. Три пациента получали вемурафениб в дозе 720 мг два раза в день и 3 пациента получали вемурафениб в дозе 960 мг два раза в день. Максимально переносимую дозу определить не удалось. Несмотря на то, что наблюдались временные регрессии опухолей, наилучший уровень общего ответа (BORR) составил 0% (95% ДИ: 0%, 46%) согласно подтвержденным ответам. Исследование было прекращено из-за малого количества участников. Информация о применении препарата у детей представлена в разделе 4.2.

Всегда принимайте препарат в строгом соответствии с рекомендациями лечащего врача. При появлении сомнений проконсультируйтесь с лечащим врачом. Режим дозирования • Рекомендуемая доза составляет 4 таблетки два раза в день (всего 8 таблеток). • Примите 4 таблетки утром, затем 4 таблетки вечером. • Если у Вас развиваются побочные эффекты, лечащий врач может принять решение о продолжении лечения, но уменьшить дозу. Всегда принимайте препарат в строгом соответствии с рекомендациями лечащего врача. • В случае рвоты продолжайте прием препарата Зелбораф® в обычном режиме и не принимайте дополнительную дозу. Метод и путь введения • Следует избегать продолжительного приема препарата Зелбораф® натощак. • Проглатывайте таблетки целиком, запивая стаканом воды. Не разжевывайте и не измельчайте таблетки. Длительность лечения Важно продолжать принимать препарат Зелбораф® в течение периода, на который он был назначен лечащим врачом. При наличии вопросов по приему препарата, обратитесь к лечащему врачу. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата • Если Вы забыли принять очередную дозу препарата Зелбораф®, но до приема следующей дозы препарата осталось больше 4 часов, примите пропущенную дозу сразу, как только Вы вспомнили об этом. • Если до приема следующей дозы осталось меньше 4 часов, не принимайте пропущенную дозу. Примите следующую дозу в обычное время. • Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу. При наличии вопросов по применению препарата, обратитесь к лечащему врачу.

• гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Симптомы аллергической реакции могут включать отек лица, губ или языка, затрудненное дыхание, сыпь или обморок.

Подобно всем лекарственным препаратам, препарат Зелбораф® может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех. Во время лечения препаратом Зелбораф® могут возникнуть следующие серьезные нежелательные реакции, при возникновении которых следует незамедлительно сообщить своему лечащему врачу. Серьезные аллергические реакции • отек лица, губ или языка • затрудненное дыхание • сыпь • обморок Не принимайте препарат Зелбораф® до тех пор, пока не проконсультируетесь с лечащим врачом. Ухудшение нежелательных реакций, связанных с лучевой терапией, может возникнуть у пациентов, которые проходили лучевую терапию до, во время или после лечения препаратом Зелбораф®, что может проявиться на участке, подвергшемся облучению, например, на коже, пищеводе, мочевом пузыре, печени, прямой кишке и легких. Немедленно сообщите своему лечащему врачу, если у Вас возникли следующие симптомы: • кожная сыпь, волдыри, шелушение или изменение цвета кожи • затруднение дыхания, которое может сопровождаться кашлем, повышением температуры тела или ознобом (пневмонит) • затруднение или боль при глотании, боль в груди, изжога или кислотный рефлюкс (эзофагит). Сообщите своему лечащему врачу как можно скорее, если Вы заметили какие-либо изменения на коже. Перечень нежелательных реакций: Очень часто (могут возникать у более чем 1 человека из 10) • сыпь, зуд, сухость или шелушение кожи • кожные изменения, в том числе крапивница • разновидность рака кожи (плоскоклеточная карцинома кожи) • ладонно-подошвенный синдром (то есть покраснение, выраженное шелушение или волдыри на ладонях и подошвах) • солнечный ожог, повышенная чувствительность к солнечному свету • потеря аппетита • головная боль • изменение вкусовых ощущений • диарея • запор • тошнота, рвота • выпадение волос • боль в суставах или мышцах, мышечно-скелетная боль • боль в конечностях • боли в спине • чувство усталости (утомляемость) • головокружение • лихорадка • отеки, обычно на ногах (периферический отёк) • кашель Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10) • разновидности кожного рака (базальноклеточная карцинома, новый очаг первичной меланомы) • утолщение тканей ладоней рук, сопровождающееся подтягиванием пальцев внутрь; в тяжелых случаях это может привести к обездвиженности • воспаление глаза (увеит) • паралич Белла (форма паралича лицевого нерва, часто обратимая) • ощущение покалывания или жжения в ладонях и подошвах • воспаление суставов • воспаление волосяных луковиц • потеря веса • воспаление кровеносных сосудов • проблемы с нервами, которые могут вызвать боль, потерю чувствительности и/или мышечную слабость (периферическая нейропатия) • отклонения в результатах печеночных тестов (повышение уровней АЛТ, щелочной фосфатазы и билирубина) • изменения электрической активности сердца (удлинение интервала QT) • воспаление подкожной жировой ткани • отклонения в результатах анализа крови, отражающих функцию почек (повышение уровня креатинина) • отклонения в результатах печеночных тестов (повышение уровня ГГТ) • снижение уровня белых кровяных телец (нейтропения) • снижение уровня тромбоцитов (тромбоцитопения) Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100) • аллергические реакции, которые могут включать отек лица и затруднение дыхания • нарушение кровотока в части глаза (окклюзия вены сетчатки) • воспаление поджелудочной железы • отклонения в результатах печеночных тестов или поражение печени, в том числе тяжелое поражение печени, когда печень больше не может выполнять свою функцию • разновидность рака (плоскоклеточная карцинома некожной локализации) • утолщение глубоких подошвенных тканей, в тяжелых случаях может приводить к обездвиживанию Редко (могут возникать не более чем у 1 человека из 1000) • прогрессирование ранее существовавших опухолей с мутациями в гене RAS (хронический миеломоноцитарный лейкоз, аденокарцинома поджелудочной железы) • тип тяжелой кожной реакции, характеризующийся сыпью, сопровождающейся лихорадкой и воспалением внутренних органов, таких как печень и почки • воспалительное заболевание, поражающее в основном кожу, легкие и глаза (саркоидоз) • виды поражения почек, характеризующиеся воспалением (острый интерстициальный нефрит) или повреждением канальцев почек (острый тубулярный некроз) При развитии нежелательных лекарственных реакций следует обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Если Вы приняли препарата Зелбораф® больше, чем следовало, немедленно обратитесь к врачу. Прием большего количества препарата Зелбораф® может увеличить вероятность и серьезность побочных эффектов. Случаи передозировки препаратом Зелбораф® не наблюдались.

Перед приемом препарата Зелбораф® проконсультируйтесь с лечащим врачом. Аллергические реакции • Во время приема препарата Зелбораф® могут развиться аллергические реакции, в том числе тяжелые. Прекратите прием препарата Зелбораф® и немедленно обратитесь за медицинской помощью, если у Вас появились симптомы аллергической реакции, такие как отек лица, губ или языка, затрудненное дыхание, сыпь или обморок. Тяжелые кожные реакции • Во время приема препарата Зелбораф® могут развиться тяжелые кожные реакции. Прекратите прием препарата Зелбораф® и немедленно обратитесь к врачу, если у Вас появилась кожная сыпь с любым из следующих симптомов: волдыри на коже, волдыри или язвы во рту, шелушение кожи, повышение температуры тела, покраснение или отек лица, рук или подошв ног. Наличие онкологических заболеваний в прошлом • Сообщите своему лечащему врачу, если у Вас был другой вид рака, отличный от меланомы, так как препарат Зелбораф® может вызвать прогрессирование некоторых типов рака. Реакции на лучевую терапию • Сообщите своему лечащему врачу, если Вы проходили или собираетесь проходить лучевую терапию, так как препарат Зелбораф® может ухудшить нежелательные явления, связанные с лучевой терапией. Нарушение сердечной деятельности • Сообщите своему лечащему врачу, если у Вас есть сердечные заболевания, например, изменение электрической активности сердца, называемое «удлинением интервала QT». Ваш врач проведет исследования, чтобы убедиться в нормальном функционировании Вашего сердца, перед началом и во время лечения препаратом Зелбораф®. При необходимости Ваш врач может принять решение о временном прерывании лечения или полном его прекращении. Нарушения зрения • Во время приема препарата Зелбораф®, Вам следует пройти обследование глаз у врача. Немедленно сообщите своему врачу, если во время лечения у Вас возникнет боль в глазах, отек, покраснение, помутнение в глазах или другие изменения зрения. Нарушение опорно-двигательного аппарата/соединительной ткани • Сообщите своему врачу, если Вы заметили необычное утолщение ладоней рук, сопровождающееся подтягиванием пальцев внутрь, или необычное утолщение подошв ног, которое может быть болезненным. Следите за состоянием Вашей кожи до, во время и после лечения • Если Вы заметили какие-либо изменения на коже во время приема препарата, пожалуйста, как можно скорее обратитесь к своему лечащему врачу. • Регулярно во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания лечения врач должен проверять Вашу кожу на наличие определенного вида рака, называемого «плоскоклеточная карцинома кожи». • Обычно это поражение появляется на поврежденной солнцем коже, не распространяется и, как правило, удаляется хирургическим путем. • Если Ваш лечащий врач обнаружит данный вид рака кожи, он проведет лечение или направит Вас к другому врачу для лечения. • Кроме того, Ваш лечащий врач должен осматривать Ваши голову, шею, рот, лимфатические узлы, и Вы будете регулярно проходить компьютерную томографию. Эта мера предосторожности на случай, если у Вас разовьется плоскоклеточная карцинома. Перед началом и по окончании лечения также рекомендуется осмотр у гинеколога (для женщин) и обследование прямой кишки. • Во время приема препарата Зелбораф® у Вас могут появиться новые очаги меланомы. Эти новообразования обычно удаляются хирургическим путем, и пациенты продолжают лечение. Наблюдение за этими поражениями осуществляется так же, как описано выше для плоскоклеточной карциномы кожи. Проблемы с почками или печенью • Сообщите своему лечащему врачу, если у Вас есть проблемы с почками или печенью. Это может повлиять на активность препарата Зелбораф®. Ваш врач также сделает несколько анализов крови, чтобы проверить функции печени и почек до начала терапии препаратом Зелбораф® и во время лечения. Защита от солнца • Если Вы принимаете препарат Зелбораф®, Вы можете стать более чувствительным к солнечному свету и получить тяжелые солнечные ожоги. Во время лечения избегайте воздействия прямых солнечных лучей на кожу. • Если Вы все же планируете находиться на солнце: • носите одежду, которая защищает Вашу кожу, включая голову, лицо, руки и ноги; • пользуйтесь солнцезащитными бальзамом для губ и кремом широкого спектра действия (минимум солнцезащитный фактор (SPF) 30, повторное нанесение каждые 2-3 часа). • Это поможет защитить Вас от солнечных ожогов. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Прием препарата Зелбораф® может повлиять на Вашу способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Появление усталости или проблем со зрением может стать основанием для отказа от вождения.

• Используйте надежные методы контрацепции во время приема препарата Зелбораф® и, как минимум, в течение 6 месяцев после прекращения приема препарата. Препарат Зелбораф® способен снижать эффективность некоторых пероральных контрацептивов. Сообщите лечащему врачу, если Вы принимаете пероральные контрацептивы. • Препарат Зелбораф® не рекомендуется принимать во время беременности, за исключением случаев, когда Ваш лечащий врач решит, что польза для матери превосходит риск для ребенка. Информация о безопасности препарата Зелбораф® у беременных женщин отсутствует. Сообщите своему лечащему врачу, если Вы беременны или планируете беременность. • Неизвестно, проникают ли компоненты препарата Зелбораф® в грудное молоко. Грудное вскармливание во время лечения препаратом Зелбораф® не рекомендуется. Если вы беременны или кормите грудью, думаете, что забеременели, или планируете беременность, перед началом приема препарата проконсультируйтесь с лечащим врачом.

Перед началом лечения сообщите своему лечащему врачу, если Вы принимаете, недавно принимали или можете начать принимать какие-либо другие препараты (включая те, которые Вы купили для себя в аптеке, супермаркете или магазине товаров для здоровья). Это очень важно, так как одновременный прием нескольких препаратов может усилить или ослабить их действие. В частности, сообщите лечащему врачу, если Вы принимаете: • Лекарственные препараты, которые влияют на работу Вашего сердца: • препараты от нарушений сердечного ритма (например, хинидин, амиодарон) • препараты от депрессии (например, амитриптилин, имипрамин) • препараты от бактериальных инфекций (например, азитромицин, кларитромицин) • препараты от тошноты и рвоты (например, ондансетрон, домперидон). • Лекарственные препараты, которые выводятся в основном путем метаболизма белков, называемых CYP1A2 (например, кофеин, оланзапин, теофиллин), CYP3A4 (например, некоторые оральные контрацептивы) или CYP2C8. • Лекарственные препараты, которые влияют на белок P-гликопротеин или BCRP (например, верапамил, циклоспорин, ритонавир, хинидин, итраконазол, гефитиниб). • Лекарственные препараты, на которые может влиять белок P-гликопротеин (например, алискирен, колхицин, дигоксин, эверолимус, фексофенадин) или белок BCRP (например, метотрексат, митоксантрон, розувастатин). • Лекарственные препараты, стимулирующие метаболизм белков, называемых CYP3A4 или процесс метаболизма, называемый глюкуронизацией (например, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин или зверобой). • Лекарственные препараты, которые сильно ингибируют метаболизирующий белок CYP3A4 (например, ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, нефазодон, атазанавир). • Лекарственный препарат для предотвращения образования тромбов, называемый варфарином. • Лекарственный препарат под названием ипилимумаб, другой препарат для лечения меланомы. Сочетание этого препарата с препаратом Зелбораф® не рекомендуется из-за повышенной токсичности для печени. Если Вы принимаете какой-либо из этих лекарственных препаратов (или если Вы не уверены), пожалуйста, проконсультируйтесь с лечащим врачом, прежде чем принимать препарат Зелбораф®. Натрий Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть практически не содержит натрия.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности. Условия хранения Хранить в оригинальной упаковке, в сухом месте, при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.