Зиаген® таблетки 300 мг

Одна таблетка содержит активное вещество – абакавира сульфат 351,0 мг (эквивалентно 300 мг абакавира) вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала гликолят (тип А), магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный состав оболочки: опадрай желтый YS-1-12789-A, гидроксиметилпропилцеллюлоза, титана диоксид (Е 171), триацетин, железа (III) оксид желтый (Е 172), полисорбат 80). Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, капсуловидной формы, с двояковыпуклой поверхностью, с выдавленной маркировкой «GX 623» и с риской на обеих сторонах таблетки или таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, капсуловидной формы, с двояковыпуклой поверхностью, с выдавленной маркировкой «GX 623» на одной стороне, с другой стороны гладкие.

Препарат Зиаген® назначается в составе комбинированной антиретровирусной терапии для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), у взрослых, подростков и детей. Польза препарата Зиаген® продемонстрирована, в основном, на результатах исследований комбинированной терапии с режимом два раза в сутки у взрослых пациентов, ранее не получавших лечение. Перед началом лечения абакавиром необходимо провести скрининг на носительство аллеля HLA-B*5701 у всех ВИЧ-инфицированных пациентов независимо от расовой принадлежности. Абакавир не следует применять у пациентов с установленным носительством аллеля HLA-B*5701.

Механизм действия Абакавир относится к классу нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ). Он является мощным избирательным ингибитором ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Абакавир метаболизируется внутриклеточно до активной части, 5'-трифосфата карбовира (TP). Исследования in vitro показали, что механизм его действия в отношении ВИЧ заключается в ингибировании фермента обратной транскриптазы ВИЧ, что приводит к обрыву цепи и прерыванию цикла репликации вируса. Противовирусная активность абакавира в клеточной культуре не снижалась при сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовиром или зидовудином, ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) невирапином или ингибитором протеазы (ИП) ампренавир. Резистентность Резистентность in vitro Резистентные к абакавиру штаммы ВИЧ-1 были отобраны in vitro и ассоциированы со специфическими генотипическими изменениями в области кодонов обратной транскриптазы (ОТ) (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F). Резистентность вируса к абакавиру развивается относительно медленно in vitro, требуя множественных мутаций для клинически значимого роста ЭК50 по сравнению с вирусом дикого типа. Резистентность in vivo (Терапия у ранее нелеченых пациентов) Штаммы от большинства пациентов с вирусологической неэффективностью на фоне схемы с абакавиром в основополагающих клинических испытаниях показали отсутствие изменений, связанных с НИОТ, по сравнению с исходным уровнем (45%) или только селекцию M184V или M184I (45%). Общая частота селекции M184V или M184I была высокой (54%), реже встречалась селекция L74V (5%), K65R (1%) и Y115F (1%). Было обнаружено, что включение зидовудина в схему снижает частоту селекции L74V и K65R в присутствии абакавира (с зидовудином: 0/40, без зидовудина: 15/192, 8%). Терапия — Абакавир + Комбивир1 — Абакавир + ламивудин + ННИОТ — Абакавир + ламивудин + ИП (или ИП/ ритонавир) — Всего Число пациентов — 282 — 1094 — 909 — 2285 Число случаев вирусологической неэффективности — 43 — 90 — 158 — 291 Число генотипов на терапии — 40 (100%) — 51 (100%)2 — 141 (100%) — 232 (100%) K65R — 0 — 1 (2%) — 2 (1%) — 3 (1%) L74V — 0 — 9 (18%) — 3 (2%) — 12 (5%) Y115F — 0 — 2 (4%) — 0 — 2 (1%) M184V/I — 34 (85%) — 22 (43%) — 70 (50%) — 126 (54%) TAMs3 — 3 (8%) — 2 (4%) — 4 (3%) — 9 (4%) 1. Комбивир представляет собой комбинацию фиксированной дозы ламивудина и зидовудина. 2. Включает в себя три случая невирусологической неэффективности и четыре неподтвержденных случая вирусологической неэффективности. 3. Число пациентов с >1 тимидин-аналоговой мутацией (ТАМ). Селекция ТАМ может происходить, когда аналоги тимидина связаны с абакавиром. В мета-анализе шести клинических испытаний селекции ТАМ не было при схемах с абакавиром без зидовудина (0/127) и наблюдалась при схемах с абакавиром и аналогом тимидина зидовудином (22/86, 26%). Резистентность in vivo (Терапия у ранее леченых пациентов) Клинически значимое снижение восприимчивости к абакавиру продемонстрировано у клинических штаммов от пациентов с неконтролируемой репликацией вируса, которые ранее принимали лечение и были резистентны к другим нуклеозидным ингибиторам. В мета-анализе пяти клинических испытаний, в которых абакавир добавлялся для усиления терапии, из 166 пациентов у 123 (74%) был M184V/I, 50 (30%) T215Y/F, у 45 (27%) M41L, у 30 (18%) K70R и у 25 (15%) – D67N. K65R отсутствовал, а L74V и Y115F встречались редко (<3%). Логистическое регрессионное моделирование прогностической значимости для генотипа (с поправкой на исходную плазменную РНК ВИЧ-1 [вРНК], количество клеток CD4+, количество и продолжительность предшествующей антиретровирусной терапии) показало, что наличие 3 и более мутаций, связанных с резистентностью к НИОТ, связано со сниженным ответом на 4 неделе (р = 0,015), 4 и более мутаций на 24 неделе (медиана, p<0,012). Кроме того, инсерционный комплекс 69 или мутация Q151M, обычно встречающиеся в комбинации с A62V, V75I, F77L и F116Y, вызывают высокий уровень резистентности к абакавиру. Исходная мутация обратной транскриптазы — 4 неделя (n = 166) n — Медиана изменения вРНК (log10 копий/мл) — Процент с <400 копий вРНК /мл Отсутствует — 15 — -0.96 — 40% Только M184V — 75 — -0.74 — 64% Любая мутация НИОТ — 82 — -0.72 — 65% Любые две мутации, связанные с НИОТ — 22 — -0.82 — 32% Любые три мутации, связанные с НИОТ — 19 — -0.30 — 5% Четыре и более мутации, связанные с НИОТ — 28 — -0.07 — 11% Фенотипическая резистентность и перекрестная резистентность Фенотипическая резистентность к абакавиру требует наличия M184V по крайней мере с еще одной абакавир-обусловленной мутацией, или M184V с несколькими TAM. Фенотипическая перекрестная резистентность к другим НИОТ с M184V или только с M184I ограничена. Зидовудин, диданозин, ставудин и тенофовир сохраняют свою антиретровирусную активность против таких вариантов ВИЧ-1. Наличие M184V с K65R действительно вызывает перекрестную резистентность между абакавиром, тенофовиром, диданозином и ламивудином, а M184V с L74V – перекрестную резистентность между абакавиром, диданозином и ламивудином. Наличие M184V с Y115F вызывает перекрестную резистентность между абакавиром и ламивудином. Надлежащего применения абакавира можно добиться, используя рекомендованные в настоящее время алгоритмы резистентности. Перекрестная резистентность между абакавиром и антиретровирусными препаратами других классов (например, ИП или ННИОТ) маловероятна. Клиническая эффективность и безопасность Демонстрация пользы Зиагена, в основном, основана на результатах исследований, проведенных у взрослых, ранее не принимавших лечение схемой с Зиагеном 300 мг два раза в сутки в сочетании с зидовудином и ламивудином. Назначение два раза в сутки (300 мг): • Взрослые, ранее не принимавшие лечение Среди взрослых, получавших лечение абакавиром в комбинации с ламивудином и зидовудином, доля пациентов с неопределяемой вирусной нагрузкой (<400 копий/мл) составила около 70% (анализ у всех рандомизированных пациентов через 48 недель) с соответствующим ростом числа клеток CD4. В одном рандомизированном, двойном-слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании у взрослых сравнивали комбинацию абакавира, ламивудина и зидовудина с комбинацией индинавира, ламивудина и зидовудина. Из-за высокой доли преждевременной отмены (42% пациентов прекратили рандомизированное лечение к 48 неделе) нельзя сделать однозначного вывода по равноценности схем лечения на 48 неделе. Хотя между схемами с абакавиром и индинавиром наблюдался аналогичный противовирусный эффект, по доле пациентов с неопределяемой вирусной нагрузкой (<400 копий/мл; анализ у всех рандомизированных пациентов (АВР), 47% против 49%; анализ у пролеченных пациентов (АП) 86% против 94% для комбинаций с абакавиром и индинавиром, соответственно) результаты были в пользу комбинации индинавира, особенно в подгруппе пациентов с высокой вирусной нагрузкой (>100 000 копий/мл в начале исследования; АВР – 46% против 55%; АП – 84% против 93% для абакавира и индинавира, соответственно). В многоцентровом, двойном-слепом, контролируемом исследовании (CNA30024) у 654 ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не принимавших антиретровирусную терапию, были рандомизированы для прием абакавира 300 мг два раза в сутки либо зидовудина 300 мг два раза в сутки, оба препарата в сочетании с ламивудином 150 мг два раза в сутки и эфавиренцем 600 мг один раз в сутки. Продолжительность двойного слепого лечения была не менее 48 недель. В группе пациентов, получающих лечение, 70% пациентов в группе абакавира по сравнению с 69% пациентов в группе зидовудина, достигли вирусологического ответа ≥50 копий РНК ВИЧ-1/мл плазмы к 48 неделе (точечная оценка разницы в лечении: 0,8, 95% ДИ -6,3, 7,9). В АП разница между группами лечения была более заметной (88% пациентов в группе абакавира по сравнению с 95% пациентов в группе зидовудина (точечная оценка разницы в лечении: -6,8, ДИ 95% -11,8; -1,7). Тем не менее, оба анализа привели к выводу о сопоставимой эффективности в обеих группах лечения. ACTG5095 было рандомизированным (1:1:1), двойным-слепым, плацебо-контролируемым исследованием, проведенным у 1147 взрослых, инфицированных ВИЧ-1 и ранее не принимавших антиретровирусные препараты, со сравнением 3 схем: зидовудин (ZDV), ламивудин (3TC), абакавир (ABC), эфавиренц (EFV) против ZDV/3TC/EFV против ZDV/3TC/ABC. Было показано, что после медианы наблюдения в течение 32 недель тройная терапия с тремя нуклеозидами ZDV/3TC/ABC уступает двум другим группам по вирусологическому ответу независимо от исходной вирусной нагрузки (<или> 100000 копий/мл): 26% пациентов в группе ZDV/3TC/ABC, 16% в группе ZDV/3TC/EFV и 13% в группе 4 препаратов были отнесены к категории вирусологической неэффективности (>200 копий РНК ВИЧ/ мл). На 48 неделе доля субъектов с <50 копий РНК ВИЧ/мл составила 63%, 80% и 86% для групп ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV и ZDV/3TC/ABC/EFV, соответственно. В это время комиссия по мониторингу безопасности данных остановила лечение в группе ZDV/3TC/ABC из-за большей доли пациентов с вирусологической неэффективностью. Остальные группы продолжили лечение слепым методом. После медианы наблюдения в течение 144 недель у 25% пациентов в группе ZDV/3TC/ABC/EFV и у 26% в группе ZDV/3TC/EFV отмечена вирусологическая неэффективность. Не было значимой разницы во времени до первого эпизода вирусологической неэффективности (р = 0,73, логарифмический тест) между двумя группами. В этом исследовании добавление ABC к ZDV/3TC/EFV существенно не повышало эффективность. ZDV/3TC/ABC — ZDV/3TC/EFV — ZDV/3TC/ABC/EFV Вирусологическая неэффективность (>200 копий РНК ВИЧ в мл) — 32 недели — 26% — 16% — 13% 144 недели — - — 26% — 25% Вирусологическая эффективность (<50 копий РНК ВИЧ в мл к 48 неделе) — 63% — 80% — 86% •Взрослые, ранее принимавшие лечение У взрослых с умеренным воздействием антиретровирусной терапии, добавление абакавира к комбинированной антиретровирусной терапии давало скромные преимущества в снижении вирусной нагрузки (медиана изменения 0,44 log10 копий/мл через 16 недель). У пациентов со значительным воздействием НИОТ эффективность абакавира очень низкая. Степень пользы в рамках новой комбинированной схемы будет зависеть от характера и продолжительности предшествующей терапии, на фоне которой могла произойти селекция вариантов ВИЧ-1 с перекрестной резистентностью к абакавиру. Назначение один раз в сутки (600 мг): •Взрослые, ранее не принимавшие лечение В пользу режима абакавира один раз в сутки свидетельствует 48-недельное многоцентровое, двойное-слепое, контролируемое исследование (CNA30021) у 770 ВИЧ-инфицированных, взрослых, ранее не принимавших терапию. В основном это были бессимптомные ВИЧ-инфицированные пациенты со стадией А Центра по контролю и профилактике заболеваний (ЦКПЗ). Они были рандомизированы на прием абакавира 600 мг один раз в сутки или 300 мг два раза в сутки в комбинации с эфавиренцем и ламивудином один раз в сутки. Сходный клинический успех (точечная оценка для разницы лечения -1,7, 95% ДИ -8,4, 4,9) наблюдался для обеих схем. Исходя из этих результатов, можно с 95% уверенностью заключить, что истинная разница не превышает 8,4% в пользу схемы два раза в сутки. Эта потенциальная разница достаточно мала, чтобы делать общие выводы о не меньшей эффективности абакавира один раз в сутки, чем два раза в сутки. В обеих группах лечения один раз и два раза в сутки наблюдалась низкая одинаковая общая частота вирусологической неэффективности (вирусная нагрузка >50 копий/мл) (10% и 8%, соответственно). В выборке небольшого размера для генотипического анализа наблюдалась тенденция к более высокой частоте мутаций, связанных с НИОТ, в схемах абакавира один раз в сутки по сравнению со схемой два раза в сутки. Никаких определенных выводов делать нельзя из-за ограниченности данных, полученных из этого исследования. Долгосрочные данные с использованием абакавира один раз в сутки (более 48 недель) в настоящее время ограничены. •Взрослые, ранее принимавшие лечение В исследовании CAL30001 182 пациента с вирусологической неэффективностью, ранее принимавших лечение, были рандомизированы и получали лечение комбинацией фиксированных доз (КФД) абакавир/ ламивудин один раз в сутки, или абакавиром 300 мг два раза в сутки плюс ламивудин 300 мг один раз в сутки, все в сочетании с тенофовиром и ИП или ННИОТ в течение 48 недель. Результаты показывают, что группа КФД не уступала группе абакавир два раза в сутки, с аналогичным снижением РНК ВИЧ-1, измеренном по средней площади под кривой минус исходный уровень (-1,65 log10 копий/мл против -1,83 log10 копий / мл соответственно, 95% ДИ - 0,13, 0,38). Соотношения <50 копий РНК ВИЧ-1/мл (50% против 47%) и <400 копий/мл (54% против 57%) также были одинаковыми в каждой группе (в группе пациентов, получающих лечение). Тем не менее, так как в исследование были включены только пациенты с умеренным опытом лечения и неравномерной исходной вирусной нагрузкой в группах, эти результаты следует интерпретировать с осторожностью. В исследовании ESS30008 260 пациентов с вирусологической супрессией по схеме лечения первой линии, содержащей абакавир 300 мг плюс ламивудин 150 мг, каждый два раза в сутки, и ИП или ННИОТ, были рандомизированы для продолжения этого режима или перехода на абакавир/ламивудин КФД плюс ИП или ННИОТ в течение 48 недель. Результаты показывают, что группа КФД была связана с аналогичным вирусологическим исходом (не уступает) по сравнению с группой абакавир плюс ламивудин, исходя из соотношения пациентов с <50 копий РНК ВИЧ-1/мл (90% и 85% соответственно, 95% ДИ - 2,7, 13,5). Дополнительная информация: Безопасность и эффективность Зиагена в ряде различных схем сочетания нескольких лекарств до сих пор полностью не оценивались (особенно в сочетании с ННИОТ). Абакавир проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ) (см. раздел 5.2); было показано, что он снижает уровни РНК ВИЧ-1 в СМЖ. Однако никакого влияния на нейропсихологической функционирование не наблюдалось, когда его назначали пациентам со СПИД- ассоциированной деменции. Дети: Рандомизированное сравнение режимов абакавира и ламивудина один и два раза в сутки было проведено в рамках рандомизированного, многоцентрового, контролируемого исследования у ВИЧ-инфицированных детей. 1206 детей в возрасте от 3 месяцев до 17 лет были включены в исследование ARROW (COL105677), дозы назначались в зависимости от массы тела согласно руководству по лечению Всемирной организации здравоохранения (Антиретровирусная терапия ВИЧ-инфекции у младенцев и детей, 2006 г.) Через 36 недель приема схемы, включающей абакавир и ламивудин два раза в сутки, 669 детей были рандомизированы для продолжения схемы два раза в сутки либо для переключения на схему один раз в сутки в течение не менее 96 недель. Следует отметить, что для детей в возрасте до одного года клинических данных в этом исследовании не имеется. Результаты суммированы в таблице ниже: Вирусологический ответ на 48-ой и 96-ой неделях, основанный на РНК ВИЧ-1 <80 копий/мл в плазме крови, у пациентов, которые были рандомизированы для получения абакавир-ламивудина один раз в сутки или два раза в сутки (обсервационный анализ) 2 раза в сутки n/N (%) — 1 раз в сутки n/N (%) 0 недель (через ≥36 недель лечения) <80 копий РНК ВИЧ-1 в 1 мл плазмы — 250/331 (76) — 237/335 (71) Разница риска (1 р/сут – 2 р/сут) — -4.8% (95% ДИ от -11.5% до +1.9%), p=0.16 48 недель <80 копий РНК ВИЧ-1 в 1 мл плазмы — 242/331 (73) — 236/330 (72) Разница риска (1 р/сут – 2 р/сут) — -1.6% (95% ДИ от -8.4% до +5.2%), p=0.65 96 недель <80 копий РНК ВИЧ-1 в 1 мл плазмы — 234/326 (72) — 230/331 (69) Разница риска (1 р/сут – 2 р/сут) — -2.3% (95% ДИ от -9.3% до +4.7%), p=0.52 Показано, что абакавир + ламивудин 1 раз в сутки не уступает схеме 2 раза в сутки согласно установленному неснижаемому результату в 12% для первичной конечной точки <80 копий/мл на 48 и 96 неделях (вторичная конечная точка), а также для других пороговых значений (<200, <400 и <1000 копий/мл), которые находятся в пределах диапазона неменьшей эффективности. Анализы подгрупп, тестирующие гетерогенность схем один и два раза в сутки, не выявили значительного влияния пола, возраста или вирусной нагрузки при рандомизации. Выводы подтверждают не меньшую эффективность независимо от метода анализа. В отдельном исследовании сравнения расслепленных комбинаций НИОТ (с или без нелфинавиром слепым методом) у детей, большая доля пациентов, принимавших абакавир и ламивудин (71%) или абакавир и зидовудин (60%), имела <400 копий РНК ВИЧ-1/мл на 48 неделе, по сравнению с принимавшими ламивудин и зидовудин (47%) [р = 0,09, анализ у всех рандомизированных пациентов]. Аналогично, бóльшая доля детей, принимавших комбинации с абакавиром, имела <50 копий РНК ВИЧ-1/мл на 48 неделе (53%, 42% и 28%, соответственно, р = 0,07). В фармакокинетическом исследовании (PENTA 15) четыре вирусологически контролируемых пациента младше 12 месяцев были переключены с двух раз в сутки орального раствора абакавира плюс ламивудин на один раз в сутки. У трех пациентов была неопределяемая вирусная нагрузка, а у одного – 900 копий РНК ВИЧ/мл на 48-й неделе. У этих пациентов проблем с безопасностью препарата не наблюдалось.

Режим дозирования Зиаген® должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции. Зиаген® можно принимать с едой или без нее. Метод и путь введения Чтобы обеспечить введение всей дозы, таблетку(и) в идеале следует употребить без дробления. Зиаген® также выпускается в виде орального раствора для детей старше трех месяцев, массой тела менее 14 кг и для пациентов, которым таблетки не подходят. В качестве альтернативы пациенты, которые не могут глотать таблетки, могут измельчить и добавить таблетку(-и) к небольшому количеству полужидкой пищи или жидкости, и немедленно все вместе проглотить. Взрослые, подростки и дети (с массой тела не менее 25 кг): Рекомендуемая доза Зиагена® составляет 600 мг в сутки. Эту дозу можно принять по 300 мг (одна таблетка) два раза в сутки или 600 мг (две таблетки) один раз в сутки. Дети (с массой тела менее 25 кг): Рекомендуется дозирование препарата Зиаген®, таблетки в соответствии с весовыми диапазонами. Дети весом от ≥ 20 кг до < 25 кг: рекомендуемая доза составляет 450 мг в сутки. Эту дозу можно поделить на 150 мг (половина таблетки) утром и 300 мг (одна целая таблетка) вечером или принять 450 мг (полторы таблетки) один раз в сутки. Дети с массой тела от 14 до <20 кг: рекомендуемая доза составляет 300 мг в сутки. Эту дозу можно поделить на 150 мг (половина таблетки) два раза в сутки или принять 300 мг (одна целая таблетка) один раз в сутки. Дети в возрасте до трех месяцев: клинический опыт у детей младше трех месяцев ограничен и недостаточен, чтобы предложить конкретные рекомендации по дозировке. Пациенты, переходящие с режима приема два раза в сутки на один раз в сутки, должны принять рекомендуемую дозу для режима один раз в сутки (как описано выше) приблизительно через 12 часов после последней дозы режима приема два раза в сутки, и затем продолжать принимать рекомендованную дозу один раз в сутки (как описано выше) примерно каждые 24 часа. При переходе обратно на режим два раза в сутки пациенты должны принять рекомендуемую дозу для режима два раза в сутки приблизительно через 24 часа после последней дозы один раз в сутки. Особые группы пациентов Почечная недостаточность У пациентов с почечной дисфункцией коррекции дозы Зиагена® не требуется. Однако Зиаген® не рекомендуется для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Печеночная недостаточность Абакавир в основном метаболизируется в печени. Для пациентов с легкой печеночной недостаточностью (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) нет конкретных рекомендаций по дозе. Для пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью клинических данных нет, поэтому использование абакавира не рекомендуется, кроме случаев необходимости его применения. Если абакавир используется у пациентов с легкой печеночной недостаточностью, то необходим тщательный мониторинг, включая мониторинг уровня абакавира в плазме, если это выполнимо. Пожилой возраст Для пациентов в возрасте старше 65 лет фармакокинетические данные отсутствуют.

- известная гиперчувствительность к абакавиру или любому другому компоненту препарата

Для многих зарегистрированных побочных реакций не ясно, связаны они с препаратом Зиаген®, широким спектром лекарственных средств, используемых для лечения ВИЧ-инфекции, или с собственно заболеванием. Многие из перечисленных ниже побочных реакций встречаются часто (тошнота, рвота, диарея, лихорадка, летаргия, сыпь) у пациентов с гиперчувствительностью к абакавиру. Таким образом, пациентов с любым из этих симптомов следует тщательно обследовать на наличие гиперчувствительности. Очень редко регистрируются случаи мультиформной эритемы, синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза, при которых нельзя исключать гиперчувствительность к абакавиру. В этих случаях необходимо полностью прекратить прием лекарственных препаратов, содержащих абакавир. Многие из побочных реакций не ограничивали лечение. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000). Часто: • Анорексия • головная боль • тошнота, рвота, диарея • сыпь (без системных симптомов) • лихорадка, сонливость, усталость Редко: • панкреатит Очень редко: • лактоацидоз • мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

В клинических исследованиях пациентам назначались разовые дозы до 1200 мг и суточные дозы до 1800 мг препарата Зиаген®. Никаких иных побочных реакций, кроме тех симптомов, перечисленных в качестве нежелательных реакций, не наблюдалось. Эффекты более высоких доз не известны. При передозировке пациента следует обследовать на признаки токсичности, и при необходимости назначить стандартное поддерживающее лечение. В настоящее время неизвестно, может ли абакавир быть выведен из организма при проведении перитонеального диализа или гемодиализа.

- до начала лечения абакавиром необходимо выполнить скрининг ВИЧ-инфицированных пациентов независимо от их расовой принадлежности на наличие аллели HLA-*B5701. Пациентам, являющимся носителями аллели HLA-B*5701, не следует применять абакавир. Специальные предупреждения Реакции гиперчувствительности Абакавир ассоциируется с риском возникновения реакций гиперчувствительности (РГЧ), характеризующихся лихорадкой и/или сыпью и другими симптомами мультиорганного поражения. На фоне приема абакавира наблюдались РГЧ, некоторые из них были жизнеугрожающими, и, в редких случаях приводили к летальному исходу при отсутствии адекватной тактики. Риск возникновения РГЧ к абакавиру выше у пациентов с положительным результатом анализа на наличие аллеля HLA-B*5701. Однако сообщалось о развитии РГЧ с меньшей частотой при приеме абакавира пациентами, которые не являлись носителями данного аллеля. Поэтому всегда необходимо строго соблюдать следующие правила: •До начала терапии всегда следует документально подтвердить статус HLA-B*5701. •Лечение препаратом Зиаген® никогда не следует начинать у пациентов с положительным статусом HLA-B*5701, а также у пациентов с отрицательным статусом HLA-B*5701, у которых ранее было подозрене на РГЧ к абакавиру на фоне предыдущей схемы терапии, включающей абакавир (Тризивир®, Кивекса®, Триумек®). •В случае подозрения на возникновение РГЧ необходимо незамедлительно прекратить лечение препаратом Зиаген®, даже при отсутствии аллеля HLA B*5701. Задержка прекращения лечения препаратом Зиаген® после возникновения реакции гиперчувствительности может привести к развитию немедленной и угрожающей жизни реакции. •После прекращения лечения препаратом Зиаген® по причине подозрения на развитие РГЧ никогда не следует возобновлять лечение препаратом Зиаген® или любым другим лекарственным препаратом, содержащим абакавир (например, Тризивир®, Кивекса®, Триумек®). •Возобновление терапии препаратами, содержащими абакавир, после подозрения на РГЧ к абакавиру может привести к быстрому повторному появлению симптомов в течение нескольких часов. Такой рецидив может протекать более тяжело, чем начальное проявление, и может включать угрожающую жизни артериальную гипотензию и летальный исход. Клиническое описание РГЧ на абакавир РГЧ к абакавиру были хорошо охарактеризована в клинических исследованиях и во время последующего пострегистрационного наблюдения. Симптомы обычно появлялись в течение первых шести недель (медиана времени до возникновения симптомов составляла 11 дней) после начала лечения абакавиром, хотя эти реакции могут возникнуть в любой момент во время терапии. Почти все РГЧ к абакавиру включают лихорадку и/или сыпь. Другие признаки и симптомы, которые наблюдались как часть РГЧ к абакавиру и включают симптомы со стороны органов дыхания и желудочно-кишечного тракта. Важно отметить, что такие симптомы могут привести к ошибачной диагностике как респираторного заболевания (пневмония, бронхит, фарингит), так и гастроэнтерита вместо РГЧ. При продолжении лечения тяжесть симптомов, связанных с РГЧ, нарастает, и они могут принимать угрожающий жизни характер. Подобные симптомы обычно проходят после отмены абакавира. В редких случаях пациенты, которые прекратили прием абакавира по иным причинам, не связанным с симптомами РГЧ, также развились угрожающие жизни реакции гиперчувствительности в течение нескольких часов после возобновления терапии абакавиром. Повторное назначение абакавира у таких пациентов должно проводиться под строгим медицинским контролем. Митохондриальная дисфункция после внутриутробного воздействия Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут в различной степени влиять на функцию митохондрий, в наибольшей степени – ставудин, диданозин и зидовудин. Были сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ - отрицательных детей, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов; в основном в отношении схем, содержащих зидовудин. Основными побочными реакциями являются гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто носили преходящий характер. Поздние неврологические нарушения встречались редко (гипертония, судороги, нарушение поведения). Неизвестно, носят ли такие неврологические нарушения временный или постоянный характер. Все дети, подвергавшиеся внутриутробно воздействию нуклеозидных и нуклеотидных аналогов, должны в последующем наблюдаться для выявления возможной митохондриальной дисфункции в случае возникновения соответствующих симптомов или признаков. Эти данные не влияют на современные национальные рекомендации по применению антиретровирусной терапии у беременных женщин для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ. Масса тела и метаболические параметры Во время антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела и уровней липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны с лечением заболевания и образом жизни. В отношении изменения уровня липидов в некоторых случаях существуют доказательства влияния лечения, в то время как для увеличения массы тела нет убедительных доказательств связи с каким-либо конкретным лечением. Для мониторинга концентрации липидов и глюкозы в крови делается следует обратиться к руководствам по лечению ВИЧ. Липидные нарушения необходимо корректировать в соответствии с принятыми в клинической практике подходами. Панкреатит Сообщалось о панкреатите, однако, причинно-следственная связь с применением абакавира не установлена. Терапия с применением трех нуклеозидов У пациентов с высокой вирусной нагрузкой (>100 000 копий/мл) выбор тройной терапии абакавиром с ламивудином и зидовудином требует особого рассмотрения. Поступали сообщения о высокой частоте вирусологической неэффективности и появлении резистентности на ранней стадии терапии, когда абакавир применялся в сочетании с тенофовир дизопроксил фумаратом и ламивудином в схеме приема один раз в сутки. Заболевания печени Безопасность и эффективность препарата Зиаген® не была установлена у пациентов с выраженными нарушениями со стороны печени. Препарат Зиаген® не рекомендуется у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. У пациентов с предшествующей дисфункцией печени, включая хронический активный гепатит, частота нарушений функции печени при комбинированной антиретровирусной терапии увеличивалась, что обуславливает необходимость мониторинга таких пациентов согласно стандартной практике. Если у таких пациентов имеются признаки обострения заболевания печени, следует рассмотреть возможность приостановки или прекращения лечения. Пациенты с сопутствующей инфекцией вирусами гепатита В или С Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, подвергаются повышенному риску тяжелых и потенциально фатальных побочных эффектов со стороны печени. В случае применения сопутствующих противовирусных препаратов для лечения гепатита B или C, необходимо изучить соответствующую информацию об этих лекарственных препаратах. Заболевания почек Зиаген® не следует назначать пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности. Этот препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на единицу дозировки, то есть практически не содержит натрия. Синдром иммунной реактивации У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, которые могут вызвать серьезные клинические состояния или обострение симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis carinii. Следует оценивать все симптомы воспаления и при необходимости назначить лечение. Также сообщалось, что в условиях иммунной реактивации встречаются аутоиммунные расстройства (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); однако время их начала более вариабельно, и они могут наступать через много месяцев после начала лечения. Остеонекроз Хотя этиология считается многофакторной (включая использование кортикостероидов, употребление алкоголя, выраженную иммуносупрессию, более высокий индекс массы тела), регистрировались случаи остеонекроза, особенно у пациентов с прогрессирующим заболеванием ВИЧ и/или на длительной комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ). Пациентам следует рекомендовать обратиться к врачу при болях, скованности в суставах или трудностях в движении. Оппортунистические инфекции У пациентов, получающих препарат Зиаген® или любую другую антиретровирусную терапию, может продолжаться развитие оппортунистических инфекций и других осложнений ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны оставаться под строгим наблюдением врача, имеющего опыт лечения этих ВИЧ-ассоциированных заболеваний. Инфаркт миокарда Наблюдательные исследования показали связь между инфарктом миокарда и употреблением абакавира. В основном это были пациенты, ранее принимавшие антиретровирусные препараты. Данные клинических испытаний показали ограниченное число случаев инфарктов миокарда и не могли исключить небольшое увеличение риска. В целом, имеющиеся данные из наблюдательных когорт и из рандомизированных исследований показывают некоторую несогласованность, поэтому не могут ни подтвердить, ни опровергнуть причинно-следственную связь между лечением абакавиром и риском инфаркта миокарда. На сегодняшний день нет установленного биологического механизма, объясняющего потенциальное увеличение риска. При назначении препарата Зиаген® необходимо принять меры, чтобы попытаться минимизировать все модифицируемые факторы риска (например, курение, гипертония и гиперлипидемия).

Беременность В качестве общего правила при принятии решения о назначении антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин, и следовательно, снижения риска вертикальной передачи ВИЧ-инфекции новорожденному, следует принимать во внимание как данные, полученные в исследованиях на животных, так и опыт клинического применения у беременных женщин. Исследования на животных показали влияние токсичности на развивающийся эмбрион и плод у крыс, но не у кроликов. Было доказано, что абакавир оказывает канцерогенное влияние на животных. Клиническая значимость этих данных для человека неизвестна. Было доказано, что у человека, абакавир и/или его родственные метаболиты, проникают через плаценту. Более 800 случаев беременных женщин с применением препарата в первом триместре, и более 1000 случаев беременности, с применением препарата во втором и третьем триместрах беременности, указывают на отсутствие влияния абакавира на развитие плода/новорожденного. На основании этих данных, мальформативный риск маловероятен. Лактация Абакавир и его метаболиты выводятся с молоком кормящих крыс. Абакавир также выделяется с грудным молоком. Нет данных о безопасности абакавира при назначении детям младше трех месяцев. Во избежание передачи ВИЧ детям, ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется ни при каких обстоятельствах не кормить их грудью.

Вероятность опосредованных P450 взаимодействий с другими лекарственными средствами, включающими абакавир, низок, если основываться на результатах экспериментов in vitro и известных основных путях метаболизма абакавира. P450 не играет главной роли в метаболизме абакавира, а абакавир не ингибирует метаболизм, опосредованный CYP 3A4. Также показано, что in vitro абакавир в клинически значимых концентрациях не ингибирует ферменты CYP 3A4, CYP2C9 или CYP2D6. В клинических исследованиях индукции метаболизма в печени не наблюдалась. Следовательно, существует низкая вероятность взаимодействия с антиретровирусными ИП и другими лекарственными препаратами, метаболизируемыми основными ферментами Р450. В клинических исследованиях показано отсутствие клинически значимых взаимодействий между абакавиром, зидовудином и ламивудином. Мощные индукторы ферментов, такие как рифампицин, фенобарбитал и фенитоин, через действие на уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазу могут несколько снижать концентрацию абакавира в плазме. Этанол: метаболизм абакавира изменяется сопутствующим приемом этанола, что приводит к увеличению ПККВ абакавира примерно на 41%. Эти данные не считаются клинически значимыми. Абакавир не влияет на метаболизм этанола. Метадон: в фармакокинетическом исследовании совместный прием 600 мг абакавира два раза в сутки с метадоном показал снижение Cмакс абакавир на 35% и задержку tмакс на один час, но ПККВ не изменилась. Изменения в фармакокинетике абакавира не считаются клинически значимыми. В этом исследовании абакавир увеличил средний системный клиренс метадона на 22%. Поэтому нельзя исключать индукцию ферментов, метаболизирующих препараты. Пациентов, получающих метадон и абакавир, следует мониторировать на наличие симптомов абстиненции, свидетельствующих о недостаточной дозе, так как иногда может потребоваться повторное титрование метадона. Ретиноиды: ретиноидные соединения выводятся посредством алкогольдегидрогеназы. Взаимодействие с абакавиром возможно, но не изучено. Риоцигуат: In vitro абакавир ингибирует CYP1A1. Одновременное введение разовой дозы риоцигуата (0,5 мг) пациентам с ВИЧ, получающим комбинацию абакавир/долутегравир/ламивудин (600 мг/50 мг/300 мг один раз в день), приводило к увеличению AUC(0–∞) риоцигуата приблизительно в три раза по сравнению с до исторической AUC риоцигуата (0–∞), о которой сообщалось у здоровых добровольцев. Возможно, потребуется уменьшить дозу риоцигуата. Рекомендации по дозировке см. в инструкции по применению риоцигуата.

Срок хранения 3 года Не принимать препарат по истечении срока годности. Условия хранения Хранить при температуре не выше 30 ºС. Хранить в недоступном для детей месте!