Зикадия™ капсулы 150 мг

Одна капсула содержит активное вещество – церитиниб 150 мг, вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, натрия крахмала гликолят (тип А), магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, корпус капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171), черные чернила, крышечка капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171), индиготин синий 2 (Е 132), черные чернила, состав чернил черных: шеллак глазурь 45 %, железа оксид черный (Е 172), пропиленгликоль, аммония гидроксид 28 %. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Твердые желатиновые капсулы размером 00 с непрозрачным белым корпусом с радиальной черной надписью «NVR» и непрозрачной синей крышечкой с радиальной черной надписью «LDK 150MG». Содержимое капсул - порошок от белого до почти белого цвета.

- препарат Зикадиятм в качестве монотерапии показан для проведения терапии первой линии взрослым пациентам с местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого, положительным по киназе анапластической лимфомы (ALK) - препарат Зикадиятм в качестве монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого, положительный по киназе анапластической лимфомы (ALK), ранее получавших терапию кризотинибом.

Код ATХ L01XЕ28 Механизм действия Церитиниб — высокоселективный и мощный ингибитор киназы анапластической лимфомы (ALK), предназначенный для применения внутрь. Церитиниб ингибирует аутофосфорилирование ALK, ALK-опосредованное фосфорилирование сигнальных белков и пролиферацию ALK-зависимых опухолевых клеток как in vitro, так и in vivo. Транслокация гена ALK определяет экспрессию образующегося гибридного белка и, как следствие, аберрации в сигнальной системе ALK при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ). В большинстве случаев НМРЛ партнером транслокации ALK является ген EML4; это приводит к образованию гибридного белка EML4-ALK, содержащего домен протеинкиназы ALK, слитого с N-концевой частью EML4. Церитиниб демонстрирует эффективность в отношении активности EML4-ALK киназы в клеточной линии НМРЛ (H2228), приводя к ингибированию клеточной пролиферации in vitro и регрессии опухолей клеточной линии H2228, полученных ксенотрансплантацией у мышей и крыс. Клиническая эффективность и безопасность Ранее не лечившийся распространенный ALK-положительный НМРЛ, — рандомизированное исследование 3 фазы A2301 (ASCEND-4). В глобальном многоцентровом рандомизированном открытом исследовании 3 фазы А2301были продемонстрированы эффективность и безопасность препарата Зикадия при лечении пациентов с распространенным АLK-положительным НМРЛ, которые ранее не получали системной противораковой терапии (включая ингибитор ALK) за исключением неоадъювантной или адъювантной терапии. Всего 376 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1 (стратифицированы на основании оценки общего состояния по ВОЗ, предшествующей адъювантной/неоадъювантной химиотерапии и наличия/отсутствия метастазов в головной мозг на момент скрининга) для получения лечения церитинибом (750 мг/сутки натощак) или химиотерапии (по выбору исследователя — пеметрексед [500 мг/м2] плюс цисплатин [75 мг/м2] или карбоплатин [AUC 5-6] каждый 21 день). Пациенты, завершившие 4 цикла химиотерапии (индукция) без прогрессирования заболевания, в дальнейшем получали пеметрексед (500 мг/м2) в качестве поддерживающей терапии с применением одного препарата каждый 21 день. Сто восемьдесят девять (189) пациентов были рандомизированы в группу терапии церитинибом, а сто восемьдесят семь (187) — в группу химиотерапии. Средний возраст составлял 54 года (диапазон: 22–81 год); 78,5 % пациентов были младше 65 лет. 57,4 % пациентов были женщины. 53,7 % популяции исследования принадлежали к европеоидной расе, 42,0 % - к монголоидной, 1,6 % — к негроидной и 2,6 % относились к другим расам. У большинства пациентов имела место аденокарцинома (96,5 %), и большинство из них никогда не курили или были курильщиками в прошлом (92,0 %). Оценка общего состояния пациента по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG) составляла 0/1/2 у 37,0 %/56,4 %/6,4 % пациентов, и у 32,2% пациентов были метастазы в головной мозг на этапе включения. 59,5 % пациентов с метастазами в головной мозг на этапе включения не проходили ранее лучевую терапию. Пациенты с метастазами в ЦНС (центральную нервную систему), проявляющимися клинически, которые были неврологически нестабильны или требовали увеличения доз стероидов для лечения симптомов ЦНС в течение 2 недель до скрининга, исключались из исследования. Пациентам разрешалось продолжить прием назначенного исследуемого препарата после начального прогрессирования, если, по мнению исследователя, у них наблюдалась постоянная клиническая эффективность. Пациенты, рандомизированные в группу химиотерапии, могли переходить на терапию церитинибом при прогрессировании заболевания, определяемом согласно критериям оценки ответа солидных опухолей (RECIST), подтвержденного Комитетом, по независимой оценке, в слепом режиме (BIRC). Сто пять (105) пациентов из 145 пациентов (72,4 %), которые прекратили лечение в группе химиотерапии, получали в дальнейшем ингибитор ALK как противоопухолевую терапию первого ряда. Из них 81 пациент получал церитиниб. Средняя продолжительность последующего наблюдения составила 19,7 месяца (от рандомизации до даты прекращения сбора данных). Исследование соответствовало своей первичной цели, демонстрируя статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП), которое подтверждалось BIRC (см. таблицу 3 и рисунок 1). Улучшение ВБП при лечении церитинибом соответствовало оценке исследователя и среди различных подгрупп, включая возраст, пол, расу, класс курения, общее состояние онкологического пациента по ECOG и бремя болезни. Данные по общей выживаемости (ОВ) не были подготовлены и содержали сведения о 107 смертях, составляющих примерно 42,3 % необходимых явлений для итогового анализа ОВ. Данные по эффективности из исследования А2301 обобщены в таблице 3, а кривые Каплана-Мейера для ВБП и ОВ представлены на рисунке 1 и рисунке 2 соответственно. Таблица 3.ASCEND-4 (Исследование А2301): результаты по эффективности у пациентов с распространенным ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших терапию Церитиниб (N = 189) — Химиотерапия (N = 187) Выживаемость без прогрессирования (согласно BIRC) Количество явлений, n (%) — 89 (47,1) — 113 (60,4) Медиана, месяцыd (95 % ДИ) — 16,6 (12,6; 27,2) — 8.1 (5.8; 11,1) ОР (95 % ДИ)а — 0,55 (0,42; 0,73) р-показательb — < 0,001 Общая выживаемость Количество явлений, n (%) — 48 (25,4) — 59 (31,6) Медиана, месяцыd (95 % ДИ) — НУ (29,3, НУ) — 26,2 (22,8, НУ) ОВ через 24 месяцаd, % (95 % ДИ) — 70,6 (62,2; 77,5) — 58,2 (47,6; 67,5) ОР (95 % ДИ)а — 0,73 (0,50; 1,08) р-показательb — 0,056 Ответ опухоли (согласно BIRC) Общий уровень ответа (95 % ДИ) — 72,5 % (65,5, 78,7) — 26,7 % (20,5, 33,7) Продолжительность ответа (согласно BIRC) Количество респондеров — 137 — 50 Медиана, месяцыd (95 % ДИ) — 23,9, (16,6; НУ) — 11,1 (7,8; 16,4) Частота без явлений через 18 месяцевd, % (95 % ДИ) — 59,0 (49,3; 67,4) — 30,4 (14,1; 48,6) ОР = отношение рисков; ДИ = доверительный интервал; BIRC = Комитет по независимой оценке в слепом режиме; НУ = не установлено а На основании стратифицированного анализа пропорциональных рисков Кокса. b На основании стратифицированного лог-рангового критерия. c Анализ ОВ не был скорректирован для эффектов перехода на другую терапию. d Установлено с помощью метода Каплана-Мейера. Рисунок 1ASCEND-4 (Исследование А2301): кривые выживаемости без прогрессирования по методу Каплана-Мейера согласно оценке BIRC Число пациентов, у которых по-прежнему присутствует риск Время (месяцы) — 0 — 2 — 4 — 6 — 8 — 10 — 12 — 14 — 16 — 18 — 20 — 22 — 24 — 26 — 28 — 30 — 32 — 34 Церитиниб 750 мг — 189 — 155 — 139 — 125 — 116 — 105 — 98 — 76 — 59 — 43 — 32 — 23 — 16 — 11 — 1 — 1 — 1 — 0 Химиотерапия — 187 — 136 — 114 — 82 — 71 — 60 — 53 — 35 — 24 — 16 — 11 — 5 — 3 — 1 — 1 — 0 — 0 — 0 Рисунок 2ASCEND-4 (Исследование А2301): график общей выживаемости по методу Каплана-Мейера в лечебной группе Число пациентов, у которых по-прежнему присутствует риск Время (месяцы) — 0 — 2 — 4 — 6 — 8 — 10 — 12 — 14 — 16 — 18 — 20 — 22 — 24 — 26 — 28 — 30 — 32 — 34 Церитиниб 750 мг — 189 — 180 — 175 — 171 — 165 — 155 — 150 — 138 — 103 — 77 — 56 — 39 — 26 — 18 — 6 — 3 — 2 — 0 Химиотерапия — 187 — 172 — 161 — 150 — 146 — 141 — 134 — 124 — 97 — 69 — 49 — 35 — 19 — 10 — 5 — 1 — 0 — 0 Опросники для оценки результатов лечения (Шкала оценки симптомов рака легкого [LCSS]. EORTC-QLQ-C30 [C30], EORTC QLQ-LC13 [LC13] и EQ-5D-5L) заполнили 80% пациентов или более в группах пациентов, получавших церитиниб и химиотерапию, для всех опросников в большинство временных точек в ходе исследования. Церитиниб значительно увеличил время до ухудшения предварительно указанных определенных симптомов рака легкого, представляющих интерес: кашель, боль и одышка (комбинированная конечная точка LCSS: ОР = 0,61. 95 % ДИ: 0,41, 0,90, среднее время до ухудшения [TTD] НУ (95 % ДИ: 20,9, НУ) в группе церитиниба против 18,4 месяца [13,9, НУ] в группе химиотерапии; LC13: ОР = 0,48. 95 % ДИ: 0,34, 0,69, среднее TTD 23,6 месяца (95 % ДИ: 20,7, НУ) в группе церитиниба против 12,6 месяца [95 ДИ: 8,9, 14,9] в группе химиотерапии). Пациенты, получавшие церитиниб, продемонстрировали значительное улучшение по сравнению с группой химиотерапии, показателей качества жизни и глобального состояния здоровья (LCSS [p < 0,001], QLQ-C30 [p < 0,001] и индекса EQ-5D-5L [p < 0,001]). Исследование A2301: у 44 пациентов с определяемыми метастазами в головном мозге на этапе включения и, по крайней мере, одной радиологической оценкой головного мозга после этапа включения (22 пациента в группе церитиниба и 22 пациента в группе химиотерапии) нейрорадиолог BIRC оценивал интракраниальный ответ по модифицированной шкале RECIST 1.1 (т. е. до 5 очагов в головном мозге). Общая частота интракраниального ответа (OIRR) была выше в группе церитиниба (72,7 %, 95 % ДИ: 49,8, 89,3) по сравнению с группой химиотерапии (27,3 %, (95 % ДИ) 10,7, 50,2). Медиана ВБП по решению BIRC на основании RECIST 1.1 была больше в группе церитиниба по сравнению с группой химиотерапии в обеих подгруппах пациентов с метастазами в головном мозге и без метастазов в головной мозг. Медиана ВБП по решению BIRC у пациентов с метастазами в головной мозг составила 10,7 месяца (95 % ДИ: 8,1, 16,4) против 6,7 месяца (95 % ДИ: 4,1, 10,6) в группах церитиниба и химиотерапии, соответственно, с ОР = 0,70 (95 % ДИ: 0,44, 1,12). Медиана ВБП у пациентов без метастазов в головном мозге составляла 26,3 месяца (95 % ДИ: 15,4, 27,7) против 8,3 месяца (95 % ДИ: 6,0, 13,7) в группах церитиниба и химиотерапии, соответственно, с ОР = 0,48 (95 % ДИ: 0,33, 0,69). Ранее лечившийся распространенный ALK-положительный НМРЛ — рандомизированное исследование 3 фазы A2303 (ASCEND-5). Эффективность и безопасность препарата Зикадия при лечении пациентов с распространенным ALK-положительным НМРЛ, которые ранее получали лечение кризотинибом, были продемонстрированы в глобальном многоцентровом рандомизированном открытом исследовании 3 фазы А2303. В анализ был включен 231 пациент с распространенным ALK-положительным НМРЛ, которые ранее получали лечение кризотинибом и проходили химиотерапию (один или два метода, включая двухкомпонентную химиотерапию на основе препаратов платины). Сто пятнадцать (115) пациентов были рандомизированы в группу терапии препаратом Зикадия, а сто шестнадцать (116) — в группу химиотерапии (с применением пеметрекседа или доцетаксела). Семьдесят три (73) пациента получали доцетаксел и 40 — пеметрексед. В группе церитиниба 115 пациентов принимали дозу 750 мг один раз в день натощак. Средний возраст составлял 54 года (диапазон: 28–84 года); 77,1 % пациентов были младше 65 лет. 55.8 % пациентов были женщины. 64,5 % популяции исследования принадлежали к европеоидной расе, 29,4 % - к монголоидной, 0,4 % — к негроидной и 2,6 % относились к другим расам. У большинства пациентов была аденокарцинома (97,0 %), и большинство из них никогда не курили или были курильщиками в прошлом (96,1 %). Оценка общего состояния пациента по шкале ECOG составляла 0/1/2 у 46,3 %/47,6 %/6,1 % пациентов соответственно, и у 58,0 % пациентов были метастазы в головной мозг на этапе включения. Все пациенты ранее уже проходили лечение кризотинибом. Все кроме одного пациента ранее проходили химиотерапию (в том числе двухкомпонентную химиотерапию на основе препаратов платины) по поводу заболевания на поздней стадии; 11,3 % пациентов в группе церитиниба и 12,1 % пациентов в группе химиотерапии ранее проходили по два метода химиотерапии по поводу заболевания на поздней стадии. Пациентам разрешалось продолжить назначенный исследуемый препарат после начального прогрессирования, если, по мнению исследователя, у них наблюдалась постоянная клиническая эффективность. Пациенты, рандомизированные в группу химиотерапии, могли в дальнейшем переходить на терапию препаратом Зикадия при прогрессировании заболевания, которое определялось согласно критериям оценки ответа солидных опухолей (RECIST), подтвержденного Комитетом, по независимой оценке, в слепом режиме BIRC. Медиана последующего наблюдения составила 16,5 месяцев (от рандомизации до даты прекращения сбора данных). Исследование соответствовало своей первичной цели, демонстрируя статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП), которое подтверждалось BIRC с расчетным снижением риска в группе церитиниба в сравнении с группой химиотерапии на 51 % (см. таблицу 4 и рисунок 3). Улучшение ВБП при лечении препаратом Зикадия соответствовало и среди различных подгрупп, включая возраст, пол, расу, класс курения, общее состояние онкологического пациента по ECOG, наличие метастаз в головной мозг или предшествующую реакцию на кризотиниб. Улучшение ВБП было в дальнейшем подкреплено оценкой местного исследователя, а также анализом общего уровня ответа (ORR) и частоты контроля заболевания (DCR). Данные по ОВ были неполными в 48 случаях (41,7 %) в группе церитиниба и в 50 случаях (43,1 %) в группе химиотерапии, что соответствовало примерно 50 % необходимых случаев для итогового анализа ОВ. Кроме того, 81 пациент (69,8 %) в группе химиотерапии получали в дальнейшем препарат Зикадия в качестве противоопухолевой терапии первого ряда после прекращения лечения в рамках исследования. Данные по эффективности из исследования А2303 обобщены в таблице 4, а кривые Каплана-Мейера для ВБП и ОВ представлены на рисунке 3 и рисунке 4 соответственно. Таблица 4.ASCEND-5 (Исследование А2303): результаты по эффективности у пациентов с распространенным/метастатическим ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию Церитиниб (N = 115) — Химиотерапия (N = 116) Продолжительность последующего наблюдения — 16.5 Медианное значение (месяцы) (мин. — макс.) — (2,8 — - 30,9) Выживаемость без прогрессирования (согласно BIRC) Количество явлений, n (%) — 83 (72,2 %) — 89 (76.7 %) Медиана, месяцы (95 % ДИ) — 5,4 (4,1; 6,9) — 1,6 (1,4; 2,8) ОР (95 % ДИ)а — 0,49 (0,36; 0,67) р-показательb — < 0,001 Общая выживаемостьc Количество явлений, n (%) — 48 (41.7 %) — 50 (43,1 %) Медиана, месяцы (95 % ДИ) — 18,1 (13,4; 23,9) — 20,1 (11,9; 25,1) ОР (95 % ДИ)а — 1,00 (0,67; 1,49) р-показательb — 0,496 Ответы опухоли (согласно BIRC) Частота объективного ответа (95 % ДИ) — 39,1 % (30,2; 48,7) — 6,9 % (3,0; 13,1) Продолжительность ответа Количество респондеров — 45 — 8 Медиана, месяцыd (95 % ДИ) — 6,9 (5,4; 8,9) — 8,3 (3,5, НУ) Расчетная вероятность отсутствия явлений через 9 месяцевd (95 % ДИ) — 31,5 % (16,7 %, 47,3 %) — 45,7 % (6,9 %, 79,5 %) ОР = отношение рисков; ДИ = доверительный интервал; BIRC = маскированный независимый наблюдательный комитет; НУ = не установлено а На основании стратифицированного анализа пропорциональных рисков Кокса. b На основании стратифицированного лог-рангового критерия. c Анализ ОВ не был скорректирован для потенциально противоречивых эффектов перехода на другую терапию. d Установлено с помощью метода Каплана-Мейера. Рисунок 3.ASCEND-5 (Исследование А2303): график выживаемости без прогрессирования по методу Каплана-Мейера согласно оценке BIRC Число пациентов, у которых по-прежнему присутствует риск Время (месяцы) — 0 — 2 — 4 — 6 — 8 — 10 — 12 — 14 — 16 — 18 — 20 — 22 — 24 Церитиниб 750 мг — 115 — 87 — 68 — 40 — 31 — 18 — 12 — 9 — 4 — 3 — 2 — 1 — 0 Химиотерапия — 116 — 45 — 26 — 12 — 9 — 6 — 2 — 2 — 2 — 0 — 0 — 0 — 0 Рисунок 4.ASCEND-5 (Исследование А2303): график общей выживаемости по методу Каплана-Мейера в лечебной группе Число пациентов, у которых по-прежнему присутствует риск Время (месяцы) — 0 — 2 — 4 — 6 — 8 — 10 — 12 — 14 — 16 — 18 — 20 — 22 — 24 — 26 — 28 — 30 Церитиниб 750 мг — 115 — 107 — 92 — 83 — 71 — 61 — 52 — 37 — 28 — 23 — 13 — 8 — 2 — 2 — 0 — 0 Химиотерапия — 116 — 109 — 91 — 78 — 66 — 53 — 43 — 39 — 29 — 22 — 17 — 7 — 5 — 2 — 1 — 0 Опросники для оценки результатов лечения были собраны с помощью EORTC QLQ C30/LC13, LCSS и EQ-5D-5L. 75 % пациентов или более в группах церитиниба и химиотерапии заполнили опросники LCSS в большинство временных точек в ходе исследования. Сообщалось о значительных улучшениях большинства типичных для рака легких симптомов при приеме препарата Зикадия в сравнении с химиотерапией (4 из 6 по шкале симптомов LCSS и 10 из 12 по шкале QLQ-LC13). Церитиниб значительно увеличил время до ухудшения определенных симптомов рака легкого, представляющих интерес: кашель, боль и одышка (комбинированная конечная точка LCSS: ОР = 0,40; 95 % ДИ: 0,25, 0,65, среднее время до ухудшения [TTD] 18,0 месяцев (95 % ДИ: 13,4 НУ) в группе церитиниба против 4,4 месяца (95 % ДИ: 1,6, 8,6) в группе химиотерапии; LC13: ОР = 0,34; 95 % ДИ: 0,22, 0,52, среднее TTD 11,1 месяца (95 % ДИ: 7,1, 14,2) в группе церитиниба против 2,1 месяца (95 % ДИ: 1,0, 5,6] в группе химиотерапии). Опросник EQ-5D показал значительное общее улучшение состояния здоровья среди пациентов в группе Зикадия в сравнении с группой химиотерапии. В исследовании А2303 у 133 пациентов с метастазами в головном мозге на этапе включения (66 пациентов в группе Зикадия и 67 пациентов в группе химиотерапии) нейрорадиолог BIRC оценивал интракраниальный ответ по модифицированной шкале RECIST 1.1 (т. е. до 5 очагов в головном мозге). OIRR среди пациентов с определяемыми метастазами в головном мозге на этапе включения и, по крайней мере, одной оценкой головного мозга после этапа включения был выше в группе церитиниба (35,3 %, 95 % ДИ: 14,2, 61,7) по сравнению с группой химиотерапии (5,0 %, 95 % ДИ: 0,1, 24,9). Медиана ВБП по решению BIRC на основании RECIST 1.1 была больше в группе церитиниба по сравнению с группой химиотерапии в обеих подгруппах пациентов с метастазами в головном мозге и без метастазов в головном мозге. Медиана ВБП по решению BIRC у пациентов с метастазами в головном мозге составила 4,4 месяца (95 % ДИ: 3,4, 6,2) против 1,5 месяцев (95 % ДИ: 1,3, 1,8) в группах церитиниба и химиотерапии соответственно с ОР = 0,54 (95 % ДИ: 0,36, 0,80). Медиана ВБП у пациентов без метастазов в головном мозге составляла 8,3 месяца (95 % ДИ: 4,1, 14,0) против 2,8 месяца (95 % ДИ: 1,4, 4,1) в группах церитиниба и химиотерапии, соответственно, с ОР = 0,41 (95 % ДИ: 0,24, 0,69). Исследование оптимизации дозы A2112 (ASCEND8) Эффективность препарата Зикадия, принимаемого с пищей в дозе 450 мг, оценивали в ходе многоцентрового открытого исследования оптимизации доз A2112 (ASCEND-8). 147 пациентов с местнораспространенным или метастатическим ALK-позитивным НМРЛ, которые ранее не получали лечение, рандомизировали на группы для получения препарата Зикадия с пищей в дозе 450 мг один раз в сутки (N = 73) или Зикадия натощак в дозе 750 мг один раз в сутки (N = 74). По оценке BIRC на основании RECIST 1.1 ключевой вторичной конечной точкой безопасности являлся ORR. Популяционные характеристики ранее не получавших лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим ALK-позитивным НМРЛ в двух группах приема препарата, 450 мг с пищей (N = 73) и 750 мг натощак (N = 74), были следующими: средний возраст 54,3 и 51,3 года, возраст моложе 65 лет (78,1 и 83,8 %), женщины (56,2 и 47,3 %), европеоидной расы (49,3 и 54,1 %), монголоидной расы (39,7 и 35,1 %), никогда не курили или бросили курить (90,4 и 95,9 %), ФС по шкале ВОЗ 0 или 1 (91,7 и 91,9 %), гистологический тип аденокарцинома (98,6 и 93,2 %) и метастазы в головной мозг (32,9 и 28,4 %) соответственно. Результаты эффективности исследования ASCEND-8 обобщены в таблице 5 ниже. Таблица 5. ASCEND-8 (Исследование А2112): результаты по эффективности у пациентов с локально распространенным или метастатическим ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших терапию, по оценке BIRC Параметр эффективности — Церитиниб 450 мг, принимаемый с пищей — Церитиниб 750 мг, принимаемый натощак (N = 73) — (N = 74) Общий уровень ответа (ORR: — 57 (78,1) — 56 (75,7) CR+PR), n (%) (95 % ДИ)a — (66.9; 86.9) — (64.3; 84.9) ДИ: Доверительный интервал Полный ответ (CR) и частичный ответ (PR) подтверждены множественными оценками, проведенными не ранее, чем через 4 недели после первого случая соответствия критериям ответа. Общий уровень ответа был определен на основании оценки BIRC согласно RECIST 1.1. a Точный биномиальный 95 % доверительный интервал Одногрупповые исследования Х2101 и А2201 Применение препарата Зикадия для лечения пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию ингибитором ALK, изучалось в 2 глобальных многоцентровых открытых одногрупповых исследованиях фазы 1/2 (исследование X2101 и исследование А2201). В исследование Х2101 всего было включено 246 пациентов с ALK- положительным НМРЛ, которые получали лечение препаратом Зикадия в дозе 750 мг один раз в день натощак: 163, получавших предшествующую терапию ингибитором ALK, и 83, не получавших ранее терапию ингибитором ALK. У 163 пациентов с ALK- положительным НМРЛ, получавших предшествующую терапию ингибитором ALK, средний возраст составлял 52 года (диапазон: 24–80 лет); 86,5 % пациентов были младше 65 лет, а 54 % были женщины. Большинство пациентов были европеоидной расы (66,3 %) или монголоидной расы (28,8 %). У 93,3 % пациентов была аденокарцинома, а 96,9 % никогда не курили или были курильщиками в прошлом. Все пациенты получали лечение минимум одним видом терапии до включения в исследование и 84,0 % — двумя и более видами. Исследование А2201 включало 140 пациентов, которые ранее получали цитотоксическую химиотерапию 1–3 линии после лечения кризотинибом и у которых затем наблюдалась прогрессия на фоне лечения кризотинибом. Средний возраст составлял 51 год (диапазон: 29–80 лет); 87,1 % пациентов были младше 65 лет, а 50,0 % были женщины. Большинство пациентов были европеоидной расы (60,0 %) или монголоидной расы (37,9 %). У 92,1 % пациентов была аденокарцинома. Основные данные по эффективности из обоих исследований обобщены в таблице 6. Итоговые данные по общей выживаемости (ОВ) представлены для исследования А2201. Для исследования X2101 данные по ОВ еще не были подготовлены на момент анализа. Таблица 6. ALK- положительный распространенный НМРЛ — обзор результатов по эффективности исследований Х2101 и А2201 Исследование X2101 Церитиниб 750 мг — Исследование A2201 Церитиниб 750 мг N = 163 — N = 140 Продолжительность последующего наблюдения — 10,2 — 14,1 Медианное значение (месяцы) (мин. — макс.) — (0,1-24,1) — (0,1-35,5) Общий уровень ответа Исследователь (95 % ДИ) — 56,4 % (48,5; 64,2) — 40,7 % (32,5; 49,3) BIRC (95 % ДИ) — 46,0 % (38,2; 54,0) — 35,7 % (27,8; 44,2) Продолжительность ответа * Исследователь (месяцы, 95 % ДИ) — 8,3 (6,8; 9,7) — 10,6 (7,4; 14,7) BIRC (месяцы, 95 % ДИ) — 8,8 (6,0; 13,1) — 12,9 (9,3; 18,4) Выживаемость без прогрессирования Исследователь (месяцы, 95 % ДИ) — 6,9 (5,6; 8,7) — 5,8 (5,4; 7,6) BIRC (месяцы, 95 % ДИ) — 7,0 (5,7; 8,7) — 7,4 (5,6; 10,9) Общая выживаемость (месяцы, 95 % ДИ) — 16,7 (14,8, НУ) — 15,6 (13,6; 24,2) НУ = не установлено. Исследование X2101: ответы, оценивавшиеся с помощью RECIST 1.0. Исследование A2201: ответы, оценивавшиеся с помощью RECIST 1.1. * Включает только пациентов с подтвержденным CR, PR. В исследованиях Х2101 и А2201 метастазы в головной мозг наблюдались у 60,1 % и 71,4 % пациентов соответственно. ORR, DOR и PFS (по оценке BIRC) для пациентов с метастазами в головной мозг на исходном этапе соответствовали таковым, зарегистрированным для общей популяции данных исследований. Гистологическая картина опухолей, отличных от аденокарциномы Для пациентов с ALK-положительным НМРЛ с гистологической картиной опухолей, отличных от аденокарциномы, доступна ограниченная информация. Пожилые пациенты Для пожилых пациентов доступны ограниченные данные по эффективности. Для пациентов старше 85 лет данные по эффективности отсутствуют. Пациенты детского возраста Европейское агентство по лекарственным средствам сняло обязательство подавать результаты исследований препарата Зикадия во всех подгруппах детской популяции с раком легкого (мелкоклеточного и немелкоклеточного рака) (см. информацию о применении у детей в разделе 4.2).

Режим дозирования Терапия препаратом Зикадиятм должна назначаться и контролироваться врачом с опытом применения различных противораковых лекарственных препаратов. Рекомендуемая доза препарата Зикадиятм составляет 450 мг. Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 450 мг. Метод и путь введения Внутрь. Частота применения с указанием времени приема Препарат Зикадиятм следует принимать внутрь один раз в день ежедневно во время еды в одно и то же время. Необходимо проглатывать их целиком, запивая водой; не следует их разжевывать или измельчать. Для достижения необходимого воздействия важно принимать препарат Зикадиятм во время еды. Это может быть перекус или полноценный прием пищи. Указания для пациентов, у которых развилось сопутствующее заболевание, и которые не могут принимать препарат Зикадиятм вместе с пищей, см. в разделе «Лекарственные взаимодействия». Длительность лечения Лечение препаратом следует продолжать до тех пор, пока у пациента наблюдается клинический эффект от проводимой терапии. Если рвота возникла во время приема очередной дозы препарата, не следует принимать дополнительную дозу препарата, а следующую дозу принять в соответствии с предписанием. Применение препарата Зикадиятм необходимо прекратить при непереносимости суточной дозы 150 мг. Анализ для определения ALK Для отбора пациентов с НМРЛ, положительным по ALK, необходим точный и утвержденный метод анализа для определения ALK. Перед началом терапии лекарственным препаратом Зикадиятм должен быть установлен статус НМРЛ, положительного по ALK. Оценка НМРЛ, положительного по ALK, должна проводиться лабораториями, квалифицированными для применения конкретной используемой технологии. Коррекция дозы в связи с нежелательными явлениями На основании индивидуальных показателей безопасности и переносимости проводимого лечения, может потребоваться временное прекращение применения и/или снижение дозы препарата Зикадиятм. Если снижение дозы требуется в связи с развитием какой-либо нежелательной лекарственной реакции (НЛР), дозу препарата Зикадиятм необходимо снижать ступенчато на 150 мг в сутки. Следует применять стандартные методы диагностики и лечения для как можно более раннего выявления и купирования возможных НЛР. Среди пациентов, принимающих препарат Зикадиятм в дозировке 450 мг во время еды, у 10 % пациентов наблюдалось нежелательное явление, требующее снижения по меньшей мере одной дозы, а у 42 % пациентов — нежелательное явление, требующее отмены по меньшей мере одной дозы. Среднее время до первого снижения дозы по какой-либо причине составило 8 недель. В таблице 1 суммированы рекомендации по временному прекращению, снижению дозы или прекращению применения препарата Зикадиятм при выявлении НЛР. Таблица 1. Рекомендации по коррекции дозы препарата Зикадиятм при выявлении НЛР Критерий — Режим дозирования препарата Зикадиятм Тошнота, рвота или диарея тяжелой степени, не купируемые оптимальной противорвотной или противодиарейной терапией. — Временно прекратить применение препарата Зикадиятм до исчезновения НЛР, затем возобновить применение Зикадиятм в дозе, сниженной на 150 мг. Повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) или АСТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) с сопутствующим повышением концентрации общего билирубина не более чем в 2 раза выше ВГН. — Временно прекратить применение препарата Зикадиятм до восстановления исходных показателей АЛТ/АСТ или до значений, превышающих ВГН не более чем в 3 раза, после чего возобновить лечение препаратом Зикадиятм в дозе, сниженной на 150 мг. Повышение активности АЛТ и АСТ более чем в 3 раза выше ВГН с одновременным повышением концентрации общего билирубина более чем в 2 раза выше ВГН (при отсутствии холестаза или гемолиза). — Прекратить применение препарата Зикадиятм. Развитие легочного процесса/пневмонита любой степени тяжести на фоне лечения препаратом. — Прекратить применение препарата Зикадиятм. Удлинение интервала QTс >500 мсек как минимум на двух отдельных записях электрокардиограммы (ЭКГ). — Временно прекратить применение препарата Зикадиятм до восстановления исходных показателей или продолжительности интервала QTc <480 мсек, после чего возобновить лечение препаратом Зикадиятм в дозе, сниженной на 150 мг. Удлинение интервала QTc более >500 мсек или более чем на 60 мсек от исходного значения и желудочковая тахикардия типа «пируэт» или полиморфная желудочковая тахикардия, или признаки/симптомы выраженной аритмии. — Прекратить применение препарата Зикадиятм. Брадикардия* (симптоматическая, тяжелой степени, клинически выраженная, требующая медицинского вмешательства). — Временно прекратить применение препарата Зикадиятм до исчезновения симптомов брадикардии или до достижения частоты сердечных сокращений (ЧСС) 60 уд/мин и выше. Провести оценку одновременно применяемых лекарственных препаратов, которые могут вызывать брадикардию, а также антигипертензивных препаратов. Если установлено влияние другого одновременно применяемого препарата, и его применение прекращено или произведена коррекция дозы, то после исчезновения симптомов брадикардии или достижения ЧСС 60 уд/мин и выше следует возобновить терапию препаратом Зикадиятм в прежней дозе. Если влияние другого одновременно применяемого препарата на развитие брадикардии не установлено, и его применение не прекращено или не произведена коррекция дозы, то после исчезновения симптомов брадикардии или достижения ЧСС 60 уд/мин и выше следует возобновить терапию препаратом Зикадиятм в дозе, сниженной на 150 мг. Брадикардия* (жизнеугрожающая, требующая неотложного медицинского вмешательства). — Прекратить применение препарата Зикадиятм, если влияние других одновременно применяемых лекарственных препаратов на развитие брадикардии не установлено. Если установлено влияние другого одновременно применяемого препарата, и его применение прекращено, или произведена коррекция дозы, то после исчезновения симптомов брадикардии или увеличения ЧСС до 60 уд/мин и выше следует возобновить терапию препаратом Зикадиятм в дозе, сниженной на 300 мг, с более частым контролем состояния**. Устойчивая гипергликемия > 250 мг/дл (13,77 ммоль/л), не поддающаяся коррекции оптимальной гипогликемической терапией. — Временно прекратить применение препарата Зикадиятм до достижения адекватного контроля гликемии, затем возобновить применение препарата Зикадиятм в дозе, сниженной на 150 мг. Если адекватного контроля гликемии достичь не удается, следует прекратить применение препарата Зикадиятм. Повышение уровня липазы или амилазы до 3 степени и выше — Временно прекратить применение препарата Зикадиятм до возвращения показателей к степени 1 или ниже, затем возобновить применение препарата Зикадиятм в дозе, сниженной на 150 мг. * Частота сердечных сокращений менее 60 ударов в минуту (уд/мин)** При возникновении рецидива прекратить прием препарата Субстраты изофермента CYP3A Необходимо избегать одновременного применения препарата Зикадиятм с субстратами, в основном метаболизируемыми CYP3A или CYP3A, которые имеют узкие терапевтические показатели (например, альфузозин, амиодарон, цизаприд, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, пимозид, кветиапин, хинидин, ловастатин симвастатин, силденафил, мидазолам, триазолам, такролимус, алфетанил и сиролимус) и по возможности следует использовать альтернативные лекарственные средства, которые менее чувствительны к ингибированию CYP3A4. Если это неизбежно, следует рассмотреть возможность снижения дозы для совместного применения лекарственных препаратов, которые являются субстратами CYP3A с узкими терапевтическими показателями. Мощные ингибиторы изофермента CYP3A При назначении препарата Зикадиятм следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A. Если одновременное применение мощных ингибиторов изофермента CYP3A необходимо, дозу препарата Зикадиятм следует снизить примерно на одну треть, округлив её до ближайшей дозы, кратной 150 мг. Следует тщательно контролировать безопасность у пациентов. Если необходима длительная совместная терапия мощным ингибитором CYP3A и пациент хорошо переносит сниженную дозу, то дозу можно увеличить снова при тщательном мониторинге безопасности для устранения возможной недостаточности терапии. При прекращении применения мощного ингибитора изофермента CYP3A, дозу препарата Зикадиятм следует вернуть к исходной, применявшейся до начала применения мощного ингибитора изофермента CYP3A4. Особые группы пациентов Пациенты с почечной недостаточностью Не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести. Вследствие отсутствия опыта применения препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Зикадиятм у пациентов данной категории. Пациенты с печеночной недостаточностью На основании имеющихся данных препарат Зикадиятм преимущественно выводится через печень. Следует проявлять особую осторожность при лечении пациентов с тяжелым нарушение функции печени и снизить дозу примерно на одну треть, округлив ее до ближайшей дозы 150 мг. Для пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степеней тяжести коррекции дозы препарата не требуется. Пациенты пожилого возраста Ограниченные данные по эффективности и безопасности применения препарата Зикадиятм у пациентов в возрасте 65 лет и старше позволяют предположить отсутствие необходимости коррекции дозы у пациентов данной категории. Данные о применении препарата у пациентов старше 85 лет отсутствуют. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата В случае пропуска дозы пациент должен принять ее, если до приема следующей дозы остается более 12 часов. Указание на наличие риска симптомов отмены Не применимо Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Пациенты должны обратиться за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата.

• повышенная чувствительность к церитинибу или к любому из вспомогательных веществ • детский и подростковый возраст до 18 лет

Следующие нежелательные реакции могут быть классифицированы в соответствии со следующими обозначениями: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1,000 до <1/100), редко (≥1/10,000 до <1/1,000), очень редко (<1/10,000), или неизвестно (частота не может быть оценена по имеющимся данным). В пределах каждой частотной группировки нежелательные эффекты представлены в порядке убывания серьёзности. Очень часто • анемия • снижение аппетита • потеря веса • диарея5, тошнота5, рвота5, боль в животе6, запор, эзофагеальные нарушения7 • сыпь10 • повышенная утомляемость13 • отклонение лабораторных показателей функции печени от нормы14, повышение креатинина Часто • гипергликемия, гипофосфатемия • нарушение зрения1 • перикардит2, брадикардия3 • пневмонит4 • отклонения биохимических показателей функции печени от нормы8 • почечная недостаточность11, нарушение функции почек12 • удлинение интервала QT на ЭКГ, • повышение активности липазы и амилазы • гепатотоксичность9 Нечасто • панкреатит Включая случаи в пределах групповых терминов: 1 - Нарушение зрения (ухудшение зрения, нечеткость зрения, фотопсия, плавающие помутнения стекловидного тела, снижение остроты зрения, нарушение аккомодации, пресбиопия) 2 – Перикардит (выпот в полость перикарда, перикардит) 3 – Брадикардия (брадикардия, синусовая брадикардия) 4 – Пневмонит (интерстициальная болезнь легких, пневмонит) 5 – Частота возникновения этих отдельных НЛР со стороны ЖКТ (диарея, тошнота, рвота) рассчитана на основе пациентов, принимающих рекомендуемую дозу церитиниба 450 мг во время еды. 6 – Боль в животе (боль в животе, боль в верхнем отделе живота, неприятные ощущения в животе, неприятные ощущения в эпигастральной области) 7 – Эзофагеальные нарушения (диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия) 8 - Отклонения биохимических показателей функции печени от нормы (нарушение функции печени, гипербилирубинемия) 9 – Гепатотоксичность (повреждение печени, обусловленное действием лекарственного средства, холестатический гепатит, гепатоцеллюлярное поражение печени, гепатотоксичность) 10 - Сыпь (сыпь, акнеформный дерматит, макуло-папулезная сыпь) 11 - Почечная недостаточность (острое повреждение почек, почечная недостаточность) 12 - Нарушение функции почек (азотемия, нарушение функции почек) 13 – Повышенная утомляемость (повышенная утомляемость, астения) 14 - Отклонение лабораторных показателей функции печени от нормы (повышение активности АЛТ, АСТ, гамма-глутамилтрансферазы, концентрации билирубина в крови, активности «печеночных» трансаминаз, активности «печеночных» ферментов, отклонения биохимических показателей функции печени от нормы, повышение биохимических показателей функции печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови) Пациенты в возрасте 65 лет и старше Профиль безопасности препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше является сходным с таковым у пациентов младше 65 лет. Данные по безопасности у пациентов старше 85 лет отсутствуют. Гепатотоксичность У менее чем 1 % пациентов наблюдается параллельное повышение АЛТ или АСТ больше чем в три раза от верхней границы нормы и общего билирубина более чем в два раза от верхней границы нормы при нормальном уровне щелочной фосфатазы. Увеличение кратности АЛТ от нормы наблюдается у 25 % пациентов, получавших церитиниб. У 40,6 % пациентов явления гепатотоксичности управлялись путем прерывания терапии или снижения дозы препарата. До начала лечения, каждые 2 недели в течение первых трех месяцев и ежемесячно во время терапии в дальнейшем рекомендуется контролировать лабораторные показатели функции печени, включая активность АСТ, АЛТ, концентрацию общего билирубина, с более частыми анализами при увеличении показателей 2-й, 3-й и 4-й степени. Необходимо контролировать у пациентов отклоненные лабораторные показатели функции печени и управлять в соответствии с рекомендациями. Нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта Наиболее часто из желудочно-кишечных явлений отмечается возникновение диареи, тошноты и рвоты. Частота и тяжесть нежелательных лекарственных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта были ниже у пациентов, принимающих препарат Зикадиятм в дозе 450 мг во время еды, в сравнении с пациентами, принимающими препарат в дозировке 450 мг и 750 мг натощак. Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы Удлинение интервала QT У пациентов, принимающих церитиниб, наблюдается случаи удлинения интервала QTc. Данные явления требовуют снижения дозы или прерывания лечения у пациентов и приводили к прекращению терапии пациентов. Не рекомендуется применять церитиниб у пациентов с врожденным синдромом пролонгации интервала QT или пациентов, принимающих препараты, способные вызывать удлинение интервала QT. Особую осторожность необходимо соблюдать при введении церитиниба у пациентов с повышенным риском развития желудочковой тахикардии типа «пируэт» во время лечения препаратом, вызывающим удлинение интервала QT. Необходимо контролировать у пациентов удлинение интервала QT и проводить лечение в соответствии с рекомендациями. Брадикардия Необходимо тщательно оценивать применение сопутствующих лекарственных препаратов, связанных с брадикардией. Лечение пациентов, у которых развилась брадикардия, необходимо проводить в соответствии с разделами «Способ применения и дозы» и «Особые указания». Интерстициальная болезнь легких/пневмонит У пациентов, принимающих церитиниб, наблюдаются случаи развития тяжелой, жизнеугрожающей или приводящей к смертельному исходу интерстициальной болезни легких (ИБЛ)/пневмонита. Данные явления требуют снижения дозы или прерывание лечения у пациентов или приводили к прекращению терапии у пациентов. Следует проводить мониторинг пациентов с легочными симптомами, указывающими на интерстициальную болезнь легких/пневмонит. Необходимо исключить другие возможные причины интерстициальной болезни легких/пневмонита. Гипергликемия У пациентов, принимающих церитиниб, отмечаются случаи развития гипергликемии (любой степени тяжести). Данные явления требуют снижения дозы или прерывания лечения у пациентов. Риск развития гипергликемии выше у пациентов с сахарным диабетом и/или принимающих глюкокортикостероиды. Следует контролировать концентрацию глюкозы в сыворотке крови натощак до начала терапии препаратом церитинибом, а также периодически в процессе лечения по клиническим показаниям. Следует начать или скорректировать гипогликемическую терапию. При возникновении ожидаемых лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

О случаях передозировки препарата у человека не сообщалось. В случае передозировки следует начать соответствующее симптоматическое лечение, основываясь на состоянии пациента, и проводить его до разрешения симптомов.

Гепатотоксичность До начала лечения каждые 2 недели в течение первых трех месяцев и ежемесячно во время терапии рекомендуется контролировать лабораторные показатели функции печени (включая активность АСТ, АЛТ, концентрацию общего билирубина). По клиническим показаниям при повышении активности «печеночных» трансаминаз следует проводить более частый контроль данных показателей. Следует проявлять особую осторожность при лечении пациентов с тяжелым нарушением функции печени и корректировать дозу. Для пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степеней тяжести коррекции дозы препарата не требуется. Интерстициальная болезнь легких/пневмонит Следует контролировать состояние пациентов с целью выявления симптомов, указывающих на развитие ИБЛ/пневмонита. При выявлении у пациента ИБЛ/пневмонита любой степени на фоне лечения препаратом, следует прекратить применение препарата Зикадиятм и исключить другие возможные причины его развития. Удлинение интервала QT Следует избегать применения препарата Зикадиятм у пациентов с врожденным синдромом пролонгации интервала QT. Необходимо оценивать соотношение ожидаемой пользы и возможных рисков до начала терапии у пациентов с предшествующей брадикардией (частота сердечных сокращений менее 60 ударов в минуту [уд/мин]), у пациентов с удлинением интервала QTc в анамнезе или предрасположенностью к удлинению интервала QTc, у пациентов, принимающих антиаритмические препараты или другие лекарственные препараты, способные вызывать удлинение интервала QT, а также у пациентов с ранее имевшимся заболеванием сердца или с нарушениями водно-электролитного баланса. Рекомендуется проводить периодический контроль ЭКГ и содержания электролитов (например, калия) у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, брадиаритмией, или с нарушениями водно-электролитного баланса, а также у пациентов, принимающих препараты, способных вызывать удлинение интервала QT. По клиническим показаниям при возникновении у пациентов рвоты, диареи, дегидратации или нарушений функции почек следует проводить коррекцию водно-электролитного баланса. Брадикардия Необходимо регулярно контролировать ЧСС и артериальное давление (АД). При возникновении симптомов брадикардии (не являющейся жизнеугрожающей), необходимо временно прекратить применение препарата Зикадиятм до их исчезновения или до достижения ЧСС 60 уд/мин и более, оценить влияние одновременно применяемых препаратов, способных вызывать брадикардию, и при необходимости снизить дозу препарата Зикадиятм. Следует прекратить применение препарата Зикадиятм в случае развития жизнеугрожающей брадикардии, если влияние других препаратов на развитие брадикардии не установлено; однако, если установлено влияние других одновременно применяемых препаратов на развитие брадикардии, необходимо временно прекратить применение препарата Зикадиятм до исчезновения симптомов брадикардии или до достижения ЧСС 60 уд/мин и более, и после коррекции дозы одновременно применяемых препаратов или после их отмены, возобновить лечение препаратом Зикадиятм в дозе 150 мг с более частым контролем состояния. Нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта Не требуется снижения дозы или отмена препарата Зикадиятм ввиду развития диареи, тошноты или рвоты. Необходимо контролировать состояние пациентов и при необходимости применять стандартные лечебные мероприятия, включая противодиарейные, противорвотные средства, а также инфузионную терапию. При необходимости следует временно прекратить применение или снизить дозу препарата Зикадиятм. Если рвота возникла во время приема очередной дозы препарата, не следует принимать дополнительную дозу препарата, а следующую дозу принять в соответствии с предписанием. Повышение липазы и/или амилазы У пациентов, принимающих препарат Зикадиятм наблюдается повышение липазы и/или амилазы. Следует контролировать уровни липазы и амилазы до начала лечения препаратом Зикадиятм и периодически после по клиническим показаниям. Необходимо сообщать о случаях панкреатита у пациентов, получавших лечение церитиниба. Содержание натрия Данный лекарственный препарат содержит меньше 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, т. е. практически «не содержит натрия». Специальные предупреждения Гипергликемия Следует контролировать концентрацию глюкозы в сыворотке крови натощак до начала терапии препаратом Зикадиятм, а также периодически в процессе лечения по клиническим показаниям. При необходимости следует начать или скорректировать гипогликемическую терапию. Особенности влияния перпарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Зикадиятм оказывает минимальное влияние на способность управлять транспортным средством и использовать различные механизмы. Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортным средством и использовании различных механизмов, так как у пациентов могут наблюдаться повышенная утомляемость или нарушения зрения.

Отсутствуют данные по применению препарата Зикадиятм у беременных женщин. Препарат Зикадиятм не следует применять во время беременности за исключением случаев, когда предполагаемая польза от применения для матери превышает потенциальный риск для плода. Неизвестно, выделяется ли церитиниб с грудным молоком. Нельзя исключать риск для новорожденных детей/младенцев. Необходимо принять решение отказаться от грудного вскармливания либо воздержаться от лечения препаратом Зикадиятм, принимая во внимание значимость пользы грудного вскармливания для ребенка и применения препарата для матери Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать очень эффективный метод контрацепции во время приема препарата Зикадиятм и до 3 месяцев после прекращения лечения. Фертильность Потенциальное влияние препарата Зикадиятм на фертильность мужчин и женщин неизвестно.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию церитиниба в плазме крови Мощные ингибиторы изофермента CYP3A Одновременное применение церитиниба с кетоконазолом (200 мг 2 раза в день в течение 14 дней), мощного ингибитора изофермента CYP3A/P-ГП, приводит к 2,9 и 1,2-кратному повышению AUCinf и Cmax церитиниба соответственно, по сравнению с применением церитиниба в монотерапии. Равновесная AUC церитиниба в более низких дозах при одновременном применении с кетоконазолом 200 мг два раза в день в течение 14 дней не отличается от таковой при применении церитиниба в монотерапии. При назначении препарата Зикадиятм следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A. При невозможности избежать одновременного применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3A, включая, но не ограничиваясь такими лекарственными средствами как ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол и нефазодон, дозу церитиниба следует снизить примерно на одну треть, округлив её до ближайшей дозы, кратной 150 мг. При прекращении применения мощного ингибитора изофермента CYP3A, дозу церитиниба следует вернуть к исходной, назначавшейся до начала применения мощного ингибитора изофермента CYP3A. Ингибиторы P-sp Основываясь на данных in vitro, церитиниб является субстратом эффлюксного переносчика P-ГП. В случае применения церитиниба с лекарственными средствами, ингибирующими P-ГП, возможно повышение концентрации церитиниба. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с ингибиторами P-ГП и тщательно отслеживать развитие НЛР. Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию церитиниба в плазме крови Мощные индукторы изоферментов CYP3A и P-sp У пациентов одновременное однократное применение 450 мг церитиниба с рифампицином (600 мг в день в течение 14 дней), мощным индуктором изофермента CYP3A/P-ГП, приводило к 70% и 44% снижению AUCinf и Cmax церитиниба соответственно, по сравнению с применением церитиниба в монотерапии. Одновременное применение церитиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A/P-ГП снижает плазменную концентрацию церитиниба. Следует избегать одновременного приема с мощными индукторами изофермента CYP3A, включая, но не ограничиваясь такими лекарственными средствами как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с индукторами P-ГП. Препараты, влияющие на рН желудка Церитиниб демонстрирует pH-зависимую растворимость и становится плохо растворимым при повышении pH in vitro. Препараты, изменяющие кислотность (например, ингибиторы протоновой помпы, антагонисты H2-рецепторов, антациды), могут изменять растворимость церитиниба и снижать его биодоступность. Совместное применение однократной дозы церитиниба 450 мг с ингибитором протоновой помпы (эзомепразолом) 40 мг/сутки в течение 6 дней у пациентов натощак снижало AUC церитиниба на 76 %, а Cmax — на 79 %. Исследование межлекарственного взаимодействия было разработано для изучения воздействия ингибитора протонного насоса при наихудшем варианте развития событий, однако в рамках клинического использования влияние ингибитора протонного насоса на значения экспозиции церитиниба оказалось менее выраженным. Специального исследования по оценке влияния препаратов, снижающих кислотность в желудке, на биодоступность церитиниба в равновесных условиях не проводилось. Рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении ингибиторов протоновой помпы, так как воздействие церитиниба может быть снижено. Данные о совместном применении H2-блокаторов или антацидов отсутствуют. Тем не менее риск клинически значимого снижения биодоступности церитиниба, вероятно, ниже при совместном применении с H2-блокаторами, если они вводятся за 10 часов до или через 2 часа после приема дозы церитиниба, а в случае с антацидами — при их введении за 2 часа до или через 2 часа после приема дозы церитиниба. Лекарственные средства, концентрацию которых может изменять церитиниб Субстраты изоферментов CYP3A и CYP2C9 Церитиниб ингибирует метаболизм мидазолама, субстрата изофермента CYP3A, и диклофенака, субстрата изофермента CYP2C9. Наблюдается также зависящее от времени ингибирование изофермента CYP3A. Церитиниб in vivo классифицируется как сильный ингибитор CYP3A4 и обладает способностью взаимодействовать с лекарственными средствами, которые метаболизируются CYP3A, что может привести к повышению концентрации в сыворотке другого препарата. Совместное введение однократной дозы мидазолама (чувствительного к субстратам CYP3A) после 3-недельного приема церитиниба у пациентов (750 мг ежедневно натощак) увеличивало AUCinf мидазолама (90% ДИ) в 5,4 раза (4,6; 6,3) по сравнению с монотерапией мидазоламом. Следует избегать одновременного применения церитиниба с субстратами, в основном метаболизируемыми субстратами CYP2C9 или CYP2C9, которые имеют узкие терапевтические показатели (например, алфузозин, амиодарон, цизаприд, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, пимозид, кветиапин, хинидин, ловастатин, симвастатин, силденафил, мидазолам, триазолам, такролимус, альфентанил и сиролимус) и по возможности следует использовать альтернативные лекарственные средства, которые менее чувствительны к ингибированию CYP3A4. Если это неизбежно, следует рассмотреть возможность снижения дозы для совместно применяемых лекарственных препаратов, которые являются субстратами CYP3A с узкими терапевтическими показателями. Церитиниб in vivo классифицируется как слабый ингибитор CYP2C9. Совместное применение одной дозы варфарина (субстрат CYP2C9) после 3 недель приема церитиниба у пациентов (750 мг ежедневно натощак) увеличило AUCinf S-варфарин (90% ДИ) по сравнению с 54% (36%, 75%) по сравнению с монотерапией варфарином. Следует избегать одновременного применения церитиниба с субстратами, в основном метаболизируемыми CYP2C9 или CYP2C9, которые имеют узкие терапевтические показатели (например, фенитоин и варфарин). Если это неизбежно, следует рассмотреть возможность снижения дозы для совместно применяемых лекарственных препаратов, которые являются субстратами CYP2C9 с узкими терапевтическими показателями. Если совместное применение с варфарином неизбежно возможно увеличение частоты международного нормализованного индекса (МНИ). Субстраты изоферментов CYP2A6 и CYP2E1 Церитиниб также ингибирует изоферменты CYP2A6 и CYP2E1 в клинически значимых концентрациях, поэтому церитиниб повышает концентрацию в плазме одновременно применяемых лекарственных средств, которые метаболизируются преимущественно этими изоферментами. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с лекарственными средствами, являющимися субстратами изоферментов CYP2A6 и CYP2E1 и тщательно контролировать возникновение НЛР. Нельзя полностью исключать риск индукции других PXR (pregnane X receptor) регулируемых ферментов, помимо CYP3A4. Эффективность совместного введения оральных контрацептивов может быть снижена. Лекарственные средства, являющиеся субстратами переносчиков Церитиниб не ингибирует апикальный эффлюксный переносчик MRP2, трансмембранные переносчики в печени OATP1B1 или OATP1B3, трансмембранные переносчики органических анионов в почках OAT1 и OAT3, или трансмембранные переносчики органических катионов OCT1 или OCT2 в клинически значимых концентрациях, поэтому клинически значимое ингибирование церитинибом субстратов данных переносчиков в результате лекарственного взаимодействия маловероятно. Церитиниб ингибирует изоферменты интестинальный P-gp и БРРМЖ в клинически значимых концентрациях. Поэтому церитиниб повышает концентрацию в плазме одновременно применяемых лекарственных средств, которые транспортируются данными белками. Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении с субстратами БРРМЖ (например, розувастатином, топотеканом, сульфасалазином) и субстратами P-gp (дигоксином, дабигатраном, колхицином, правастатином) и тщательно контролировать возникновение НЛР. Фармакодинамические взаимодействия При применении церитиниба наблюдается удлинение интервала QT. Поэтому следует с осторожностью применять церитиниб у пациентов, у которых имеется или может развиться удлинение интервала QT, включая пациентов, которые принимают антиаритмические препараты, например антиаритмики I класса (такие как хинидин, прокаинамид, дизопирамид) или III класса (такие как амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), или другие лекарственные препараты, которые могут привести к удлинению интервала QT, например астемизол, домперидон, дроперидол, хлорохин, галофантрин, кларитромицин, галоперидол, метадон, цисаприд и моксифлоксацин. В случае комбинированной терапии с данными препаратами показан мониторинг интервала QT. Следует по возможности избегать одновременного применения препарата Зикадиятм и других препаратов, способных вызывать брадикардию (в том числе бета-адреноблокаторы, недигидропиридиновые блокаторы «медленных» кальциевых каналов, клонидин, дигоксин). Взаимодействие с пищей/напитками Препарат Зикадиятм рекомендуется принимать во время еды. Биодоступность церитиниба повышается при одновременном приеме препарата с пищей в зависимости от жирности употребляемых продуктов. Пациенты, у которых развилось сопутствующее заболевание и которые неспособны принимать препарат Зикадиятм вместе с пищей, могут принимать препарат натощак в качестве альтернативного метода терапии; при этом отказаться от приема пищи следует за два часа до и через час после приема дозы. Пациенты не должны переключаться между режимами приема препарата натощак и вместе с пищей. Рекомендации по последующей коррекции дозы препарата Зикадиятм при выявлении НЛР. Максимальная допустимая доза при приеме натощак составляет 450 мг. Следует предупредить пациента о необходимости избегать употребления грейпфрута или грейпфрутового сока, поскольку, вследствие ингибирования активности изофермента CYP3A в стенке кишечника, возможно повышение биодоступности церитиниба.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 С. Хранить в недоступном для детей месте!